CN111936468B - 具有抗癌活性的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有抗癌活性的化合物或其药学上可接受的盐。使用下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：(式中，L1及L2相同或不同，各自表示选自由式(A)～(F)组成的组中的1个化学式表示的基团，S表示选自由式(S1)～(S18)组成的组中的1个化学式表示的基团)。

Description

具有抗癌活性的化合物
对相关申请的引用
本专利申请主张基于在2018年3月30日提出申请的日本申请特愿2018-68816号的优先权，通过引用，将该日本申请的全部公开内容作为本申请发明的公开的一部分。
技术领域
本发明涉及具有抗癌活性的化合物或其药学上可接受的盐等。
背景技术
人体中，识别组蛋白中的乙酰化赖氨酸的46种溴结构域蛋白是已知的。作为家族之一，报道了BET(bromodomain and extra-teminal domain，溴结构域和额外末端结构域)家族，识别组蛋白H3及H4中的乙酰基赖氨酸。BET家族中，BRD(bromodomain containingprotein，含溴结构域蛋白)2、BRD3、BRD4及BRDT(bromodomain testis specific protein，睾丸特异性溴结构域蛋白)是已知的。BET家族蛋白在N末端具有2个溴结构域(BD1、BD2)，序列在家族间高度保守。另外，报道了BET蛋白参与癌的生长[参见非专利文献1及2]、炎症的进展[参见非专利文献3]。
BRD4通过在有丝***染色体上募集P-TEBb，从而使促进生长的基因的表达亢进。NUT中线癌(NUT-midline carcinoma,NMC)中，通过BRD4-NUT融合蛋白，确认了c-MYC蛋白的表达提高[参见非专利文献4]。另外，还有报道称，在来自人多发性骨髓瘤的MM1.S细胞中，在通过BET抑制剂JQ-1处置而降低了表达的基因中，MYC基因的表达降低的程度是最显著的水平[参见非专利文献5]。
作为代表性的BET抑制剂，RVX-208/Apabetalone[参见非专利文献6]、I-BET762/GSK-525762A[参见非专利文献7]、OTX-015/MK8628[参见非专利文献8]、CPI-0610[参见非专利文献9]、TEN-010[参见非专利文献10]、ABBV-075[参见非专利文献11]等的临床试验正在进行中。这些药剂中，除了RVX-208以外，均在作为癌治疗药而被开发。
另外，近年来，作为2价的BET抑制剂，还报道了通过同时抑制BD1及BD2结构域从而显示更强力的BET抑制活性的化合物(参见非专利文献12)。作为上述这样的2价的BET抑制剂，例如，下述式(P1)～(P5)表示的化合物等是已知的(参见非专利文献12、专利文献1、2及3)。
[化学式1]
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2013/033268号小册子
专利文献2：国际公开第2015/081284号小册子
专利文献3：国际公开第2017/091673号小册子
非专利文献
非专利文献1：Nature,2011年,第478卷,p.524-528
非专利文献2：Cell,2011年,第146卷,p.904-917
非专利文献3：Nature,2010年,第468卷,p.1119-1123
非专利文献4：Cancer Research(Cancer Res.),2003年,第63卷,p.304-307
非专利文献5：Cell,2013年,第153卷,p.320-334
非专利文献6：Proceeding of the National Academy of Science(Proc.Natl.Acad.Sci.),2013年,第110卷,p.19754-19759
非专利文献7：Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),2013年,第56卷,p.7501-7515.
非专利文献8：Oncotarget,2015年,第6卷,p.17698-17712.
非专利文献9：Blood,2015年,第126卷,p.4255-4255
非专利文献10：Molecular Cancer Therapeutech(Mol.Cancer Ther.),2015年,第14卷,A49
非专利文献11：Cancer Research(Cancer Res.),2016年,第76卷,p.4718-4718.
非专利文献12：Nature Chemical Biology(Nat.Chem.Bio.),2016年,第112卷,p.1089-1096
发明内容
本发明提供具有抗癌活性的化合物或其药学上可接受的盐等。
近年来，作为2价的BET抑制剂，也报道了通过同时抑制BD1及BD2结构域、从而与通常的BET抑制剂相比显示更强力的BET抑制活性的化合物。然而，其药理活性仍然不充分，要求具有更强力的药理作用的化合物。
本发明中，通过利用特定结构的间隔基团(spacer)使成为配体(ligand)的2个BET抑制剂在特定的键合位置键合，从而发现了具有强力的BET抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐等。
本发明涉及以下的(1)～(56)。
(1)下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式2]
(式中，L1及L2相同或不同，各自表示选自由下述式(A)～(F)组成的组中的1个化学式表示的基团，S表示选自由下述式(S1)～(S18)组成的组中的1个化学式表示的基团：
[化学式3]
RA1、RA2及RA3相同或不同，各自表示氢原子或低级烷基，
RA5表示氢原子、卤素、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的四氢吡啶基、可以具有取代基的二氢-1H-吡咯基或可以具有取代基的四氢-1H-氮杂基，
环RA表示苯二基、环烷烃二基、吡啶二基、哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基，
n1A表示0或1，
RB1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷氧基羰基甲基、可以具有取代基的环烷基氧基羰基甲基或-CH2CONRB5RB6(式中，RB5及RB6相同或不同，各自表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者它们与相邻的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮脂肪族杂环基)，
RB2表示可以具有取代基的低级烷基，
RB3及RB4相同或不同，各自表示卤素或可以具有取代基的低级烷基，
RC1表示氢原子、低级烷基或低级烷酰基，
RC3表示氢原子或羟基，
环RC表示苯二基、哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基，
RD1表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的低级烷氧基羰基，
RE1及RF1与RA1含义相同，
RE2及RF2与RA2含义相同，
RE3及RF3与RA3含义相同，
RE5及RF5与RA5含义相同，以及
RF7表示氢原子或卤素)
[化学式4]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n1a及n1b相同或不同，各自表示0或1，
X1a及X1b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-，
对于R1a及R1b而言，R1a表示氢原子，R1b表示氢原子或低级烷基，或者，R1a及R1b一起表示羰基，
X2a表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-，
X2b表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-CH2-，
Z2表示CH或N，
n3a及n3b相同或不同，各自表示1或2，
X3表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-，
Z3表示CH或N，
X5a及X5b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-，
n6表示1或2，
Ar6表示***二基、噁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氢吡啶二基，
X6表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CH2-NH-、-NH-CH2-或-NH-C(＝O)-NH-，
X7表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，
n7表示1、2或3，
Z7表示S、SO或SO2，
X8a表示-C(＝O)-、-CH2-或-NH-C(＝O)-，
X8b表示化学键、-C(＝O)-、-CH2-或-CH(OH)-，
Ar9表示***二基或噁唑二基，
Z9表示CH2或NH，
Z10表示O或NH，
X11a表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-NH-C(＝O)-NH-，
X11b表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-，
X12表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、SO2-NH-、-NH-SO2-或-NH-C(＝O)-NH-，
Z12a表示CH2或NH，
Z12b表示CH2或O，
Z12c表示化学键、CH2或O，
n13表示0、1或2，
n16表示1或2，
Z16表示化学键、CH2或O，
X16表示-CH2-O-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-，
Ar16表示***二基、噁二唑二基或吡唑二基，
n17表示1或2，
X17表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-或-NH-C(＝O)-NH-，
以及
n18a、n18b及n18c相同或不同，各自表示1或2))。
(2)下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式5]
(式中，L1及L2相同或不同，各自表示选自由下述式(A)～(F)组成的组中的1个化学式表示的基团，S表示选自由下述式(S1)～(S18)组成的组中的1个化学式表示的基团：
[化学式6]
(式中，波浪线表示与S的键合部位，
RA1、RA2及RA3相同或不同，各自表示氢原子或低级烷基，
RA5表示氢原子、卤素、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的四氢吡啶基、可以具有取代基的二氢-1H-吡咯基或可以具有取代基的四氢-1H-氮杂基，
环RA表示苯二基、环烷烃二基、吡啶二基、哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基，
n1A表示0或1，
RB1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷氧基羰基甲基、可以具有取代基的环烷基氧基羰基甲基或-CH2CONRB5RB6(式中，RB5及RB6相同或不同，各自表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者它们与相邻的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮脂肪族杂环基)，
RB2表示可以具有取代基的低级烷基，
RB3及RB4相同或不同，各自表示卤素或可以具有取代基的低级烷基，
RC1表示氢原子、低级烷基或低级烷酰基，
RC3表示氢原子或羟基，
环RC表示苯二基、哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基，
RD1表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的低级烷氧基羰基，
RE1及RF1与RA1含义相同，
RE2及RF2与RA2含义相同，
RE3及RF3与RA3含义相同，
RE5及RF5与RA5含义相同，以及
RF7表示氢原子或卤素)，
[化学式7]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n1a及n1b相同或不同，各自表示0或1，
X1a及X1b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-(其中，不包括下述情况：(i)X1a为-NH-SO2-，X1b为-SO2-NH-的情况；(ii)n1a及n1b为0，X1a为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况；以及，(iii)X1a为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况)，
对于R1a及R1b而言，R1a表示氢原子，R1b表示氢原子或低级烷基，或者，R1a及R1b一起表示羰基，
X2a表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-，
X2b表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-CH2-(其中，不包括X2a为-NH-SO2-、X2b为-SO2-NH-的情况)，
Z2表示CH或N(其中，不包括下述情况：(i)Z2为N，X2b为-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-的情况；以及，(ii)Z2为CH，X2b为-CH2-的情况)，
n3a及n3b相同或不同，各自表示1或2，
X3表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-，
Z3表示CH或N(其中，不包括下述情况：(i)Z3为N，X3为-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-的情况；以及，(ii)Z3为N，n3a或n3b为1的情况)，
X5a及X5b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-(其中，不包括X5a为-NH-SO2-、X5b为-SO2-NH-的情况)，
n6表示1或2，
Ar6表示***二基、噁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氢吡啶二基，
X6表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CH2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-(其中，不包括下述情况：(i)Ar6为噁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氢吡啶二基，X6为-NH-SO2-的情况；以及，(ii)n6为1，Ar6为吡唑二基或四氢吡啶二基，X6为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-、-CH2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-的情况)，
X7表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，
n7表示1、2或3，
Z7表示S、SO或SO2，
X8a表示-C(＝O)-、-CH2-或-NH-C(＝O)-，
X8b表示化学键、-C(＝O)-、-CH2-或-CH(OH)-，
Ar9表示***二基或噁唑二基，
Z9表示CH2或NH(其中，不包括下述情况：(i)Ar9为***二基，Z9为NH的情况；以及，(ii)Ar9为噁唑二基，Z9为CH2的情况)，
Z10表示O或NH，
X11a表示-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，
X11b表示-C(＝O)-NH-或-C(＝O)-，
X12表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，
Z12a表示CH2或NH(其中，不包括X12为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-、Z12a为NH的情况)，
Z12b表示CH2或O(其中，不包括Z12a为NH、Z12b为O的情况)，
Z12c表示化学键、CH2或O(其中，不包括下述情况：(i)Z12b为O，Z12c为O的情况；以及，(ii)Z12a为NH，Z12c为CH2或O的情况)，
n13表示0、1或2，
n16表示1或2，
Z16表示化学键、CH2或O，
X16表示-CH2-O-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-(其中，不包括Z16为O、X16为-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-的情况)，
Ar16表示***二基、噁二唑二基或吡唑二基(其中，不包括下述情况：(i)X16为-CH2-O-，Ar16为噁二唑二基或吡唑二基的情况；以及，(ii)n16为1，X16为-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，Ar16为吡唑二基的情况)，
n17表示1或2，
X17表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-或-NH-C(＝O)-NH-，
以及
n18a、n18b及n18c相同或不同，各自表示1或2))。
(3)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)、(B)、(C)、(D)或(F)表示的基团，L2表示式(A)、(B)、(C)或(D)表示的基团，并且，S为式(S1)表示的基团。
(4)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S2)表示的基团。
(5)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)、(B)或(C)表示的基团，L2表示式(A)或(B)表示的基团，并且，S为式(S3)表示的基团。
(6)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S4)或(S5)表示的基团。
(7)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)、(B)、(C)或(D)表示的基团，L2表示式(A)、(B)或(D)表示的基团，并且，S为式(S6)表示的基团。
(8)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)或(B)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S7)表示的基团。
(9)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)或(B)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S8)表示的基团。
(10)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S9)表示的基团。
(11)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)或(B)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S10)表示的基团。
(12)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)或(B)表示的基团，L2表示式(A)或(B)表示的基团，并且，S为式(S11)表示的基团。
(13)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S12)、(S13)、(S14)或(S15)表示的基团。
(14)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(E)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S16)、(S17)或(S18)表示的基团。
(15)如(1)～(14)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(A)为下述式(A)-1：
[化学式8]
(式中，
波浪线表示与S的键合部位，
RA1-1表示氢原子，
RA2-1及RA3-1相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基，
RA5-1表示氢原子、氟原子、可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基、可以具有取代基的碳原子数为2～6的链烯基或可以具有取代基的四氢吡啶基，
环RA-1表示苯二基、环烷烃二基、吡啶二基或哌啶二基，以及
n1A-1表示0或1)。
(16)如(1)～(3)、(5)、(7)～(9)、(11)及(12)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(B)为下述式(B)-1：
[化学式9]
(式中，
波浪线表示与S的键合部位，
RB1-1表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷氧基羰基甲基、可以具有取代基的环烷基氧基羰基甲基或-CH2CONRB5-1RB6-1(式中，RB5-1及RB6-1相同或不同，各自表示氢原子或碳原子数为1～5的烷基，或者它们与相邻的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮脂肪族杂环基)，
RB2-1表示可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基，以及
RB3-1及RB4-1表示可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基)。
(17)如(1)、(2)、(3)、(5)及(7)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(C)为下述式(C)-1：
[化学式10]
(式中，
波浪线表示与S的键合部位，
RC1-1表示氢原子，
RC3-1表示氢原子或羟基，以及
环RC-1表示苯二基或哌啶二基)。
(18)如(1)～(3)及(7)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(D)为下述式(D)-1：
[化学式11]
(式中，
波浪线表示与S的键合部位，以及
RD1-1表示可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基或可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷氧基羰基)。
(19)如(1)、(2)及(14)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(E)为下述式(E)-1：
[化学式12]
(式中，
波浪线表示与S的键合部位，
RE1-1表示氢原子，
RE2-1及RE3-1相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基，以及
RE5-1表示氢原子)。
(20)如(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(F)为下述式(F)-1：
[化学式13]
(式中，
波浪线表示与S的键合部位，
RF1-1表示氢原子，
RF2-1及RF3-1相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基，
RF5-1表示氢原子，以及
RF7-1表示氢原子或氟原子)。
(21)如(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S1)-1：
[化学式14]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n1a-1及n1b-1相同或不同，各自表示0或1，
X1a-1及X1b-1相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-(其中，不包括下述情况：(i)X1a-1为-NH-SO2-，X1b-1为-SO2-NH-的情况；(ii)n1a-1及n1b-1为0，X1a-1为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b-1为-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况；以及，(iii)X1a-1为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b-1为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况)，以及
对于R1a-1及R1b-1而言，R1a-1表示氢原子，R1b-1表示氢原子或碳原子数为1～5的烷基，或者，R1a-1及R1b-1一起表示羰基)。
(22)如(1)、(2)及(4)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S2)-1：
[化学式15]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
X2a-1表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，
X2b-1表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-CH2-，以及
Z2-1表示CH或N(其中，不包括下述情况：(i)Z2-1为N，X2b-1为-NH-C(＝O)-的情况；以及，(ii)Z2-1为CH，X2b-1为-CH2-的情况)。
(23)如(1)、(2)及(5)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S3)-1：
[化学式16]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n3a-1及n3b-1相同或不同，各自表示1或2，
X3-1表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-，
以及
Z3-1表示CH或N(其中，不包括下述情况：(i)Z3-1为N，X3-1为-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-的情况；以及，(ii)Z3-1为N，n3a-1或n3b-1为1的情况))。
(24)如(1)、(2)及(6)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S5)-1：
[化学式17]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，以及
X5a-1及X5b-1相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-SO2-)。
(25)如(1)、(2)及(7)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S6)-1：
[化学式18]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n6-1表示1或2，
Ar6-1表示***二基、噁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氢吡啶二基，以及
X6-1表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-CH2-NH-(其中，不包括下述情况：(i)n6-1为1，Ar6-1为吡唑二基或四氢吡啶二基，X6-1为-C(＝O)-NH-或-CH2-NH-的情况))。
(26)如(1)、(2)及(8)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S7)-1：
[化学式19]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
X7-1表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，
n7-1表示1，以及
Z7-1表示S、SO或SO2)。
(27)如(1)、(2)及(9)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S8)-1：
[化学式20]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
X8a-1表示-C(＝O)-或-CH2-，以及
X8b-1表示化学键、-C(＝O)-、-CH2-或-CH(OH)-)。
(28)如(1)、(2)及(10)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S9)-1：
[化学式21]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
Ar9-1表示***二基或噁唑二基，以及
Z9-1表示CH2或NH(其中，不包括下述情况：(i)Ar9-1为***二基，Z9-1为NH的情况；以及，(ii)Ar9-1为噁唑二基，Z9-1为CH2的情况))。
(29)如(1)、(2)及(11)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S10)-1：
[化学式22]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，以及
Z10-1表示O或NH)。
(30)如(1)、(2)及(12)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S11)-1：
[化学式23]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
X11a-1表示-C(＝O)-NH-，以及
X11b-1表示-C(＝O)-NH-或-C(＝O)-)。
(31)如(1)、(2)及(13)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S12)-1：
[化学式24]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
X12-1表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，
Z12a-1表示CH2或NH(其中，不包括X12-1为-C(＝O)-NH-、Z12a-1为NH的情况)，
Z12b-1表示CH2或O(其中，不包括Z12a-1为NH、Z12b-1为O的情况)，以及
Z12c-1表示化学键或O(其中，不包括下述情况：(i)Z12b-1为O，Z12c-1为O的情况；以及，(ii)Z12a-1为NH，Z12c-1为O的情况))。
(32)如(1)、(2)及(13)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S13)-1：
[化学式25]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，以及
n13-1表示0或2)。
(33)如(1)、(2)及(14)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S16)-1：
[化学式26]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n16-1表示1或2，
Z16-1表示化学键、CH2或O，
X16-1表示-CH2-O-或-C(＝O)-NH-，以及
Ar16-1表示***二基、噁二唑二基或吡唑二基(其中，不包括下述情况：(i)X16-1为-CH2-O-，Ar16-1为噁二唑二基或吡唑二基的情况；以及，(ii)n16-1为1，X16-1为-C(＝O)-NH-，Ar16-1为吡唑二基的情况))。
(34)如(1)、(2)及(14)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S17)-1：
[化学式27]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n17-1表示1或2，以及
X17-1表示-C(＝O)-NH-)。
(35)如(1)、(2)及(14)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S18)-1：
[化学式28]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，以及
n18a-1表示2，n18b-1表示2，n18c-1表示1)。
(36)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S1)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基，n1A表示0，以及
前述式(S1)中，
n1a及n1b表示1，X1a及X1b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，R1a表示氢原子，R1b表示氢原子。
(37)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S1)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基或环烷烃二基，n1A表示0，以及
前述式(S1)中，
n1a及n1b表示0，
X1a及X1b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-(其中，不包括X1a为-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-、X1b为-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-的情况)，
R1a表示氢原子，R1b表示氢原子。
(38)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S1)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基或吡啶二基，n1A表示0，以及
前述式(S1)中，
n1a及n1b表示1，
X1a及X1b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，以及
R1a表示氢原子，R1b表示氢原子。
(39)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S3)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基或环烷烃二基，n1A表示0，以及
前述式(S3)中，
n3a及n3b表示2，X3表示-C(＝O)-NH-，Z3表示N。
(40)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S3)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基或环烷烃二基，n1A表示0，以及
前述式(S3)中，
n3a及n3b表示1，X3表示-C(＝O)-NH-，Z3表示CH。
(41)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S6)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基，n1A表示0，以及
前述式(S6)中，
n6表示1，Ar6表示噁二唑二基，X6表示-CH2-NH-。
(42)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S6)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基，n1A表示0，以及
前述式(S6)中，
n6表示1，Ar6表示***二基，X6表示-CH2-NH-。
(43)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S6)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基或环烷烃二基，n1A表示0，以及
前述式(S6)中，
n6表示1，Ar6表示噁二唑二基，X6表示-C(＝O)-NH-。
(44)如(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S6)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基或环烷烃二基，n1A表示0，以及
前述式(S6)中，
n6表示2，Ar6表示***二基，X6表示-C(＝O)-NH-。
(45)药物组合物，其包含(1)～(44)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(46)如(45)所述的药物组合物，其还包含载体。
(47)如(45)或(46)所述的药物组合物，其用于抑制BET。
(48)如(45)或(46)所述的药物组合物，其用于治疗癌。
(49)治疗或预防方法，其包括向对象施予(1)～(44)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
(50)如(49)所述的治疗或预防方法，其是癌的治疗或预防方法。
(51)如(1)～(44)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于作为药物使用。
(52)如(1)～(44)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于癌的治疗或预防。
(53)(1)～(44)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防癌的药剂中的用途。
(54)(1)～(44)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防癌的用途。
(55)药物，其含有(1)～(44)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
(56)癌的预防或治疗剂，其含有(1)～(44)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
通过本发明，可提供具有抗癌活性的化合物或其药学上可接受的盐等。
对于本发明的化合物而言，如上述(1)～(56)那样，通过介由特定结构的间隔基团使成为配体的2个特定的BET抑制剂在特定的键合位置键合，从而显示强力的BET抑制作用。
具体实施方式
通过本发明，可提供下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式29]
(式中，L1及L2相同或不同，各自表示选自由下述式(A)～(F)组成的组中的1个化学式表示的基团，S表示选自由下述式(S1)～(S18)组成的组中的1个化学式表示的基团：
[化学式30]
(式中，波浪线表示与S的键合部位，
RA1、RA2及RA3相同或不同，各自表示氢原子或低级烷基，
RA5表示氢原子、卤素、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的四氢吡啶基、可以具有取代基的二氢-1H-吡咯基或可以具有取代基的四氢-1H-氮杂基，
环RA表示苯二基、环烷烃二基、吡啶二基、哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基，
n1A表示0或1，
RB1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷氧基羰基甲基、可以具有取代基的环烷基氧基羰基甲基或-CH2CONRB5RB6(式中，RB5及RB6相同或不同，各自表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者它们与相邻的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮脂肪族杂环基)，
RB2表示可以具有取代基的低级烷基，
RB3及RB4相同或不同，各自表示卤素或可以具有取代基的低级烷基，
RC1表示氢原子、低级烷基或低级烷酰基，
RC3表示氢原子或羟基，
环RC表示苯二基、哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基，
RD1表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的低级烷氧基羰基，
RE1及RF1与RA1含义相同，
RE2及RF2与RA2含义相同，
RE3及RF3与RA3含义相同，
RE5及RF5与RA5含义相同，以及
RF7表示氢原子或卤素)
[化学式31]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n1a及n1b相同或不同，各自表示0或1，
X1a及X1b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-，
对于R1a及R1b而言，R1a表示氢原子，R1b表示氢原子或低级烷基，或者，R1a及R1b一起表示羰基，
X2a表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-，
X2b表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-CH2-，
Z2表示CH或N，
n3a及n3b相同或不同，各自表示1或2，
X3表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、
-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-，
Z3表示CH或N，
X5a及X5b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-，
n6表示1或2，
Ar6表示***二基、噁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氢吡啶二基，
X6表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CH2-NH-、-NH-CH2-或-NH-C(＝O)-NH-，
X7表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，
n7表示1、2或3，
Z7表示S、SO或SO2，
X8a表示-C(＝O)-、-CH2-或-NH-C(＝O)-，
X8b表示化学键、-C(＝O)-、-CH2-或-CH(OH)-，
Ar9表示***二基或噁唑二基，
Z9表示CH2或NH，
Z10表示O或NH，
X11a表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-NH-C(＝O)-NH-，
X11b表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-，
X12表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、SO2-NH-、-NH-SO2-或-NH-C(＝O)-NH-，
Z12a表示CH2或NH，
Z12b表示CH2或O，
Z12c表示化学键、CH2或O，
n13表示0、1或2，
n16表示1或2，
Z16表示化学键、CH2或O，
X16表示-CH2-O-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-，
Ar16表示***二基、噁二唑二基或吡唑二基，
n17表示1或2，
X17表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-或-NH-C(＝O)-NH-，
以及
n18a、n18b及n18c相同或不同，各自表示1或2))。
根据本发明的优选方式，可提供下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式32]
(式中，L1及L2相同或不同，各自表示选自由下述式(A)～(F)组成的组中的1个化学式表示的基团，S表示选自由下述式(S1)～(S18)组成的组中的1个化学式表示的基团：
[化学式33]
(式中，波浪线表示与S的键合部位，
RA1、RA2及RA3相同或不同，各自表示氢原子或低级烷基，
RA5表示氢原子、卤素、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的四氢吡啶基、可以具有取代基的二氢-1H-吡咯基或可以具有取代基的四氢-1H-氮杂基，
环RA表示苯二基、环烷烃二基、吡啶二基、哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基，
n1A表示0或1，
RB1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷氧基羰基甲基、可以具有取代基的环烷基氧基羰基甲基或-CH2CONRB5RB6(式中，RB5及RB6相同或不同，各自表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，或者它们与相邻的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮脂肪族杂环基)，
RB2表示可以具有取代基的低级烷基，
RB3及RB4相同或不同，各自表示卤素或可以具有取代基的低级烷基，
RC1表示氢原子、低级烷基或低级烷酰基，
RC3表示氢原子或羟基，
环RC表示苯二基、哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基，
RD1表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的低级烷氧基羰基，
RE1及RF1与RA1含义相同，
RE2及RF2与RA2含义相同，
RE3及RF3与RA3含义相同，
RE5及RF5与RA5含义相同，以及
RF7表示氢原子或卤素)
[化学式34]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n1a及n1b相同或不同，各自表示0或1，
X1a及X1b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-(其中，不包括下述情况：(i)X1a为-NH-SO2-，X1b为-SO2-NH-的情况；(ii)n1a及n1b为0，X1a为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况；以及，(iii)X1a为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况)，
对于R1a及R1b而言，R1a表示氢原子，R1b表示氢原子或低级烷基，或者，R1a及R1b一起表示羰基，
X2a表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-，
X2b表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-CH2-(其中，不包括X2a为-NH-SO2-、X2b为-SO2-NH-的情况)，
Z2表示CH或N(其中，不包括下述情况：(i)Z2为N，X2b为-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-的情况；以及，(ii)Z2为CH，X2b为-CH2-的情况)，
n3a及n3b相同或不同，各自表示1或2，
X3表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-，
Z3表示CH或N(其中，不包括下述情况：(i)Z3为N，X3为-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-的情况；以及，(ii)Z3为N，n3a或n3b为1的情况)，
X5a及X5b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-(其中，不包括X5a为-NH-SO2-、X5b为-SO2-NH-的情况)，
n6表示1或2，
Ar6表示***二基、噁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氢吡啶二基，
X6表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CH2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-(其中，不包括下述情况：(i)Ar6为噁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氢吡啶二基，X6为-NH-SO2-的情况；以及，(ii)n6为1，Ar6为吡唑二基或四氢吡啶二基，X6为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-、-CH2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-的情况)，
X7表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，
n7表示1、2或3，
Z7表示S、SO或SO2，
X8a表示-C(＝O)-、-CH2-或-NH-C(＝O)-，
X8b表示化学键、-C(＝O)-、-CH2-或-CH(OH)-，
Ar9表示***二基或噁唑二基，
Z9表示CH2或NH(其中，不包括下述情况：(i)Ar9为***二基，Z9为NH的情况；以及，(ii)Ar9为噁唑二基，Z9为CH2的情况)，
Z10表示O或NH，
X11a表示-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，
X11b表示-C(＝O)-NH-或-C(＝O)-，
X12表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，
Z12a表示CH2或NH(其中，不包括X12为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-、Z12a为NH的情况)，
Z12b表示CH2或O(其中，不包括Z12a为NH、Z12b为O的情况)，
Z12c表示化学键、CH2或O(其中，不包括下述情况：(i)Z12b为O，Z12c为O的情况；以及，(ii)Z12a为NH，Z12c为CH2或O的情况)，
n13表示0、1或2，
n16表示1或2，
Z16表示化学键、CH2或O，
X16表示-CH2-O-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-(其中，不包括Z16为O、X16为-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-的情况)，
Ar16表示***二基、噁二唑二基或吡唑二基(其中，不包括下述情况：(i)X16为-CH2-O-，Ar16为噁二唑二基或吡唑二基的情况；以及，(ii)n16为1，X16为-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，Ar16为吡唑二基的情况)，
n17表示1或2，
X17表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-或-NH-C(＝O)-NH-，
以及
n18a、n18b及n18c相同或不同，各自表示1或2))。
以下，将通式(I)表示的化合物称为化合物(I)。对于其他式编号的化合物也同样。
本说明书中，作为低级烷基，可举出例如直链或支链状的碳原子数为1～10的烷基，更具体而言，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
