CN111939306A - 抗菌敷料及其应用 - Google Patents

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Shanghai New Valve Medical Devices Co ltd
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Abstract

本发明提供了一种抗菌敷料及其应用，抗菌敷料包括至少一层抗菌吸液纤维制无纺布和至少一层吸液纤维制无纺布，其中所述抗菌吸液纤维制无纺布层的一侧用于贴敷创口，吸液纤维和抗菌吸液纤维吸液量高，且抗菌吸液纤维中的聚六亚甲基双胍缓释效果好，可以达到最佳的抗菌效果。

Description

抗菌敷料及其应用
技术领域
本发明涉及一种抗菌敷料及其应用。
背景技术
在临床上，慢性伤口往往存在渗液多、易感染且不易愈合的特点，因为慢性伤口表面是一个温暖而且潮湿的环境，金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和大肠杆菌等病原体在伤口上快速繁殖，为了控制伤口细菌繁殖，防止伤口感染，大量医用敷料考虑加入各种各样的抗菌材料，即将抗菌剂添加在敷料中，可以有效抑制细菌在敷料内滋生，减少伤口感染，以协助保护伤口、减少感染，吸收分泌物、保持体温和促进伤口愈合。
目前的抗菌敷料中的纤维本身不具有抗菌性，如专利公开号为CN100379395C中提到“本发明公开了该PHMB能够单独用在纤维素织物上，以便覆盖伤口”，因此需要在纤维制成的抗菌敷料中施加抗菌剂；进一步地，现有技术中的抗菌敷料中的抗菌剂缓释效果差，例如，美敦力公司的商品名为Kerlix的PHMB抗菌产品-聚六甲撑基双胍盐纱型敷料(后面称作为Kerlix敷料)，抗菌剂分布在纤维内部，且7天释放量有限，且吸液性差，尤其是应用于易感染、渗出液较多的烧烫伤创面、褥疮等慢性愈合创面的治疗时，效果不甚理想。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种抗菌敷料，包括至少一层抗菌吸液纤维制无纺布和至少一层吸液纤维制无纺布，其中所述抗菌吸液纤维制无纺布层的一侧用于贴敷创口，吸液纤维和抗菌吸液纤维吸液量高，且抗菌吸液纤维中的聚六亚甲基双胍(又称为PHMB)缓释效果好，可以达到最佳的抗菌效果。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种抗菌敷料，包括至少一层抗菌吸液纤维制无纺布和至少一层吸液纤维制无纺布，其中所述抗菌吸液纤维制无纺布层的一侧用于贴敷创口，
所述吸液纤维制无纺布中的吸液纤维包含下式表示的聚合物：
Figure BDA0002644647160000021
其中，
R是从-OH、-ONa、-OK、-OCa所组成的群中选择的至少1种；
m、n和p分别表示式中对应重复单元的数量百分比，并满足以下式1和式2：
m+n+p＝1 式1，
p/(m+n+p)＝0.05～0.30 式2；
所述吸液纤维具有总取代度Ds、中心取代度Do、以及边缘取代度Dx，它们满足以下式3和式4：
Ds＝0.09～0.8 式3，
Do/Dx＝0～0.7 式4，
其中，Ds表示纤维的总体取代度，Do表示纤维横截面中心点的聚合物的取代度定义为，Dx表示纤维横截面边缘的聚合物的取代度，上述取代度D＝m/(m+n+p)，
所述抗菌吸液纤维制无纺布中的抗菌吸液纤维包含所述吸液纤维和抗菌剂，所述抗菌剂包含聚六亚甲基双胍，且所述聚六亚甲基双胍分布在所述吸液纤维的表层由外向内0-1μm的深度范围内。
本发明的抗菌敷料的抗菌吸液纤维制无纺布层的一侧用于贴敷创口，其中的抗菌吸液纤维的聚六亚甲基双胍分布在抗菌吸液纤维表层，有利于聚六亚甲基双胍的快速释放，而且聚六亚甲基双胍与吸液纤维分子的羧基基团之间通过离子相互作用而固定在吸液纤维表面，可实现抗菌剂效果的缓释，从而延长抗菌时效，且7日释放量逐日增加，有利于伤口愈合。此外，还有至少一层无纺布由吸液纤维制成，在抗菌的同时，提高敷料的吸液量。
附图说明
图1为本发明的抗菌吸液纤维的在非接触亚微米红外拉曼同步测量***下的实物图像；
图2A为本发明的其中一根抗菌吸液纤维在非接触亚微米红外拉曼同步测量***红外成像1660cm-1/1580cm-1分析图(虚线为后期添加的辅助线，勾勒出纤维轮廓)；图2A中，平尾箭头部分代表1660cm-1处信号峰强度与1580cm-1处信号峰强度的比值高，因此，平尾箭头部分来自PHMB(因为PHMB在红外谱图中1660cm-1与1580cm-1信号峰强度相当)；而燕尾箭头部分代表1660cm-1处信号峰强度与1580cm-1处信号峰强度的比值低，因此，燕尾箭头部分来自吸液纤维(因为吸液纤维在红外谱图中1580cm-1信号峰强度显著高于1660cm-1处信号峰强度)，其中，图2A中右侧的纵坐标为1660cm-1处信号峰强度与1580cm-1处信号峰强度的比值；
图2B分别为图2A中的抗菌吸液纤维在非接触亚微米红外拉曼同步测量***红外成像1660cm-1/1580cm-1实物图(虚线为后期添加的辅助线，勾勒出纤维轮廓)；
图3A为本发明的另外一根抗菌吸液纤维的截面在非接触亚微米红外拉曼同步测量***红外成像1660cm-1/1580cm-1分析图(左下角***图为对应的实物图)；
图3B为本发明的另外一根抗菌吸液纤维的侧面在非接触亚微米红外拉曼同步测量***红外成像1660cm-1/1580cm-1分析图(左下角***图为对应的实物图)，图3B中右侧的纵坐标为1660cm-1处信号峰强度与1580cm-1处信号峰强度的比值；
图4A为本发明的Kerlix敷料的棉纤维的截面在非接触亚微米红外拉曼同步测量***的红外成像1064cm-1处(来自棉纤维)的红外成像图，其中，图4A的右侧纵坐标为红外信号的强度；
