CN111943921A

CN111943921A - 一种丁苯酞的制备方法

Info

Publication number: CN111943921A
Application number: CN201910413544.3A
Authority: CN
Inventors: 张利军; 徐镜人; 蔡伟; 钱斌; 温少鹏; 朱晶; 鲍美玲; 陈凤琴; 石莹; 董志奎
Original assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2019-05-17
Filing date: 2019-05-17
Publication date: 2020-11-17

Abstract

本发明公开了一种丁苯酞的制备方法，该方法以邻苯二甲酸酐为起始物料，通过缩合、水解、还原和酯化反应制备得到丁苯酞。本发明的制备方法，反应原料易得，操作简单，反应条件相对温和，对设备要求低，无需精馏即可得纯度大于99.80％的符合药用要求的原料药，适合于工业化生产。

Description

一种丁苯酞的制备方法

技术领域

本发明属于医药化合物制备技术领域，具体涉及一种丁苯酞的制备方法。

背景技术

丁苯酞，又名芹菜甲素，英文名：dl-3-n-butylphthalide，化学名：消旋-3-正丁基苯酞，化学结构式为：

该药物是中国研发的化学一类新药，通过重构脑缺血区微循环、抑制神经细胞凋亡、保护线粒体、清除自由基、抗血小板聚集、抑制血栓形成、降低炎症反应、保护血管内皮细胞等作用，阻断缺血性脑损伤的多个病理环节，改善急性缺血性脑卒中神经功能缺损，提高患者生活能力和生存质量。

关于丁苯酞的制备方法，文献报道的方法主要有：

中国专利CN101962374公开了一种丁苯酞的制备方法，使用邻苯二甲酸酐为原料，通过与卤代丁烷的格氏试剂加成得到中间体邻戊酰基苯甲酸，再经硼氢化钠还原，酸性环合得到丁苯酞。该方法所用格氏试剂是固液混合物，相当活泼，而格氏试剂需要滴加到含有邻苯二甲酸酐的低温(-10℃以下)体系中，格氏试剂转移困难，格氏试剂制备和使用中存在重大安全隐患，副产物多，涉及低温反应，对反应设备要求高，得到的中间体是液体，纯化困难，不适合工业化生产。

中国专利CN107216298A公开了一种丁苯酞的制备方法，使用邻苯二甲酸酐为原料，通过与戊酸酐缩合得到丁烯基苯酞，以雷尼镍为催化剂，将丁烯基苯酞在醇溶剂中进行加氢反应，减压得到第一中间体(丁苯酞粗品)，将所述丁苯酞粗品、氢氧化钠与水混合反应，二氯甲烷洗涤反应体系，再加入醇溶剂，调酸反应后，得到羟戊基苯甲酸，将所述羟戊基苯甲酸在酸性的有机溶剂中进行环合反应，得到丁苯酞。该方法使用雷尼镍进行氢化还原丁烯基苯酞，用到易燃试剂雷尼镍以及氢气，存在安全隐患，制备得到的丁苯酞粗品纯度较低，约为97％，成品纯化困难，此外重金属镍容易超标，也不适合工业化生产。

中国专利CN105859670B公开了一种高纯度丁苯酞的制备方法，利用邻羧基苯甲醛和格氏试剂反应制备得到丁苯酞粗品，将丁苯酞粗品在1～2mbar下精馏，收集130～140℃馏分，将所得馏分成羟戊基苯甲酸碱金属盐，接着经盐酸环合得到丁苯酞，HPLC纯度大于99.90％。该方法制备丁苯酞粗品使用到高危化试格氏试剂，不利于安全生产，且丁苯酞粗品需经过一次高温高真空减压精馏纯化，对精馏设备要求高，且在高温精馏过程中容易产生降解物，在后处理过程中不容易除掉。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