本说明书中，作为低级烷氧基羰基甲基，可举出例如C1-10(碳原子数为1～10的)烷氧基羰基甲基，更具体而言，可举出甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、异戊氧基羰基甲基、新戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、庚氧基羰基甲基、辛氧基羰基甲基、壬氧基羰基甲基、癸氧基羰基甲基等，优选为叔丁氧基羰基甲基。
本说明书中，作为卤素，是指氟、氯、溴、碘中的各原子。
本说明书中，作为低级烷酰基，可举出例如C2-11(碳原子数为2～11的)烷酰基。
RA1、RA2及RA3中的低级烷基优选为碳原子数为1～5的烷基，更优选为碳原子数为1～3的烷基，进一步优选为甲基或乙基。
RA5中的低级烷基优选为碳原子数为1～5的烷基，更优选为碳原子数为1～3的烷基，进一步优选为丙基。
RA5中的低级链烯基优选为碳原子数为2～6的链烯基，更优选为碳原子数为2～4的链烯基，进一步优选为丙烯基。
RA2-1及RA3-1中的碳原子数为1～5的烷基优选为碳原子数为1～3的烷基，更优选为甲基或乙基。
RA5-1中的碳原子数为1～5的烷基优选为碳原子数为1～3的烷基，进一步优选为丙基。
RA5-1中的碳原子数为2～6的链烯基优选为碳原子数为2～4的链烯基，更优选为丙烯基。
环RA及环RA-1中的环烷烃二基优选为碳原子数为3～8的环烷烃二基，更优选为环丁烷二基或环己烷二基。
RB1中的低级烷氧基羰基甲基优选为碳原子数为1～10的烷氧基羰基甲基，更优选为乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基或丁氧基羰基甲基(优选叔丁氧基羰基甲基)。
RB1及RB1-1中的环烷基氧基羰基甲基优选为碳原子数为3～8的环烷基氧基羰基甲基，更优选为环己基氧基羰基甲基。
RB1-1中的碳原子数为1～5的烷氧基羰基甲基优选为乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基或丁氧基羰基甲基(优选叔丁氧基羰基甲基)。
RB5及RB6中的低级烷基优选为碳原子数为1～5的烷基，更优选为碳原子数为1～5的烷基，进一步优选为乙基。
RB5-1及RB6-1中的低级烷基的碳原子数为1～5，优选为碳原子数为1～5的烷基，更优选为乙基。
RB5及RB6以及RB5-1及RB6-1的“与相邻的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮脂肪族杂环基”中的含氮脂肪族杂环基优选为碳原子数为4～6的含氮脂肪族杂环基，更优选为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，进一步优选为哌嗪。
RB2中的低级烷基优选为碳原子数为1～5的烷基，更优选为碳原子数为1～3的烷基，进一步优选为甲基。
RB2-1中的碳原子数为1～5的烷基优选为碳原子数为1～3的烷基，更优选为甲基。
RB3及RB4中的卤素优选为氟原子或氯原子。
RB3及RB4中的低级烷基优选为碳原子数为1～5的烷基，更优选为碳原子数为1～3的烷基，进一步优选为甲基。
RB3-1及RB4-1中的碳原子数为1～5的烷基优选为碳原子数为1～3的烷基，更优选为甲基。
RC1中的低级烷基优选为碳原子数为1～5的烷基，更优选为碳原子数为1～3的烷基，进一步优选为甲基或乙基。
RC1中的低级烷酰基优选为碳原子数为2～11的烷酰基，更优选为碳原子数为2～5的烷酰基，进一步优选为乙酰基。
RD1中的低级烷基优选为碳原子数为1～5的烷基，更优选为碳原子数为1～3的烷基，进一步优选为乙基。
RD1-1中的碳原子数为1～5的烷基更优选为碳原子数为1～3的烷基，更优选为乙基。
RD1中的低级烷氧基羰基优选为碳原子数为1～5的烷氧基羰基，更优选为碳原子数为1～3的烷氧基羰基，进一步优选为乙氧基羰基或甲氧基羰基。
RD1-1中的碳原子数为1～5的烷氧基羰基优选为碳原子数为1～3的烷氧基羰基，更优选为乙氧基羰基或甲氧基羰基。
RF7中的卤素优选为氟原子。
R1b中的低级烷基优选为碳原子数为1～5的烷基，更优选为碳原子数为1～3的烷基，进一步优选为甲基或丙基(优选异丙基)。
RA5及RA5-1的“可以具有取代基的低级烷基”及“可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基”中的取代基例如为选自由卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、及吡嗪基等组成的组中的一种以上的取代基，优选为氨基。
RA5及RA5-1的“可以具有取代基的低级链烯基”及“可以具有取代基的碳原子数为2～6的链烯基”中的取代基例如为选自由卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、及吡嗪基等组成的组中的一种以上的取代基，优选为氨基。
关于RA5及RA5-1的“可以具有取代基的四氢吡啶基”中的取代基，可举出例如卤素、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等，优选为未取代。
关于RA5的“可以具有取代基的二氢-1H-吡咯基”中的取代基，可举出例如卤素、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等，优选为未取代。
关于RA5的“可以具有取代基的四氢-1H-氮杂基”中的取代基，可举出例如卤素、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等，优选为未取代。
关于RB1及RB1-1的“可以具有取代基的低级烷氧基羰基甲基”及“可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷氧基羰基甲基”中的取代基，例如为选自由卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、及吡嗪基等组成的组中的一种以上的取代基，优选为羟基、甲氧基或二甲基氨基，未取代的情况也是优选的。
RB1及RB1-1的“可以具有取代基的环烷基氧基羰基甲基”中的取代基例如为选自由卤素、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、及二乙基氨基甲酰基等组成的组中的一种以上的取代基，优选为羟基。
RB5及RB6以及RB5-1及RB6-1的“与相邻的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮脂肪族杂环基”中的取代基例如为选自由卤素、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、羟基甲基、羟基乙基、及羟基丙基等组成的组中的一种以上的取代基，优选为羟基乙基。
关于RB2及RB2-1的“可以具有取代基的低级烷基”及“可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基”中的取代基，可举出例如卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等，优选为未取代。
RB3及RB4以及RB3-1及RB4-1的“可以具有取代基的低级烷基”及“可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基”中的取代基例如为选自由卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、及吡嗪基等组成的组中的一种以上的取代基，优选为氟原子或氰基。作为RB3及RB4以及RB3-1及RB4-1的“可以具有取代基的低级烷基”及“可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基”，特别优选各自为未取代的低级烷基及未取代的碳原子数为1～5的烷基。
关于RD1及RD1-1的“可以具有取代基的低级烷基”及“可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基”中的取代基，可举出例如卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等，优选为未取代。
RD1及RD1-1的“可以具有取代基的低级烷氧基羰基”及“可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷氧基羰基”中的取代基例如为选自由卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、及吡嗪基等组成的组中的一种以上的取代基，优选为羟基或二甲基氨基，未取代的情况也是优选的。
上述式(S1)中的X1a及X1b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-，优选不包括下述情况：(i)X1a为-NH-SO2-，X1b为-SO2-NH-的情况；(ii)n1a及n1b为0，X1a为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况；以及，(iii)X1a为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况。
此处，X1a的左侧的化学键与L1键合，X1b的右侧的化学键与L2键合。例如，下述表1的化合物编号1a是L1与X1a(-C(＝O)-NH-)的左侧的化学键键合而成为L1-C(＝O)-NH-、并且L2与X1b(-NH-C(＝O)-)的右侧的化学键键合而成为-NH-C(＝O)-L2从而形成的化合物。以下也同样。
上述式(S2)中的X2a表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-，X2b表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-CH2-，优选不包括X2a为-NH-SO2-、X2b为-SO2-NH-的情况。与上述同样，X2a的左侧的化学键与L1键合，X2b的右侧的化学键与L2键合。
上述式(S3)中的X3表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-。与上述同样，X3的右侧的化学键与L2键合。
上述式(S5)中的X5a及X5b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-SO2-，优选不包括X5a为-NH-SO2-、X5b为-SO2-NH-的情况。与上述同样，X5a的左侧的化学键与L1键合，X5b的右侧的化学键与L2键合。
上述式(S6)中的X6表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CH2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，优选不包括下述情况：(i)Ar6为噁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氢吡啶二基，X6为-NH-SO2-的情况；以及，(ii)n6为1，Ar6为吡唑二基或四氢吡啶二基，X6为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-、-CH2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-的情况。与上述同样，X6的左侧的化学键与L1键合。
上述式(S7)中的X7表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-。与上述同样，X7的左侧的化学键与L1键合。
上述式(S8)中的X8a表示-C(＝O)-、-CH2-或-NH-C(＝O)-，X8b表示化学键、-C(＝O)-、-CH2-或-CH(OH)-。与上述同样，X8a的左侧的化学键与L1键合，X8b的右侧的化学键与L2键合。
上述式(S11)中的X11a表示-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，X11b表示-C(＝O)-NH-或-C(＝O)-。与上述同样，X11a的左侧的化学键与L1键合，X11b的右侧的化学键与L2键合。
上述式(S12)中的X12表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-或-NH-C(＝O)-NH-。与上述同样，X11a的左侧的化学键与L1键合。
上述式(S16)中的X16表示-CH2-O-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-，优选不包括Z16为O、X16为-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-的情况。与上述同样，X16的左侧的化学键介由Z16等与L1键合。
上述式(S17)中的X17表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-或-NH-C(＝O)-NH-。与上述同样，X17的右侧的化学键与L2键合。
通式(I)中，L1及L2相同或不同，各自表示选自由式(A)～(F)组成的组中的1个化学式表示的基团，优选L1及L2中的至少任一方为式(A)或(B)表示的基团，更优选L1及L2中的至少任一方为式(A)表示的基团。
根据本发明的优选方式，通式(I)中，L1及L2相同或不同、各自为式(A)、(B)、(C)或(D)表示的基团时，S优选为选自由式(S1)～(S15)组成的组中的1个化学式表示的基团。
根据本发明的优选方式，通式(I)中，L1或L2为式(E)表示的基团时，S优选为式(S16)、(S17)或(S18)表示的基团。
根据本发明的优选方式，通式(I)中，L1为式(F)表示的基团时，S优选为下述任一式表示的基团：
X1a为-C(＝O)-NH-的式(S1)表示的基团、
X2a为-C(＝O)-NH-的式(S2)表示的基团、
式(S3)表示的基团、
式(S4)表示的基团、
X5a为-C(＝O)-NH-的式(S5)表示的基团、
X6为-C(＝O)-NH-的式(S6)表示的基团、
X7为-C(＝O)-NH-的式(S7)表示的基团、
X8a为-C(＝O)-的式(S8)表示的基团、
X11a为-C(＝O)-NH-的式(S11)表示的基团、
X12为-C(＝O)-NH-的式(S12)表示的基团、
式(S14)表示的基团、或
式(S15)表示的基团。
根据本发明的其他优选方式，通式(I)中，L2为式(F)表示的基团时，S为下述任一式表示的基团：
X1b为-NH-C(＝O)-的式(S1)表示的基团、
X2b为-NH-C(＝O)-的式(S2)表示的基团、
X3为-NH-C(＝O)-的式(S3)表示的基团、
式(S4)表示的基团、
X5b为-NH-C(＝O)-的式(S5)表示的基团、
n13为0的式(S13)表示的基团、
式(S15)表示的基团、或
X17为-NH-C(＝O)-的式(S17)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)、(B)、(C)、(D)或(F)表示的基团，L2表示式(A)、(B)、(C)或(D)表示的基团，并且，S为式(S1)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)(优选式(A1)、式(A5)或式(A15))表示的基团，L2表示式(A)(优选式(A1))表示的基团，并且，S为式(S1)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S2)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)、(B)或(C)表示的基团，L2表示式(A)或(B)表示的基团，并且，S为式(S3)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)(优选式(A1)或式(A5))表示的基团，L2表示式(A)(优选式(A1)或式(A5))表示的基团，并且，S为式(S3)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S4)或(S5)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)、(B)、(C)或(D)表示的基团，L2表示式(A)、(B)或(D)表示的基团，并且，S为式(S6)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)(优选式(A1)或式(A5))表示的基团，L2表示式(A)(优选式(A1)或式(A5))表示的基团，并且，S为式(S6)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)或(B)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S7)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)或(B)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S8)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S9)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)或(B)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S10)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)或(B)表示的基团，L2表示式(A)或(B)表示的基团，并且，S为式(S11)表示的基团。根据本发明的更优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)或(B)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S11)表示的基团，该式(S11)表示的基团是X11b为-C(＝O)-的基团，L2中的该式(A)表示的基团是环RA为哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S12)、(S13)、(S14)或(S15)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(E)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S16)、(S17)或(S18)表示的基团。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(A)为下述式(A)-1：
[化学式35]
(式中，
波浪线表示与S的键合部位，
RA1-1表示氢原子，
RA2-1及RA3-1相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基(优选RA2-1表示甲基，RA3 -1表示乙基)，
RA5-1表示氢原子、氟原子、可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基(优选可以被氨基取代的碳原子数为1～3的烷基，更优选被氨基取代的丙基)、可以具有取代基的碳原子数为2～6的链烯基(优选可以被氨基取代的丙烯基，更优选被氨基取代的丙烯基)、或可以具有取代基的四氢吡啶基(优选四氢吡啶基)，
环RA-1表示苯二基、环烷烃二基(优选环丁烷二基或环己烷二基)、吡啶二基或哌啶二基，以及
n1A-1表示0或1(优选0))。
根据本发明的更优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(A)为上述式(A)-1，上述式(A)-1中，
波浪线表示与S的键合部位，
RA1-1表示氢原子，
RA2-1及RA3-1相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基(优选RA2-1表示甲基，RA3 -1表示乙基)，
RA5-1表示氢原子，
环RA-1表示苯二基、环己烷二基或吡啶二基，以及
n1A-1表示0或1(优选0)。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(B)为下述式(B)-1：
[化学式36]
(式中，
波浪线表示与S的键合部位，
RB1-1表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷氧基羰基甲基(优选可以具有取代基的乙氧基羰基甲基(更优选被羟基取代的乙氧基羰基、被甲氧基取代的乙氧基羰基或被二甲基氨基取代的乙氧基羰基)、可以具有取代基的丙氧基羰基甲基(更优选被甲氧基取代的丙氧基羰基甲基)或丁氧基羰基甲基(更优选叔丁氧基羰基甲基))、可以具有取代基的环烷基氧基羰基甲基(优选可以具有取代基的环己基氧基羰基甲基(更优选被羟基取代的环己基甲基))或-CH2CONRB5-1RB6-1(式中，RB5-1及RB6-1相同或不同，各自表示氢原子或碳原子数为1～5的烷基(优选RB5-1表示氢原子，RB5-1表示乙基)，或者它们与相邻的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮脂肪族杂环基(优选哌嗪))，
RB2-1表示可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基(优选甲基)，以及
RB3-1及RB4-1表示可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基(优选甲基))。
根据本发明的更优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(B)为上述式(B)-1，上述式(B)-1中，
波浪线表示与S的键合部位，
RB1-1表示叔丁氧基羰基甲基，
RB2-1表示可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基(优选甲基)，以及
RB3-1及RB4-1表示可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基(优选甲基)。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(C)为下述式(C)-1：
[化学式37]
(式中，
波浪线表示与S的键合部位，
RC1-1表示氢原子，
RC3-1表示氢原子或羟基，以及
环RC-1表示苯二基或哌啶二基(优选的是，RC3-1为氢原子时，环RC-1为哌啶二基，RC3-1为羟基时，环RC-1为苯二基))。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(D)为下述式(D)-1：
[化学式38]
(式中，
波浪线表示与S的键合部位，
RD1-1表示可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷基(优选乙基)或可以具有取代基的碳原子数为1～5的烷氧基羰基(优选被羟基取代的乙氧基羰基、被二乙基氨基取代的乙氧基羰基或未取代的甲氧基羰基))。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(E)为下述式(E)-1：
[化学式39]
(式中，
波浪线表示与S的键合部位，
RE1-1表示氢原子，
RE2-1及RE3-1相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基(优选RE2-1表示甲基，RE3 -1表示乙基)，以及
RE5-1表示氢原子)。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(F)为下述式(F)-1：
[化学式40]
(式中，
波浪线表示与S的键合部位，
RF1-1表示氢原子，
RF2-1及RF3-1相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基(优选RF2-1表示甲基，RF3 -1表示乙基)，
RF5-1表示氢原子，以及
RF7-1表示氢原子或氟原子)。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S1)-1：
[化学式41]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n1a-1及n1b-1相同或不同，各自表示0或1，
X1a-1及X1b-1相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-(其中，不包括下述情况：(i)X1a-1为-NH-SO2-，X1b-1为-SO2-NH-的情况；(ii)n1a-1及n1b-1为0，X1a-1为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b-1为-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况；以及，(iii)X1a-1为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b-1为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况)，优选的是，X1a-1及X1b-1相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-(其中，不包括下述情况：(i)X1a为-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-NH-C(＝O)-NH-的情况；以及，(ii)n1a及n1b为0，X1a为-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-NH-C(＝O)-的情况)，更优选的是，X1a表示-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b表示-C(＝O)-NH-，以及
对于R1a-1及R1b-1而言，R1a-1表示氢原子，R1b-1表示氢原子或碳原子数为1～5的烷基(优选甲基或异丙基)，或者，R1a-1及R1b-1一起表示羰基)。
根据本发明的更优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为上述式(S1)-1，上述式(S1)-1中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n1a-1及n1b-1相同或不同，各自表示0或1，
X1a-1及X1b-1相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-(其中，不包括下述情况：(i)X1a-1为-NH-SO2-，X1b-1为-SO2-NH-的情况；(ii)n1a-1及n1b-1为0，X1a-1为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b-1为-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况；以及，(iii)X1a-1为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b-1为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-的情况)，优选的是，X1a-1及X1b-1相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-(其中，不包括下述情况：(i)X1a为-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-NH-C(＝O)-NH-的情况；以及，(ii)n1a及n1b为0，X1a为-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-NH-C(＝O)-的情况)，更优选的是，X1a表示-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b表示-C(＝O)-NH-，以及
R1a-1表示氢原子，R1b-1表示氢原子。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S2)-1：
[化学式42]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
X2a-1表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，
X2b-1表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-CH2-，以及
Z2-1表示CH或N(其中，不包括下述情况：(i)Z2-1为N，X2b-1为-NH-C(＝O)-的情况；以及，(ii)Z2-1为CH，X2b-1为-CH2-的情况)。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S3)-1：
[化学式43]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n3a-1及n3b-1相同或不同，各自表示1或2，
X3-1表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-(优选-C(＝O)-NH-)，以及
Z3-1表示CH或N(其中，不包括下述情况：(i)Z3-1为N，X3-1为-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-的情况；以及，(ii)Z3-1为N，n3a-1或n3b-1为1的情况))。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S5)-1：
[化学式44]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，以及
X5a-1及X5b-1相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-SO2-(优选的是，X5a为-C(＝O)-NH-或-NH-SO2-，X5b表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-))。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S6)-1：
[化学式45]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n6-1表示1或2，
Ar6-1表示***二基、噁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氢吡啶二基，以及
X6-1表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-CH2-NH-(其中，不包括下述情况：(i)n6-1为1，Ar6-1为吡唑二基或四氢吡啶二基，X6-1为-C(＝O)-NH-或-CH2-NH-的情况))。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S7)-1：
[化学式46]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
X7-1表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，
n7-1表示1，以及
Z7-1表示S、SO或SO2)。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S8)-1：
[化学式47]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
X8a-1表示-C(＝O)-或-CH2-，以及
X8b-1表示化学键、-C(＝O)-、-CH2-或-CH(OH)-)。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S9)-1：
[化学式48]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
Ar9-1表示***二基或噁唑二基，以及
Z9-1表示CH2或NH(其中，不包括下述情况：(i)Ar9-1为***二基，Z9-1为NH的情况；以及，(ii)Ar9-1为噁唑二基，Z9-1为CH2的情况))。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S10)-1：
[化学式49]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，以及
Z10-1表示O或NH)。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S11)-1：
[化学式50]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
X11a-1表示-C(＝O)-NH-，以及
X11b-1表示-C(＝O)-NH-或-C(＝O)-)。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S12)-1：
[化学式51]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
X12-1表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，
Z12a-1表示CH2或NH(其中，不包括X12-1为-C(＝O)-NH-、Z12a-1为NH的情况)，
Z12b-1表示CH2或O(其中，不包括Z12a-1为NH、Z12b-1为O的情况)，以及
Z12c-1表示化学键或O(其中，不包括下述情况：(i)Z12b-1为O，Z12c-1为O的情况；以及，(ii)Z12a-1为NH，Z12c-1为O的情况))。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S13)-1：
[化学式52]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，以及
n13-1表示0或2)。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S16)-1：
[化学式53]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n16-1表示1或2，
Z16-1表示化学键、CH2或O，
X16-1表示-CH2-O-或-C(＝O)-NH-，以及
Ar16-1表示***二基、噁二唑二基或吡唑二基(其中，不包括下述情况：(i)X16-1为-CH2-O-，Ar16-1为噁二唑二基或吡唑二基的情况；以及，(ii)n16-1为1，X16-1为-C(＝O)-NH-，Ar16-1为吡唑二基的情况))。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S17)-1：
[化学式54]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n17-1表示1或2，以及
X17-1表示-C(＝O)-NH-)。
根据本发明的优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，S为下述式(S18)-1：
[化学式55]
(式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，以及
n18a-1表示2，n18b-1表示2，n18c-1表示1)。
根据本发明的更优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)(优选式(A1))表示的基团，并且，S为式(S1)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基(优选RA2表示甲基，RA3表示乙基)，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基，n1A表示0，以及
前述式(S1)中，
n1a及n1b表示1，X1a及X1b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，R1a表示氢原子，R1b表示氢原子。
根据本发明的更优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)(优选式(A1)或(A5))表示的基团，并且，S为式(S1)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基(优选RA2表示甲基，RA3表示乙基)，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基或环烷烃二基，n1A表示0，以及
前述式(S1)中，
n1a及n1b表示0，
X1a及X1b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-(优选-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-)(其中，不包括X1a为-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-、X1b为-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-的情况)，
R1a表示氢原子，R1b表示氢原子。
根据本发明的更优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)(优选式(A1)或(A15))表示的基团，并且，S为式(S1)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基(优选RA2表示甲基，RA3表示乙基)，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基或吡啶二基，n1A表示0，以及
前述式(S1)中，
n1a及n1b表示1，
X1a及X1b相同或不同，各自表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，以及
R1a表示氢原子，R1b表示氢原子。
根据本发明的更优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)(优选式(A1)或(A5))表示的基团，并且，S为式(S3)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基(优选RA2表示甲基，RA3表示乙基)，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基或环烷烃二基，n1A表示0，以及
前述式(S3)中，
n3a及n3b表示2，X3表示-C(＝O)-NH-，Z3表示N。
根据本发明的更优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)(优选式(A1)或(A5))表示的基团，并且，S为式(S3)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基(优选RA2表示甲基，RA3表示乙基)，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基或环烷烃二基，n1A表示0，以及
前述式(S3)中，
n3a及n3b表示1，X3表示-C(＝O)-NH-，Z3表示CH。
根据本发明的更优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)(优选式(A1))表示的基团，并且，S为式(S6)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基(优选RA2表示甲基，RA3表示乙基)，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基，n1A表示0，以及
前述式(S6)中，
n6表示1，Ar6表示噁二唑二基，X6表示-CH2-NH-。
根据本发明的更优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)(优选式(A1))表示的基团，并且，S为式(S6)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基(优选RA2表示甲基，RA3表示乙基)，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基，n1A表示0，以及
前述式(S6)中，
n6表示1，Ar6表示***二基，X6表示-CH2-NH-。
根据本发明的更优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)(优选式(A1)或(A5))表示的基团，并且，S为式(S6)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基(优选RA2表示甲基，RA3表示乙基)，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基或环烷烃二基，n1A表示0，以及
前述式(S6)中，
n6表示1，Ar6表示噁二唑二基，X6表示-C(＝O)-NH-。
根据本发明的更优选方式，可提供：上述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1及L2表示式(A)(优选式(A1)或(A5))表示的基团，并且，S为式(S6)表示的基团，
前述式(A)中，
RA1表示氢原子，RA2及RA3相同或不同，各自表示碳原子数为1～5的烷基(优选RA2表示甲基，RA3表示乙基)，RA5表示氢原子，环RA表示苯二基或环烷烃二基，n1A表示0，以及
前述式(S6)中，
n6表示2，Ar6表示***二基，X6表示-C(＝O)-NH-。
化合物(I)的药学上可接受的盐例如包含药学上可接受的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为化合物(I)的药学上可接受的酸加成盐，可举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐等，作为药学上可接受的金属盐，可举出例如钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铝盐、锌盐等，作为药学上可接受的铵盐，可举出例如铵、四甲基铵等盐，作为药学上可接受的有机胺加成盐，可举出例如吗啉、哌啶等的加成盐，作为药学上可接受的氨基酸加成盐，可举出例如赖氨酸、甘氨酸、苯基丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
本发明的化合物是指药理学活性、以及物理稳定性、生理条件下的稳定性、针对生物体的安全性等、药物组合物或癌的治疗或预防剂所要求的多种评价项目中的1个或1个以上项目中具有理想的性质的化合物。
化合物(I)的制造方法
下面对化合物(I)的制造方法进行说明。
需要说明的是，以下所示的制造方法中，定义的基团在该制造方法的条件下发生变化或不适于实施该制造方法的情况下，可通过使用有机合成化学中常用的保护基的导入及除去方法[例如，Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,T.W.Greene,JohnWiley&Sons Inc.(1999年)等中记载的方法]等，来制造目标化合物。另外，根据需要，也可变更取代基导入等反应工序的顺序。
首先，化合物(I)中，对具有相当于配体的L1或L2的化学结构的化合物的制造方法进行说明。
[制造方法1]
式(A)表示的化合物中，具有环RA为环RA1、n1A为0的化学结构、且(i)在波浪线部键合有羧基的化合物(a-10)、(ii)在波浪线部键合有氨基的化合物(a-14)及(iii)在波浪线部键合有卤素的化合物(a-12)可按照以下的工序来制造。
[化学式56]
(式中，RA1、RA2、RA3及RA5与前述含义相同，X表示卤素，RA4表示低级烷基，环RA1表示苯二基或吡啶二基，P表示例如叔丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、对甲氧基苄基(PMB)等胺的保护基)
(工序1)
化合物(a-2)可通过以下方式制造：使化合物(a-1)及0.001当量～0.5当量的铑催化剂在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为铑催化剂，可举出例如三(三苯基膦)羰基氢化铑等。
作为溶剂，可举出例如四氢呋喃(THF)、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(a-1)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.118，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(a-4)可通过以下方式制造：使化合物(a-a2)、1当量～5当量的化合物(a-2)及1当量～5当量的化合物(a-3)在催化量的氯化铋(III)的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为溶剂，可举出例如THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(a-3)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第15卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
化合物(a-a2)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(a-6)可通过以下方式制造：使化合物(a-4)及1当量～5当量的化合物(a-5)在1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂(LDA)、双三甲基甲硅烷基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基钠、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。
作为溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(a-5)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.101，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(a-6)中的P例如为Boc时，化合物(a-7)可通过以下方式制造：使化合物(a-6)在1当量～大幅过量的酸的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为酸，可举出例如盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、双(三氟甲磺酰)亚胺等。
作为溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、甲苯、THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
另外，化合物(a-6)中的P例如为Cbz时，化合物(a-7)可通过以下方式制造：使化合物(a-6)在0.001当量～0.5当量的钯催化剂的存在下，在氢气气氛下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为钯催化剂，可举出例如钯碳、氢氧化钯等。
作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、1,4-二氧杂环己烷等，它们可以单独使用或混合使用。
另外，化合物(a-6)中的P例如为PMB时，化合物(a-7)可通过以下方式制造：使化合物(a-6)在1当量～5当量的氧化剂的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。另外，也可利用与P为Boc或Cbz时的方法同样的方法制造。
作为氧化剂，可举出例如2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌(DDQ)、硝酸铈(IV)铵(CAN)等。
作为溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序5)
化合物(a-9)可通过以下方式制造：使化合物(a-7)、1当量～5当量的化合物(a-8)及0.001当量～2当量的铜催化剂(II)在1当量～大幅过量的碱的存在下，在氧气气氛下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为铜催化剂，可举出例如乙酸铜(II)、氯化铜(II)、氧化铜(II)、硫酸铜五水合物等。
作为碱，可举出例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、DBU、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等。
作为溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(a-8)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第18卷，p.97，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序6)
化合物(a-10)可通过以下方式制造：使化合物(a-9)在1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾等。
作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、水等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序7)
化合物(a-13)可通过以下方式制造：使化合物(a-7)及1当量～5当量的化合物(a-15)在1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如氢化钠、氢化钾、LDA、双三甲基甲硅烷基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基钠、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、DBU、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等。
作为溶剂，可举出例如DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(a-15)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第17卷，p.396，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序8)
化合物(a-14)可通过以下方式制造：使化合物(a-13)在0.001当量～0.5当量的钯催化剂的存在下，在氢气气氛下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为钯催化剂，可举出例如钯碳、氢氧化钯等。
作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、1,4-二氧杂环己烷等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序9)
化合物(a-12)可使用化合物(a-7)及1当量～5当量的化合物(a-11)，按照与制造方法1的工序5同样的方式制造。
化合物(a-11)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第18卷，p.97，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
[制造方法1-2]
式(A)表示的化合物中，具有环RA为环RA1、n1A为1的化学结构、且(i)在波浪线部键合有羧基的化合物(a-18)、(ii)在波浪线部键合有氨基的化合物(a-21)及(iii)在波浪线部键合有卤素的化合物(a-23)可按照以下的工序来制造。
[化学式57]
(式中，RA1、RA2、RA3及RA5与前述含义相同，RA4表示低级烷基，Xt1表示卤素，环RA1表示苯二基或吡啶二基)
(工序1)