图4B为本发明的的Kerlix敷料的棉纤维的截面在非接触亚微米红外拉曼同步测量***的红外成像1580cm-1处(来自PHMB)的红外成像图，图4B的右侧纵坐标为红外信号的强度；
图4C为图4A与图4B的叠加处理分析图，图4C的右侧纵坐标为红外信号的强度；
图5为本发明抗菌敷料与Kerlix敷料在7天内释放聚六亚甲基双胍的柱状图。
具体实施方式
以下通过优选的实施方式和实施例进一步详细的说明本发明的方案及效果，但本发明并不受以下实施方式或实施例的任何限制。
对于普通的几丁质纤维中，若通过控制取代度来进行纤维吸液性能的控制，则会出现以下问题，即取代度过低，纤维吸液量不足，取代度过高，虽然吸液量显著增大，但纤维形态难以保持，即纤维会被所吸收的液体溶解或冲散。
例如将下表的纤维浸入生理盐水中后，将吸液量以纤维干重的倍数计量时，取代度较低时吸液量很少，实用价值不大，取代度过大时，纤维出现过度吸液，从而丧失原有结构，原本吸收的水分又回到了环境中，也无法测定吸液量的情况。
取代度 0.02 0.1 0.7
吸液量(倍) 0.5 1.0 无法测量
吸液形态 保持 保持 无法保持
对此，本发明的发明人惊异的发现，若降低纤维中心部分的取代度，使得其保持完好的形态，再使纤维外部的结构依靠分子间作用力依附在该骨架上，从而不易脱落、分散，即使大量吸液后仍然能保持基本的纤维形态，从而完成了本发明。
本发明的吸液纤维包含下述结构式所表示的聚合物：
Figure BDA0002644647160000041
其中，
所述R是从-OH、-ONa、-OK、-OCa所组成的群中选择的至少1种；
m、n和p分别表示式中对应重复单元的数量百分比，并满足以下式1和式2：
m+n+p＝1 式1，
p/(m+n+p)＝0.05～0.30 式2；
下限优选0.10以上，更优选0.15以上，上限更优选0.25以下，更优选0.20以下。
p值若过大，会导致纤维吸液量降低。P值若过小，由此导致纤维与液体接触后，纤维会溶解，形貌难以保持。
所述吸液纤维具有总取代度Ds、中心取代度Do、以及边缘取代度Dx，它们满足以下式3和式4：
Ds＝0.09～0.8 式3，
Do/Dx＝0～0.7 式4，
其中，Ds表示纤维的总体取代度，Do表示纤维横截面中心点的聚合物的取代度定义为，Dx表示纤维横截面边缘的聚合物的取代度，上述取代度D＝m/(m+n+p)；
Ds的下限优选0.2以上，更优选0.3以上，更优选0.4以上，上限优选0.7以下，更优选0.6以下，更优选0.5以下。
Ds值若过大，不利于纤维形态的保持，从而不适用于面膜基材中；若过小，则会导致纤维吸液量降低，不能解决面膜基材载液量小的问题。
Do/Dx的下限更优选0.05以上，更优选0.1以上，更优选0.15以上，上限更优选0.6以下，更优选0.5以下，更优选0.4以下。
Do/Dx若过大，会导致纤维接触液体时溶解，不能保持纤维的基本形态，从而在水刺无纺布生产中遇水溶胀，烘干后面膜基材***，且面膜基材的均匀度也会受到影响，因其不利于从伤口去除从而不适用于面部有有伤的用户。取代度过小时，纤维直径的膨胀率/纤维长度的膨胀率的比值不足，纤维吸液量降低的同时，容易与伤口发生粘连，不利于从伤口去除，因此不能解决面膜基材载液量小的问题，也不适用于面部有有伤的用户。
其中，Do的值越小，纤维的中心形态保持的越好，中心部分作为骨架的作用就越容易得到发挥，例如，Do可以为0.02以下、0.05以下、0.1以下、0.2以下、0.25以下、0.3以下或0.35以下。
本发明中的纤维中心点，当纤维横截面为规则图形时，为该横截面的几何中心，当纤维横截面为不规则图形时，为该横截面的几何重心。
本发明中的纤维边缘是指，纤维横截面上距离纤维中心点最远的位置。
纤维截面的形状没有特别限制，例如圆形、椭圆形、三叶草形、四叶草形、三角形、多边形等，但从均匀改性的角度优选圆形或椭圆形，最优选圆形。
纤维截面的直径没有特别限制，但优选1～1000μm，下限更优选5μm以上，更优选10μm以上，更优选15μm以上，上限更优选500μm以下，更优选200μm以下，更优选100μm以下。
纤维直径主要和用途有关，例如，应用于面膜基材等外用或用于出血、出液量大的位置时可粗些。
纤维的长度没有特别限制，优选1～10cm，下限更优选2cm以上，更优选3cm以上，更优选5cm以上，上限更优选9cm以下，更优选8cm以下，更优选7cm以下。
纤维长度若过短，不利于切割或制备织物，纤维长度若过长，纤维在形成织物时容易弯曲，不利于纤维的开松和梳理，对后续织物或非织物的加工带来困难。
纤维中使用的聚合物如上图所示，具有3种不同结构的重复单元，但该分子式仅表示该聚合物中所具有的重复单元的种类，这些重复单元的排列顺序可以是任意的。换言之，只要这些重复单元的比例符合本发明的要求，其排列顺序并不会影响发明目的。
本发明的聚合物的黏均分子量优选5万～1000万，下限优选10万以上，更优选20万以上，更优选50万以上，更优选100万以上，上限优选900万以下，更优选800万以下，更优选700万以下，更优选600万以下。
黏均分子量过大时，分子链呈卷曲状态，易将分子链上反应基团包裹起来，不利于反应的进行，造成总体取代度过低。黏均分子量过小时，分子链短，反应基团易暴露出来，反应试剂和水解试剂更易穿透分子链间隙与其作用，致使总体取代度大大增加、纤维横截面中心点与边缘取代度差异性小，导致纤维与液体接触后溶解，无法保持纤维形态，影响其使用性能。
聚合物种的基团R为从-OH、-ONa、OK、-OCa所组成的群中选择的至少一种。
优选该纤维具有良好的吸液能力，以吸收生理盐水(0.9％氯化钠溶液)为基准，优选吸液量为纤维本身重量(干重)的2倍以上，更优选5倍以上，更优选10倍以上，上限没有特别限制，但吸液量过高时，有时会对纤维形态的保持产生不良影响。优选20倍以下。