本发明针对现有技术的缺陷，提供了一种丁苯酞的制备方法，该方法反应原料易得，操作简单，反应条件相对温和，对设备要求低，对环境污染小，适合于工业化生产。针对丁苯酞成品液体难于纯化(文献报道中合成丁苯酞得到的中间体大多数都是液体不易纯化的特点)，本发明创造性地使用两个羧酸盐固体(化合物III和化合物IV)作为合成路线的中间体，通过对这两个固体中间体重结晶纯化，大大提高了中间体以及丁苯酞成品的质量；另制备化合物II(丁烯苯酞)时，只需经过简单的蒸馏，收集纯度大于80％的丁烯苯酞用于制备化合物III，即可制备得到纯度大于99％的化合物III，其单杂不大于0.2％。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种丁苯酞的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)化合物I与戊酸酐进行缩合反应，得到化合物II；

(2)将步骤(1)的化合物II进行水解反应，得到化合物III；

(3)将步骤(2)得到的化合物III依次经还原反应、环合反应1以及开环反应，得到化合物IV；

(4)将步骤(3)得到的化合物IV经环合反应2，得到化合物V即丁苯酞；

其中，化合物III中M₁和化合物IV中M₂各自独立地为碱金属离子，优选地为钠离子、钾离子或锂离子。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤(1)中，化合物I在催化剂的作用下与戊酸酐反应，得到化合物II；这里，所述的催化剂选自乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠、戊酸钠中的任意一种，优选催化剂为戊酸钠。

在一种优选的实施方案中，所述步骤(1)中，将化合物I、戊酸酐和部分戊酸钠混合反应，所述反应的温度为130～160℃，优选地为135～145℃；然后加入余下的戊酸钠继续反应，所述继续反应的温度为160～190℃，优选地为175～185℃。

在一种优选的实施方案中，所述步骤(1)中，将化合物I、戊酸酐和部分戊酸钠混合，在温度为135～145℃的条件下进行反应，直到无气体产生为止，然后将余下的戊酸钠加入到反应体系中，在温度为175～185℃保温并继续反应1小时，得到化合物II。

在一种优选的实施方案中，所述步骤(1)中，所述化合物I:戊酸酐:催化剂(优选地为戊酸钠)的摩尔比为1:1～3:0.2～2，优选地，所述化合物I:戊酸酐:催化剂(优选地为戊酸钠)的摩尔比为1:1～2:0.2～1。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤(2)中，化合物II用碱性物质进行水解反应，得到化合物III。优选地，化合物II用碱性物质在反应溶剂中进行水解反应，得到化合物III；这里，所述反应溶剂选自水、甲醇和乙醇中的至少一种，优选反应溶剂为甲醇；所述碱性物质选自氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸锂和碳酸钠中的一种或两种，优选地，碱性物质为氢氧化钠。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤(2)中，所述水解反应的反应温度为0℃～100℃，优选地，反应温度为50℃～70℃。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤(2)中，所述水解反应完成后，经结晶步骤得到化合物III，这里，结晶步骤使用的结晶溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种，优选结晶溶剂为甲基叔丁基醚。

在一种优选的实施方案中，所述步骤(2)中，将化合物II加入到氢氧化钠的甲醇溶液中，在25℃～35℃下进行水解反应，得到化合物III。

在一种更优选的实施方案中，所述步骤(2)中，所述化合物II:氢氧化钠的摩尔比为1:1～2，优选，所述化合物II:氢氧化钠的摩尔比为1:1.0～1.5。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤(3)中，化合物III依次经还原反应、环合反应1以及开环反应，得到化合物IV，其中，所述还原反应采用硼氢化钠还原，所述环合反应1采用盐酸环合，所述开环反应采用氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂开环。优选地，所述还原反应、环合反应1或开环反应各自独立地是在选自水、甲醇、乙醇和四氢呋喃中的至少一种溶剂中进行的。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤(3)中，所述还原反应的反应温度为60～100℃，优选地为90～100℃；所述环合反应1的反应温度为30～50℃，优选地为40～50℃；所述开环反应的反应温度50～70℃，优选地为60～70℃。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤(3)中，所述开环反应完成后，经结晶步骤得到化合物IV，这里，结晶步骤使用的结晶溶剂为结晶溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种，优选结晶溶剂为乙酸乙酯。