化合物(a-17)可通过以下方式制造：使化合物(a-7)及1当量～5当量的化合物(a-16)在1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如氢化钠、氢化钾、LDA、双三甲基甲硅烷基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基钠、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、DBU、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等。
作为溶剂，可举出例如DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、二氯甲烷、氯仿等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(a-16)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.377，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(a-18)可使用化合物(a-17)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序3)
化合物(a-20)可使用化合物(a-7)及1当量～5当量的化合物(a-19)，按照与制造方法1-2的工序1同样的方式制造。
化合物(a-19)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.377，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(a-21)可使用化合物(a-20)，按照与制造方法1的工序8同样的方式制造。
(工序5)
化合物(a-23)可使用化合物(a-7)及1当量～5当量的化合物(a-22)，按照与制造方法1-2的工序1同样的方式制造。
化合物(a-22)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.377，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
[制造方法1-3]
式(A)表示的化合物中的、具有环RA为环RA2、n1A为0的化学结构、且(i)在波浪线部键合有羧基的化合物(a-26)、及(ii)在波浪线部键合有氨基的化合物(a-29)、以及式(A)表示的化合物中的、环RA为环RA3的化合物(a-32)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式58]
(式中，RA1、RA2、RA3、RA5及P与前述含义相同，RA4表示低级烷基，环RA2表示环烷烃二基，环RA3表示哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基)
(工序1)
化合物(a-25)可通过以下方式制造：使化合物(a-7)及1当量～5当量的化合物(a-24)在1当量～5当量的还原剂及1当量～5当量的酸的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为还原剂，可举出硼氢化钠、氰基硼氢化钠及三乙酰氧基硼氢化钠等。
作为酸，可举出盐酸、三氟乙酸、乙酸等。
作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(a-24)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第15卷，p.153，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(a-26)可使用化合物(a-25)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序3)
化合物(a-28)可使用化合物(a-7)及1当量～5当量的化合物(a-27)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
化合物(a-27)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第15卷，p.153，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(a-29)可使用化合物(a-28)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序5)
化合物(a-31)可使用化合物(a-7)及1当量～5当量的化合物(a-30)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
化合物(a-30)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第15卷，p.153，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序6)
化合物(a-32)可使用化合物(a-31)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
[制造方法1-4]
式(A)表示的化合物中的、具有环RA为环RA2、n1A为1的化学结构、且(i)在波浪线部键合有羧基的化合物(a-35)、及(ii)在波浪线部键合有氨基的化合物(a-38)、以及式(A)表示的化合物中的、环RA为环RA3的化合物(a-41)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式59]
(式中，RA1、RA2、RA3、RA5及P与前述含义相同，RA4表示低级烷基，环RA2表示环烷烃二基，环RA3表示哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基)
(工序1)
化合物(a-34)可使用化合物(a-7)及1当量～5当量的化合物(a-33)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
化合物(a-33)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第15卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(a-35)可使用化合物(a-34)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序3)
化合物(a-37)可使用化合物(a-7)及1当量～5当量的化合物(a-36)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
化合物(a-36)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第15卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(a-38)可使用化合物(a-37)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序5)
化合物(a-40)可使用化合物(a-7)及1当量～5当量的化合物(a-39)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
化合物(a-39)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第15卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序6)
化合物(a-41)可使用化合物(a-40)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造
[制造方法2]
式(B)表示的化合物中，具有RB1为RB7的化学结构、且(i)在波浪线部键合有溴的化合物(b-9)、(ii)在波浪线部键合有羧基的化合物(b-10)及(iii)在波浪线部键合有氨基的化合物(b-11)可按照以下的工序分别制造。
[化学式60]
(式中，RB2、RB3及RB4与前述含义相同，RB7表示氢原子及叔丁氧基羰基甲基，Fmoc表示9-芴基甲基氧基羰基)
(工序1)
化合物(b-3)可通过以下方式制造：使化合物(b-1)及1当量～5当量的化合物(b-2)在1当量～5当量的硫及0.25当量～5当量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如吡咯烷、哌啶、吗啉等。
作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(b-1)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.517，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
化合物(b-2)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第15卷，p.153，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(b-5)可通过以下方式制造：使化合物(b-3)及1当量～5当量的化合物(b-4)在1当量～大幅过量的缩合剂的存在下，根据需要在1当量～大幅过量的添加剂的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为缩合剂，可举出例如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)等。
作为添加剂，可举出例如1-羟基苯并***·一水合物(HOBt)、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等。
作为溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(b-4)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.175，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(b-6)可通过以下方式制造：使化合物(b-5)在1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如吡咯烷、哌啶、吗啉等。
作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序4)
化合物(b-7)可通过以下方式制造：使化合物(b-6)在1当量～大幅过量的酸的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为酸，可举出例如乙酸、甲酸、盐酸、硫酸镁等。
作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、甲苯等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序5)
化合物(b-9)可通过以下方式制造：使化合物(b-7)及1当量～5当量的化合物(b-8)在1当量～大幅过量的碱及1当量～5当量的磷酸酯的存在下，在溶剂中，于-78℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如氢化钠、氢化钾、LDA、双三甲基甲硅烷基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基钠、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、DBU、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等。
作为磷酸酯，可举出例如氯磷酸二乙酯、氯磷酸二甲酯等。
作为溶剂，可举出例如DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(b-8)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.406，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序6)
化合物(b-10)可通过以下方式制造：使化合物(b-9)在0.001当量～0.5当量的钯催化剂、0.001当量～0.5当量的磷配体及1当量～大幅过量的碱的存在下，在一氧化碳气氛下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为钯催化剂，可举出例如乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、二氯化双(三苯基膦)钯、二氯化[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(Pd(dppf)Cl2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)等。
作为磷配体，可举出例如三苯基膦、三丁基膦、双(二苯基膦基)丙烷、双(二苯基膦基)丁烷、双(二苯基膦基)二茂铁等。
作为碱，可举出例如氢化钠、氢化钾、LDA、双三甲基甲硅烷基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基钠、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、DBU、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等。
作为溶剂，可举出例如DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、甲苯、水等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序7)
化合物(b-11)可通过以下方式制造：使化合物(b-10)在1当量～5当量的叠氮磷酸二苯酯及1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、DBU、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等。
作为溶剂，可举出例如THF、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、甲苯、水等，它们可以单独使用或混合使用。
[制造方法T2]
式(B)表示的化合物中，具有RB1为RB9的化学结构、且(i)在波浪线部键合有溴的化合物(b-16)、(ii)在波浪线部键合有羧基的化合物(b-20)及(iii)在波浪线部键合有氨基的化合物(b-24)可按照以下的工序分别制造。
[化学式61]
(式中，RB2、RB3、RB4、RB5及RB6与前述含义相同，RB8表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的环烷基，RB9表示可以具有取代基的低级烷氧基羰基甲基、可以具有取代基的环烷基氧基羰基甲基或-CH2CONRB5RB6，tBu表示叔丁基，Bn表示苄基，P表示例如Cbz、Fmoc等胺的保护基)
(工序1)
化合物(b-13)可通过以下方式制造：使用化合物(b-12)，在1当量～大幅过量的酸的存在下，在无溶剂的情况下或在溶剂中，于0℃与150℃之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
化合物(b-12)为制造方法2的工序5中得到的化合物(b-9)中的、RB7为叔丁氧基羰基甲基的化合物。
作为酸，可举出例如盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、四氯化钛、三氟化硼等，它们可以单独使用或混合使用。
作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、***、THF、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序2)
化合物(b-16)可使用化合物(b-13)、及1当量～10当量的化合物(b-14)或化合物(b-15)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(b-14)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
化合物(b-15)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(b-18)可通过以下方式制造：使化合物(b-17)及1当量～10当量的苄基溴在1当量～10当量的碱的存在下，在无溶剂的情况下或在溶剂中，于-20℃与150℃之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
化合物(b-17)为制造方法2的工序6中得到的化合物(b-10)中的、RB7为叔丁氧基羰基甲基的化合物。
作为碱，可举出例如碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU等。
作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、THF、DME、1,4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序4)
化合物(b-19)可使用化合物(b-18)、及1当量～10当量的化合物(b-14)或化合物(b-15)，按照与工序1及工序2同样的方式制造。
(工序5)
化合物(b-20)可通过以下方式制造：使化合物(b-19)在0.001当量～0.5当量的钯催化剂的存在下，在氢气气氛下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应，。
作为钯催化剂，可举出例如钯碳、氢氧化钯等。
作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、1,4-二氧杂环己烷等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序6)
化合物(b-22)可通过以下方式制造：使化合物(b-21)及1当量～10当量的化合物(b-1t)在1当量～10当量的碱的存在下，在无溶剂的情况下或在溶剂中，于-20℃与150℃之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
化合物(b-1t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.3,p.167(1955)等]或以它们为基础的方法得到。
化合物(b-21)为制造方法2的工序7中得到的化合物(b-11)中的、RB7为叔丁氧基羰基甲基的化合物。
作为碱，可举出例如碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU、4-二甲基氨基吡啶等。
作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、***、THF、DME、1,4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序7)
化合物(b-23)可使用化合物(b-22)、及1当量～10当量的化合物(b-14)或化合物(b-15)，按照与工序1及工序2同样的方式制造。
(工序8)
对于化合物(b-24)而言，化合物(b-23)中的P例如为Cbz时，可按照与工序5同样的方式制造，化合物(b-23)中的P例如为Fmoc时，可按照与制造方法2的工序3同样的方式制造。
[制造方法3]
式(C)表示的化合物中，具有RC3为羟基、环RC为苯二基的化学结构、且在波浪线部键合有羧基的化合物(c-7)可按照以下的工序来制造。
[化学式62]
(式中，RC1与前述含义相同，X表示卤素，RC2表示低级烷基)
(工序1)
化合物(c-3)可通过以下方式制造：使化合物(c-1)及1当量～5当量的化合物(c-2)在1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如氢化钠、氢化钾、丁基锂、LDA、双三甲基甲硅烷基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基钠、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、DBU、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等。
作为溶剂，可举出例如DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(c-2)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.341，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(c-5)可通过以下方式制造：使化合物(c-3)及1当量～5当量的化合物(c-4)在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为溶剂，可举出例如THF、1,4-二氧杂环己烷、***、甲苯等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(c-4)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第18卷，p.78，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(c-6)可通过以下方式制造：使化合物(c-5)及1当量～5当量的3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)异噁唑在0.001当量～0.5当量的钯催化剂及1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为钯催化剂，可举出例如乙酸钯、氯化钯、Pd(PPh3)4、二氯化双(三苯基膦)钯、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3等。
作为碱，可举出例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、DBU、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等。
作为溶剂，可举出例如DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、甲苯、水等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序4)
化合物(c-7)可使用化合物(c-6)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
[制造方法Y4]
式(C)表示的化合物中，具有RC3为氢原子、环RC为环RC1的化学结构、且(i)在波浪线部键合有羧基的化合物(c-11)及(ii)在波浪线部键合有氨基的化合物(c-14)可按照以下的工序分别制造。
[化学式63]
(式中，RC1及RC2与前述含义相同，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基，环RC1表示哌啶二基、氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基或高哌啶二基。需要说明的是，形成环RC1的一个仲胺成为与化合物(c-8)的反应点。)
(工序1)
化合物(c-8)可使用化合物(c-3)，按照与制造方法3的工序3同样的方式制造。
(工序2)
化合物(c-10)可使用化合物(c-8)及1当量～5当量的(c-9)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
化合物(c-9)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(c-11)可使用化合物(c-10)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序4)
化合物(c-13)可使用化合物(c-8)及1当量～5当量的化合物(c-12)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
化合物(c-12)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序5)
化合物(c-14)可使用化合物(c-13)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
[制造方法4]
具有式(D)表示的化学结构、且(i)在波浪线部键合有羧基的化合物(d-6)、(ii)在波浪线部键合有氨基的化合物(d-9)及(iii)在波浪线部键合有溴的化合物(d-11)可按照以下的工序分别制造。
[化学式64]
(式中，RD1与前述含义相同，RD2表示低级烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(d-3)可通过以下方式制造：使环己烷-1,3-二酮及1当量～5当量的化合物(d-2)在1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如氢化钠、氢化钾、LDA、双三甲基甲硅烷基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基钠、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、DBU、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等。
作为溶剂，可举出例如DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(d-2)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(d-5)可通过以下方式制造：使化合物(d-3)及1当量～5当量的化合物(d-4)在1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如氢化钠、氢化钾、LDA、双三甲基甲硅烷基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基钠、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、DBU、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等。
作为溶剂，可举出例如甲苯、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(d-4)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(d-6)可使用化合物(d-5)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序4)
化合物(d-8)可使用化合物(d-3)及1当量～5当量的化合物(d-7)，按照与工序2同样的方式制造。
化合物(d-7)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序5)
化合物(d-9)可使用化合物(d-8)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序6)
化合物(d-11)可使用化合物(d-3)及1当量～5当量的化合物(d-10)，按照与工序2同样的方式制造。
化合物(d-10)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
[制造方法Y5]
具有式(E)表示的化学结构、且在波浪线部键合有氢原子的化合物(e-1)可按照与制造方法1的工序4同样的方式得到。
[制造方法Y6]
具有式(F)表示的化学结构、且在波浪线部键合有羧基的化合物(f-5)可按照以下的工序来制造。
[化学式65]
(式中，RF1、RF2、RF3、RF5及RF7与前述含义相同，RF4及RF8分别表示低级烷基)
(工序1)
化合物(f-1)可使用化合物(f-f1)及1当量～10当量的4-羟基环己烷-1-酮，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
化合物(f-f1)可按照与制造方法1的工序4同样的方式得到。
(工序2)
化合物(f-2)可通过以下方式制造：使化合物(f-1)在1当量～5当量的氧化剂的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为氧化剂，可举出例如戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(DMP)、DMSO/草酰氯、三氧化硫-吡啶等。
作为溶剂，可举出例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、***、THF、DME、1,4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序3)
化合物(f-4)可通过以下方式制造：使1当量～5当量的化合物(f-3)及1当量～5当量的碱在溶剂中，于-78℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～30分钟反应，然后，向反应混合物中添加化合物(f-2)，于-78℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如氢化钠、叔丁醇钾、LDA、双三甲基甲硅烷基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基钠、DBU等。
作为溶剂，可举出例如THF、DME、六甲基磷酰三胺(HMPA)等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(f-3)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第4版，第24卷，p.243，丸善株式会社(1994年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(f-5)可使用化合物(f-4)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
接下来，对使用了通过上述制造方法1、制造方法1-2、制造方法1-3、制造方法1-4、制造方法2、制造方法T2、制造方法3、制造方法Y4、制造方法4或制造方法Y6得到的化合物(a-10)、(a-12)、(a-14)、(a-18)、(a-21)、(a-23)、(a-26)、(a-29)、(a-32)、(a-35)、(a-38)、(a-41)、(b-9)、(b-10)、(b-11)、(b-16)、(b-20)、(b-24)、(c-7)、(c-11)、(c-14)、(d-6)、(d-9)、(d-11)、(e-1)、(f-1)及/或(f-5)的化合物(I)的制造方法进行说明。
此处，将化合物(a-10)、(a-18)、(a-26)、(a-35)、(b-10)、(b-20)、(c-7)、(c-11)、(d-6)及(f-5)一并表示为L-CO2H(I-1)。同样地，将化合物(a-14)、(a-21)、(a-29)、(a-38)、(b-11)、(b-24)、(c-14)及(d-9)表示为L-NH2(I-2)，将化合物(a-12)及(a-23)中的X表示溴的化合物、以及(b-9)、(b-16)及(d-11)表示为L-Br(I-3)。
[制造方法5]
S为式(S1)的化合物(I)中、(i)X1b为-NH-C(＝O)-的化合物(I-13)及(ii)X1b为-NH-SO2-的化合物(I-14)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式66]
(式中，R1a、R1b、n1a、n1b及X1a与前述含义相同，L表示L1或L2，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-5)可使用化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(I-4)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-4)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-7)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-6)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-6)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-9)可通过以下方式制造：使化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-8)在1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。
作为溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(I-8)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(I-11)可通过以下方式制造：(i)使化合物(I-3)在1当量～5当量的4-甲氧基苯基甲硫醇、0.001当量～3当量的钯催化剂、0.001当量～3当量的磷配体及1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于室温与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应，接下来，(ii)使得到的化合物在1当量～5当量的三氯异氰脲酸、1当量～大幅过量的化合物(I-4)的存在下，在溶剂中，于-20℃与室温之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为(i)中使用的钯催化剂，可举出例如Pd2(dba)3等。
作为(i)中使用的磷配体，可举出例如4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)等。
作为(i)中使用的碱，可举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾等。
作为(i)中使用的溶剂，可举出例如DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二氧杂环己烷等，它们可以单独使用或混合使用。
作为(ii)中使用的溶剂，可举出例如乙腈、水等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序5)
化合物(I-12)可使用化合物(I-5)、(I-7)、(I-9)、(I-11)、(I-2t)、(I-3t)、(I-5t)或(I-6t)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-13)可使用化合物(I-12)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序7)
化合物(I-14)可使用化合物(I-12)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序8)
化合物(I-2t)可通过以下方式制造：使化合物(I-1t)、1当量～10当量的化合物(I-4)、及1当量～10当量的硫代羰基试剂在1当量～10当量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为硫代羰基试剂，可举出例如硫光气、1,1-硫代羰基二咪唑等。
作为碱，可举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。
作为溶剂，可举出例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、***、THF、DMF、NMP、吡啶等，它们可以单独使用或混合使用。
对于化合物(I-1t)而言，将制造方法YS12-1的工序1中得到的化合物(ly-58)及制造方法Y6的工序1中得到的化合物(f-1)一并表示为化合物(I-1t)。
(工序9)
化合物(I-3t)可通过以下方式制造：使化合物(I-1t)、1当量～10当量的化合物(I-4)、及1当量～10当量的羰基试剂在1当量～10当量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为羰基试剂，可举出例如光气、1,1-羰基二咪唑(CDI)等。
作为碱，可举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。
作为溶剂，可举出例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、***、THF、DMF、NMP、吡啶等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序10)
化合物(I-5t)可使用化合物(I-2)及1当量～10当量的化合物(I-4t)，按照与工序9同样的方式制造。
化合物(I-4t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序11)
化合物(I-6t)可使用化合物(I-2)及1当量～10当量的化合物(I-4)，按照与工序9同样的方式制造。
[制造方法6]
S为式(S1)的化合物(I)中、X1b为-C(＝O)-NH-的化合物(I-24)可按照以下的工序来制造。
[化学式67]
(式中，R1a、R1b、n1a、n1b及X1a与前述含义相同，L表示L1或L2，Re表示低级烷基)
(工序1)
化合物(I-19)可使用化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(I-15)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-15)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-20)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-16)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-16)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-21)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-17)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-17)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(I-22)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(I-15)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-23)可使用化合物(I-19)、(I-20)、(I-21)、(I-22)、(I-9t)、(I-10t)、(I-12t)或(I-13t)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-24)可使用化合物(I-23)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序7)
化合物(I-9t)可使用化合物(I-1t)及1当量～10当量的化合物(I-15)，按照与制造方法5的工序8同样的方式制造。
(工序8)
化合物(I-10t)可使用化合物(I-1t)及1当量～10当量的化合物(I-15)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序9)
化合物(I-12t)可使用化合物(I-2)及1当量～10当量的化合物(I-11t)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
化合物(I-11t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序10)
化合物(I-13t)可使用化合物(I-2)及1当量～10当量的化合物(I-15)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
[制造方法7]
S为式(S1)的化合物(I)中、X1b为-SO2-NH-、且(i)X1a为-C(＝O)-NH-的化合物(I-16t)、(ii)X1a为-SO2-NH-的化合物(I-17t)、(iii)X1a为-O-C(＝S)-NH-的化合物(I-18t)、(iv)X1a为-O-C(＝O)-NH-的化合物(I-19t)、(v)X1a为-NH-C(＝O)-NH-的化合物(I-20t)、(vi)X1a为-NH-C(＝O)-的化合物(I-21t)、及(vii)X1a为-NH-C(＝O)-O-的化合物(I-22t)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式68]
(式中，R1a、R1b、n1a及n1b与前述含义相同，L表示L1或L2，Re表示低级烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-27)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-25)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-25)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-28)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-26)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-26)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-29)可使用化合物(I-27)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序4)
化合物(I-30)可使用化合物(I-28)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-16t)可使用化合物(I-29)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-17t)可使用化合物(I-29)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序7)
化合物(I-21t)可使用化合物(I-30)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序8)
化合物(I-18t)可使用化合物(I-29)及1当量～5当量的化合物(I-1t)，按照与制造方法5的工序8同样的方式制造。
(工序9)
化合物(I-19t)可使用化合物(I-29)及1当量～5当量的化合物(I-1t)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序10)
化合物(I-20t)可使用化合物(I-29)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序11)
化合物(I-15t)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-14t)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-14t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，Organic Syntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序12)
化合物(I-22t)可使用化合物(I-15t)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
[制造方法8]
S为式(S2)的化合物(I)中、Z2为CH、且(i)X2b为-NH-C(＝O)-的化合物(I-41)及(ii)X2b为-NH-SO2-的化合物(I-42)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式69]
/>
(式中，X2a与前述含义相同，L表示L1或L2，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-36)可使用化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(I-32)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-32)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-37)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-33)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-33)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-38)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-34)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-34)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(I-39)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(I-32)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-40)可使用化合物(I-36)、(I-37)、(I-38)或(I-39)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-41)可使用化合物(I-40)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序7)
化合物(I-42)可使用化合物(I-40)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
[制造方法9]
S为式(S2)的化合物(I)中、Z2为CH、X2b为-C(＝O)-NH-的化合物(I-52)可按照以下的工序来制造。
[化学式70]
(式中，X2a与前述含义相同，L表示L1或L2，Re表示低级烷基)
(工序1)
化合物(I-47)可使用化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(I-43)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-43)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-48)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-44)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-44)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-49)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-45)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-45)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(I-50)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(I-43)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-51)可使用化合物(I-47)、(I-48)、(I-49)或(I-50)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-52)可使用化合物(I-51)和1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法10]
S为式(S2)的化合物(I)中、Z2为CH、X2b为-SO2-NH-的化合物(I-59)可按照以下的工序来制造。
[化学式71]
(式中，X2a与前述含义相同，L表示L1或L2，Re表示低级烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-55)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-53)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-53)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-56)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-54)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-54)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-57)可使用化合物(I-55)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序4)
化合物(I-58)可使用化合物(I-56)，按照与制造方法1工序6同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-59)中、X2a为-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(I-57)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-59)中、X2a为-SO2-NH-的化合物可使用化合物(I-57)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序7)
化合物(I-59)中、X2a为-NH-C(＝O)-的化合物可使用化合物(I-58)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法YS2]
S为式(S2)的化合物(I)中、Z2为N、且(i)X2b为-C(＝O)-NH-的化合物(I-31t)、及(ii)X2b为-CH2-的化合物(I-32t)可按照以下的工序来制造。
[化学式72]
(式中，X2a与前述含义相同，L表示L1或L2，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-26t)可使用化合物(I-1)及1当量～10当量的化合物(I-23t)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-23t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-27t)可使用化合物(I-2)及1当量～10当量的化合物(I-24t)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-24t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-28t)可使用化合物(I-2)及1当量～10当量的化合物(I-25t)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-25t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，Organic Syntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(I-29t)可使用化合物(I-3)及1当量～10当量的化合物(I-23t)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-30t)可使用化合物(I-26t)、化合物(I-27t)、化合物(I-28t)或化合物(I-29t)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-31t)可使用化合物(I-30t)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序7)