更优选该纤维在吸液溶胀时，尽量仅***而不变长，即纤维直径的膨胀率远大于纤维长度的膨胀率，优选纤维直径的膨胀率/纤维长度的膨胀率大于5倍，更优选大于10倍，更优选大于20倍，更优选大于30倍。该比值越大，越有利于纤维形态的保持，即吸液溶胀时不会被所吸收的液体所完全溶解或冲散原有的分子结构。
本发明的纤维直径是指，当纤维横截面为圆形时，即为该圆的直径，当纤维横截面不为圆形时，为纤维横截面边缘上相互距离最远的两点之间连线。
纤维长度的膨胀率是指：
(纤维吸液后的长度-纤维吸液前的长度)/纤维吸液前的长度×100％
纤维直径的膨胀率是指：
(纤维吸液后的直径-纤维吸液前的直径)/纤维吸液前的直径×100％
其中，聚六亚甲基双胍在吸液纤维中的重量含量为1000-5000ppm，低于1000ppm抗菌效果较差，高于5000ppm生物相容性较差，如对皮肤产生刺激性作用。
优选地，聚六亚甲基双胍在吸液纤维中的重量含量为3000-5000ppm。聚六亚甲基双胍在吸液纤维中的含量越高，在抗菌敷料中应用的释放的聚六亚甲基双胍的量增大，缓释效果也会更好，从而能够实现更好的抗菌效果。
优选地，所述聚六亚甲基双胍的重复单元为
Figure BDA0002644647160000071
其中，聚六亚甲基双胍的聚合度优选为12-16；因聚六亚甲基双胍与吸液纤维在水中会电离出羧基阴离子，聚六亚甲基双胍中带有胍基阳离子，因此聚六亚甲基双胍与吸液纤维之间可以通过离子键的作用力结合在一起，若重复单元小于所述范围时，吸液纤维上结合的聚六亚甲基双胍将会减少，从而抗菌效果降低；若重复单元大于所述范围时，聚六亚甲基双胍在水和酒精的混合溶液中的溶解度降低，同样会导致吸液纤维上结合的聚六亚甲基双胍减少，抗菌效果降低。因此，本发明提供了一个最佳的聚六亚甲基双胍的重复单元的范围。
[抗菌吸液纤维的制造方法]
用聚六亚甲基双胍水溶液和溶剂配制聚六亚甲基双胍混合溶液，其中，聚六亚甲基双胍混合溶液中水与溶剂的比例为：1:3-1:9，所述溶剂为甲醇或乙醇或丙酮中的一种，得到最终的混合溶液中的PHMB含量为1％-2.5％(w/v)。
在吸液纤维的合成反应进行完全后，用抗菌剂混合溶液对吸液纤维进行洗涤，得到抗菌吸液纤维，然后对抗菌吸液纤维进行脱水、干燥。
[抗菌敷料]
本发明的抗菌敷料的无纺布分别为由抗菌吸液纤维制成的针刺无纺布、水刺无纺布、织布或不织布、纱线、松散结合的多层无纺布、或松散纤维团中的任意1种或多种；以及由吸液纤维制成的针刺无纺布、水刺无纺布、织布或不织布、纱线、松散结合的多层无纺布、或松散纤维团中的任意1种或多种。
使用织布或不织布时，克重优选1～500gsm，下限更优选5gsm，更优选20gsm，更优选50gsm，上限更优选450gsm，更优选400gsm，更优选350gsm。
所述抗菌吸液材料对含0.9％氯化钠的生理盐水的吸收量为5～40倍的该抗菌吸液材料的干重。对于成型的抗菌吸液材料而言，除了纤维本身的吸液以外，由于并列的纤维膨胀所密封后的纤维内部空间也可以储存大量的水分。因此，成型的抗菌吸液材料可以获得比纤维本身更好的吸液性能。
纤维的成型方法没有特别限制，形成各类织布或不织布等形态时均可用公知的方法进行。
在一些实施例中，所述抗菌敷料至少有三层无纺布组成，其中，位于所述抗菌敷料的外侧的两侧的两层无纺布均由所述抗菌吸液纤维制成，位于所述抗菌敷料的中间层的至少一层无纺布由所述吸液纤维制成。采用这种技术方案，该抗菌敷料的两面都可以用来覆盖伤口，不需要区分正反面，使用方便。当该抗菌敷料用于表面伤口时，抗菌敷料用于覆盖伤口的一面可以用来抑制伤口处的细菌同时修复伤口；而抗菌敷料的另一侧可以用来阻碍外部的细菌进入抗菌敷料中。此外，该抗菌敷料也适用于腔洞型伤口，即抗菌敷料用于覆盖伤口的两面均可以用来抑制伤口处的细菌同时修复伤口。另外，因中间层无纺布也由吸液纤维制成，可以进一步增加该抗菌敷料的吸液量。
优选地，所述抗菌敷料的克重在60-250gsm之间。在合理的克重范围内，有利于增加抗菌敷料的具有较好的抗菌性能以及吸液性能。
[抗菌的应用]
抗菌敷料可以应用于生物医药领域中。
实施例
1.纤维材料的参数测定方法
1.1m、n、p的测定
测定使用的仪器型号：德国Bruker公司型号为AMX600M核磁共振波谱仪
可根据测得的值计算需要的含量关系，例如m/(m+n+p)，p/(m+n+p)等值。
具体的操作方法为，将纤维溶解于1％的CD3COOD的D2O中，测得各重复单元的特征基团(例如m对应其重复单元中的-NCH2-、-OCH2-；p对于其重复单元中的-NCOCH3-)的质子峰面积，根据其面积大小的比例可以计算得出各重复单元所占的比例。
1.2纤维横截面上某个点位(例如中心或边缘上的点)的取代度的测定
将纤维置于含有30％(w/v)KOH的水/乙醇(v/v＝20/80)溶液中，在60℃下浸泡5小时，取出纤维，用80％(v/v)乙醇水溶液反复清洗8次，除去洗涤液后在40℃下干燥24小时，将干燥好的纤维在液氮中淬断，用能谱仪(EDS)测试得到纤维横截面中心点的K含量和纤维边缘的K含量，依据该含量计算各点的取代度，纤维横截面中心点的K含量和纤维边缘的K含量的比值即为取代度比。
1.3吸液性能测试
1.3.1吸液量
取纤维20根，用分析天平测得干重为W(g)。将尼龙布浸泡在0.9％氯化钠的生理盐水中30分钟，取出后甩干，用该尼龙布将纤维包好，称重为W1(g)。称取比20根纤维重500倍的足量含0.9％氯化钠的生理盐水，将用尼龙布包好的纤维置于其中，37℃放置30min，取出尼龙布包，甩干，称重为W2(g)。单根纤维的吸收量为(W2-W1)/W。
1.3.2纤维直径和长度的膨胀率的比值
将甩干后的纤维取出，固定在玻璃片上，在显微镜下测量其吸液后的纤维直径、纤维长度。另外取干纤维，固定在玻璃片上，在显微镜下测量其直径与长度。
以上数据的测定结果汇总在以下的表1-表4中。
黏均分子量的测定方法：采用乌氏粘度法测定。取一定量的纤维，将其溶解在0.1mol·L-1CH3COOH-0.2mol·L-1NaCl中，在(25±0.05)℃恒温水浴中，通过乌氏粘度计测定其流出时间，从而计算得到黏均分子量。