在一种优选的实施方案中，所述步骤(3)中，化合物III在氢氧化钠的催化下与硼氢化钠反应，接着经过盐酸环合及用氢氧化钾开环得到化合物IV。

在一种更优选的实施方案中，所述步骤(3)中，将化合物III溶解于水中，向其中缓慢滴加含氢氧化钠的硼氢化钠水溶液，滴加完毕，升高温度到90～100℃进行还原反应；还原反应完毕后，向反应体系中加入盐酸调节体系pH值为1～4进行环合反应1；环合反应1完毕后，向环合浓缩物中加入氢氧化钾的甲醇水溶液，升温进行回流反应得到化合物IV。

在一种更优选的实施方案中，所述步骤(3)中，所述化合物III:硼氢化钠:氢氧化钠的摩尔比为1:0.3～1:0.1～0.5，优选所述化合物III:硼氢化钠:氢氧化钠的摩尔比为1:0.6～1:0.1～0.2。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤(4)中，化合物IV在酸性条件下进行环合反应2，得到化合物V。

在一些的实施方案中，所述步骤(4)中，所述环合反应2的反应温度为30～50℃，优选地为40～50℃。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤(4)中，所述环合反应2是在选自水、甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种溶剂中进行的。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤(4)中，所述环合反应2完成后，经析晶步骤得到化合物V，这里，析晶步骤使用的析晶溶剂为乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种，优选地，为乙酸乙酯。

在一种优选的实施方案中，所述步骤(4)中，所述酸性条件是在盐酸的作用下，优选地，进行所述环合反应2时体系的pH值为1～4，优选为1～3，更优选为1～2。

在一种更优选的实施方案中，所述步骤(4)中，将化合物IV溶解于水中，滴加盐酸控制体系pH在1～2，在40～50℃下反应，得到化合物V。

与现有技术相比，本发明提供了一种丁苯酞的制备方法，该方法以邻苯二甲酸酐和戊酸酐为起始物料，通过本发明方法得到的丁苯酞，适合工业化生产。

本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书以及权利要求书中所特别指出的方案或效果来实现和获得。

具体实施方式

为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。

在本发明的实施例中，丁苯酞各中间体的有关物质检测方法：HPLC法

色谱柱：以苯基硅烷键合硅胶为填充剂(SUPELCOSIL LC-DP柱250mm×4.6mm，Φ5μm或同等色谱柱)

检测波长：227nm

柱温：40℃

流速：1.5ml/min

流动相A：以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(70:30)

流动相B：以0.01mmol/L磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调节pH值至3.0)-甲醇-乙腈(20:40:40)

按下表进行梯度洗脱：

时间	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	100	0
5	100	0
			35	70	30
50	40	60
			55	40	60
55.01	100	0
			65	100	0

供试品溶液：取本品适量，精密称定，用稀释剂(甲醇)溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。

丁苯酞成品乙酸乙酯残留检测方法：GC法

色谱柱：以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定液(或极性相近)的毛细管柱为色谱柱

进样方式：顶空进样法；

色谱参数：载气：氮气；载气流速：2.0ml/min；分流比：10：1；

检测器：氢火焰离子化检测器FID；检测器温度：300℃；进样口温度：220℃；

柱温：起始温度40℃，保持6min后以10℃/min的速度升至140℃，以30℃/min的速度升温至240℃，保持5min；

顶空平衡温度：100℃；顶空平衡时间：30min。

供试品溶液：取本品约0.1g，精密称定，置10ml顶空瓶中，精密加入N,N-二甲基甲酰胺1ml使溶解，密封，作为供试品溶液；另精密称取乙酸乙酯适量，用N,N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，精密量取1ml，置10ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。