化合物(I-32t)可使用化合物(I-30t)和1当量～5当量的化合物(I-40t)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
化合物(I-40t)可通过制造方法17的工序10得到。
[制造方法11]
S为式(S3)的化合物(I)中、Z3为CH、X3为X3a的化合物(I-63)可按照以下的工序来制造。
[化学式73]
(式中，n3a及n3b与前述含义相同，L表示L1或L2，X3a表示-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-NH-或-NHCH2-，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-61)可使用化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(I-60)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-60)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-62)可使用化合物(I-61)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序3)
化合物(I-63)中、X3a为-NH-C(＝O)-的化合物可使用化合物(I-62)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序4)
化合物(I-63)中、X3a为-NH-SO2-的化合物可使用化合物(I-62)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-63)中、X3a为-NH-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(I-62)及1当量～5当量的化合物(l-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-63)中、X3a为-NHCH2-的化合物可使用化合物(I-62)及1当量～5当量的化合物(I-40t)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
[制造方法12]
S为式(S3)的化合物(I)中、Z3为CH、X3为X3b的化合物(I-68)可按照以下的工序来制造。
[化学式74]
(式中，n3a及n3b与前述含义相同，L表示L1或L2，X3b表示-C(＝O)-NH-或-SO2-NH-，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-66)中、X3b为-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-64)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-64)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-66)中、X3b为-SO2-NH-的化合物可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-65)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-65)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-67)可使用化合物(I-66)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序4)
化合物(I-68)可使用化合物(I-67)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法YS3]
S为式(S3)的化合物(I)中、Z3为N、X3为-C(＝O)-NH-、n3a及n3b为2的化合物(I-35t)可按照以下的工序来制造。
[化学式75]
(式中，L表示L1或L2，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-33t)可使用化合物(I-1)及1当量～10当量的化合物(I-36t)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-36t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-34t)可使用化合物(I-33t)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序3)
化合物(I-35t)可使用化合物(I-34t)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
[制造方法13]
S为式(S4)的化合物(I)可按照以下的工序来制造。
[化学式76]
(式中，L表示L1或L2，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-70)可使用化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(I-69)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-69)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-71)可使用化合物(I-70)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序3)
化合物(I-72)可使用化合物(I-71)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法14]
S为式(S5)的化合物(I)中、(i)X5b为-NH-C(＝O)-的化合物(I-82)及(ii)X5b为-NH-SO2-的化合物(I-83)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式77]
(式中，X5a与前述含义相同，L表示L1或L2，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-77)可使用化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(I-73)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-73)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-78)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-74)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-74)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-79)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-75)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-75)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(I-80)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(I-73)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-81)中、X5a为-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(I-77)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-81)中、X5a为-NH-C(＝O)-的化合物可使用化合物(I-78)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序7)
化合物(I-81)中、X5a为-NH-SO2-的化合物可使用化合物(I-79)，按照与制造方法1的工序8同样的方式制造。
(工序8)
化合物(I-81)中、X5a为-SO2-NH-的化合物可使用化合物(I-80)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序9)
化合物(I-82)可使用化合物(I-81)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序10)
化合物(I-83)可使用化合物(I-81)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
[制造方法15]
S为式(S5)的化合物(I)中、X5b为-C(＝O)-NH-的化合物(I-93)可按照以下的工序来制造。
[化学式78]
(式中，X5a与前述含义相同，L表示L1或L2，Re表示低级烷基)
(工序1)
化合物(I-88)可使用化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(I-84)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-84)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-89)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-85)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-85)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-90)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-86)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-86)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(I-91)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(I-84)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-92)可使用化合物(I-88)、(I-89)、(I-90)或(I-91)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-93)可使用化合物(I-92)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法16]
S为式(S5)的化合物(I)中、X5b为-SO2-NH-的化合物(I-100)可按照以下的工序来制造。
[化学式79]
(式中，X5a与前述含义相同，L表示L1或L2，Re表示低级烷基)
(工序1)
化合物(I-96)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-94)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-94)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-97)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-95)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-95)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-98)可使用化合物(I-96)，按照与制造方法1的工序8同样的方式制造。
(工序4)
化合物(I-99)可使用化合物(I-97)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-100)中、X5a为-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(I-98)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-100)中、X5a为-SO2-NH-的化合物可使用化合物(I-98)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序7)
化合物(I-100)中、X5a为-NH-C(＝O)-的化合物可使用化合物(I-99)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法17]
S为式(S6)的化合物(I)中、Ar6为***的化合物(I-103)可按照以下的工序来制造。
[化学式80]
(式中，X6及n6与前述含义相同，L表示L1或L2)
(工序1)
化合物(I-101)中、X6为-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(I-37t)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-37t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-101)中、X6为-NH-C(＝O)-的化合物可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-38t)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-38t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-101)中、X6为-NH-SO2-的化合物可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-39t)，按照与制造方法5的工序3同样的方式制造。
化合物(I-39t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，Organic Syntheses,Coll.Vol.4,p.571(1963)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(I-101)中、X6为-SO2-NH-的化合物可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(I-37t)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-102)可通过以下方式制造：使化合物(I-2)及1当量～5当量的叠氮化剂根据需要在1当量～5当量的添加剂的存在下，在溶剂中，于室温与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为叠氮化剂，可举出例如2-叠氮基-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(ADMP)等。
作为添加剂，可举出例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙基胺等。
作为溶剂，可举出例如二氯甲烷、乙腈、THF等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序6)
化合物(I-103)可通过以下方式制造：使化合物(I-101)及1当量～5当量的化合物(I-102)在0.001当量～2当量的铜催化剂及0.001当量～2当量的L-抗坏血酸钠的存在下，在溶剂中，于室温与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为铜催化剂，可举出例如硫酸铜五水合物等。
作为溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、水、1,4-二氧杂环己烷、仲丁醇等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序7)
化合物(I-101)中、X6为-CH2-NH-的化合物可使用化合物(I-40t)及1当量～5当量的化合物(I-37t)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
(工序8)
化合物(I-101)中、X6为-NH-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-37t)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序9)
化合物(I-41t)可通过以下方式制造：使化合物(I-1)在1当量～10当量的还原剂的存在下，在溶剂中，于-78℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为还原剂，可举出例如氢化铝锂、氢化二异丁基铝、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠、硼烷二甲基硫醚络合物、硼氢化锂、硼氢化钠等。
作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、***、THF、DME、1,4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序10)
化合物(I-40t)可通过以下方式制造：使化合物(I-41t)在1当量～10当量的氧化剂的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为氧化剂，可举出例如二氧化锰、DMP、三氧化硫-吡啶、DMSO/草酰氯等。
作为溶剂，可举出例如二氯甲烷、THF、DME、1,4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO等，它们可以单独使用或混合使用。
[制造方法18]
S为式(S6)的化合物(I)中、Ar6为1,3,4-噁二唑二基的化合物(I-112)可按照以下的工序来制造。
[化学式81]
(式中，X6及n6与前述含义相同，L表示L1或L2，Re表示低级烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-106)可使用化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(I-104)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-104)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.406，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-107)可使用化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(I-105)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-105)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.406，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-108)可通过以下方式制造：使用化合物(I-106)，在1当量～5当量的三苯基膦、1当量～5当量的四氯化碳及1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于室温与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、DBU、吡啶等。
作为溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、THF、乙腈、1,4-二氧杂环己烷等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序4)
化合物(I-109)可使用化合物(I-107)，按照与制造方法18的工序3同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-110)可使用化合物(I-108)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-111)可使用化合物(I-109)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序7)
化合物(I-112)中、X6为-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(I-110)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序8)
化合物(I-112)中、X6为-SO2-NH-的化合物可使用化合物(I-110)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序9)
化合物(I-112)中、X6为-NH-C(＝O)-的化合物可使用化合物(I-111)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序10)
化合物(I-112)中、X6为-CH2-NH-的化合物可使用化合物(I-110)及1当量～5当量的化合物(I-40t)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
(工序11)
化合物(I-112)中、X6为-NH-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(I-110)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
[制造方法19]
S为式(S6)的化合物(I)中、Ar6为1,2,4-噁二唑二基的化合物(I-119)可按照以下的工序来制造。
[化学式82]
(式中，X6及n6与前述含义相同，L表示L1或L2，Re表示低级烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-115)可通过以下方式制造：使化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(I-113)在1当量～大幅过量的缩合剂及1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于60℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为缩合剂，可举出例如DCC、EDC、HATU、COMU等。
作为碱，可举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。
作为溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(I-113)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，Chemical Reviews,Volume 62,Issue 2,p.155(1962)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-116)可使用化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(I-114)，按照与制造方法19的工序1同样的方式制造。
化合物(I-114)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，Chemical Reviews,Volume 62,Issue 2,p.155(1962)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(I-117)可使用化合物(I-115)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序4)
化合物(I-118)可使用化合物(I-116)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-119)中、X6为-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(I-117)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-119)中、X6为-SO2-NH-的化合物可使用化合物(I-117)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序7)
化合物(I-119)中、X6为-NH-C(＝O)-的化合物可使用化合物(I-118)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序8)
化合物(I-119)中、X6为-CH2-NH-的化合物可使用化合物(I-117)及1当量～5当量的化合物(I-40t)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
(工序9)
化合物(I-119)中、X6为-NH-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(I-117)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
[制造方法YS6-1]
S为式(S6)的化合物(I)中、Ar6为吡唑二基、且(i)X6为-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-119)、(ii)X6为-SO2-NH-的化合物(Iy-120)、(iii)X6为-CH2-NH-的化合物(Iy-121)、(iv)X6为-NH-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-122)及(v)X6为-NH-C(＝O)-的化合物(Iy-123)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式83]
(式中，n6与前述含义相同，L表示L1或L2，Re表示低级烷基，R6a表示氢原子或低级烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(Iy-115)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(Iy-113)，按照与制造方法3的工序3同样的方式制造。
化合物(Iy-113)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第18卷，p.95，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(Iy-116)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(Iy-114)，按照与制造方法3的工序3同样的方式制造。
化合物(Iy-114)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第18卷，p.95，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(Iy-117)可使用化合物(Iy-115)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序4)
化合物(Iy-118)可使用化合物(Iy-116)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序5)
化合物(Iy-119)可使用化合物(Iy-117)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序6)
化合物(Iy-120)可使用化合物(Iy-117)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序7)
化合物(Iy-121)可使用化合物(Iy-117)及1当量～5当量的化合物(I-40t)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
(工序8)
化合物(Iy-122)可使用化合物(Iy-117)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序9)
化合物(Iy-123)可使用化合物(Iy-118)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法YS6-2]
S为式(S6)的化合物(I)中、Ar6为四氢吡啶二基、且(i)X6为-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-102a)、(ii)X6为-SO2-NH-的化合物(Iy-102b)、(iii)X6为-CH2-NH-的化合物(Iy-102c)、(iv)X6为-NH-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-102d)及(v)X6为-NH-C(＝O)-的化合物(Iy-102e)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式84]
(式中，n6与前述含义相同，L表示L1或L2，Re表示低级烷基，R6a表示氢原子或低级烷基，X表示卤素，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(Iy-94)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(Iy-93)，按照与制造方法3的工序3同样的方式制造。
化合物(Iy-93)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第18卷，p.95，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(Iy-95)可使用化合物(Iy-94)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序3)
化合物(Iy-98)可使用化合物(Iy-95)及1当量～5当量的化合物(Iy-96)，按照与制造方法1-2的工序1同样的方式制造。
化合物(Iy-96)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(Iy-99)可使用化合物(Iy-95)及1当量～5当量的化合物(Iy-97)，按照与制造方法1-2的工序1同样的方式制造。
化合物(Iy-97)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序5)
化合物(Iy-100)可使用化合物(Iy-98)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序6)
化合物(Iy-101)可使用化合物(Iy-99)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序7)
化合物(Iy-102a)可使用化合物(Iy-100)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序8)
化合物(Iy-102b)可使用化合物(Iy-100)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序9)
化合物(Iy-102c)可使用化合物(Iy-100)及1当量～5当量的化合物(I-40t)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
(工序10)
化合物(Iy-102d)可使用化合物(Iy-100)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序11)
化合物(Iy-102e)可使用化合物(Iy-101)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法YS6-3]
S为式(S6)的化合物(I)中、Ar6为噻吩二基、且(i)X6为-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-109)、(ii)X6为-SO2-NH-的化合物(Iy-110)、(iii)X6为-CH2-NH-的化合物(Iy-111)、(iv)X6为-NH-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-112)及(v)X6为-NH-C(＝O)-的化合物(Iy-112a)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式85]
(式中，n6与前述含义相同，L表示L1或L2，Re表示低级烷基，R6a表示氢原子或低级烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(Iy-105)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(Iy-103)，按照与制造方法3的工序3同样的方式制造。
化合物(Iy-103)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第18卷，p.95，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(Iy-106)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(Iy-104)，按照与制造方法3的工序3同样的方式制造。
化合物(Iy-104)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第18卷，p.95，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序3)
化合物(Iy-107)可使用化合物(Iy-105)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序4)
化合物(Iy-108)可使用化合物(Iy-106)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序5)
化合物(Iy-109)可使用化合物(Iy-107)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序6)
化合物(Iy-110)可使用化合物(Iy-107)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序7)
化合物(Iy-111)可使用化合物(Iy-107)及1当量～5当量的化合物(I-40t)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
(工序8)
化合物(Iy-112)可使用化合物(Iy-107)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序9)
化合物(Iy-112a)可使用化合物(Iy-108)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法20]
化合物(I)中、S为式(S7)的化合物(I-126)、化合物(I-126a)及化合物(I-126b)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式86]
(式中，X7及n7与前述含义相同，L表示L1或L2，Re表示低级烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-122)可通过以下方式制造：使化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(I-120)在0.001当量～3当量的钯催化剂、0.001当量～3当量的磷配体及1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于室温与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为钯催化剂，可举出例如Pd2(dba)3等。
作为磷配体，可举出例如4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽等。
作为碱，可举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾等。
作为溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二氧杂环己烷等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(I-120)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，Organic Syntheses,Coll.Vol.3,p.363(1955)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-123)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(I-121)，按照与制造方法20的工序1同样的方式得到。
化合物(I-121)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，Organic Syntheses,Coll.Vol.3,p.363(1955)等]或以它们为基础的方法制造。
(工序3)
化合物(I-124)可使用化合物(I-122)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序4)
化合物(I-125)可使用化合物(I-123)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序5)
化合物(I-126)中、X7为-NH-C(＝O)-的化合物可使用化合物(I-124)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-126)中、X7为-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(I-125)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序7)
化合物(I-126)中、X7为-SO2-NH-的化合物可使用化合物(I-125)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序8)
化合物(I-126)中、X7为-NH-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(I-125)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序9)
化合物(I-126a)及(I-126b)可通过以下方式制造：使化合物(I-126)在1当量～10当量的氧化剂存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为氧化剂，可举出例如间氯过苯甲酸(m-CPBA)、过氧化苯甲酰、过氧乙酸、过氧化氢水溶液、高碘酸钠等。
作为溶剂，可举出例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯等，它们可以单独使用或混合使用。
需要说明的是，对于化合物(I-126a)及(I-126b)而言，例如，通过调节氧化剂的当量数、温度等反应条件等，有时选择性地得到一方，有时也以混合物的形式得到两方。
[制造方法YS-8-1]
S为式(S8)的化合物(I)中、X8b为化学键的化合物(Iy-85)可按照以下的工序来制造。
[化学式87]
(式中，X8a与前述含义相同，L表示L1或L2，X表示卤素，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(Iy-83)可通过以下方式制造：(i)使化合物(I-3)在1当量～5当量的双(频哪醇合)二硼、0.001当量～3当量的钯催化剂、根据需要的0.001当量～3当量的磷配体及1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于室温与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应，接下来，(ii)使得到的化合物在1当量～5当量的化合物(I-127)、0.001当量～3当量的钯催化剂、根据需要的0.001当量～3当量的磷配体及1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于室温与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为(i)中使用的钯催化剂，可举出例如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等。
作为(i)中使用的磷配体，可举出例如三环己基膦等。
作为(i)中使用的碱，可举出例如乙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾等。
作为(i)中使用的溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、水等，它们可以单独使用或混合使用。
作为(ii)中使用的钯催化剂，可举出例如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等。
作为(ii)中使用的磷配体，可举出例如三苯基膦、三环己基膦等。
作为(ii)中使用的碱，可举出例如乙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾等。
作为(ii)中使用的溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、水等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(I-127)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.341，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(Iy-84)可使用化合物(Iy-83)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序3)
化合物(Iy-85)中、X8a为-C(＝O)-的化合物可使用化合物(Iy-84)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序4)
化合物(Iy-85)中、X8a为-CH2-的化合物可使用化合物(Iy-84)及1当量～5当量的化合物(I-40t)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
(工序5)
化合物(Iy-85)中、X8a为-NH-C(＝O)-的化合物可使用化合物(Iy-84)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
[制造方法YS-8-2]
S为式(S8)的化合物(I)中、(i)X8b为-C(＝O)-的化合物(Iy-92)、(ii)X8b为-CH2-的化合物(Iy-91)及(iii)X8b为-CH(OH)-的化合物(Iy-90)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式88]
(式中，X8a与前述含义相同，L表示L1或L2，X表示卤素，P表示Boc、Cbz等胺的保护基)
(工序1)
化合物(Iy-87)可通过以下方式制造：使1当量～10当量的化合物(I-127)及1当量～10当量的有机金属试剂在溶剂中，于-78℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～24小时反应，然后，向反应混合物中添加化合物(I-40t)，于-78℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为有机金属试剂，可举出例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基氯化镁-氯化锂等。这些有机金属试剂可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第18卷，p.7(Li)、p.59(Mg)，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
作为溶剂，可举出例如甲苯、***、THF、DME、1,4-二氧杂环己烷、己烷等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序2)
化合物(Iy-88)可使用化合物(Iy-87)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序3)
化合物(Iy-87)中的P例如为Boc时，化合物(Iy-89)可通过以下方式制造：使化合物(Iy-87)在1当量～大幅过量的酸及1当量～大幅过量的还原剂存在下，在无溶剂的情况下或在溶剂中，于室温与150℃之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为酸，可举出例如盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、四氯化钛、三氟化硼等。
作为还原剂，可举出例如三乙基硅烷、二乙基硅烷、三苯基硅烷等。
作为溶剂，可举出例如甲苯、二氯甲烷、THF、DME、1,4-二氧杂环己烷、二氯乙烷等，它们可以单独使用或混合使用。
另外，化合物(Iy-87)中的P例如为Cbz时，化合物(Iy-89)可通过以下方式制造：使化合物(Iy-87)在0.001当量～0.5当量的钯催化剂及1当量～大幅过量的酸存在下，在氢气气氛下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为钯催化剂，可举出例如钯碳、氢氧化钯等。
作为酸，可举出例如盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。
作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、1,4-二氧杂环己烷等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序4)
化合物(Iy-90)中、X8a为-C(＝O)-的化合物可使用化合物(Iy-88)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序5)
化合物(Iy-90)中、X8a为-CH2-的化合物可使用化合物(Iy-88)及1当量～5当量的化合物(I-40t)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
(工序6)
化合物(Iy-90)中、X8a为-NH-C(＝O)-的化合物可使用化合物(Iy-88)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序7)
化合物(Iy-91)中、X8a为-C(＝O)-的化合物可使用化合物(Iy-89)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序8)
化合物(Iy-91)中、X8a为-CH2-的化合物可使用化合物(Iy-89)及1当量～5当量的化合物(I-40t)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
(工序9)
化合物(Iy-91)中、X8a为-NH-C(＝O)-的化合物可使用化合物(Iy-89)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序10)
化合物(Iy-92)可使用化合物(Iy-90)，按照与制造方法Y6的工序2同样的方式制造。
[制造方法YS9-1]
S为式(S9)的化合物(I)中、Ar9为***二基、Z9为-CH2-的化合物(Iy-75)可按照以下的工序来制造。
[化学式89]
/>
(式中，L表示L1或L2)
(工序1)
化合物(Iy-72)可通过以下方式制造：使化合物(I-41t)在1当量～10当量的叠氮磷酸二苯酯及大幅过量的碱存在下，在溶剂中，于室温与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、DBU、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。
作为溶剂，可举出例如甲苯、二氯乙烷、THF、1,4-二氧杂环己烷等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序2)
化合物(Iy-74)可使用化合物(I-2)及1当量～10当量的丙炔酸，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序3)
化合物(Iy-75)可使用化合物(Iy-74)及1当量～5当量的化合物(Iy-72)，按照与制造方法17的工序6同样的方式制造。
[制造方法YS9-2]
S为式(S9)的化合物(I)中、Ar9为噁唑二基、Z9为-NH-的化合物(Iy-81)可按照以下的工序来制造。
[化学式90]
(式中，L表示L1或L2，X表示卤素，Re表示低级烷基，P表示三甲基甲硅烷基、-C(＝O)-CCl3等胺的保护基)
(工序1)
化合物(Iy-77)可通过以下方式制造：使化合物(I-2)及1当量～10当量的化合物(Iy-76)在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
化合物(Iy-76)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第4版，第20卷，p.473，丸善株式会社(2001年)等]或以它们为基础的方法得到。
作为溶剂，可举出例如二氯甲烷、甲苯、乙腈、THF、1,4-二氧杂环己烷等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序2)
化合物(Iy-79)可通过以下方式制造：使化合物(Iy-77)及1当量～10当量的化合物(Iy-78)在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
化合物(Iy-78)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第15卷，p.153，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
作为溶剂，可举出例如甲苯、乙腈、乙醇、1,4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序3)
化合物(Iy-80)可使用化合物(Iy-79)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序4)
化合物(Iy-81)可使用化合物(Iy-80)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法YS10-1]
S为式(S10)的化合物(I)中、Z10为-O-的化合物(Iy-71)可按照以下的工序来制造。
[化学式91]
(式中，L表示L1或L2，Re表示低级烷基)
(工序1)