吸液纤维的制备方法参见实施例1-6：
实施例1
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.25的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸-2-羟基乙酯2.54g，室温下振荡均匀，在50℃条件下恒温水浴中反应48h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，分散于80％(v/v)甲醇水溶液中，滴加30％(w/v)氢氧化钾水溶液，将甲醇、氢氧化钾水溶液混合液pH调到11.0，浸泡1小时，再将浸泡后的纤维从混合液中分离出来，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤3次，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量(Mη)300万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.17的吸液纤维。
将吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，用核磁氢谱测分别测得-NCH2-、-OCH2-中的质子峰面积，从而计算得到取代的丙烯酰基中，R2为-OK的含量为22％；则R1为-OCH2CH2OH的含量为78％。
实施例2
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.10的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸-2-羟基丙酯7.09g，室温下振荡均匀，在70℃条件下恒温水浴中反应48h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，分散于80％(v/v)甲醇水溶液中，滴加30％(w/v)氢氧化钾水溶液，将甲醇、氢氧化钾水溶液混合液pH调到11.0，浸泡1小时，再将浸泡后的纤维从混合液中分离出来，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤3次，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量300万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.30的吸液纤维。
将吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，用核磁氢谱测分别测得-NCH2-、-OCH2-中的质子峰面积，从而计算得到取代的丙烯酰基中，R2为-OK的含量为35％；则R1为-OCH2 CH2CH2OH的含量为65％。
实施例3
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.10的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸-2-羟基丙酯14.17g，室温下振荡均匀，在70℃条件下恒温水浴中反应48h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，分散于80％(v/v)甲醇水溶液中，滴加30％(w/v)氢氧化钾水溶液，将甲醇、氢氧化钾水溶液混合液pH调到11.5，浸泡1小时，再将浸泡后的纤维从混合液中分离出来，甩干，再置于饱和CaCl2溶液中，浸泡1小时，取出纤维，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤3次，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量50万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.49的吸液纤维。
将吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，用核磁氢谱测分别测得-NCH2-、-OCH2-中的质子峰面积，从而计算得到取代的丙烯酰基中，R2为-OCa的含量为39％；则R1为-OCH2 CH2CH2OH的含量为61％。
实施例4
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.25的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸-2-羟基乙酯5.08g，室温下振荡均匀，在55℃条件下恒温水浴中反应58h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，分散于80％(v/v)甲醇水溶液中，滴加30％(w/v)氢氧化钾水溶液，将甲醇、氢氧化钾水溶液混合液pH调到11.5，浸泡1小时，再将浸泡后的纤维从混合液中分离出来，甩干，再置于饱和CaCl2溶液中，浸泡1小时，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤3次，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量50万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.55的吸液纤维。
将吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，用核磁氢谱测分别测得-NCH2-、-OCH2-中的质子峰面积，从而计算得到取代的丙烯酰基中，R2为-OCa的含量为27％；则R1为-OCH2 CH2CH2OH的含量为73％。