实施例1化合物II的制备

将化合物I(148g，1mol)，戊酸酐(279g，1.5mol)，戊酸钠(62g，0.5mol)加入1L三口瓶中，机械搅拌下，升温至135～145℃反应，直到无气体产生为止，反应约3小时；接着向体系中加入戊酸钠(62g，0.5mol)，升高温度到175～185℃，保温反应1小时，HPLC检测，原料反应完全(化合物1残留1.5％)。反应完全后，降低体系温度到90～100℃，减压蒸馏除去低沸点试剂得红棕色浓缩物，接着降低体系温度到室温，向浓缩物中加入450g纯化水，利用氨水调节体系的pH到8-9，二氯甲烷450ml萃取二次，饱和食盐水450g洗涤两次，减压脱除溶剂，得红棕色油状液体，减压蒸馏收集140～180℃/5～10mmHg下馏分，得到150g淡黄色油状液体，即为化合物II，其(Z/E)纯度为86.79％，产率79％。

实施例2化合物III(M₁为钠离子)的制备

于2L三口瓶中加入甲醇600g，氢氧化钠33.2g，搅拌下溶解，向其中滴加实施例1制备的化合物II 120g，滴加完毕，在25℃～35℃反应1小时，HPLC检测，原料反应完全(化合物II未检出)。降低体系温度到0～10℃，向其中滴加甲基叔丁基醚720g，滴加完毕，保温析晶2小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥，得到淡橘红色固体131g，即为化合物III(M1为钠离子)，纯度为99.36％，最大单杂0.19％，产率90％。

实施例3化合物IV(M₂为钾离子)的制备

于2L三口瓶中加入纯化水488g，实施例2制备的化合物III(M₁为钠离子)(107g，0.47mol)，搅拌溶清，控制温度0～10℃，向其中滴加硼氢化钠(21.55g，0.38mol)、氢氧化钠(4.0g，0.1mol)、水122g的混合溶液，滴加完毕，升温到90～100℃反应2小时，HPLC检测，原料反应完全(化合物III残留0.05％)。降温至40～50℃，向其中滴加浓盐酸，调节pH到1～2，保温反应2小时，用乙酸乙酯480g萃取，所得有机相依次用纯化水480g洗涤两次，饱和食盐水480g洗涤两次，减压浓缩，向浓缩液中加入甲醇480g，水120g，氢氧化钾32g，升温到60～70℃保温反应2小时，接着降温到40～50℃，减压浓缩到析出大量固体，向浓缩物中加入乙酸乙酯244g，继续降温到0～10℃，析晶5小时，抽滤，滤饼在50℃真空干燥，得到白色粉末固体105g，即为化合物IV(M2为钾离子)，纯度为99.91％，最大单杂为0.03％，产率85％。

实施例4化合物V的制备

于1L三口瓶中加入纯化水300g，实施例3制备的化合物IV(M₂为钾离子)100g，搅拌溶清，升温至40～50℃，向体系中滴加浓盐酸约50g，调节体系pH到1～2，保温反应2小时，HPLC检测，原料反应完全(化合物IV残留0.02％)。向体系中加入乙酸乙酯300g萃取，有机层依次用纯化水300g洗涤两次，饱和碳酸氢钠300g洗涤二次，饱和食盐水480g洗涤两次，无水硫酸钠25g干燥1小时，抽滤，滤液中加入活性炭2g脱色1小时，抽滤，滤液经0.45μm微孔滤膜过滤，所得滤液经减压浓缩脱除溶剂乙酸乙酯，直到GC检测残留溶剂乙酸乙酯小于0.5％，停止浓缩，得无色透明液体70g，即为化合物V，即丁苯酞成品，收率90％，成品纯度99.89％(HPLC检测)，最大单杂为0.02％，成品乙酸乙酯残留0.05％(GC检测)。