化合物(Iy-69)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(Iy-68)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(Iy-68)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(Iy-70)可使用化合物(Iy-69)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序3)
化合物(Iy-71)可使用化合物(Iy-70)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法YS10-2]
S为式(S10)的化合物(I)中、Z10为-NH-的化合物(I-46t)可按照以下的工序来制造。
[化学式92]
(式中，L表示L1或L2，Re表示低级烷基，P表示Boc、Cbz、PMB、Fmoc等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-43t)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-42t)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-42t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-44t)可使用化合物(I-43t)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序3)
化合物(I-45t)可使用化合物(I-44t)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序4)
对于化合物(I-46t)而言，化合物(I-45t)中的P例如为Boc、Cbz、PMB时，可使用化合物(I-45t)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造，化合物(I-45t)中的P例如为Fmoc时，可使用化合物(I-45t)，按照与制造方法2的工序3同样的方式制造。
[制造方法YS11-1]
S为式(S11)的化合物(I)中、X11b为-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-116a)可按照以下的工序来制造。
[化学式93]
(式中，X11a与前述含义相同，L表示L1或L2，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(Iy-114a)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(Iy-113a)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(Iy-113a)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(Iy-115a)可使用化合物(Iy-114a)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序3)
化合物(Iy-116a)中、X11a为-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(Iy-115a)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序4)
化合物(Iy-116a)中、X11a为-SO2-NH-的化合物可使用化合物(Iy-115a)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序5)
化合物(Iy-116a)中、X11a为-NH-C(＝O)-NH-的化合物可使用化合物(Iy-115a)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
[制造方法YS11-2]
L1为(A)且S为式(S11)的化合物(I)中，环RA为环RA3、X11b为-C(＝O)-、且(i)X11a为-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-118a)、(ii)X11a为-SO2-NH-的化合物(Iy-118b)、及(iii)X11a为-NH-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-118c)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式94]
(式中，RA1、RA2、RA3、RA5、n1A及环RA3与前述含义相同，L表示L2，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基。需要说明的是，形成环RA3的一个仲胺成为与化合物(Iy-113a)的反应点)
(工序1)
化合物(Iy-117a)可使用化合物(I-47t)及1当量～5当量的化合物(Iy-113a)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
对于化合物(I-47t)而言，将制造方法1-3的工序6中得到的化合物(a-32)及制造方法1-4的工序6中得到的化合物(a-41)一并表示为化合物(I-47t)。
化合物(Iy-113a)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(Iy-117b)可使用化合物(I-117a)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序3)
化合物(Iy-118a)可使用化合物(Iy-117b)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序4)
化合物(Iy-118b)可使用化合物(Iy-117b)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序5)
化合物(Iy-118c)可使用化合物(Iy-117b)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
[制造方法YS12-1]
S为式(S12)的化合物(I)中、Z12a为CH2、且(i)X12为-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-67)、(ii)X12为-SO2-NH-的化合物(I-48t)、及(iii)X12为-NH-C(＝O)-NH-的化合物(I-49t)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式95]
(式中，Z12b及Z12c与前述含义相同，n12a及n12b相同或不同，各自表示0或1，L表示L1或L2，X表示卤素，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(Iy-58)可通过以下方式制造：(i)使化合物(I-3)在1当量～5当量的双(频哪醇合)二硼、0.001当量～3当量的钯催化剂、根据需要的0.001当量～3当量的磷配体及1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于室温与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应，接下来，(ii)使得到的化合物在1当量～大幅过量的氧化剂的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为(i)中使用的钯催化剂，可举出例如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等。
作为(i)中使用的磷配体，可举出例如三环己基膦等。
作为(i)中使用的碱，可举出例如乙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾等。
作为(i)中使用的溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、水等，它们可以单独使用或混合使用。
作为(ii)中使用的氧化剂，可举出例如过氧化氢水溶液、过硼酸钠等。
作为(ii)中使用的溶剂，可举出例如THF、1,4-二氧杂环己烷、水等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序2)
化合物(Iy-63)可通过以下方式制造：使化合物(I-3)及1当量～10当量的化合物(Iy-60)在0.001当量～3当量的钯催化剂、及根据需要的0.001当量～3当量的磷配体存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
化合物(Iy-60)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第18卷，p.77，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
作为钯催化剂，可举出例如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等。
作为磷配体，可举出例如三环己基膦、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(SPhos)等。
作为溶剂，可举出THF、DMF、DMA、NMP等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序3)
化合物(Iy-64)可通过以下方式制造：使化合物(I-1t)在1当量～5当量的化合物(Iy-61)及1当量～大幅过量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如氢化钠、叔丁醇钾、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU、碳酸钾、碳酸铯等。
作为溶剂，可举出例如甲苯、***、THF、DME、1,4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、乙腈等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(Iy-61)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
对于化合物(I-1t)而言，将工序1中得到的化合物(ly-58)及制造方法Y6的工序1中得到的化合物(f-1)一并表示为化合物(I-1t)。
(工序4)
化合物(Iy-65)可通过以下方式制造：使化合物(I-41t)及1当量～10当量的化合物(Iy-62)在1当量～10当量的碱的存在下，在溶剂中，于-20℃与150℃之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
化合物(Iy-62)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
作为碱，可举出例如氢化钠、叔丁醇钾、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU等。
作为溶剂，可举出例如甲苯、***、THF、DME、1,4-二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等，它们可以单独使用或混合使用。
化合物(I-41t)可通过制造方法17的工序9得到。
(工序5)
化合物(Iy-66)可使用化合物(Iy-63)、化合物(Iy-64)或化合物(Iy-65)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序6)
化合物(Iy-67)可使用化合物(Iy-66)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序7)
化合物(I-48t)可使用化合物(Iy-66)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序8)
化合物(I-49t)可使用化合物(Iy-66)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
[制造方法YS12-2]
S为式(S12)的化合物(I)中、Z12a为CH2、X12为-NH-C(＝O)-的化合物(Iy-67a)可按照以下的工序来制造。
[化学式96]
(式中，Z12b及Z12c与前述含义相同，n12a及n12b相同或不同，各自表示0或1，L表示L1或L2，X表示卤素，Re表示低级烷基)
(工序1)
化合物(Iy-63a)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(Iy-60a)，按照与制造方法YS12-1的工序2同样的方式制造。
化合物(Iy-60a)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第18卷，p.77，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(Iy-64a)可使用化合物(I-1t)及1当量～5当量的化合物(Iy-61a)，按照与制造方法YS12-1的工序3同样的方式制造。
化合物(Iy-61a)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
对于化合物(I-1t)而言，将制造方法YS12-1的工序1中得到的化合物(ly-58)及制造方法Y6的工序1中得到的化合物(f-1)一并表示为化合物(I-1t)。
(工序3)
化合物(Iy-65a)可使用化合物(I-41t)及1当量～5当量的化合物(Iy-62a)，按照与制造方法YS12-1的工序4同样的方式制造。
化合物(Iy-62a)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
化合物(I-41t)可通过制造方法17的工序9得到。
(工序4)
化合物(Iy-66a)可使用化合物(Iy-63a)、化合物(Iy-64a)或化合物(Iy-65a)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序5)
化合物(Iy-67a)可使用化合物(Iy-66a)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法YS12-3]
S为式(S12)的化合物(I)中、Z12a为NH的化合物(I-53t)可按照以下的工序来制造。
[化学式97]
(式中，L表示L1或L2，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-51t)可使用化合物(I-2)及1当量～5当量的化合物(I-50t)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-50t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.175，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-52t)可使用化合物(I-51t)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序3)
化合物(I-53t)可使用化合物(I-52t)及1当量～5当量的化合物(I-40t)，按照与制造方法1-3的工序1同样的方式制造。
[制造方法YS13]
S为式(S13)的化合物(I)中、(i)n13为0的化合物(Iy-53)及(ii)n13为n13a的化合物(Iy-57)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式98]
(式中，n13a表示1或2，L表示L1或L2，X表示卤素，Re表示低级烷基)
(工序1)
化合物(Iy-51)可通过以下方式制造：使化合物(I-2)及1当量～10当量的3-(硝基亚甲基)氧杂环丁烷在大幅过量的碱存在下，在溶剂中，于-20℃与150℃之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为碱，可举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU等。
作为溶剂，可举出例如甲苯、***、THF、DME、1,4-二氧杂环己烷等，它们可以单独使用或混合使用。
(工序2)
化合物(Iy-52)可使用化合物(Iy-51)，按照与制造方法1的工序8同样的方式制造。
(工序3)
化合物(Iy-53)可使用化合物(Iy-52)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序4)
化合物(Iy-55)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(Iy-54)，按照与制造方法YS12-1的工序2同样的方式制造。
化合物(Iy-54)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第18卷，p.77，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序5)
化合物(Iy-56)可使用化合物(Iy-55)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序6)
化合物(Iy-57)可使用化合物(Iy-52)及1当量～5当量的化合物(Iy-56)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法YS14]
化合物(I)中、S为式(S14)的化合物(Iy-49)可按照以下的工序来制造。
[化学式99]
(式中，L表示L1或L2，R14a表示氢原子或低级烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(Iy-47)可使用化合物(I-3)及1当量～5当量的化合物(Iy-47a)，按照与制造方法3的工序3同样的方式制造。
化合物(Iy-47a)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第18卷，p.95，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(Iy-48)可使用化合物(Iy-47)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序3)
化合物(Iy-49)可使用化合物(Iy-48)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法YS15]
化合物(I)中、S为式(S15)表示的化合物(Iy-46c)可按照以下的工序来制造。
[化学式100]
(式中，L表示L1或L2，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(Iy-46a)可使用化合物(I-1)及1当量～5当量的化合物(Iy-45)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(Iy-45)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(Iy-46b)可使用化合物(Iy-46a)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序3)
化合物(Iy-46c)可使用化合物(Iy-46b)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
[制造方法YS16-1-2]
L1为LE且S为式(S16)的化合物(I)中，Ar16为***二基、且(i)X16为-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-14)、(ii)X16为-NH-C(＝O)-的化合物(Iy-20)、(iii)X16为-NH-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-17b)、及(iv)X16为-CH2-O-的化合物(I-60t)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式101]
(式中，RE1、RE2、RE3、RE5、n16及Z16与前述含义相同，LE为式(E)表示的基团，L表示L2，X表示卤素，Re表示低级烷基，P表示Boc、Cbz、PMB、2-硝基苯磺酰基(Ns)等胺的保护基)
(工序1)
化合物(Iy-10)可使用化合物(e-1)及1当量～5当量的化合物(Iy-9)，按照与制造方法1-2的工序1同样的方式制造。
化合物(e-1)可按照与制造方法1的工序4同样的方式得到。
化合物(Iy-9)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(Iy-11)可使用化合物(Iy-10)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序3)
化合物(Iy-13)可使用化合物(Iy-11)及1当量～5当量的化合物(Iy-12)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(Iy-12)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第14卷，p.351，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序4)
化合物(Iy-14)可使用化合物(Iy-13)及1当量～5当量的化合物(I-102)，按照与制造方法17的工序6同样的方式制造。
(工序5)
化合物(Iy-16)可使用化合物(e-1)及1当量～5当量的化合物(Iy-15)，按照与制造方法1-2的工序1同样的方式制造。
化合物(Iy-15)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序6)
化合物(Iy-17)可使用化合物(Iy-16)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序7)
化合物(Iy-19)可使用化合物(Iy-17)及1当量～5当量的化合物(Iy-18)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(Iy-18)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第16卷，p.1，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序8)
化合物(Iy-20)可使用化合物(Iy-19)及1当量～5当量的化合物(I-102)，按照与制造方法17的工序6同样的方式制造。
(工序9)
化合物(Iy-17a)可使用化合物(Iy-17)及1当量～5当量的化合物(Iy-12)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序10)
化合物(Iy-17b)可使用化合物(Iy-17a)及1当量～5当量的化合物(I-102)，按照与制造方法17的工序6同样的方式制造。
(工序11)
化合物(I-54t)可使用化合物(e-1)及1当量～5当量的化合物(b-1t)，按照与制造方法T2的工序6同样的方式制造。
(工序12)
化合物(I-56t)可使用化合物(I-54t)及1当量～10当量的化合物(I-55t)，按照与制造方法1-2的工序1同样的方式制造。
化合物(I-55t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序13)
化合物(I-58t)可使用化合物(I-56t)及1当量～10当量的化合物(I-57t)，按照与制造方法YS12-1的工序4同样的方式制造。
化合物(I-57t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序14)
化合物(I-59t)可使用化合物(I-58t)及1当量～5当量的化合物(I-102)，按照与制造方法17的工序6同样的方式制造。
(工序15)
化合物(I-59t)中的P例如为Ns时，化合物(I-60t)可通过以下方式制造：使化合物(I-59t)在1当量～10当量的硫醇及1当量～大幅过量的碱存在下，在溶剂中，于-20℃与使用的溶剂的沸点之间的温度，进行5分钟～120小时反应。
作为硫醇，可举出例如苯硫酚、巯基乙酸、2-巯基乙醇等。
作为碱，可举出例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等。
作为溶剂，可举出例如乙腈、DMF、DMSO等，它们可以单独使用或混合使用。
[制造方法YS16-2-2]
S为式(S16)的化合物(I)中，，Ar16为吡唑二基、且(i)X16为-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-7)、(ii)X16为-NH-C(＝O)-的化合物(Iy-27)、及(iii)X16为-NH-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-7a)、以及Ar16为噁二唑二基、且(i)X16为-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-8)、(ii)X16为-NH-C(＝O)-的化合物(Iy-28)及(iii)X16为-NH-C(＝O)-NH-的化合物(Iy-8a)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式102]
(式中，n16及Z16与前述含义相同，LE为式(E)表示的基团，L表示L2)
(工序1)
化合物(Iy-7)可使用化合物(Iy-11)及1当量～5当量的化合物(Iy-117d)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(Iy-117d)可按照与制造方法YS6-1的工序3同样的方式得到。
(工序2)
化合物(Iy-8)可使用化合物(Iy-11)及1当量～5当量的化合物(I-110a)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-110a)可按照与制造方法18的工序5同样的方式得到。
(工序3)
化合物(Iy-27)可使用化合物(Iy-17)及1当量～5当量的化合物(Iy-118d)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(Iy-118d)可按照与制造方法YS6-1的工序4同样的方式得到。
(工序4)
化合物(Iy-28)可使用化合物(Iy-17)及1当量～5当量的化合物(I-111a)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
化合物(I-111a)可按照与制造方法18的工序6同样的方式得到。
(工序5)
化合物(Iy-7a)可使用化合物(Iy-17)及1当量～5当量的化合物(Iy-117d)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
(工序6)
化合物(Iy-8a)可使用化合物(Iy-17)及1当量～5当量的化合物(I-110a)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
[制造方法YS17]
L1为LE且S为式(S17)的化合物(I)中，(i)X17为-C(＝O)-NH-的化合物(I-64t)、(ii)X17为-NH-C(＝O)-的化合物(I-68t)、(iii)X17为-NH-SO2-的化合物(I-69t)及(iv)X17为-NH-C(＝O)-NH-的化合物(I-70t)分别可按照以下的工序来制造。
[化学式103]
(式中，RE1、RE2、RE3、RE5、n17与前述含义相同，LE为式(E)表示的基团，L表示L2，X表示卤素，Re表示低级烷基，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-62t)可使用化合物(e-1)及1当量～10当量的化合物(I-61t)，按照与制造方法1-2的工序1同样的方式制造。
化合物(I-61t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-63t)可使用化合物(I-62t)，按照与制造方法1的工序6同样的方式制造。
(工序3)
化合物(I-64t)可使用化合物(I-63t)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序4)
化合物(I-66t)可使用化合物(e-1)及1当量～10当量的化合物(I-65t)，按照与制造方法1-2的工序1同样的方式制造。
化合物(I-65t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序5)
化合物(I-67t)可使用化合物(I-66t)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序6)
化合物(I-68t)可使用化合物(I-67t)及1当量～5当量的化合物(I-1)，按照与制造方法2的工序2同样的方式制造。
(工序7)
化合物(I-69t)可使用化合物(I-67t)及1当量～5当量的化合物(I-3)，按照与制造方法5的工序4同样的方式制造。
(工序8)
化合物(I-70t)可使用化合物(I-67t)及1当量～5当量的化合物(I-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
[制造方法YS18]
L1为LE、S为式(S18)的化合物(I)可按照以下的工序来制造。
[化学式104]
(式中，RE1、RE2、RE3、RE5、n18a、n18b及n18c与前述含义相同，LE为式(E)表示的基团，L表示L2，X表示卤素，P表示Boc、Cbz、PMB等胺的保护基)
(工序1)
化合物(I-72t)可使用化合物(e-1)及1当量～10当量的化合物(I-71t)，按照与制造方法1-2的工序1同样的方式制造。
化合物(I-71t)可以以市售品的形式得到，或者，可利用已知的方法[例如，实验化学讲座，第5版，第13卷，p.374，丸善株式会社(2004年)等]或以它们为基础的方法得到。
(工序2)
化合物(I-73t)可使用化合物(I-72t)，按照与制造方法1的工序4同样的方式制造。
(工序3)
化合物(I-74t)可使用化合物(I-73t)及1当量～5当量的化合物(l-2)，按照与制造方法5的工序9同样的方式制造。
上述化合物(I)的制造方法中的各种官能团的转化也可利用已知的方法[例如，Comprehensive Organic Transformations,第2版,R.C.Larock著,Vch.Verlagsgesellschaft Mbh(1999)等中记载的方法]或以它们为基础的方法进行。
对于上述各制造方法中的中间体及目标化合物而言，可实施有机合成化学中常用的分离纯化法、例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等，从而进行分离纯化。另外，对于中间体而言，也可不特别地进行纯化而供于随后的反应。
化合物(I)中也存在可具有几何异构体、光学异构体等立体异构体、互变异构体等的化合物，本发明包括：将它们包含在内的、全部可能的异构体及它们的混合物。例如，下述表2的化合物编号2c及2d分别为光学异构体，它们均被包含在本发明的化合物(I)的范围内。
化合物(I)中的各原子的一部分或全部可以被各自对应的同位素原子替换，本发明也包括这些用同位素原子进行了替换的化合物。例如，化合物(I)中的氢原子的一部分或全部可以为原子量为2的氢原子(氘原子)。
化合物(I)中的各原子的一部分或全部被各自对应的同位素原子替换而得到的化合物可使用市售的结构单元(building block)，利用与上述各制造方法同样的方法制造。另外，化合物(I)中的氢原子的一部分或全部被氘原子替换而得到的化合物也可利用下述方法合成：例如，1)使用过氧化氘，在碱性条件下，将羧酸等进行氘代的方法(参见美国专利第3849458号说明书)；2)使用铱络合物作为催化剂，使用重水作为氘源，将醇、羧酸等进行氘代的方法[参见American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.),Vol.124,No.10,2092(2002)Journal of,Vol.124，No.10，2092(2002)]；3)使用钯碳作为催化剂，仅使用氘气作为氘源将脂肪酸氘代的方法[参见LIPIDS，Vol.9，No.11,913(1974)]；4)使用铂、钯、铑、钌、铱等金属作为催化剂，使用重水或重水及氘气作为氘源，将丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等进行氘代的方法(参见日本特公平5-19536号公报、日本特开昭61-277648号公报及日本特开昭61-275241号公报)；5)使用钯、镍、铜或亚铬酸铜等催化剂，使用重水作为氘源，将丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等进行氘代的方法(参见日本特开昭63-198638号公报)等。
在想要取得化合物(I)的盐时，化合物(I)在以盐的形式得到时，直接纯化即可，另外，在以游离的形式得到时，将化合物(I)溶解或悬浮于适当的溶剂中，添加酸或碱从而形成盐，进行分离、纯化即可。
另外，化合物(I)及其药学上可接受的盐有时也以与水或各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也被包含在本发明中。
化合物(I)优选为下述表1～15中记载的化合物。需要说明的是，表中，作为L1或L2而记载的A1、A2、A5、A6、A9、A10、A11、A12、A14、A15、A16、A17、A18、A19、A20、A21、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、C1、C2、D1、D2、D3、D4、E1、F1及F2分别为以下的结构。
[化学式105]
[化学式106]
[化学式107]
[表1]
表1
[表2]
表2
[表3]
表3
[表4]
表4
[表5]
表5
[表6]
表6
[表7]
表7
[表8]
表8
[表9]
表9
[表10]
表10
/>
[表11]
表11
[表12]
表12
/>
[表13]
表13
[表14]
表14
[表15]
表15
化合物(I)或其药学上可接受的盐虽然也可直接单独施予，但通常优选以各种药物制剂的形式提供。另外，这些药物制剂是可应用于动物或人、优选人的药物制剂。
对于本发明涉及的药物制剂而言，作为活性成分，可以单独含有化合物(I)或其药学上可接受的盐，或者，可以以与任意的其他用于治疗的有效成分的混合物的形式含有。另外，这些药物制剂可通过将活性成分与药学上可接受的一种或一种以上载体(例如，稀释剂、溶剂、赋形剂等)一起混合，利用制剂学的技术领域中公知的任意的方法来制造。
作为施予路径，期望使用在治疗时最有效的施予路径，可举出口服或例如静脉内等肠胃外路径。
作为施予形态，可举出例如片剂、注射剂等。
适合于口服施予的例如片剂等可使用乳糖等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等粘合剂等来制造。
适合于肠胃外施予的例如注射剂等可使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合液等稀释剂或溶剂等来制造。
化合物(I)或其药学上可接受的盐的施予量及施予频率根据施予形态、患者的年龄、体重、待治疗的症状的性质或严重程度等而不同，通常，在口服的情况下，每个成人以0.01～1000mg、优选0.05～100mg的量每天施用1次或数次。静脉内施予等肠胃外施予的情况下，每个成人以0.001～1000mg、优选0.01～100mg的量每天施用1次或数次。然而，关于这些施予量及施予频率，根据前述的各种条件而发生变动。
根据本发明的其他方式，可提供：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物中可包含载体。本发明的药物组合物可以以与上述药物制剂同样的施予路径、施予形态等来使用。另外，本发明的药物组合物中可包含的载体与上述药物制剂同样，可以为稀释剂、溶剂、赋形剂等。此外，本发明的药物组合物优选用于抑制BET、用于癌的治疗或预防，更优选用于癌的治疗或预防。此处，所谓预防，是指：实质上减少疾病的病况或其生物学症候的可能性或严重程度、或延迟这样的病况或其生物学症候的发展等。对于以下的预防而言也同样。
根据本发明的其他方式，可提供：治疗或预防方法，其包括将化合物(I)或其药学上可接受的盐(优选预防上或治疗上安全且有效的量的化合物(I)或其药学上可接受的盐)向对象(优选需要其的对象)施予的步骤。该对象也包括人以外的动物，但优选为人。对于以下的对象而言也同样。本发明的治疗或预防方法优选用于抑制BET、或用于癌的治疗或预防，更优选用于癌的治疗或预防。
根据本发明的其他方式，可提供：用于作为药物使用的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
根据本发明的其他方式，可提供：用于抑制BET的、或用于癌的治疗或预防的(优选用于癌的治疗或预防的)化合物(I)或其药学上可接受的盐。
根据本发明的其他方式，可提供：化合物(I)或其药学上可接受的盐在制造用于抑制BET的药剂、或用于治疗或预防癌的(优选用于治疗或预防癌的)药剂中的用途。
根据本发明的其他方式，可提供：化合物(I)或其药学上可接受的盐用于抑制BET的用途、或用于治疗或预防癌的(优选用于治疗或预防癌的)用途。
根据本发明的其他方式，可提供：含有化合物(I)或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物。
根据本发明的其他方式，可提供：BET抑制剂或者癌的预防或治疗剂(优选癌的预防或治疗剂)，其含有化合物(I)或其药学上可接受的盐作为有效成分。
实施例
以下，通过实施例进一步具体地说明本发明，但本发明的范围不受这些实施例的限制。
通过试验例来具体说明化合物(I)中的代表性化合物的药理作用。
[试验例1]细胞存活抑制效果
使用二氧化碳培养箱(95％空气，5％CO2)，于37℃在添加了终浓度成为10vol％的量的灭活胎牛血清(FBS：商品编号(Code No.)10099-148，Thermo Fisher Scientific)及终浓度成为1vol％的量的青霉素/链霉素溶液(PS：商品编号15140-122，Thermo FisherScientific)的RPMI1640培养基(商品编号11875-093，Thermo Fisher Scientific)中培养SU-DHL-4细胞(商品编号ACC 495,Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH)。以保持为1×106个细胞/mL以下的细胞浓度的方式，以每周2次的间隔在20～40mL的容量中进行传代培养。
以2000个细胞/孔将培养的SU-DHL-4细胞接种于透明的384孔培养板(商品编号781182,Greiner bio-one)。接种后，在二氧化碳培养箱内于37℃进行18～25小时预培养。接下来，制备受试化合物的1、0.1或0.01mmol/L DMSO溶液，在上述包含FBS和PS的RPMI1640培养基中，以成为终浓度的200倍的方式制作9级的稀释系列，以1/200容量添加至各孔中。此时，以DMSO的终浓度成为0.1vol％的方式进行调节。添加受试化合物后，在二氧化碳培养箱内于37℃进行72小时培养。接下来，以每孔0.020mL的量向各孔中添加用磷酸缓冲生理盐水(PBS)进行了2倍或4倍稀释的细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8)(商品编号CK04，DOJINDO)溶液。在二氧化碳培养箱内于37℃进行2～3小时显色反应，使用SpectraMax340PC(Molecular Devices)，测定波长450nm处的吸光度。通过下式，计算细胞存活抑制率，计算显示90％的细胞存活抑制率的受试化合物的浓度(IC90值)。
细胞存活抑制率(％)＝100-(A-B)/(C-B)×100
A:添加了受试化合物的孔的吸光度
B:未添加细胞的孔的吸光度
C:未添加受试化合物的孔的吸光度
结果示于以下的表中。
[表16]
/>
/>
/>
/>
/>
如上所述，以受试化合物为代表的本发明的化合物(I)对于SU-DHL-4细胞显示强的细胞存活抑制效果。另外，其抑制率远强于已知的比较化合物1及2。因此可知，本发明的化合物(I)对于预防或治疗癌是有用的。
需要说明的是，比较化合物1是专利文献2中作为实施例14而记载的化合物，比较化合物2是专利文献3中作为MT1而记载的化合物。该比较化合物按照各专利文献中记载的方法合成，用于本试验。
[试验例2]MYC mRNA的表达抑制效果
使用二氧化碳培养箱(95％空气，5％CO2)，于37℃在添加了终浓度成为10vol％的量的FBS及终浓度成为1vol％的量的PS的RPMI1640培养基中培养SU-DHL-4细胞。以保持为1×106个细胞/mL以下的细胞浓度的方式，以每周2次的间隔在20～40mL的容量中进行传代培养。
以6×105个细胞/孔将培养的SU-DHL-4细胞接种于透明的6孔培养板(商品编号140675,Thermo Fisher Scientific)。接种后，在二氧化碳培养箱内于37℃进行18～25小时预培养。接下来，制备受试化合物的0.1mmol/L DMSO溶液，在上述包含FBS和PS的RPMI1640培养基中，以成为终浓度的200倍的方式进行稀释，以1/200容量添加至各孔中。此时，以DMSO的终浓度成为0.1vol％的方式进行调节。添加受试化合物后，在二氧化碳培养箱内于37℃进行6小时培养。
接下来，进行离心分离，回收细胞，用于mRNA的提取。来自细胞的mRNA提取使用Maxwell(R) 16LEV simplyRNA Purification Kits(商品编号AS1270,Promega)进行。mRNA回收操作方法(Protocol)按照试剂盒附带的制造商推荐操作方法进行。
利用SuperScript IV VILO Master Mix with ezDNase Enzyme(商品编号11766050,Thermo Fisher Scientific)，将0.001mg回收的mRNA进行cDNA化。cDNA化按照试剂盒附带的制造商推荐操作方法，在0.020mL的反应液中进行，使用了GeneAmp(R)PCRSystem 9700(Applied Biosystems)。经cDNA化的样品通过添加0.180mL的不含RNase的水(RNase Free Water)(商品编号10977-023，Thermo Fisher Scientific)从而进行10倍稀释，用于定量实时聚合酶链反应(qRT-PCR)。对于qRT-PCR的标准曲线而言，通过向使用DMSO作为受试化合物的cDNA样品中添加0.08mL的不含RNase的水从而进行5倍稀释。进而，逐步稀释而制作2份5倍稀释，将这3个样品作为标准曲线用样品。
qRT-PCR中使用了以下的试剂。TaqMan Gene Expression Assays,Inventoried(引物探针(Primer probe):商品编号4331182，Thermo Fisher Scientific，Assay ID:(i)MYC:Hs00153408_m1,(ii)ACTB:Hs01060665_g1,(iii)GAPDH:Hs04420697_g1,(iv)HPRT1:Hs02800695_m1)、2X TaqManR Fast Universal PCR Master Mix,no AmpEraseR UNG(Master Mix:商品编号4367846，Thermo Fisher Scientific)。
将引物探针(0.001mL)、Master Mix(0.010mL)、水(0.004mL)及上述的已稀释的cDNA样品(0.005mL)混合，进行qRT-PCR分析。对于qRT-PCR分析而言，使用QuantStudio7Flex(Thermo Fisher Scientific)或7500Fast Real-Time PCR(Applied Biosystems)，以Fast模式进行测定，进行分析。对于MYC基因的表达量而言，作为管家基因(housekeepinggene)，对ACTB、GAPDH、HPRT1进行定量，按照下式进行修正，由此，计算使受试化合物以100nmol/L的浓度发挥作用时的MYC mRNA的表达抑制率(％)。
经修正的MYC表达量＝A/B
A:MYC的表达量
B:ACTB、GAPDH及HPRT1的表达量的几何平均
使用修正后的值，按照下式计算相对于未添加受试化合物的孔而言的MYC表达抑制率。
MYC表达抑制率(％)＝100-C/D×100
C:添加了受试化合物的孔的经修正的MYC表达量
D:未添加受试化合物的孔的经修正的MYC表达量
结果示于以下的表中。
[表17]
/>
如上所述，以受试化合物为代表的本发明的化合物(I)强力地抑制了MYC mRNA的表达。另外，其抑制率远强于已知的比较化合物1及2。因此可知，本发明的化合物(I)对于预防或治疗癌是有用的。
需要说明的是，比较化合物1是专利文献2中作为实施例14而记载的化合物，比较化合物2是专利文献3中作为MT1而记载的化合物。该比较化合物按照各专利文献中记载的方法合成，用于本试验。
[试验例3]针对SCID小鼠DLBCL株SU-DHL-4皮下移植模型的抗肿瘤效果
将在使PBS与基质胶(matrigel)(CORNING商品编号354234)以1:1混合而成的溶液中悬浮的1×107个细胞的DLBCL株SU-DHL-4(商品编号ACC 495,Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH)移植至雄性SCID小鼠的腹侧皮下。移植18天后，测定体重及肿瘤直径，通过下式计算肿瘤体积，然后，以各组的平均肿瘤体积等同的方式分成2组(n＝5)。分组及测定中使用了E-workbook软件(ID Business Solusions)。
〔肿瘤体积(mm3)〕＝〔肿瘤的长径(mm)〕×〔肿瘤的短径(mm)〕2×0.5
试验是以溶剂施予组、化合物1a施予组(化合物施予组)这2个组进行的。对于化合物1a施予组，以5mL/kg(3mg/kg)尾静脉内施予将化合物1a以终浓度成为0.6mg/mL的方式溶解于30％DMSO/3％吐温80/生理盐水中而成的溶液，每周5次，施予2周。对于溶剂施予组，以5mL/kg尾静脉内施予30％DMSO/3％吐温80/生理盐水，按照与化合物1a施予组相同的时间表进行。试验开始后，每周测定体重及肿瘤直径2次。通过上式计算各测定日的肿瘤体积。肿瘤生长率(以下，记为V/V0)通过将各测定日的肿瘤体积V除以试验开始日(第0天)的肿瘤体积V0来计算。T/C通过将各组的V/V0的平均值(T)除以溶剂施予组的平均值(C)来计算。
将其结果示于以下的表中(示出n＝5的平均值)。
[表18]
如上所述，化合物1a施予组的肿瘤体积、肿瘤生长率及T/C比溶剂施予组小。另一方面，未确认到化合物1a施予组的体重减少。即，化合物1a针对SU-DHL-4皮下移植肿瘤显示了强的抗肿瘤效果。因此可知，以受试化合物为代表的本发明的化合物(I)作为癌的治疗药是有用的。
以下的参考例及实施例中使用的质子核磁共振波谱(1H NMR)是在300MHz或400MHz下测定而得到的，根据化合物及测定条件，有时不能明确观测到交换性质子(exchangeable proton)。需要说明的是，作为信号的多重度的表示方式，使用通常所用的方式，br表示明显的宽信号。另外，对于合成的各化合物的命名，根据需要，使用了ChemBioDraw Ultra version 14.0。
[参考例1]
4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸
(工序1)
将苯胺(25.0g,268.82mmol)溶解于乙腈(200mL)中，添加乙醛(15mL,268.8mmol)、氯化铋(III)(8.5g,26.9mmol)及N-乙烯基甲酰胺(22.67mL,322.6mmol)，在室温下进行36小时搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化得到的残余物，由此，得到N-[(2S*,4R*)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]甲酰胺(18.0g)。
(工序2)
将工序1中得到的N-[(2S*,4R*)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]甲酰胺(18.0g,94.7mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，添加吡啶(30.5mL,379.0mmol)、丙酰氯(8.3mL,94.7mmol)，于0℃进行1小时搅拌。向反应混合物中添加水，用二氯甲烷萃取2次。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化得到的残余物，由此，得到N-[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]甲酰胺(15.0g)。
(工序3)
将工序2中得到的N-[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]甲酰胺(15.0g,61.0mmol)溶解于甲醇(100mL)中，在冰冷却下，添加盐酸(5mol/L,18mL)，于70℃进行3小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯将混合物萃取2次。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化得到的残余物，由此，得到1-[(2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(9.0g，3个工序的总收率为15％)。
(工序4)
将工序3中得到的1-[(2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(5.0g,22.9mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，添加[4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(12.3g,68.8mmol)、三乙基胺(12.9mL,91.7mmol)及乙酸铜(II)(6.2g,34.4mmol)，在氧气气氛下，在室温下进行24小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化得到的残余物，由此，得到4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸甲酯(2.1g,18％)。
(工序5)
用超临界流体色谱法(SFC)(Chiralcel OX-H(250x30mm,5u),CO2/甲醇＝60/40,流速90.0g/min,保留时间(rt)＝7.5min)将工序4中得到的4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸甲酯(2.1g,5.84mmol)纯化，由此，得到4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸甲酯(750mg,36％)。
SFC(Chiralpak AD-H(250x4.6mm,5u),甲醇/CO2＝25/75,流速3.0ml/min):rt＝5.38min
(工序6)
将工序4中得到的4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸甲酯(410mg,1.16mmol)溶解于甲醇(6.0mL)中，添加氢氧化钠水溶液(4mol/L,1.45mL)，于50℃彻夜搅拌。向反应混合物中添加盐酸(1mol/L)，用氯仿萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(390mg,99％)。
(工序7)
使用工序5中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸甲酯(2.0g,5.67mmol)，按照与工序6同样的方式，得到4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(1.92g,100％)。
ESI-MS m/z:337(M-H)-,1H-NMR(CDCl3,δ):1.08-1.23(m,6H),1.23-1.40(m,1H),
2.32-2.46(m,1H),2.52-2.77(m,2H),4.21-4.46(m,2H),4.87-5.03(m,1H),
6.56-6.66(m,2H),7.09-7.34(m,4H),7.88-7.99(m,2H).