实施例5
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.25的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸6.30g，室温下振荡均匀，在70℃条件下恒温水浴中反应40h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤3次，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量8万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.75的吸液纤维。
将吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，进行核磁氢谱测试。结果表明，相对于几丁质纤维原料而言，吸液纤维仅在化学位移为2.3、3.1出现两个新的吸收峰，归属于-NCH2CH2CO-，表明R2为-OH的含量为100％，同时通过计算可得丙烯酰基总体物质的量取代度为0.75。
实施例6
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.10的几丁质纤维5g，分散在50mL甲醇中，加入丙烯酰胺1.91g，室温下振荡均匀，在40℃条件下恒温水浴中反应72h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出几丁质纤维，甩干后，置于40℃饱和碳酸氢钠溶液中浸泡1小时，取出纤维用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤3次，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量900万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.09的吸液纤维。
将吸液纤维溶解于1％稀醋酸中，用钠离子计测试得到取代的丙烯酰基中，R2为-ONa的含量为5％；则R1为-NH2的含量为95％。
将吸液纤维在液氮中淬断，用X射线光电子能谱(XPS)测得纤维横截面中心点、纤维边缘的-CO-含量，从而计算得到纤维横截面中心点、纤维边缘的丙烯酰基取代度分别为0、0.12。
表1.吸液纤维基本参数
Figure BDA0002644647160000131
上表中，各实施例的计算过程如下：
用EDS测试纤维截面不同位点的丙烯酰基取代度，即将吸液纤维用KOH溶液彻底水解为羧酸钾，经彻底清洁干燥后，此时，K的物质的量等于羧酸根物质的量，通过EDS测试得到K的含量，就可以计算得到羧酸根的物质的量，从而计算得到丙烯酰基取代度。
对于实施例6，因为接枝的丙烯酰胺水解不能产生羧基，所以采用XPS测试得到其-CO-含量，从而计算不同位点的取代度。
表2.吸液纤维吸液性能
Figure BDA0002644647160000132
Figure BDA0002644647160000141
1.4PHMB含量测试
原理：采用高效液相色谱法使要测定的PHMB与吸液纤维分开，用PAD检测器检测，并将得到的有PHMB谱峰与标准品的色谱峰相比较，采用标准曲线法计算含量。
仪器：液相色谱仪，PAD检测器
操作方法：取供试品0.2g左右，将其剪成约5mm×5mm的碎片，精密称定，精密加入10mL甲醇置于15mL离型管中。在37℃的恒温摇床中振荡，24h后取出浸提液。用0.45μm有机滤膜过滤浸提液，取1.5mL过滤后的浸提液进行液相测试。选取3个样品进行测试，每个样品测1次。以甲醇为空白对照。取100μL，在规定的色谱条件下进样，记录谱图，取三个样品测试的平均值为实验结果。
计算公式：
样品中PHMB的含量Ci可按式(1.1)计算：
Figure BDA0002644647160000142
式中：
Ci——样品中PHMB的含量，％；
Mi——标准曲线上查得样品浸提液中PHMB的含量，单位为微克每毫升(μg/mL)；
V——样品浸提液体积，单位为毫升，mL；
m——样品的质量，单位为克(g)。
抗菌吸液纤维的制备参见实施例7-12，其中，图1示出了抗菌吸液纤维的在非接触亚微米红外拉曼同步测量***下的实物图像。
实施例7
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.25的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸-2-羟基乙酯2.54g，室温下振荡均匀，在50℃条件下恒温水浴中反应48h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，分散于80％(v/v)甲醇水溶液中，滴加30％(w/v)氢氧化钾水溶液，将甲醇、氢氧化钾水溶液混合液pH调到11.0，浸泡1小时，再将浸泡后的纤维从混合液中分离出来，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤1次，再用含1％(w/v)PHMB的甲醇水溶液洗涤1次，最后用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤1次，每次洗涤循环清洗2h，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量(Mη)300万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.17的抗菌吸液纤维。
将抗菌吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，用核磁氢谱测分别测得-NCH2-、-OCH2-中的质子峰面积，从而计算得到取代的丙烯酰基中，R为-OK的含量为22％；其余为-OCH2CH2OH的含量为78％。