实施例5化合物II的制备

于1L三口瓶中将化合物I(148g，1mol)，戊酸酐(279g，1.5mol)，乙酸钠(40.5g，0.5mol)，机械搅拌下，升温至135～145℃反应，直到无气体产生为止，反应约3小时；接着向体系中加入乙酸钠(40.5g，0.5mol)，升高温度到175～185℃，保温反应1小时，HPLC检测，原料反应完全(化合物I残留1.3％)。反应完全后，降低体系温度到90～100℃，减压蒸馏除去低沸点试剂得红棕色浓缩物，接着降低体系温度到室温，向残留物中加入450g水，利用氨水调节体系的pH到8-9，氯仿450ml萃取二次，饱和食盐水450g洗涤两次，减压脱除溶剂，得红棕色油状液体，减压蒸馏收集140～180℃/5～10mmHg馏分，得到145g淡黄色油状液体，即为化合物II，其(Z/E)纯度为87.02％，产率77％。

实施例6化合物III(M₁为钠离子)的制备

于2L三口瓶中加入乙醇300g，氢氧化钠33.2g，降低体系温度到20～25℃，向其中缓慢滴加实施例5制备的化合物II 120g，滴加完毕，升温到55～65℃反应1小时，HPLC检测，原料反应完全(化合物II未检出)。降低体系温度到0～10℃，向其中滴加乙酸乙酯720g，滴加完毕，保温析晶2小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥，得到淡橘红色固体102g，即为化合物III(M₁为钠离子)，纯度为99.10％，最大单杂0.20％，产率70％。

实施例7化合物IV(M2为钾离子)的制备

于2L三口瓶中加入水400g，实施例6制备的化合物III(M₁为钠离子)(89g，0.39mol)，搅拌溶清，控制温度0～10℃，向其中滴加硼氢化钠(16.70g，0.31mol)，氢氧化钠(2.80g，0.07mol)，水122g的混合溶液，滴加完毕，升温到70～80℃反应2小时，HPLC检测，原料反应完全(化合物III残留0.05％)。降温至40～50℃，向其中滴加浓盐酸，调节pH到2～3，保温反应2小时。向体系中加入乙酸乙酯400g萃取，有机层依次用纯化水400g洗涤两次，饱和食盐水400g洗涤两次，减压脱溶，向残留液中加入甲醇400g，水100g，氢氧化钾26g，升温到60～70℃反应2小时，降温到40～50℃，减压脱溶到析出大量固体，向其中加入四氢呋喃200g，继续降温到0～10℃，析晶5小时，抽滤，滤饼在50℃真空干燥，得到白色固体80.7g，即为化合物IV(M2为钾离子)，纯度为99.90％，最大单杂为0.03％，产率84％。

实施例8化合物V的制备

于1L三口瓶中加入纯化水240g，实施例7制备的化合物IV(M₂为钾离子)80g，搅拌溶清，升温至40～50℃，向体系中滴加浓盐酸约40g，调节体系pH到2～3，保温反应2小时，HPLC检测，原料反应完全(化合物IV残留0.02％)。向体系中加入乙酸乙酯240g萃取，有机层依次用纯化水240g洗涤两次，饱和碳酸氢钠240g洗涤二次，饱和食盐水480g洗涤两次，无水硫酸钠20g干燥1小时，抽滤，滤液中加入活性炭2g脱色1小时，抽滤，滤液经0.45μm微孔滤膜过滤，所得滤液经减压浓缩脱除溶剂乙酸乙酯，直到GC检测残留溶剂乙酸乙酯小于0.5％，停止浓缩，得到无色透明液体54g，即为化合物V，即丁苯酞成品，成品纯度99.79％(HPLC检测)，最大单杂为0.06％，成品乙酸乙酯残留0.03％(GC检测)，收率92％。

虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims

1.一种丁苯酞的制备方法，包括如下步骤：

(1)化合物I与戊酸酐进行缩合反应，得到化合物II；

(2)将步骤(1)的化合物II进行水解反应，得到化合物III；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中，化合物I在催化剂的作用下与戊酸酐反应，得到化合物II；这里，所述的催化剂选自乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠、戊酸钠中的任意一种，优选地，催化剂为戊酸钠；