[参考例2]
1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮
使用参考例1的工序3中得到的1-[(2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(15.0g,68.8mmol)、及(4-溴苯基)硼酸(13.76g,68.81mmol)，按照与参考例1的工序4同样的方式，得到1-{(2S*,4R*)-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(15.0g)。将得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(15.0g)用SFC((R,R)Whelk-01(250x30mm,5u),CO2/甲醇＝80/20,流速100g/min,rt＝10.63min)纯化，由此，得到1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(5.4g,21％)。
ESI-MS(M+H)+:373,1H NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.04(m,6H),1.13-1.20(m,1H),2.20-2.25(m,1H),2.55-2.61(m,2H),4.14(ddd,J＝11.98,7.71,4.12Hz,1H),4.70-4.75(m,1H),6.28(d,J＝7.63Hz,1H),6.59-6.62(m,2H),7.10(d,J＝7.50Hz,1H),7.16-7.23(m,3H),7.25-7.30(m,2H).
SFC((R,R)Whelk-01(250x4.6mm,5u),甲醇/CO2＝25/75,流速3.0ml/min):rt＝7.29min
[参考例3]
(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酸
将按照WO2017030814中记载的方法合成的2-[4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基]乙酸叔丁酯(5.0g,10.0mmol)溶解于DMF及水的混合溶剂(70mL,5:2)中，添加碳酸钾(2.1g,15.0mmol)、乙酸钯(0.67g,1.0mmol)及双(二苯基膦基)丙烷(0.82g,2.0mmol)，在一氧化碳气氛下，于100℃进行16小时搅拌。对反应混合物进行硅藻土过滤，向滤液中添加水，用乙酸乙酯洗涤水层。向水层中添加柠檬酸，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸水溶液＝1/1)纯化得到的残余物，由此，得到4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基}苯甲酸(2.75g)。将得到的4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基}苯甲酸(2.75g)用SFC(ChiralpakAD-H(250x30mm,5u),CO2/甲醇＝70/30,流速90g/min,rt＝3.89min)纯化，由此，得到(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基}苯甲酸(1.68g,36％)。
ESI-MS(M+H)+:467,1H NMR(DMSO-d6,δ):1.43(s,9H),1.60(d,J＝0.61Hz,3H),2.42(d,J＝0.61Hz,3H),2.61(s,3H),3.34-3.40(m,2H),4.46(dd,J＝8.24,6.41Hz,1H),7.52(d,J＝8.54Hz,2H),7.97(d,J＝8.85Hz,2H),13.14(brs,1H).
SFC(Chiralpak AD-H(250x4.6mm,5u),甲醇/CO2＝25/75,流速3.0ml/min):rt＝3.62min
[参考例4]
4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸
(工序1)
将(叔丁氧基羰基)甘氨酸(79mg,0.451mmol)溶解于DMF(1.6mL)中，添加HATU(184mg,0.484mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.11mL,0.645mmol)，在室温下进行10分钟搅拌。向反应混合物中添加利用WO2017030814中记载的方法合成的(2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-基)(4-溴苯基)甲酮(100mg,0.322mmol)，在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化得到的残余物，由此，得到(2-{[3-(4-溴苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,73％)。
(工序2)
将工序1中得到的(2-{[3-(4-溴苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.235mmol)溶解于二氯甲烷(0.79mL)中，添加三氟乙酸(0.54mL)，在室温下彻夜搅拌。将反应混合物减压浓缩，将得到的残余物(110mg)溶解于甲苯(2.0mL)中，添加吡啶(0.36mL,4.49mmol)及分子筛4A(300mg)，彻夜回流。对反应混合物进行抽滤，向得到的滤液中添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化得到的残余物，由此，得到5-(4-溴苯基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂-2-酮(56mg,68％)。
(工序3)
将工序2中得到的5-(4-溴苯基)-6,7-二甲基-1,3-二氢-2H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂-2-酮(55mg,0.157mmol)溶解于THF(1.0mL)中，冷却至-78℃后，添加叔丁醇钾(21mg,0.189mmol)，在室温下进行30分钟搅拌。将反应混合物冷却至-78℃，添加二乙基磷酰氯(0.027mL,0.189mmol)，于-10℃进行45分钟搅拌。向反应混合物中添加乙酰肼(18mg,0.236mmol)及1-丁醇(1.0mL)，于90℃进行2小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化得到的残余物，由此，得到4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>(diazepine)(24mg,39％)。
(工序4)
将工序3中得到的4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂(160mg,0.413mmol)溶解于DMF及水的混合溶剂(2.2mL,10:1)中，添加乙酸钯(9.3mg,0.041mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(34mg,0.083mmol)及碳酸钾(120mg,0.868mmol)，在一氧化碳气氛下，于80℃彻夜搅拌。向反应混合物中添加盐酸(1mol/L)，用氯仿萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用乙酸乙酯将得到的残余物形成浆料，由此，得到4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸(170mg,100％)。
ESI-MS m/z:351(M-H)-:1H-NMR(DMSO-d6,δ):2.40(s,3H),2.63(s,3H),2.90(s,3H),4.17-4.20(m,1H),5.26-5.33(m,1H),7.53-7.59(m,2H),7.94-8.02(m,2H).
[参考例5]
4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸
(工序1)
将按照文献(Eur.J.of Org.Chem.2016,5169-5179)中记载的方法合成的2-(2-氧代丁基)环己烷-1,3-二酮(150mg,0.823mmol)溶解于甲苯(1.2ml)中，添加4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(174mg,0.864mmol)及三乙基胺(0.23ml,1.65mmol)，在室温下进行15分钟搅拌后，进行7小时回流。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化得到的残余物，由此，得到4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(120mg,47％)。
(工序2)
使用工序1中得到的4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(230mg,0.739mmol)，按照与参考例1的工序6同样的方式，得到4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸(170mg,77％)。
ESI-MS m/z:296(M-H)-；1H-NMR(CDCl3,δ):1.20(t,J＝7.4Hz,3H),2.06-2.18(m,2H),2.41(q,J＝7.4Hz,2H),2.45-2.52(m,2H),2.58-2.64(m,2H),5.11(s,2H),6.42(s,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H).
[参考例6]
4-{[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苯基](羟基)甲基}苯甲酸
(工序1)
将3-溴-5-羟基苯甲醛(3.7g,18.41mmol)溶解于DMF(100mL)中，添加叔丁基二甲基氯硅烷(3.33g,22.09mmol)及咪唑(1.38g,20.25mmol)，在室温下进行2小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/0～90/10)纯化得到的残余物，由此，得到3-溴-5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯甲醛(4.6g,79％)。
(工序2)
将工序1中得到的3-溴-5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯甲醛(800mg,2.54mmol)与[4-(乙氧基羰基)苯基](碘)锌(在THF中为0.5mol/L,30.4mL,15.20mmol)混合，在室温下进行24小时搅拌。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝95/5～50/50)纯化得到的残余物，由此，得到4-({3-溴-5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}(羟基)甲基)苯甲酸乙酯(570mg,45％)。
(工序3)
将工序2中得到的4-({3-溴-5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}(羟基)甲基)苯甲酸乙酯(550mg,1.18mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷及水的混合溶剂(24mL,5:1)中，添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)异噁唑(343mg,1.54mmol)、碳酸钾(490mg,3.54mmol)及Pd(dppf)Cl2(87mg,0.12mmol)，于80℃进行16小时搅拌。向反应混合物中添加乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用薄层色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝67/33)纯化得到的残余物，由此，得到4-({3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基}(羟基)甲基)苯甲酸乙酯(570mg,95％)。
(工序4)
使用工序3中得到的4-({3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基}(羟基)甲基)苯甲酸乙酯(570mg,1.18mmol)，按照与参考例1的工序6同样的方式，得到4-{[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苯基](羟基)甲基}苯甲酸(400mg,98％)。
ESI-MS(M+H)+:340,1H NMR(CD3OD,δ):2.20(s,3H),2.36(s,3H),5.80(s,1H),6.65-6.61(t,J＝1.6Hz,1H),6.80(d,J＝1.2Hz,1H),6.84(t,J＝1.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H).
[参考例7]
1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮
(工序1)
将参考例1的工序3中得到的1-[(2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(10.0g,45.87mmol)溶解于DMF(150mL)中，添加1-氟-4-硝基苯(9.7mL,91.74mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(8.0mL,45.87mmol)及碳酸钾(19g,137.61mmol)，于100℃进行48小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝92/8～90/10)纯化得到的残余物，由此，得到1-{(2S*,4R*)-2-甲基-4-[(4-硝基苯基)氨基)]-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(4.7g,30％)。
ESI-MS(M+H)+:340.
(工序2)
将工序1中得到的1-{(2S*,4R*)-2-甲基-4-[(4-硝基苯基)氨基]-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(2.6g,7.66mmol)溶解于乙醇、水及THF的混合溶剂(45mL,1:1:1)中，添加铁(2.13g,38.3mmol)及氯化铵(0.6g,11.50mmol)，于70℃进行2小时搅拌。对反应混合物进行过滤，向滤液中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝60/40～50/50)纯化得到的残余物，由此，得到1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(1.65g,70％)。
ESI-MS(M+H)+:310:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.97-1.03(m,6H),1.06-1.08(m,1H),2.18-2.24(m,1H),2.57-2.60(m,2H),3.95-3.99(m,1H),4.29(brs,2H),4.68-4.70(m,1H),5.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.41-6.46(m,4H),7.14-7.18(m,1H),7.22-7.28(m,3H)
(工序3)
将工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(530mg)用SFC(Chiralcel OJ-H(250x21mm,5u),CO2/甲醇＝85/15,流速70g/min,rt＝6.36min)纯化，由此，得到1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(180mg,34％)。
ESI-MS(M+H)+:310:1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.12-1.19(m,7H),2.32-2.37(m,1H),2.52-2.67(m,2H),3.49(brs,2H),4.08(dd,J＝12.0,3.5Hz,1H),4.89-4.90(m,1H),6.53(d,J＝8.5Hz,2H),6.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.18-7.21(m,1H),7.24-7.25(m,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H).
SFC(Chiralcel OJ-H(250x4.6mm,5u),甲醇/CO2＝20/80,流速3.0ml/min):rt＝6.51min
[参考例8]
(4-甲酰基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯
(工序1)
将参考例1的工序5中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸甲酯(0.5g,1.42mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，添加DMAP(0.693g,5.68mmol)及二碳酸二叔丁酯(1.24g,5.68mmol)，于70℃进行16小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到的残余物，由此，得到4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(0.5g,77％)。
ESI-MS m/z:453(M+H)+
(工序2)
将工序1中得到的4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(0.50g,1.1mmol)溶解于甲醇(10mL)中，添加4mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)，于80℃进行4小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，添加柠檬酸水溶液，直至得到的水溶液的pH约成为5。对产生的固体进行抽滤，由此，得到4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(0.4g,83％)。
ESI-MS m/z:439(M+H)+
(工序3)
将工序2中得到的4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(0.40g,0.91mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，添加氯甲酸乙酯(0.10mL,1.1mmol)及三乙基胺(0.38mL,2.74mmol)，在室温下进行5小时搅拌。向反应混合物中添加水，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。将得到的残余物溶解于甲醇(5mL)中，于0℃添加硼氢化钠(0.069g,1.83mmol)，在室温下进行3小时搅拌。向反应混合物中添加水，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化得到的残余物，由此，得到(4-(羟基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.28g,72％)。
ESI-MS m/z:425(M+H)+
(工序4)
将工序3中得到的(4-(羟基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.400g,0.94mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，于0℃添加DMP(0.480g,1.13mmol)，在室温下进行3小时搅拌。用二氯甲烷稀释反应混合物，进行硅藻土过滤。将得到的滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化得到的残余物，由此，得到(4-甲酰基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.26g,65％)。
ESI-MS m/z:423(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.92-0.99(m,6H),1.34(s,9H),2.10-2.18(m,1H),2.36(brs,1H),2.47-2.48(m,1H),2.51-2.52(m,1H),4.63-4.68(m,1H),4.86(brs,1H),7.34(brs,4H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.88-7.90(m,2H),9.97(s,1H).
[参考例9]
1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐
(工序1)
将参考例1的工序3中得到的1-[(2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(50.0g,230mmol)溶解于甲醇(600mL)中，添加乙酸(68.80mL,1147mmol)、(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(68.4g,344mmol)及硼氢化钠(26.0g,689mmol)，在室温下进行24小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/7)纯化得到的残余物，由此，得到(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(17g)。将得到的粗产物用SFC(Chiralpak IA(250x30mm,5u),CO2/甲醇＝85/15,流速90.0g/min,保留时间(rt)＝6.7min)纯化，由此，得到((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g,6.2％)。
SFC(Chiralpak AD-H(250x4.6mm,5u),甲醇/CO2＝15/85,流速3.0ml/min):rt＝6.7min
ESI-MS m/z:416.3(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g,14mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(5.0g,89％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:316.41.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.97(t,J＝7.2Hz,3H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H),1.17-1.28(m,1H),1.38-1.54(m,1H),1.58-1.69(m,1H),1.74-1.88(m,1H),2.00-2.17(m,3H),2.21-2.37(m,2H),2.54-2.64(m,1H),2.92-2.97(m,2H),3.21-3.22(m,1H),4.22-4.24(m,1H),4.62-4.74(m,1H),6.52(brs,1H),7.31-7.41(m,3H),7.56(d,J＝7.67Hz,1H),8.18(brs,3H),9.63-9.93(m,2H).
[参考例10]
1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐
(工序1)
使用参考例9的工序1中得到的(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(8.0g)，用SFC(Chiralpak IA(250x30mm,5u),CO2/甲醇＝85/15,流速90.0g/min,保留时间(rt)＝7.62,11.0min)纯化，由此，得到((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，2个工序的总收率为6.7％)。
SFC(Chiralpak AD-H(250x4.6mm,5u),甲醇/CO2＝15/85,流速3.0ml/min):rt＝7.62,11.0min
1H NMR(CDCl3,δ):0.88-0.91(m,1H),1.07-1.12(m,6H),1.16-1.40(m,4H),1.44(s,9H),2.01-2.06(m,4H),2.24-2.28(m,1H),2.48-2.61(m,2H),2.63-2.66(m,1H),3.46-3.60(m,2H),4.36(brs,1H),4.85(brs,1H),7.09(d,J＝7.0Hz,1H),7.22-7.25(m,2H),7.45-7.47(m,1H).
(工序2)
使用工序1中得到的((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g,7.23mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(2.5g,90％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:316.3.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98(t,J＝7.6Hz,3H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H),1.23-1.25(m,2H),1.44-1.51(m,2H),1.61-1.69(m,1H),1.81-1.89(m,1H),2.05-2.14(m,3H),2.25-2.33(m,2H),2.51-2.62(m,1H),2.93-2.98(m,2H),4.18-4.28(m,1H),4.68-4.70(m,1H),7.30-7.41(m,3H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(brs,3H),9.82-9.88(m,2H).
[参考例11]
(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸
(工序1)
使用参考例1的工序3中得到的1-[(2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(2.0g,9.2mmol)、及4-氧代环己烷-1-甲酸甲酯(2.86g,18.35mmol)，按照与参考例9的工序1同样的方式，得到4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的粗产物。用SFC(Chiralpak IA(250x30mm,5um),CO2/甲醇＝90/10,流速90.0g/min)纯化粗产物，由此，得到(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.240g,7.3％)。
SFC(Chiralpak IA(250x4.6mm,5um),CO2/甲醇＝90/10,流速3mL/min,保留时间(rt)＝8.0min)
1H NMR(CD3OD,δ):0.89-1.01(m,1H),1.03-1.10(m,6H),1.21-1.36(m,2H),1.39-1.57(m,2H),1.93-2.14(m,4H),2.15-2.22(m,1H),2.24-2.38(m,2H),2.49-2.60(m,1H),2.62-2.70(m,1H),2.72-2.83(m,1H),3.63-3.70(m,3H),4.76-4.79(m,1H),7.21-7.46(m,4H).
(工序2)
使用工序1中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.05g,0.14mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.040g,83％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:345.60.
(工序3)
将工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(250mg,0.725mmol)用SFC(Lux Cellulose-2(250x30mm,5um),CO2/甲醇＝75/25,流速90.0g/min,保留时间(rt)＝2.3min)纯化，由此，得到(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(65mg,26％)。
SFC(Lux Cellulose-2(250x4.6mm,5um),CO2/甲醇＝55/45,流速3.0mL/min,保留时间(rt)＝2.3min)
ESIMS,(M+H)+,m/z:345.35.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.81-0.84(m,1H),0.92-1.01(m,6H),1.03-1.26(m,2H),1.34(qd,J＝12.72,2.75Hz,2H),1.85-2.02(m,4H),2.09-2.19(m,2H),2.53(brs,1H),2.54-2.62(m,2H),3.45(dd,J＝11.90,3.97Hz,1H),4.56-4.68(m,1H),7.19-7.25(m,3H),7.47-7.51(m,1H).
[参考例12]
1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐
(工序1)
使用参考例1的工序3中得到的1-[(2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(1.5g,6.9mmol)、及4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.73g,13.76mmol)，按照与参考例9的工序1同样的方式，得到4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g,87％)。
ESI-MS m/z:402(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g,5.98mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(1.9g,86％)。
ESI-MS m/z:302.23(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.99(t,J＝7.34Hz,3H),1.05(d,J＝6.36Hz,3H),1.20-1.32(m,1H),2.01-2.23(m,3H),2.39(t,J＝15.16Hz,2H),2.55-2.62(m,1H),2.82-3.02(m,3H),3.37-3.39(m,2H),3.64-3.68(m,1H),4.28-4.32(m,1H),4.67-4.70(m,1H),7.30-7.41(m,3H),7.57(d,J＝7.83Hz,1H),9.07-9.09(m,1H),9.30(d,J＝9.29Hz,1H),10.16-10.21(m,2H).
[参考例13]
1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐
(工序1)
将参考例12的工序1中得到的4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g,7.47mmol)用SFC(Chiralpak IG(30x250 mm),5μ,CO2/甲醇＝75/25,流速90g/min,rt＝2.4min)纯化，由此，得到4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.900g,30％)。
SFC(Chiralpak IC-3(150x4.6mm,3um),甲醇/CO2＝35/65,流速3.0ml/min):rt＝2.4min
ESI-MS m/z:402.35(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98(t,J＝7.3Hz,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),1.17-1.25(m,1H),1.38(s,9H),1.52-1.60(m,1H),1.70-1.75(m,1H),2.09-2.23(m,3H),2.54-2.67(m,1H),2.79-2.95(m,3H),3.55-3.61(m,1H),4.03(d,J＝8.8Hz,2H),4.27-4.31(m,1H),4.64-4.72(m,1H),7.35-7.39(m,3H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),9.58(brs,1H).
(工序2)
使用工序1中得到的4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.800g,1.99mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.4g,53％)。
ESI-MS m/z:302(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.99(t,J＝7.34Hz,3H),1.05(d,J＝6.14Hz,3H),1.20-1.35(m,1H),1.96-2.25(m,3H),2.39(t,J＝15.13Hz,2H),2.54-2.67(m,1H),2.85-3.04(m,3H),3.32-3.34(m,2H),3.66-3.69(m,1H),4.26-4.32(m,1H),4.68-4.72(m,1H),7.26-7.43(m,3H),7.58(d,J＝7.45Hz,1H),9.08(d,J＝8.99Hz,1H),9.27(d,J＝8.4Hz,1H),10.13-10.18(m,2H).
[参考例14]
1-((2S*,4R*)-4-(((1r,3R)-3-氨基环丁基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐
(工序1)
使用参考例1的工序3中得到的1-[(2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.5g,2.29mmol)及(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.678g,3.66mmol)，按照与参考例9的工序1同样的方式，得到(3-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物。用SFC(Chiralpak IG(30x250mm),5μm,CO2/乙醇＝75/25,流速90g/min)纯化得到的粗产物，由此，得到((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,13％)。
ESI-MS m/z:388(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.79-0.84(m,1H),0.92-0.99(m,6H),1.37(s,9H),1.99-2.04(m,3H),2.06-2.33(m,3H),2.54-2.61(m,2H),3.23-3.25(m,1H),3.46-3.49(m,1H),4.02-4.05(m,1H),4.57-4.63(m,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.25(m,3H),7.42-7.47(m,1H).
(工序2)
使用工序1中得到的((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g,0.64mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S*,4R*)-4-(((1r,3R)-3-氨基环丁基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.21g,90％)。
ESI-MS m/z:288(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98(t,J＝7.5Hz,3H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),1.10-1.23(m,1H),2.10-2.14(m,1H),2.51-2.60(m,3H),2.74-2.79(m,1H),2.84-2.88(m,1H),2.91-2.99(m,1H),3.91-3.98(m,1H),4.11-4.19(m,1H),4.29-4.34(m,1H),4.62-4.72(m,1H),7.32-7.41(m,3H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(brs,3H),10.36(brs,1H),10.44(brs,1H).
[参考例15]
4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲酸
(工序1)
将参考例1的工序3中得到的1-[(2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(1.0g,4.6mmol)溶解于DMF(3mL)中，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.56g,6.88mmol)及碳酸钾(1.89g,13.8mmol)，于80℃进行16小时搅拌。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相柱色谱法(乙腈/水＝1/1)纯化得到的残余物，由此，得到4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.0g,60％)。
ESI-MS m/z:367(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.73mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲酸(0.6g,62％)。
ESI-MS m/z:353.34(M+H)+
[参考例16]
1-((2S*,4R*)-4-((5-氨基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮
(工序1)
将参考例1的工序3中得到的1-[(2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(1.0g,4.6mmol)溶解于DMF(5mL)中，添加2-氟-5-硝基吡啶(0.488g,3.44mmol)及碳酸钾(0.94g,6.88mmol)，于70℃进行1小时搅拌。向反应混合物中添加水，对产生的固体进行抽滤，由此，得到1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.55g,71％)。
ESI-MS m/z:341(M+H)+
(工序2)
将工序1中得到的1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.55g,1.61mmol)溶解于THF(3mL)、乙醇(3mL)及水(3mL)的混合溶剂中，添加铁粉末(0.452g,8.08mmol)及氯化铵(0.128g,2.42mmol)，于60℃进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加水，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到1-((2S*,4R*)-4-((5-氨基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.45g,90％)。
ESI-MS m/z:311(M+H)+
[参考例17]
1-((2S,4R)-4-((5-氨基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮
(工序1)
将参考例16的工序1中得到的1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(940mg,2.76mmol)用SFC(CHIRALPAK IB,CO2/甲醇＝94/6,30mL/min,rt＝12.38min)纯化，由此，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(230mg,24％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:341.1H-NMR(CDCl3,δ):1.10-1.20(m,6H),1.33-1.44(m,1H),2.29-2.43(m,1H),2.53-2.64(m,1H),2.66-2.76(m,1H),4.90-5.04(m,1H),5.69-5.96(m,1H),6.48-6.59(m,1H),7.16-7.25(m,3H),7.29-7.36(m,1H),8.21-8.27(m,1H),9.00-9.04(m,1H).
(工序2)
将工序1中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(90mg,0.264mmol)溶解于乙醇(2mL)及水(2mL)的混合溶剂中，向溶液中添加锌粉末(173mg,2.64mmol)及氯化钠(141mg,2.64mmol)，在回流下，进行1小时搅拌。将反应混合物冷却至室温，进行硅藻土过滤后，用乙酸乙酯萃取滤液2次。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝4/6～0/10)纯化得到的残余物，由此，得到1-((2S,4R)-4-((5-氨基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(52mg,63％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:311.1H-NMR(CDCl3,δ):1.12-1.17(m,6H),2.27-2.39(m,1H),2.51-2.61(m,1H),2.62-2.71(m,1H),3.27(br s,2H),4.26(d,J＝9.1Hz,1H),4.46-4.54(m,1H),4.87-4.95(m,1H),6.35(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.17-7.22(m,1H),7.24-7.29(m,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H).
[参考例18]
1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((哌啶-4-基甲基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐
(工序1)
将参考例1的工序3中得到的1-[(2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.26g,1.0mmol)溶解于二氯乙烷(5mL)中，添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.239g,1.12mmol)、乙酸(0.029mL,0.510mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.433g,2.04mmol)，在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化得到的残余物，由此，得到4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.41g,98％)。
ESI-MS m/z:416(M+H)+
(工序2)
将工序1中得到的4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.41g,0.98mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL)中，添加氯化氢/乙酸乙酯溶液(4mol/L,2.5mL,9.9mmol)，在室温下进行3小时搅拌。对反应混合物进行抽滤，将得到的固体溶解于甲醇中，进行减压浓缩，由此，得到1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((哌啶-4-基甲基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.43g,定量)。
ESI-MS m/z:316(M+H)+
[参考例19]
4-(((2S*,4R*)-6-氟-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸
(工序1)
使用4-氟苯胺(1.0g,9.0mmol)，按照与参考例1的工序1同样的方式，得到N-((2S*,4R*)-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酰胺(0.3g,16％)。
ESI-MS m/z:209(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的N-((2S*,4R*)-6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酰胺(1.0g,4.81mmol)，按照与参考例1的工序2同样的方式，得到N-((2S*,4R*)-6-氟-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酰胺(1.0g,79％)。
ESI-MS m/z:265(M+H)+
(工序3)
使用工序2中得到的N-((2S*,4R*)-6-氟-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酰胺(1.0g,3.79mmol)，按照与参考例1的工序3同样的方式，得到1-((2S*,4R*)-4-氨基-6-氟-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.5g,56％)。
ESI-MS m/z:237(M+H)+
(工序4)
使用工序3中得到的1-((2S*,4R*)-4-氨基-6-氟-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.3g,1.3mmol)，按照与参考例1的工序4同样的方式，得到4-(((2S*,4R*)-6-氟-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(0.08g,10％)。
ESI-MS m/z:371(M+H)+
(工序5)
使用工序4中得到的4-(((2S*,4R*)-6-氟-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(0.9g,2.4mmol)，按照与参考例1的工序6同样的方式，得到4-(((2S*,4R*)-6-氟-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(0.65g,75％)。
ESI-MS m/z:357(M+H)+:1H-NMR(CDCl3,δ):1.14-1.22(m,6H),1.25-1.34(m,1H),2.32-2.38(m,1H),2.53-2.59(m,1H),2.66-2.73(m,1H),4.24-4.31(m,2H),4.96(brs,1H),6.61(d,J＝8.80Hz,2H),6.93-7.02(m,2H),7.15(brs,1H),7.95(d,J＝8.80Hz,2H).