将0.2g抗菌吸液纤维剪碎，浸提24h后，取过滤后的浸提液进行液相色谱测试，根据结果计算得到PHMB的含量为1000PPM。
实施例8
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.10的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸-2-羟基丙酯7.09g，室温下振荡均匀，在70℃条件下恒温水浴中反应48h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，分散于80％(v/v)甲醇水溶液中，滴加30％(w/v)氢氧化钾水溶液，将甲醇、氢氧化钾水溶液混合液pH调到11.0，浸泡1小时，再将浸泡后的纤维从混合液中分离出来，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤1次，再用含1％(w/v)PHMB的甲醇水溶液洗涤1次，最后用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤1次，每次洗涤循环清洗3h，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量300万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.30的抗菌吸液纤维。
将抗菌吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，用核磁氢谱测分别测得-NCH2-、-OCH2-中的质子峰面积，从而计算得到取代的丙烯酰基中，R为-OK的含量为35％；其余为-OCH2 CH2 CH2OH的含量为65％。
将0.2g抗菌吸液纤维剪碎，浸提24h后，取过滤后的浸提液进行液相色谱测试，根据结果计算得到PHMB的含量为2600PPM。
实施例9
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.10的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸-2-羟基丙酯14.17g，室温下振荡均匀，在70℃条件下恒温水浴中反应48h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，分散于80％(v/v)甲醇水溶液中，滴加30％(w/v)氢氧化钾水溶液，将甲醇、氢氧化钾水溶液混合液pH调到11.5，浸泡1小时，再将浸泡后的纤维从混合液中分离出来，甩干，再置于饱和CaCl2溶液中，浸泡1小时，取出纤维，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤1次，再用含1.5％(w/v)PHMB的甲醇水溶液洗涤1次，最后用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤1次，每次洗涤循环清洗2h，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量50万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.49的抗菌吸液纤维。
将抗菌吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，用核磁氢谱测分别测得-NCH2-、-OCH2-中的质子峰面积，从而计算得到取代的丙烯酰基中，R为-OCa的含量为39％；其余为-OCH2 CH2 CH2OH的含量为61％。
将0.2g抗菌吸液纤维剪碎，浸提24h后，取过滤后的浸提液进行液相色谱测试，根据结果计算得到PHMB的含量为3100PPM。
实施例10
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.25的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸-2-羟基乙酯5.08g，室温下振荡均匀，在55℃条件下恒温水浴中反应58h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，分散于80％(v/v)甲醇水溶液中，滴加30％(w/v)氢氧化钾水溶液，将甲醇、氢氧化钾水溶液混合液pH调到11.5，浸泡1小时，再将浸泡后的纤维从混合液中分离出来，甩干，再置于饱和CaCl2溶液中，浸泡1小时，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤1次，再用含1.5％(w/v)PHMB的甲醇水溶液洗涤1次，最后用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤1次，每次洗涤循环清洗3h，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量50万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.55的抗菌吸液纤维。
将抗菌吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，用核磁氢谱测分别测得-NCH2-、-OCH2-中的质子峰面积，从而计算得到取代的丙烯酰基中，R为-OCa的含量为27％；其余为-OCH2 CH2 CH2OH的含量为73％。
将0.2g抗菌吸液纤维剪碎，浸提24h后，取过滤后的浸提液进行液相色谱测试，根据结果计算得到PHMB的含量为3300PPM。
实施例11