所述化合物I:戊酸酐:催化剂的摩尔比为1:1～3:0.2～2，优选地，所述化合物I:戊酸酐:催化剂的摩尔比为1:1～2:0.2～1。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中，将化合物I、戊酸酐和部分戊酸钠混合反应，所述反应的温度为130～160℃，优选地为135～145℃；然后加入余下的戊酸钠继续反应，所述继续反应的温度为160～190℃，优选地为175～185℃。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中，将化合物I、戊酸酐和部分戊酸钠混合，在温度为135～145℃的条件下进行反应，直到无气体产生为止，然后将余下的戊酸钠加入到反应体系中，在温度为175～185℃保温并继续反应1小时，得到化合物II。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中，化合物II用碱性物质进行水解反应，得到化合物III；优选地，化合物II用碱性物质在反应溶剂中进行水解反应，得到化合物III；这里，所述反应溶剂选自水、甲醇和乙醇中的至少一种，优选反应溶剂为甲醇；所述碱性物质选自氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸锂和碳酸钠中的一种或两种，优选地，碱性物质为氢氧化钠。

6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中，所述水解反应的反应温度为0℃～100℃，优选地，反应温度为25℃～35℃；或

所述水解反应完成后，经结晶步骤得到化合物III，这里，结晶步骤使用的结晶溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种，优选结晶溶剂为甲基叔丁基醚；

更优选地，所述步骤(2)中，将化合物II加入到氢氧化钠的甲醇溶液中，在25℃～35℃下进行水解反应，得到化合物III；

所述化合物II:氢氧化钠的摩尔比为1:1～2，优选，所述化合物II:氢氧化钠的摩尔比为1:1.0～1.5。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(3)中，化合物III依次经还原反应、环合反应1以及开环反应，得到化合物IV，其中，所述还原反应采用硼氢化钠还原，所述环合反应1采用盐酸环合，所述开环反应采用氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂开环；优选地，所述还原反应、环合反应1或开环反应各自独立地是在选自水、甲醇、乙醇和四氢呋喃中的至少一种溶剂中进行的。

8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其中，所述步骤(3)中，所述还原反应的反应温度为60～100℃，优选地为90～100℃；所述环合反应1的反应温度为30～50℃，优选地为40～50℃；所述开环反应的反应温度50～70℃，优选地为60～70℃；

所述开环反应完成后，经结晶步骤得到化合物IV，这里，结晶步骤使用的结晶溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种，优选结晶溶剂为乙酸乙酯；

优选地，化合物III在氢氧化钠的催化下与硼氢化钠反应，接着经过盐酸环合及用氢氧化钾开环得到化合物IV；

更优选地，将化合物III溶解于水中，向其中滴加含氢氧化钠的硼氢化钠水溶液，滴加完毕，升高温度到90～100℃进行还原反应；还原反应完毕后，向反应体系中加入盐酸调节体系pH值为1～4进行环合反应1；环合反应1完毕后，向环合浓缩物中加入氢氧化钾的甲醇水溶液，升温进行回流反应得到化合物IV；

所述化合物III:硼氢化钠:氢氧化钠的摩尔比为1:0.3～1:0.1～0.5，优选所述化合物III:硼氢化钠:氢氧化钠的摩尔比为1:0.6～1:0.1～0.2。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(4)中，化合物IV在酸性条件下进行环合反应2，得到化合物V；

优选地，所述酸性条件是在盐酸的作用下，更优选地，进行所述环合反应2时体系的pH值为1～4，优选为1～3，更优选为1～2。

10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其中，所述步骤(4)中，所述环合反应2的反应温度为30～50℃，优选地为40～50℃；

所述环合反应2是在选自水、甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种溶剂中进行的；或

所述环合反应2完成后，经析晶步骤得到化合物V，这里，析晶步骤使用的析晶溶剂为乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种，优选地，为乙酸乙酯；

更优选地，将化合物IV溶解于水中，滴加盐酸控制体系pH在1～2，在40～50℃下反应，得到化合物V。