[参考例20]
((E)-3-((2S*,4R*)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯
(工序1)
使用3-溴苯胺(25.0g,145mmol)，按照与参考例1的工序1同样的方式，得到N-((2S*,4R*)-7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酰胺(24g,62％)。
ESI-MS m/z:269(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的N-((2S*,4R*)-7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酰胺(24g,89mmol)，按照与参考例1的工序2同样的方式，得到N-((2S*,4R*)-7-溴-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酰胺(5.5g,19％)。
ESI-MS m/z:325(M+H)+
(工序3)
使用工序2中得到的N-((2S*,4R*)-7-溴-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酰胺(3.0g,9.2mmol)，按照与参考例1的工序3同样的方式，得到1-((2S*,4R*)-4-氨基-7-溴-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(2.0g,74％)。
ESI-MS m/z:297(M+H)+
(工序4)
使用工序3中得到的1-((2S*,4R*)-4-氨基-7-溴-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(500mg,1.69mmol)、及(4-硝基苯基)硼酸(422mg,2.53mmol)，按照与参考例1工序4同样的方式，得到1-((2S*,4R*)-7-溴-2-甲基-4-((4-硝基苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.18g,25％)。
ESI-MS m/z:418(M+H)+
(工序5)
将工序4中得到的1-((2S*,4R*)-7-溴-2-甲基-4-((4-硝基苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.33g,0.79mmol)溶解于甲苯(5mL)中，添加(E)-(3-(三丁基甲锡烷基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.422g,0.95mmol)及Pd(PPh3)4(0.091g,0.08mmol)，在氩气气氛下，于110℃进行5小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化得到的残余物，由此，得到((E)-3-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((4-硝基苯基)氨基)-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,77％)。
ESI-MS m/z:495(M+H)+
(工序6)
使用工序5中得到的(E)-(3-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((4-硝基苯基)氨基)-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.61mmol)，按照与参考例16的工序2同样的方式，得到((E)-3-((2S*,4R*)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g,88％)。
ESI-MS m/z:465(M+H)+
[参考例21]
4-((2S*,4R*)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
(工序1)
将参考例20的工序4中得到的1-((2S*,4R*)-7-溴-2-甲基-4-((4-硝基苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.18g,25％)溶解于1,2-二甲氧基乙烷及水的混合溶剂(6mL,5:1)中，添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.388g,1.25mmol)、氯化锂(0.052g,1.25mmol)、碳酸钠(0.177g,1.67mmol)及Pd(PPh3)4(0.096g,0.08mmol)，在氩气气氛下，于100℃进行2小时搅拌。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化得到的残余物，由此，得到4-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((4-硝基苯基)氨基)-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.3g,68％)。
ESI-MS m/z:521(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的4-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((4-硝基苯基)氨基)-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.3g,0.57mmol)，按照与参考例16的工序2同样的方式，得到4-((2S*,4R*)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.25g,88％)。
[参考例22]
4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯胺
将参考例4的工序3中得到的4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂(2.0g,5.17mmol)溶解于DMSO(30mL)中，添加碘化铜(0.196g,1.03mmol)、1,2-二甲基乙二胺(0.136g,1.55mmol)及28％氨水(150mL)，于130℃进行16小时搅拌。向反应混合物中添加饱和硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈)纯化得到的残余物，由此，得到4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯胺(0.850g,19％)。
ESI-MS m/z:324(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.71(s,3H),2.40(s,3H),2.57(s,3H),4.00(d,J＝12.47Hz,1H),5.09(d,J＝12.72Hz,1H),5.57(s,2H),6.52(d,J＝8.80Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H).
[参考例23]
1-(4-氨基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮
(工序1)
将按照文献(Eur.J.of Org.Chem.2016,5169-5179)中记载的方法合成的2-(2-氧代丁基)环己烷-1,3-二酮(1.7g,9.34mmol)溶解于甲苯(20ml)中，添加(4-(氨基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.49g,11.21mmol)，在室温下进行10分钟搅拌后，进行4小时回流，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/2)纯化得到的残余物，由此，得到(4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.550g,16％)。
ESI-MS m/z:369(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的(4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.550g,1.49mmol)，按照与实施例8h的工序1同样的方式，得到1-(4-氨基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮(0.350g,87％)。
ESI-MS m/z:269(M+H)+
[参考例24]
1-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苄基)哌啶-4-甲酸
(工序1)
将市售的乙基3-溴-5-羟基苯甲醛(ethyl 3-bromo-5-hydroxybenzaldehyde)(0.25g,1.24mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷及水的混合溶剂(3mL,2:1)中，添加市售的3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(0.332g,1.49mmol)、磷酸三钾(0.791g,3.73mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.09g,0.12mmol)，于100℃进行4小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝30/70)纯化得到的残余物，由此，得到3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苯甲醛(0.17g,63％)。
ESI-MS m/z:218(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苯甲醛(2.0g,9.22mmol)、及市售的哌啶-4-甲酸乙酯(1.73g,11.06mmol)，按照与实施例7d的工序1同样的方式，得到1-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苄基)哌啶-4-甲酸乙酯(0.75g,23％)。
ESI-MS m/z:359(M+H)+
(工序3)
使用工序2中得到的1-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苄基)哌啶-4-甲酸乙酯(0.55g,1.54mmol)，按照与实施例3d的工序2同样的方式，得到1-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苄基)哌啶-4-甲酸(0.295g,58％)。
ESI-MS m/z:331(M+H)+
[参考例25]
3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚二盐酸盐
(工序1)
使用参考例24的工序1中得到的3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苯甲醛(2.0g,9.22mmol)、及市售的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.84g,9.22mmol)，按照与实施例7d的工序1同样的方式，得到(1-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苄基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.76g,21％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:402.35.
(工序2)
使用工序1中得到的(1-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苄基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.740g,1.84mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚二盐酸盐(0.23g,7％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:302.27.1H NMR(DMSO-d6,δ):1.91-2.07(m,4H),2.25(s,3H),2.43(s,3H),2.73-2.89(m,2H),3.19-3.25(m,3H),3.96-4.11(m,2H),6.81-7.03(m,3H),8.14(s,1H),8.24-8.29(m,3H),9.89(brs,1H).
[参考例26]
(S)-4-(6-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸
(工序1)
将参考例3中得到的(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酸(1.0g,2.14mmol)溶解于DMF(5mL)中，添加碳酸钾(0.88g,6.44mmol)及苄基溴(0.55g,3.22mmol)，于100℃进行2小时搅拌。向反应混合物中添加水，通过过滤收集析出的固体，减压干燥，由此，得到(S)-4-(6-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸苄酯(1.1g,92％)。
ESI-MS m/z:557(M+H)+
(工序2)
将工序1中得到的(S)-4-(6-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸苄酯(1.1g,1.98mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(5mL)中，添加氯化氢/1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L,5.0mL,20mmol)，在室温下进行2小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取水层2次。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝95/5)纯化得到的残余物，由此，得到(S)-2-(4-(4-((苄基氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸(0.8g,80％)。
ESI-MS m/z:501(M+H)+
(工序3)
使用工序2中得到的(S)-2-(4-(4-((苄基氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸(0.250g,0.5mmol)、及2-(二甲基氨基)乙烷-1-醇(0.044g,0.5mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到(S)-4-(6-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸苄酯的粗产物(0.165g)。
ESI-MS m/z:572(M+H)+
(工序4)
将工序3中得到的(S)-4-(6-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸苄酯的粗产物(0.165g)溶解于甲醇(5mL)中，添加钯碳(0.05g,10％wt)，在氢气气氛下，在室温下进行2小时搅拌。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，由此，得到(S)-4-(6-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸的粗产物(0.300g)。
ESI-MS m/z:482(M+H)+
[参考例27]
4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羟基环己基)氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸
(工序1)
将参考例26的工序2中得到的(S)-2-(4-(4-((苄基氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸(0.250g,0.5mmol)溶解于氯仿(5mL)中，添加对甲苯磺酸(0.019g,0.1mmol)及反式-1,4-环己二醇(0.290g,2.5mmol)，于70℃进行36小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用反相柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸水溶液＝45/55)纯化得到的残余物，由此，得到4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羟基环己基)氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸苄酯(0.110g,37％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:599.23.
(工序2)
使用工序1中得到的4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羟基环己基)氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸苄酯(0.150g,0.25mmol)，按照与参考例26的工序4同样的方式，得到4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羟基环己基)氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸(0.115g,90％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:509.34:1H NMR(DMSO-d6,δ)1.23-1.32(m,2H),1.37-1.45(m,2H),1.60(s,3H),1.75-1.78(m,2H),1.85-1.91(m,2H),2.42(s,3H),2.61(s,3H),3.17(d,J＝5.38Hz,1H),3.40(dd,J＝8.80,6.36Hz,1H),3.46-3.55(m,1H),4.49-4.56(m,2H),4.70-4.74(m,1H),7.51(d,J＝8.31Hz,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),13.17(brs,1H).
[参考例28]
(S)-4-(6-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸
(工序1)
使用参考例26的工序2中得到的(S)-2-(4-(4-((苄基氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸(0.200g,0.4mmol)、及乙基胺(2mol/L THF溶液,0.6ml,1.2mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(S)-4-(6-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸苄酯(0.180g,86％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:528.24.
(工序2)
使用工序1中得到的(S)-4-(6-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸苄酯(0.180g,0.34mmol)，按照与参考例26的工序4同样的方式，得到(S)-4-(6-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸(0.135g,90％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:438.
[参考例29]
(S)-4-(6-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸
(工序1)
使用参考例26的工序2中得到的(S)-2-(4-(4-((苄基氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸(0.150g,0.3mmol)、及2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(0.039g,0.3mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(S)-4-(6-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸苄酯的粗产物(0.140g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:613.27.
(工序2)
使用工序1中得到的(S)-4-(6-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸苄酯的粗产物(0.140g)，按照与参考例26的工序4同样的方式，得到(S)-4-(6-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸(0.062g,80％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:523.
[参考例30]
(S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸
(工序1)
使用参考例26的工序2中得到的(S)-2-(4-(4-((苄基氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸(0.3g,0.6mmol)、及3-甲氧基丙烷-1-醇(0.540g,6mmol)，按照与参考例27的工序1同样的方式，得到(S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸苄酯(0.192g,56％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:573.31.
(工序2)
使用工序1中得到的(S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸苄酯(0.192g,0.33mmol)，按照与参考例26的工序4同样的方式，得到(S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸(0.130g,80％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:483.
[参考例31]
(S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸
(工序1)
使用参考例26的工序2中得到的(S)-2-(4-(4-((苄基氧基)羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸(0.3g,0.6mmol)、及2-甲氧基乙烷-1-醇(0.456g,6mmol)，按照与参考例27的工序1同样的方式，得到(S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸苄酯(0.2g,59％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:559.29.
(工序2)
使用工序1中得到的(S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸苄酯(0.2g,0.36mmol)，按照与参考例26的工序4同样的方式，得到(S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酸(0.125g,75％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:469.
[参考例32]
4-((2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸
(工序1)
将氯化铝(4.73g,35.6mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，添加1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮(2.0g,14.9mmol)，于-40℃进行5分钟搅拌。向反应混合物中添加三氯乙酰氯(2.02mL，17.8mmol)，于-40℃进行5分钟搅拌后，在室温下进行16小时搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取水层2次。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3～6/4)纯化得到的残余物，由此，得到2-(2,2,2-三氯乙酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮(2.0g,48％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:280.03.
(工序2)
将工序1中得到的2-(2,2,2-三氯乙酰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮(2.0g,7.17mmol)溶解于甲醇(15mL)中，添加甲醇钠(0.425g,7.88mmol)，在室温下进行5小时搅拌。用盐酸(1mol/L)稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.0g,72％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:194.11.
(工序3)
将工序2中得到的4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.0g,5.18mmol)溶解于乙腈(10mL)中，添加碳酸钾(1.43g,10.36mmol)，在室温下进行5分钟搅拌。向反应混合物中添加4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(1.4g,5.18mmol)，于80℃进行16小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，添加水，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)纯化得到的残余物，由此，得到1-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.45g,73％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:384.21.
(工序4)
使用工序3中得到的1-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.45g,3.78mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到1-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸(0.900g,64％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:370.22.
(工序5)
使用工序4中得到的1-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸(0.3g,0.81mmol)、及2-(二甲基氨基)乙烷-1-醇(0.12mL,1.22mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到1-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(0.280g,81％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:441.46.
(工序6)
使用工序5中得到的1-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(0.280g,0.64mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到4-((2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.150g,61％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:385:1H NMR(DMSO-d6,δ)δ2.04(t,J＝6.0Hz,2H),2.40(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(s,6H),2.75(t,J＝6.0Hz,2H),2.90-2.92(m,2H),4.32(t,J＝5.2Hz,2H),5.69(s,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H).
[参考例33]
4-((2-((2-羟基乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸
(工序1)
使用参考例32的工序4中得到的1-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸(0.3g,0.81mmol)、及2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烷-1-醇(0.19mL,0.97mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到1-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酯及1-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-羟基乙酯的混合物作为粗产物(0.350g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:528.36.
(工序2)
使用工序5中得到的1-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酯及1-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-羟基乙酯的粗产物(0.350g)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到4-((2-((2-羟基乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸的粗产物(0.3g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:358.35.
[参考例34]
4-((2-(甲氧基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸
使用参考例32的工序3中得到的1-(4-(叔丁氧基羰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.145g,0.37mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到4-((2-(甲氧基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.1g,81％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:328:1H NMR(CDCl3,δ)δ2.13-2.18(m,2H),2.53(t,J＝6.5Hz,2H),2.69(t,J＝6.10Hz,2H),3.78(s,3H),5.69(s,2H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,2H).
[实施例1a]
N,N’-(丙烷-1,3-二基)双(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺)(化合物1a)
(工序1)
将参考例1的工序6中得到的4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(200mg,0.89mmol)溶解于DMF(6.0mL)中，添加HATU(337mg,0.89mmol)、(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(155mg,0.89mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.21mL,1.18mmol)，在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化得到的残余物，由此，得到[3-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(330mg,75％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:495.
(工序2)
将工序1中得到的[3-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(330mg,0.67mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中，添加氯化氢/1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L,5.0mL,20mmol)，在室温下进行24小时搅拌。通过过滤收集产生的固体，用乙酸乙酯洗涤，由此，得到N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(260mg,89％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:395.
(工序3)
使用工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(543mg,1.38mmol)、及参考例1的工序6中得到的4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(466mg,1.38mmol)，按照与工序1同样的方式，得到化合物1a的粗产物(360mg)。将得到的粗产物用反相高效液相色谱法(反相HPLC)(柱：CHIRALART Cellulose-SB S-5μm,甲基叔丁基醚(MtBE)/甲醇＝80/20,流速1mL/min,rt＝3.9min)纯化，由此，得到化合物1a(34mg,3.4％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:715.1H NMR(CDCl3,δ):1.08-1.20(m,12H),1.21-1.38(m,4H),1.70-1.90(m,2H),2.30-2.44(m,2H),2.50-2.71(m,4H),3.40-3.75(m,4H),4.19-4.29(m,2H),4.88-5.01(m,2H),6.63(d,J＝8.4Hz,4H),7.11-7.31(m,8H),7.76(d,J＝8.7Hz,4H).
HPLC(CHIRAL Cellulose-SB(0.46x15 cm,3μm),MtBE(0.1％DEA)/甲醇＝80/20,流速1.0ml/min):rt＝7.9min
[实施例1b]
2,2’-[(6S,6’S)-({[丙烷-1,3-二基双(氮烷二基)]双(羰基)}双(4,1-亚苯基))双(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4,6-二基)]二乙酸二叔丁酯(化合物1b)
(工序1)
将参考例3中得到的(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酸(800mg,1.71mmol)溶解于DMF(10mL)中，添加HATU(744mg,1.71mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(5mL,28.1mmol)及N-(3-氨基丙基)氨基甲酸苄酯(464mg,2.23mmol)，在室温下进行25小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝90/10～50/50)纯化得到的残余物，由此，得到(S)-2-(4-{4-[(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙基)氨基甲酰基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸叔丁酯(910mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:657.
(工序2)
将工序1中得到的(S)-2-(4-{4-[(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙基)氨基甲酰基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸叔丁酯(900mg,1.37mmol)溶解于甲醇(20mL)中，添加10％钯碳(0.20g,10％wt)，在氢气气氛下，在室温下进行5小时搅拌。对反应混合物进行抽滤，将滤液减压浓缩，由此，得到(S)-2-(4-{4-[(3-氨基丙基)氨基甲酰基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸叔丁酯的粗产物(0.72g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:523.
(工序3)
将参考例3中得到的(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酸(500mg,1.07mmol)溶解于DMF(45mL)中，添加COMU(2g,4.62mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(5mL,28.0mmol)，在室温下进行5分钟搅拌。向反应混合物中添加工序2中得到的(S)-2-(4-{4-[(3-氨基丙基)氨基甲酰基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸叔丁酯的粗产物(700mg,1.34mmol)，在室温下进行24小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用反相HPLC(0.1％甲酸/乙腈＝53/47～43/57)纯化得到的残余物，由此，得到化合物1b(285mg，3个工序的总收率为18％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:971.1H NMR(DMSO-d6,δ):1.58(s,18H),1.75(s,6H),1.70-1.90(m,2H),2.41(s,6H),2.61(s,6H),3.20-3.40(m,8H),4.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,4H),7.87(d,J＝8.4Hz,4H),8.60(t,J＝5.6Hz,2H).
[实施例1c]
4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-[1-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰基)哌啶-4-基]苯甲酰胺(化合物1c)
(工序1)
使用参考例1的工序6中得到的4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(50mg,0.148mmol)、及4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.148mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到4-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(62mg,80％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:521.
(工序2)
使用工序1中得到的4-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(66mg,0.127mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐(55mg,92％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:421.
(工序3)
使用工序2中得到的4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐(49mg,0.144mmol)，按照与实施例1a的工序3同样的方式，得到化合物1c(30mg,28％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:741.1H NMR(DMSO-d6,δ):1.10-1.20(m,12H),1.24-1.36(m,2H),2.03-2.17(m,2H),2.31-2.44(m,2H),2.51-2.75(m,4H),2.93-3.19(m,5H),4.18-4.32(m,4H),4.87-5.02(m,2H),5.91-5.99(m,1H),6.56-6.64(m,5H),7.14-7.35(m,11H),7.58-7.68(m,2H).
[实施例1d]
4-{[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苯基](羟基)甲基}-N-[3-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)丙基]苯甲酰胺(化合物1d)
将实施例1a的工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(123mg,0.32mmol)溶解于DMF(6.0mL)中，添加参考例6中得到的4-{[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苯基](羟基)甲基}苯甲酸(110mg,0.32mmol)、EDCI(124mg,0.65mmol)、HOBt(88mg,0.65mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.23mL,1.30mmol)，在室温下进行16小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝63/37～59/41)纯化得到的残余物，由此，得到化合物1d(39mg,17％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:716.1H NMR(CD3OD,δ):1.08-1.19(m,6H),1.23-1.38(m,1H),1.80-1.91(m,2H),2.19(s,3H),2.34(s,3H),2.38-2.49(m,1H),2.54-2.72(m,2H),3.29-3.32(m,1H),3.39-3.50(m,4H),4.25(dd,J＝12.3,4.2Hz,1H),5.79(s,1H),6.61-6.70(m,3H),6.79(s,1H),6.84(s,1H),7.18-7.30(m,4H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H).
[实施例1e]
4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-N-[3-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)丙基]苯甲酰胺(化合物1e)
使用实施例1a的工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(40mg,0.093mmol)、及参考例5中得到的4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸(28mg,0.093mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物1e(15mg,24％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:674.1H NMR(CDCl3,δ):1.10-1.22(m,9H),1.27-1.35(m,1H),1.79-1.89(m,2H),2.06-2.18(m,2H),2.37-2.48(m,3H),2.51-2.72(m,6H),3.44-3.59(m,4H),4.22-4.32(m,1H),4.92-5.04(m,1H),5.11(s,2H),6.40(s,1H),6.60-6.66(m,2H),6.96-7.01(m,2H),7.11-7.17(m,1H),7.19-7.24(m,2H),7.28-7.35(m,1H),7.68-7.72(m,2H),7.72-7.78(m,1H),7.82-7.88(m,2H).
[实施例1f]
4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-{3-[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰胺基]丙基}苯甲酰胺(化合物1f)
使用实施例1a的工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(35mg,0.081mmol)、及参考例4中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(29mg,0.081mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物1f(20mg,34％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:729.1H NMR(CDCl3,δ):1.11-1.21(m,6H),1.28-1.37(m,1H),1.66(s,3H),2.42(s,3H),2.53-2.74(m,6H),3.48-3.61(m,4H),4.11-4.18(m,1H),4.19-4.33(m,2H),4.89-5.01(m,1H),5.47-5.55(m,1H),6.58-6.65(m,2H),6.84-6.91(m,1H),7.14-7.25(m,3H),7.28-7.33(m,1H),7.55-7.61(m,2H),7.68-7.73(m,2H),7.75-7.83(m,1H),7.92-7.96(m,2H).
[实施例1g]
4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-[1-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]苯甲酰胺(化合物1g)
(工序1)
使用参考例1的工序6中得到的4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(40mg,0.118mmol)、及4-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.118mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到3-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(47mg,80％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:493.
(工序2)
使用工序1中得到的3-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(39mg,0.079mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(34mg,100％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:393.
(工序3)
使用工序2中得到的N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(34mg,0.079mmol)，按照与实施例1a的工序3同样的方式，得到化合物1g(12mg,21％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:713.1H NMR(CDCl3,δ):1.09-1.19(m,12H),1.23-1.35(m,2H),2.32-2.46(m,2H),2.51-2.72(m,4H),4.16-4.29(m,4H),4.58-4.72(m,2H),4.82-5.03(m,3H),6.49-6.63(m,4H),7.14-7.25(m,8H),7.25-7.33(m,2H),7.43-7.54(m,2H),7.67-7.76(m,2H).
[实施例1h]
2-[(S)-2,3,9-三甲基-4-(4-{[3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)丙基]氨基甲酰基}苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基]乙酸叔丁酯(化合物1h)
(工序1)
使用参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(350mg,1.03mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到[3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(512mg,100％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:495.
(工序2)
使用工序1中得到的[3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(320mg,0.647mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(279mg,100％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:395.
(工序3)
使用工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(50mg,0.116mmol)、及参考例3中得到的(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酸(54mg,0.116mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物1h(35mg,36％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:843.1H NMR(CDCl3,δ):1.10-1.18(m,6H),1.25-1.35(m,1H),1.50(s,9H),1.97-2.10(m,2H),2.19(s,3H),2.30-2.46(m,4H),2.52-2.73(m,5H),3.45-3.59(m,6H),4.16-4.28(m,1H),4.37-4.44(m,1H),4.56-4.64(m,1H),4.83-5.01(m,1H),6.51-6.66(m,2H),6.99-7.10(m,1H),7.10-7.23(m,3H),7.50-7.59(m,2H),7.67-7.77(m,2H),7.84-7.98(m,3H).
[实施例1i]
2-((S)-4-{4-[4-(4-{(S)-6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酰胺基)哌啶-1-羰基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸叔丁酯(化合物1i)
(工序1)
将4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,5.0mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，在冰冷却下，添加N,N-二异丙基乙基胺(2.61mL,15mmol)、氯甲酸苄酯(0.78mL,5.5mmol)，在室温下进行2小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝85/15～80/20)纯化得到的残余物，由此，得到4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.17g,70％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:335.
(工序2)
使用工序1中得到的4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.17g,3.50mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(0.80g,85％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:235.
(工序3)
使用工序2中得到的哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(69mg,0.25mmol)、及参考例3中得到的(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酸(104mg,0.21mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到(S)-2-(4-[4-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羰基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸叔丁酯(105mg,72％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:683.
(工序4)
将工序3中得到的(S)-2-(4-[4-(4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羰基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸叔丁酯(105mg,0.15mmol)溶解于甲醇(3.0mL)中，添加20％氢氧化钯(50mg)，在氢气气氛下，在室温下进行16小时搅拌。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。用戊烷将得到的残余物形成浆料并进行纯化，由此，得到(S)-2-{4-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基}乙酸叔丁酯(70mg,83％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:549.
(工序5)
使用工序4中得到的(S)-2-{4-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基}乙酸叔丁酯(105mg,0.19mmol)、及参考例3中得到的(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基}苯甲酸(89mg,0.19mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物1i(80mg,42％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:997.1H NMR(DMSO-d6,δ):1.44(s,19H),1.58(s,4H),1.66(s,3H),1.75(brs,1H),1.91(brs,1H),2.36-2.42(m,6H),2.60-2.64(m,6H),2.95(brs,1H),3.15-3.16(m,1H),3.37(m,4H),3.49-3.51(m,1H),4.08(brs,1H),4.44(q,J＝6.5Hz,3H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(t,J＝8.5Hz,4H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),8.39(d,J＝7.5Hz,1H).
[实施例1j]
N,N’-[(1r,3r)-环丁烷-1,3-二基]双(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺)(化合物1j)
(工序1)
使用参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(50mg,0.148mmol)、及[(1r,3r)-3-氨基环丁基]氨基甲酸叔丁酯(28mg,0.148mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到[(1R,3r)-3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(70mg,94％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:507.
(工序2)
使用工序1中得到的[(1R,3r)-3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.138mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到N-[(1r,3R)-3-氨基环丁基]-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(60mg,98％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:407.
(工序3)
使用工序2中得到的N-[(1r,3R)-3-氨基环丁基]-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(60mg,0.137mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(42mg,0.124mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物1j(25mg,28％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:727.1H NMR(CDCl3,δ):1.11-1.19(m,12H),1.23-1.37(m,2H),2.31-2.45(m,2H),2.44-2.53(m,2H),2.53-2.75(m,4H),4.16-4.33(m,4H),4.59-4.75(m,2H),4.90-5.02(m,2H),6.24-6.29(m,2H),6.59-6.64(m,4H),7.14-7.32(m,10H),7.63-7.69(m,4H).
[实施例1k]
1,1’-{(2S,2’S,4R,4’R)-{[(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,5-二羰基)双(4,1-亚苯基)]双(氮烷二基(azanediyl))}双[2-甲基-3,4-二氢喹啉-4,1(2H)-二基]}双(丙烷-1-酮)(化合物1k)
(工序1)
使用参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(50mg,0.148mmol)、及2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(35.2mg,0.177mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(38mg,49％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:519.
(工序2)
将工序1中得到的5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(38mg,0.073mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，添加三氟乙酸(1mL)，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，由此，得到1-[(2S,4R)-4-{[4-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基]氨基}-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸盐的粗产物(38mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:419.
(工序3)
使用工序2中得到的1-[(2S,4R)-4-{[4-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基]氨基}-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸盐的粗产物(38mg)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(50mg,0.148mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到化合物1k(17mg,32％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:739.1H-NMR(CDCl3,δ):1.12-1.19(m,12H),1.26-1.36(m,4H),2.31-2.43(m,2H),2.53-2.72(m,4H),3.67-3.83(m,4H),4.11-4.18(m,2H),4.18-4.27(m,2H),4.90-5.00(m,2H),6.54-6.66(m,4H),7.14-7.33(m,9H),7.39-7.49(m,3H).
[实施例1l]
N,N’-(2-氧代丙烷-1,3-二基)双(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺)(化合物1l)
(工序1)
使用参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(500mg,1.47mmol)、及1,3-二氨基丙烷-2-醇(66mg,0.73mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到N,N’-(2-羟基丙烷-1,3-二基)双(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺)(200mg,19％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:731.
(工序2)
将工序1中得到的N,N’-(2-羟基丙烷-1,3-二基)双(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺)(50mg,0.068mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，添加DMP(58mg,0.136mmol)，于50℃进行2小时搅拌。向反应混合物中添加碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用水及饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用反相HPLC(乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液＝42/58)纯化得到的残余物，由此，得到化合物1l(22mg,22％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:729.1H NMR(DMSO-d6,δ):1.00-1.06(m,12H),1.18-1.25(m,2H),2.22-2.27(m,2H),2.56-2.62(m,4H),4.10(d,J＝5.49Hz,4H),4.29(t,J＝11.60Hz,2H),4.74(d,J＝6.71Hz,2H),6.63-6.68(m,6H),7.10(d,J＝7.63Hz,2H),7.17(t,J＝7.32Hz,2H),7.25-7.32(m,4H),7.67(d,J＝8.54Hz,4H),8.41(t,J＝5.49Hz,2H).
[实施例1m]
4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-{1-[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}苯甲酰胺(化合物1m)
(工序1)
使用参考例4中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(150mg,0.420mmol)、及(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(93mg,0.460mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到{1-[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(200mg,88％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:535.
(工序2)
使用工序1中得到的{1-[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.200mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到(4-氨基哌啶-1-基)[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯基]甲酮盐酸盐的粗产物(65mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:435.
(工序3)
使用工序2中得到的(4-氨基哌啶-1-基)[4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基]甲酮盐酸盐的粗产物(196mg)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(120mg,0.350mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到化合物1m(25mg，2个工序的总收率为9％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:755.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.05(m,6H),1.17-1.24(m,1H),1.40-1.51(m,2H),1.64(s,3H),1.71(s,1H),1.86(s,1H),2.25(dd,J＝15.72,7.48Hz,1H),2.41(s,3H),2.51-2.64(m,5H),2.95(s,1H),3.14-3.17(m,1H),3.49-3.50(m,1H),4.03(d,J＝7.63Hz,1H),4.18(d,J＝12.82Hz,1H),4.24-4.29(m,1H),4.42(s,1H),4.74(d,J＝6.10Hz,1H),5.27(d,J＝12.51Hz,1H),6.57(d,J＝7.93Hz,1H),6.64(d,J＝8.54Hz,2H),7.08(d,J＝7.63Hz,1H),7.16(t,J＝7.32Hz,1H),7.20-7.32(m,2H),7.40(d,J＝8.24Hz,2H),7.54(d,J＝7.93Hz,2H),7.63(d,J＝8.85Hz,2H),7.85(d,J＝7.63Hz,1H).