称取6cm长、p/(m+n+p)为0.25的几丁质纤维5g，分散在50mL异丙醇中，加入丙烯酸6.30g，室温下振荡均匀，在70℃条件下恒温水浴中反应40h，将反应后的几丁质纤维和反应混合液分离，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤2次，取出纤维，甩干后，用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤1次，再用含2％(w/v)PHMB的甲醇水溶液洗涤1次，再用80％(v/v)甲醇水溶液洗涤1次，每次洗涤循环清洗2h，脱水后，在40℃条件下干燥，得到黏均分子量8万、丙烯酰基总体物质的量取代度为0.75的抗菌吸液纤维。
将抗菌吸液纤维溶解于1％CD3COOD的D2O中，进行核磁氢谱测试。结果表明，相对于几丁质纤维原料而言，抗菌吸液纤维仅在化学位移为2.3、3.1出现两个新的吸收峰，归属于-NCH2CH2CO-，表明R为-OH的含量为100％，同时通过计算可得丙烯酰基总体物质的量取代度为0.75。
将0.2g抗菌吸液纤维剪碎，浸提24h后，取过滤后的浸提液进行液相色谱测试，根据结果计算得到PHMB的含量为5000PPM。
表3.抗菌吸液纤维基本参数
Figure BDA0002644647160000171
Figure BDA0002644647160000181
上表中，各实施例的计算过程如下：
用EDS测试纤维截面不同位点的丙烯酰基取代度，即将抗菌吸液纤维用KOH溶液彻底水解为羧酸钾，经彻底清洁干燥后，此时，K的物质的量等于羧酸根物质的量，通过EDS测试得到K的含量，就可以计算得到羧酸根的物质的量，从而计算得到丙烯酰基取代度。
表4.抗菌吸液纤维吸液性能
Figure BDA0002644647160000182
比较例
制备得到一系列的由纤维截面中心点至纤维边缘各个点取代度相同(Do/Dx＝1)的纤维，通过以下方法测试了其吸液后的形貌，观察纤维接触液体后的纤维形貌保持状态。
称取8.3g NaCl和0.277g CaCl2加蒸馏水充分溶解，置于容量瓶中，用蒸馏水定容到1000mL,所得溶液为英国药典规定的A溶液。该溶液模拟了人体血液主要金属离子的含量。
纤维吸液后的形态对比
取纤维1根，两端用双面胶带固定在玻璃片上，在纤维中间部分滴加A溶液0.25mL，将其在37℃条件下静置30min，取出，在光学显微镜下观察纤维吸液后的形貌变化。
比较例 p/(m+n+p) Mη m/(m+n+p)(Ds) Do/Dx 吸液量(倍)
1 0.25 8万 0.70 1 无法测量
2 0.25 300万 0.18 1 3.5
其结果是，比较例1的纤维已经难以保持完好的形态，因而难以进行准确的吸液量测定，比较例2虽然可以测量，但其吸液量低于本发明，推测是在同样取代度下，均匀取代的纤维吸液后，其微观形态虽然保持，但相比本发明已出现结构变散、少量溶解的情况，因而对水分的束缚力不够强，甩干、干燥后，部分与纤维结合不牢固的水分散失。
实施例12
取本发明的抗菌吸液纤维(即吸液纤维上有聚六亚甲基双胍)和Kerlix敷料中的棉纤维(此处的棉纤维上有聚六亚甲基双胍)，分别放置与非接触式亚微米空间拉曼同步测量***(mIRage，美国photothermal spectroscopy公司)中进行成像分析，使用mIRage反射模式，IR能量为4％，探针激光能量为5％。
本发明的吸液杀菌纤维的红外分析结果参见图2A-2B以及图3A-3B，Kerlix敷料的红外分析结果参见图4A-4C。
参见图2A-2B以及图3A-3B，从本发明的吸液杀菌纤维的截面和侧面进行红外成像分析，平尾箭头代表PHMB，燕尾箭头代表吸液纤维，说明PHMB基本上分布在吸液纤维的侧面，截面分布较少。因红外成像图像最小精度就是1μm，PHMB主要分布在吸液杀菌纤维的侧面中，证明了PHMB分布在吸液杀菌纤维的表面深度为0-1μm的范围内。
从Kerlix棉纤维截面的单一波长红外成像和两波长(1064cm-1与1580cm-1)叠加处理分析可得，在图4A靠中间部件(区别于边缘颜色的部分)代表了棉纤维的成像分布，在图4B靠中间部件(区别于边缘颜色的部分)代表了PHMB的成像分布，说明了PHMB在棉纤维截面上的分布为不均匀的随机分布，边缘和中心位置并无明显的分布差异，叠加图中两者信号基本完全重叠，代表两者的空间分布也是相同的。
因此，本发明的吸液杀菌纤维应用在抗菌敷料中的时候，抗菌剂聚六亚甲基双胍主要分布在纤维侧面的表层，使得抗菌剂更加容易释放完全，即抗菌剂的利用率更高，达到同样杀菌效果时所需的抗菌剂更少。
实施例13
取Kerlix敷料和本发明中的抗菌敷料3cm*3cm，称重，然后放入样品瓶中，Kerlix敷料和本发明中的抗菌敷料样品瓶中分别加10ml和20ml的0.9％氯化钠水溶液，待样品完全湿润后放入37℃恒温水箱中，在30min、1h、3h、6h、24h、3*24h、5*24h、7*24h后将样品与溶液分离，用0.45μm有机滤膜过滤释放液，取1.5ml过滤后的释放液进行液相测试。用0.9％氯化钠水溶液作空白表对照，用液相色谱测定PHMB的释放量。
参见图5，Kerlix敷料在15min内的释放的聚六亚甲基双胍的量大约为600μg/g，在30min内的释放量大约为700μg/g，而在7天内的释放量大约在800μg/g，也就是说，Kerlix的敷料在3h释放的聚六亚甲基双胍大约达到7天内释放量的7/8，而从3h开始到第7天之间的释放量只有总释放量的1/8。
而本发明中的抗菌敷料，在15min中的释放的聚六亚甲基双胍的量大约为400μg/g，在1h中的释放量大约为600μg/g，在3h中的释放量大约为750μg/g，在7h中的释放量大约为900μg/g，在24h中的释放量大约为1300μg/g，在3天中的释放量大约为1400μg/g，在7天中的释放量大约为1500μg/g，因此，本发明的抗菌敷料可以更好地实现聚六亚甲基双胍的缓释，从而延长抗菌失效，且7天释放量逐日增加，有利于伤口愈合。
实施例14
分别将实施例1-6中的吸液纤维通过开松、梳理、单层铺网、针刺等工艺，制成单层无纺布；分别将实施例7-11中的抗菌吸液纤维通过开松、梳理、单层铺网、针刺等工艺，制成单层无纺布。
将上述一层吸液纤维制成的无纺布置于上下两层抗菌吸液纤维制成的无纺布之间，通过针刺复合工艺，制成复合无纺布敷料。
Figure BDA0002644647160000211
【大鼠感染创面修复试验】
试验方法
取SD大鼠100只，随机分为对照组和实验组(抗菌敷料实施例14-1～实施例14-4)，每组20只。以2％戊巴比妥钠液(30mg/kg)腹腔注射麻醉后，经背部脱毛(8％硫化钠)，以体积分数70％乙醇棉球消毒，然后以YLS-5Q型号可调电烫仪在温度80℃、8s作用时间下，沿脊柱上下烫两个圆形直径2.5cm的深Ⅱ度创面，创面之间间隔2cm。烫头直径为2.5cm，压力为1kg。在每个创面上滴加25μL浓度为106CFU/mL的绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa ATCC27312)悬液，然后立即在创面上覆盖聚氨酯薄膜敷料(Tegaderm透明敷料，美国3M公司)，24小时后形成感染创面。
感染创面形成后，去除创面上的聚氨酯薄膜敷料，实验组创面以抗菌敷料实施例14-1～实施例14-4的敷料覆盖，对照组以纱布覆盖，外用绷带包扎固定，单笼饲养。于修复3，7，14，21d各处死5只大鼠，观察动物创面愈合情况，取创面组织进行细菌培养计数及病理组织学分析。
试验结果
实验组修复后7，14，21天的未愈合创面面积均低于对照组(P<0.05)。修复后3天，两组均可见创面皮肤表皮的鳞状上皮层坏死、真皮层内毛囊及皮肤附属器结构破坏，同时可见损伤皮肤组织内有不等数量的中性粒细胞和淋巴细胞浸润。修复后21天，对照组上皮修复较好，有少许淋巴细胞浸润，可见痂皮；实验组上皮修复良好，可见完整新生鳞状上皮层，无炎症细胞浸润。实验组对于烫伤创面的修复效果显著好于纱布组。
创面组织细菌培养的结果显示，在各时间点，实验组的细菌数量均显著低于对照组(如表5所示)，且相对于感染创面初始时的细菌数量(106CFU/mL)，实验组的数量下降了至少3个数量级(实施例14-1，103CFU/g)，表明实验组在降低和控制创面感染方面具有显著作用。
表5创面组织中细菌数量(CFU/g)
3天 7天 14天 21天
抗菌敷料实施例14-1 7×10<sup>5</sup> 5×10<sup>4</sup> 1×10<sup>4</sup> 1×10<sup>3</sup>
抗菌敷料实施例14-2 3×10<sup>5</sup> 1×10<sup>4</sup> 3×10<sup>3</sup> 8×10<sup>2</sup>
抗菌敷料实施例14-3 1×10<sup>5</sup> 7×10<sup>3</sup> 9×10<sup>2</sup> 5×10<sup>2</sup>
抗菌敷料实施例14-4 8×10<sup>4</sup> 2×10<sup>3</sup> 3×10<sup>2</sup> 1×10<sup>2</sup>
对照组 2×10<sup>8</sup> 1×10<sup>8</sup> 5×10<sup>7</sup> 1×10<sup>7</sup>
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种抗菌敷料，其特征在于，包括至少一层抗菌吸液纤维制无纺布和至少一层吸液纤维制无纺布，其中所述抗菌吸液纤维制无纺布的一侧用于贴敷创口，其中
所述吸液纤维制无纺布中的吸液纤维包含下式表示的聚合物：
Figure FDA0002644647150000011
其中，
R是从-OH、-ONa、-OK、-OCa所组成的群中选择的至少1种；
m、n和p分别表示式中对应重复单元的数量百分比，并满足以下式1和式2：
m+n+p＝1 式1，
p/(m+n+p)＝0.05～0.30 式2；
所述吸液纤维具有总取代度Ds、中心取代度Do、以及边缘取代度Dx，它们满足以下式3和式4：
Ds＝0.09～0.8 式3，
Do/Dx＝0～0.7 式4，
其中，Ds表示纤维的总体取代度，Do表示纤维横截面中心点的聚合物的取代度定义为，Dx表示纤维横截面边缘的聚合物的取代度，上述取代度D＝m/(m+n+p)，
所述抗菌吸液纤维制无纺布中的抗菌吸液纤维包含所述吸液纤维和抗菌剂，所述抗菌剂包含聚六亚甲基双胍，且所述聚六亚甲基双胍分布在所述吸液纤维的表层由外向内0-1μm的深度范围内。
2.如权利要求1所述的抗菌敷料，其特征在于，包括至少三层无纺布，其中，所述抗菌敷料的外侧的两侧是所述抗菌吸液纤维制无纺布，所述抗菌敷料的中间层的至少一层无纺布由所述吸液纤维制成。
3.如权利要求1或2所述的抗菌敷料，其特征在于，所述抗菌敷料的克重在60-250gsm之间。
4.如权利要求1或2所述的抗菌敷料，其特征在于，所述聚六亚甲基双胍在吸液纤维中的重量含量为1000-5000ppm。
5.如权利要求1或2所述的抗菌敷料，其特征在于，所述聚六亚甲基双胍在吸液纤维中的重量含量为3000-5000ppm。
6.如权利要求1或2所述的抗菌敷料，其特征在于，所述聚合物的黏均分子量Mη范围为5万～1000万。
7.如权利要求1或2所述的抗菌敷料，其特征在于，所述吸液纤维的总体取代度Ds＝0.4～0.5。
8.如权利要求1或2所述的抗菌敷料，其特征在于，Do/Dx＝0～0.4。
9.如权利要求1或2所述的抗菌敷料，其特征在于，所述抗菌敷料在贴敷创口21天内可以将创口处的细菌数量降低至少1000倍。
10.一种抗菌敷料在生物医药领域的应用，其特征在于，所述抗菌敷料采用如权利要求1-9任一项所述的抗菌敷料。
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