[实施例1n]
2-[(S)-2,3,9-三甲基-4-(4-{[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酰基}苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基]乙酸叔丁酯(化合物1n)
(工序1)
使用参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(150mg,0.440mmol)、及(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(76mg,0.440mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(170mg,81％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:493.
(工序2)
将工序1中得到的[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.340mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，添加三氟乙酸(1mL)，在室温下进行2小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，由此，得到1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]氨基}-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸盐(150mg,89％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:393.
(工序3)
使用工序2中得到的1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]氨基}-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸盐(100mg,0.190mmol)、及参考例3中得到的(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酸(92mg,0.190mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到化合物1n(69mg,39％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:841.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.05(m,6H),1.20-1.25(m,1H),1.44(s,9H),1.59(s,3H),2.19-2.27(m,1H),2.41(s,3H),2.57-2.64(m,5H),3.34-3.36(m,2H),4.15(s,1H),4.23-4.28(m,3H),4.43(t,J＝1.5Hz,1H),4.53-4.75(m,3H),6.65(d,J＝2.5Hz,3H),7.10(d,J＝7.32Hz,1H),7.16-7.19(m,1H),7.25-7.32(m,2H),7.47-7.51(m,4H),7.91(d,J＝8.85Hz,2H),9.12(d,J＝7.02Hz,1H).
[实施例1o]
2-[(S)-2,3,9-三甲基-4-(4-{[2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)乙基]氨基甲酰基}苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基]乙酸叔丁酯(化合物1o)
(工序1)
使用参考例3中得到的(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酸(300mg,0.64mmol)、及(2-氨基乙基)氨基甲酸苄酯(249mg,1.29mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(S)-2-(4-{4-[(2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸叔丁酯(290mg,70％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:643.
(工序2)
使用工序1中得到的(S)-2-(4-{4-[(2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}乙基)氨基甲酰基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸叔丁酯(290mg,0.45mmol)，按照与实施例1i的工序4同样的方式，得到(S)-2-(4-{4-[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸叔丁酯(200mg,87％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:509.
(工序3)
使用工序2中得到的(S)-2-(4-{4-[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸叔丁酯(200mg,0.39mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(133mg,0.39mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物1o(220mg,67％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:829.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.06(m,6H),1.17-1.26(m,1H),1.43(s,9H),1.59(s,3H),2.22-2.28(m,1H),2.41(s,3H),2.57-2.64(m,5H),3.24-3.28(m,2H),3.40(s,4H),4.27(m,1H),4.44(t,J＝7.2Hz,1H),4.73-4.74(m,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),8.21(brs,1H),8.68(brs,1H).
[实施例2a]
4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-{2-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺(化合物2a)
(工序1)
使用参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(100mg,0.323mmol)、及{[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基}甘氨酸(144mg,0.485mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到{2-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯的粗产物(263mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:589.
(工序2)
将工序1中得到的{2-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯的粗产物(263mg)溶解于DMF(1.6mL)中，添加哌啶(0.160mL,1.62mmol)，在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中添加水，然后，进行过滤，用乙酸乙酯萃取滤液2次。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝10/0～9/1)纯化得到的残余物，由此，得到2-氨基-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)乙酰胺(50.7mg，2个工序的总收率为43％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:367.
(工序3)
使用工序2中得到的2-氨基-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)乙酰胺(19.5mg,0.053mmol)、及参考例1的工序6中得到的4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(21.4mg,0.063mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物2a(3.2mg,9％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:6871H-NMR(CDCl3,δ):1.10-1.20(m,12H),1.24-1.33(m,2H),2.31-2.44(m,2H),2.51-2.73(m,4H),4.10-4.19(m,2H),4.21-4.30(m,4H),4.88-5.00(m,2H),5.32-5.37(m,1H),6.59(d,J＝9.0Hz,2H),6.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.13-7.30(m,8H),7.33(d,J＝9.0Hz,2H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H).
[实施例2b]
2-[(S)-4-{4-[2-(4-{(S)-6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酰胺基)乙酰胺基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基]乙酸叔丁酯(化合物2b)
(工序1)
将参考例3中得到的(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酸(200mg,0.430mmol)溶解于甲苯(10mL)中，添加DPPA(124mg,0.450mmol)及三乙基胺(104mg,1.03mmol)，在室温下进行3小时搅拌。向反应混合物中添加水(3mL)，于70℃进行2小时搅拌。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用反相HPLC(乙腈/10mmol/L碳酸氢铵水溶液＝42/58)纯化得到的残余物，由此，得到(S)-2-{4-(4-氨基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基}乙酸叔丁酯(45mg,22％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:438.
(工序2)
使用工序1中得到的(S)-2-{4-(4-氨基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基}乙酸叔丁酯(60mg,0.140mmol)、及2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}乙酸(34.4mg,0.160mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到(S)-2-{4-[4-(2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}乙酰胺基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基}乙酸叔丁酯(70mg,74％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:629.
(工序3)
将工序2中得到的(S)-2-{4-[4-(2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}乙酰胺基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基}乙酸叔丁酯(70mg,0.110mmol)溶解于甲醇(20mL)中，添加钯碳(70mg,10％wt)，在氢气气氛下，在室温下彻夜搅拌。对反应混合物进行过滤，将滤液减压浓缩，由此，得到(S)-2-{4-[4-(2-氨基乙酰胺基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基}乙酸叔丁酯(50mg,84％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:495.
(工序4)
使用工序3中得到的(S)-2-{4-[4-(2-氨基乙酰胺基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基}乙酸叔丁酯(53mg,0.110mmol)、及参考例3中得到的(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基}苯甲酸(50mg,0.110mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物2b(17mg,17％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:943.1H NMR(CD3OD,δ):1.53(s,18H),1.73(d,J＝8.8Hz,6H),2.48(s,6H),2.80-2.70(m,6H),3.52-3.40(m,4H),4.22(s,2H),4.64-4.51(m,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝9.2Hz,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H).
[实施例2c]
4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-{(R)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-1-氧代丙烷-2-基}苯甲酰胺(化合物2c)
(工序1)
使用参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(150mg,0.480mmol)、及(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(92mg,0.480mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到{(R)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-1-氧代丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(160mg,68％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:481.
(工序2)
使用工序1中得到的{(R)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-1-氧代丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.410mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到(R)-2-氨基-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)丙酰胺盐酸盐(160mg,92％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:381.
(工序3)
使用工序2中得到的(R)-2-氨基-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)丙酰胺盐酸盐(160mg,0.380mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(130mg,0.380mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到化合物2c(86mg,32％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:701.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.06(m,12H),1.11-1.23(m,2H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H),2.20-2.33(m,2H),2.55-2.67(m,4H),4.12(brs,1H),4.26-4.28(m,1H),4.53(t,J＝7.2Hz,1H),4.71-4.73(m,2H),5.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.57-6.67(m,5H),7.09-7.18(m,4H),7.23-7.32(m,6H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),9.59(s,1H)
[实施例2d]
4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-{(S)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-1-氧代丙烷-2-基}苯甲酰胺(化合物2d)
(工序1)
使用参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(150mg,0.480mmol)、及(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(92mg,0.480mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到{(S)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-1-氧代丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(155mg,67％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:481.
(工序2)
使用工序1中得到的{(S)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-1-氧代丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(155mg,0.320mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到(S)-2-氨基-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)丙酰胺盐酸盐(120mg,90％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:381.
(工序3)
使用工序2中得到的(S)-2-氨基-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)丙酰胺盐酸盐(120mg,0.310mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(106mg,0.310mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到化合物2d(55mg,27％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:701.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.06(m,12H),1.14-1.24(m,2H),1.35(d,J＝7.6Hz,3H),2.20-2.28(m,2H),2.55-2.64(m,4H),4.08-4.12(m,1H),4.26-4.31(m,1H),4.54(t,J＝7.0Hz,1H),4.71-4.75(m,2H),5.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.56-6.60(m,3H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.09-7.18(m,4H),7.24-7.32(m,6H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),9.58(s,1H)
[实施例2e]
N-{(S)-3-甲基-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-1-氧代丁烷-2-基}-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺(化合物2e)
(工序1)
使用参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(150mg,0.480mmol)、及(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(105mg,0.480mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到{(S)-3-甲基-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(160mg,67％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:509.
(工序2)
使用工序1中得到的{(S)-3-甲基-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.314mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到(S)-2-氨基-3-甲基-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)丁酰胺盐酸盐(125mg,92％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:409.
(工序3)
使用工序2中得到的(S)-2-氨基-3-甲基-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)丁酰胺盐酸盐(125mg,0.280mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(95mg,0.280mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到化合物2e(55mg,27％)。
ESIMS,(M-H)-,m/z:727.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.93-1.06(m,18H),1.11-1.26(m,2H),2.13-2.28(m,3H),2.56-2.63(m,4H),4.11-4.23(m,1H),4.27-4.36(m,2H),4.71-4.75(m,2H),5.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.58-6.67(m,4H),7.08-7.18(m,4H),7.25-7.33(m,5H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),9.70(s,1H).
[实施例2f]
4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-{3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-3-氧代丙基}苯甲酰胺(化合物2f)
(工序1)
使用参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(150mg,0.44mmol)、及3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(0.102g,0.66mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)丙酸乙酯(150mg,77％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:438.
(工序2)
将工序1中得到的3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)丙酸乙酯(150mg,0.34mmol)溶解于THF及水的混合溶剂(5.0mL,4:1)中，添加氢氧化锂一水合物(0.029g,0.69mmol)，在室温下进行3小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用冰水稀释得到的残余物，于0℃添加柠檬酸水溶液，直至成为酸性。通过过滤收集析出的固体，减压干燥，由此，得到3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基]苯甲酰胺基}丙酸的粗产物(100mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:410.
(工序3)
使用工序2中得到的3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基]苯甲酰胺基}丙酸的粗产物(100mg,0.24mmol)、及参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(75.0mg,0.24mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物2f(65mg，2个工序的总收率为27％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:701.1H NMR(DMSO-d6,δ):1.01-1.05(m,12H),1.13-1.24(m,2H),2.21-2.23(m,2H),2.56-2.62(m,6H),3.48(q,J＝6.5Hz,2H),4.09-4.12(m,1H),4.25-4.26(m,1H),4.72-4.74(m,2H),5.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.56-6.65(m,5H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.15-7.18(m,3H),7.23-7.31(m,6H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),8.14(t,J＝5.3Hz,1H),9.59(s,1H).
[实施例2g]
1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰基)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酰胺(化合物2g)
(工序1)
使用参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1g,0.32mmol)、及1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(0.074g,0.32mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到4-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的粗产物(0.12g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:521.
(工序2)
使用工序1中得到的4-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的粗产物(0.17g,0.32mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐的粗产物(0.15g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:421.
(工序3)
使用工序2中得到的N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐的粗产物(0.15g,0.32mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.11g,0.32mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物2g(0.032g，3个工序的总收率为9％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:741.61.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.05(m,12H),1.13-1.24(m,2H),1.55-1.57(m,2H),1.77(d,J＝11.60Hz,2H),2.21-2.25(m,2H),2.53-2.62(m,5H),2.92(s,2H),4.09-4.22(m,4H),4.73(t,J＝7.25Hz,2H),5.87(d,J＝7.93Hz,1H),6.49(d,J＝7.63Hz,1H),6.58(d,J＝8.54Hz,2H),6.66(d,J＝8.24Hz,2H),7.14-7.31(m,12H),9.54(s,1H).
[实施例2h]
1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰基)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物2h)
(工序1)
使用参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1g,0.32mmol)、及1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.065g,0.32mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的粗产物(0.12g,75％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:493.
(工序2)
使用工序1中得到的3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的粗产物(0.12g,0.24mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐的粗产物(0.1g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:393.
(工序3)
使用工序2中得到的N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐的粗产物(0.1g,0.23mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.078g,0.23mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物2h(0.03g，3个工序的总收率为18％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:713.53.1H NMR(DMSO-d6,δ):1.00-1.05(m,12H),1.14-1.22(m,2H),2.21-2.24(m,2H),2.59(d,J＝8.5Hz,4H),3.50(s,1H),4.06-4.12(m,3H),4.26-4.45(m,3H),4.73(s,2H),5.91(d,J＝7.63Hz,1H),6.59-6.67(m,5H),7.01-7.19(m,4H),7.26-7.32(m,6H),7.45(d,J＝8.54Hz,2H),9.70(s,1H).
[实施例2i]
(R)-1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰基)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物2i)
(工序1)
使用参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(40mg,0.129mmol)、及(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(28mg,0.129mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(R)-3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(55mg,84％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:507.
(工序2)
使用工序1中得到的(R)-3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65mg,0.128mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到(R)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(57mg,100％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:407.
(工序3)
使用工序2中得到的(R)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(55mg,0.124mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(42mg,0.124mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物2i(25mg,28％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:727.1H NMR(CDCl3,δ):1.07-1.20(m,12H),1.20-1.33(m,2H),2.32-2.44(m,3H),2.50-2.68(m,4H),2.86-3.14(m,1H),3.36-3.66(m,4H),3.72-3.92(m,2H),4.07-4.25(m,2H),4.82-5.02(m,2H),6.52-6.66(m,4H),7.11-7.49(m,13H),7.99-8.19(m,1H).
[实施例2j]
3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)苯甲酰胺(化合物2j)
(工序1)
使用参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.1g,0.29mmol)、及3-氨基苯甲酸甲酯(0.045g,0.29mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯的粗产物(0.12g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:472.
(工序2)
使用工序1中得到的3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯的粗产物(0.12g,0.25mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)苯甲酸(0.1g,87％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:458.
(工序3)
使用工序2中得到的3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺基)苯甲酸(0.1g,0.21mmol)、及参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.068g,0.218mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物2j(0.037g,19％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:749.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.07(m,12H),1.56-1.25(m,2H),2.22-2.29(m,2H),2.55-2.66(m,4H),4.10-4.19(m,1H),4.27-4.36(m,1H),4.75(t,J＝6.6Hz,2H),5.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝8.0Hz,3H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝5.2Hz,3H),7.24-7.33(m,4H),7.41-7.47(m,3H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(s,1H),9.91(s,1H),9.98(s,1H).
[实施例3a]
4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-{[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-1H-1,2,3-***-4-基]甲基}苯甲酰胺(化合物3a)
(工序1)
使用参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(50mg,0.148mmol)、及炔丙基胺(0.014mL,0.222mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺(52mg,96％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:376.
(工序2)
将参考例7的工序3中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(6mg,0.019mmol)溶解于乙腈中，添加ADMP(6.6mg,0.023mmol)及DMAP(2.8mg,0.023mmol)，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，得到1-{(2S,4R)-4-[(4-叠氮基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮的粗产物(15mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:336.
(工序3)
将工序2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-叠氮基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮的粗产物(15mg)、及工序1中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺(6.7mg,0.018mmol)溶解于乙醇及水的混合溶剂(0.6mL,1:1)中，添加L-抗坏血酸钠(1.8mg,0.0089mmol)及硫酸铜五水合物(4.5mg,0.018mmol)，于60℃彻夜搅拌。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用反相HPLC(乙腈/0.1％TFA水溶液＝45/55～50/50)纯化得到的残余物，由此，得到化合物3a(4mg，2个工序的总收率为9％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:711.1H-NMR(CDCl3,δ):1.12-1.21(m,12H),1.23-1.37(m,2H),2.35-2.45(m,2H),2.54-2.74(m,4H),4.01(brs,2H),4.20-4.28(m,2H),4.76(d,J＝5.9Hz,2H),4.95-4.97(m,2H),6.61(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.14-7.37(m,8H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),8.05(s,1H).
[实施例3b]
2-[(S)-4-(4-{4-[(4-{(S)-6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酰胺基)甲基]-1H-1,2,3-***-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基]乙酸叔丁酯(化合物3b)
(工序1)
将按照WO2017/030814中记载的方法合成的(S)-2-[4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基]乙酸叔丁酯(5.0g,10.0mmol)溶解于乙醇与水的混合溶剂(2.0mL,3:1)中，添加叠氮化钠(26mg,0.399mmol)、(1R,2R)-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.00473mL,0.030mmol)、(R)-抗坏血酸钠(2.4mg,0.012mmol)及碘化铜(3.8mg,0.02mmol)，进行3小时回流。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0～60/40)纯化得到的残余物，由此，得到(S)-2-[4-(4-叠氮基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基]乙酸叔丁酯(60mg,65％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:464.
(工序2)
使用参考例3中得到的(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酸(90mg,0.193mmol)、及丙-2-炔-1-胺(0.0183mL,0.289mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到(S)-2-{2,3,9-三甲基-4-[4-(丙-2-炔-1-基氨基甲酰基)苯基]-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基}乙酸叔丁酯(90mg,93％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:504.
(工序3)
将工序1中得到的(S)-2-[4-(4-叠氮基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基]乙酸叔丁酯(21mg,0.045mmol)、及工序2中得到的(S)-2-{2,3,9-三甲基-4-[4-(丙-2-炔-1-基氨基甲酰基)苯基]-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基}乙酸叔丁酯(27mg,0.054mmol)溶解于仲丁醇及水的混合溶剂(1.5mL,3:2)中，添加(R)-抗坏血酸钠(2.4mg,0.012mmol)及硫酸铜(II)五水合物(5.7mg,0.023mmol)，于50℃进行6小时搅拌。向反应混合物中添加水，用氯仿萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用反相HPLC(碳酸氢铵水溶液/乙腈＝50/50～40/60)纯化得到的残余物，由此，合成化合物3b(14mg,32％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:967.1H NMR(CDCl3,δ):1.24-1.27(m,3H),1.48-1.53(m,18H),1.61-1.63(m,3H),2.36-2.48(m,6H),2.63-2.78(m,6H),3.49-3.60(m,4H),4.54-4.64(m,2H),4.75-4.85(m,2H),7.05-7.14(m,1H),7.47-7.56(m,2H),7.59-7.67(m,2H),7.69-7.84(m,4H),8.13(s,1H).
[实施例3c]
4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-{[5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}苯甲酰胺(化合物3c)
(工序1)
使用参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(80mg,0.236mmol)、及(2-肼基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(67.1mg,0.355mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到{2-[2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰基)肼基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(30mg,25％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:510.
(工序2)
将工序1中得到的{2-[2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰基)肼基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(15mg,29μmol)溶解于乙腈(0.3mL)中，添加三苯基膦(15mg,0.059mmol)、四氯化碳(0.011mL,0.118mmol)及三乙基胺(0.0082mL,0.059mmol)，于80℃进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用反相HPLC(乙腈/0.1％TFA水溶液＝40/60～50/50)纯化得到的残余物，由此，得到{[5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(10mg,收率为69％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:492.
(工序3)
将工序2中得到的{[5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.020mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，添加三氟乙酸(1mL)，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，由此，得到1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸盐的粗产物(8mg)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:392.
(工序4)
使用工序3中得到的1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸盐的粗产物(8mg)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(10.3mg,0.031mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到化合物3c(2.3mg，2个工序的总收率为16％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:712.1H-NMR(CDCl3,δ):1.13-1.19(m,12H),1.25-1.35(m,2H),2.23(t,J＝7.7Hz,1H),2.33-2.43(m,2H),2.54-2.65(m,2H),2.64-2.74(m,2H),4.23-4.30(m,2H),4.91(d,J＝5.4Hz,2H),4.93-5.01(m,2H),5.32-5.37(m,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.15-7.34(m,8H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H).
[实施例3d]
4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-{[5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}苯甲酰胺(化合物3d)
(工序1)
将参考例1的工序5中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸甲酯(1.9g,5.39mmol)溶解于THF(20mL)中，添加二碳酸二叔丁酯(3.53g,16.2mmol)及二甲基氨基吡啶(66mg,0.539mmol)，在回流下，彻夜搅拌。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8/2～6/4)纯化得到的残余物，由此，得到4-{(叔丁氧基羰基)[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸甲酯(2.09g,86％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:453.
(工序2)
将工序1中得到的4-{(叔丁氧基羰基)[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸甲酯(259mg,0.572mmol)溶解于甲醇(3mL)中，添加氢氧化钠水溶液(4mol/L,3mL)，在回流下，进行3小时搅拌。用盐酸(5mol/L)中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到4-{(叔丁氧基羰基)[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸的粗产物(270mg)。
ESIMS,(M-H)-,m/z:437.
(工序3)
将工序2中得到的4-{(叔丁氧基羰基)[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸的粗产物(270mg)溶解于DMF(3mL)中，添加[2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(175mg,0.924mmol)、COMU(396mg,0.924mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.209mL,1.23mmol)，于60℃彻夜搅拌后，于100℃进行4小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8/2～6/4)纯化得到的残余物，由此，得到[4-(3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基][(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯(57mg，2个工序的总收率为15％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:592.
(工序4)
将工序3中得到的[4-(3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基][(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基甲酸叔丁酯(57mg,0.096mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，添加三氟乙酸(1mL)，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，由此，得到1-[(2S,4R)-4-({4-[3-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸盐的粗产物(37mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:392.
(工序5)
使用工序4中得到的1-[(2S,4R)-4-({4-[3-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸盐的粗产物(37mg,0.095mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(32mg,0.095mmol)，按照与实施例1d的工序1同样的方式，得到化合物3d(1.6mg，2个工序的总收率为2％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:712.1H-NMR(CDCl3,δ):1.11-1.20(m,12H),1.27-1.37(m,2H),2.33-2.44(m,2H),2.54-2.74(m,4H),4.22-4.33(m,2H),4.81(d,J＝5.0Hz,2H),4.96(s,2H),6.63(d,J＝8.6Hz,2H),6.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.14-7.34(m,8H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H).
[实施例3e]
1-[(2S,4R)-2-甲基-4-({4-[3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基]苯基}氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(化合物3e)
(工序1)
将从J&W PharmLab购入的3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(80mg,0.265mmol)溶解于THF(1.5ml)中，于-10℃添加异丙基氯化镁-氯化锂(1.3mol/LTHF溶液,0.346ml,0.450mmol)，于-10℃进行1小时搅拌。向反应混合物中添加三丁基氯化锡(0.122ml,0.450mmol)，于0℃进行1小时搅拌后，在室温下进行1小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到3-(三丁基甲锡烷基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯的粗产物(312mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:514.
(工序2)
将参考例2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(39.6mg,0.106mmol)溶解于甲苯(2mL)中，添加工序1中得到的3-(三丁基甲锡烷基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯的粗产物(312mg)、及Pd(PPh3)4(12.3mg,0.011mmol)，在回流下，进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝99/1～97/3)及反相HPLC(0.05％TFA/乙腈＝53/35～43/45)纯化得到的残余物，由此，得到3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(28.2mg,52％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:516.
(工序3)
使用工序2中得到的3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(28.2mg,0.055mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯基]氨基}-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(23.0mg,93％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:416.
(工序4)
使用工序3中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯基]氨基}-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(23.0mg,0.051mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(17.2mg,0.051mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物3e(15.7mg,42％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:736.6.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.06(m,12H),1.17-1.28(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.54-2.69(m,4H),3.85-3.89(m,2H),4.01-4.08(m,2H),4.15-4.30(m,2H),4.70-4.79(m,4H),6.29(d,J＝7.7Hz,1H),6.62(d,J＝7.7Hz,1H),6.70(dd,J＝8.6,4.5Hz,4H),6.88(s,1H),7.12-7.37(m,12H).
[实施例3f]
1-[(2S,4R)-2-甲基-4-({4-[2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基]苯基}氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(化合物3f)
(工序1)
将参考例2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(200mg,0.536mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1mL)中，添加乙酸钾(105mg,1.07mmol)、双(频哪醇合)二硼(163mg,0.643mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(43.8mg,0.054mmol)，在回流下，进行2小时搅拌。向反应混合物中添加水及乙酸乙酯，用硅藻土进行过滤，将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝90/10～60/40)纯化得到的残余物，由此，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基}-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(101mg,45％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:421.
(工序2)
将工序1中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基}-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50.0mg,0.119mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷及水的混合溶剂(3.3mL,3:1)中，添加从J&W PharmLab购入的2-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(53.9mg,0.178mmol)、碳酸铯(78.0mg,0.238mmol)及Pd(PPh3)4(20.6mg,0.018mmol)，在回流下，进行14小时搅拌。向反应混合物中添加水及乙酸乙酯，用硅藻土进行过滤，将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化得到的残余物，由此，得到2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯的粗产物(87.4mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:516.
(工序3)
使用工序2中得到的2-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯的粗产物(87.4mg)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]氨基}-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(49.4mg,92％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:416.
(工序4)
使用工序3中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]氨基}-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(42.1mg,0.101mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(37.7mg,0.111mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物3f(11.4mg,15％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:736.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.06(m,12H),1.14-1.28(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.57-2.67(m,4H),3.92(t,J＝5.0Hz,2H),4.05(t,J＝5.0Hz,2H),4.14-4.31(m,2H),4.69-4.79(m,4H),6.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.60-6.65(m,3H),6.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.13-7.23(m,4H),7.24-7.34(m,7H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H).
[实施例4a]
N1,N5-双(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)戊二酰胺(化合物4a)
(工序1)
使用参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1g,0.32mmol)及5-甲氧基-5-氧代戊酸(0.047g,0.32mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸甲酯的粗产物(0.15g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:438.
(工序2)
使用工序1中得到的5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸甲酯的粗产物(0.15g,0.34mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸的粗产物(0.1g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:424.
(工序3)
使用工序2中得到的5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸的粗产物(0.1g,0.23mmol)、及参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.073g,0.23mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物4a(0.09g，3个工序的总收率为39％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:715.54.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.04(m,12H),1.11-1.18(m,2H),1.84-1.88(m,2H),2.21-2.29(m,6H),2.59(t,J＝15.25Hz,4H),4.11(s,2H),4.72(d,J＝6.5Hz,2H),5.86(d,J＝7.93Hz,2H),6.58(d,J＝8.5Hz,4H),7.16(d,J＝4.27Hz,4H),7.25-7.31(m,8H),9.52(s,2H).
[实施例4b]
3-甲基-N1,N5-双(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)戊二酰胺(化合物4b)
(工序1)
使用参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1g,0.32mmol)及5-甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸(0.052g,0.324mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到3-甲基-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸甲酯的粗产物(0.1g,68％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:452.
(工序2)
使用工序1中得到的3-甲基-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸甲酯的粗产物(0.1g,0.22mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到3-甲基-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸的粗产物(0.09g,94％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:438.
(工序3)
使用工序2中得到的3-甲基-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸的粗产物(0.09g,0.20mmol)、及参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.064g,0.23mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物4b(0.04g,27％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:729.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.94(d,J＝6.41Hz,3H),0.98-1.04(m,12H),1.11-1.15(m,2H),2.12(dd,J＝13.73,8.54Hz,2H),2.21-2.31(m,4H),2.36-2.45(m,1H),2.51-2.61(m,4H),4.08-4.12(m,2H),4.72(d,J＝6.41Hz,2H),5.86(d,J＝7.93Hz,2H),6.58(d,J＝9.16Hz,4H),7.16(d,J＝4.27Hz,4H),7.23-7.30(m,8H),9.53(s,2H).
[实施例4c]
4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-{3-[N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨磺酰基]苯基}苯甲酰胺(化合物4c)
(工序1)
将参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(200mg,0.536mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，添加吡啶(0.026mL,0.323mmol)及3-硝基苯磺酰氯(43.0mg,0.194mmol)，在室温下进行2小时搅拌。向反应混合物中添加盐酸(1mol/L)及乙酸乙酯，用硅藻土进行过滤，将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20～40/60)纯化得到的残余物，由此，得到N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-3-硝基苯磺酰胺(74.4mg,93％)。
ESIMS,(M-H)+,m/z:493.
(工序2)
使用工序1中得到的N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-3-硝基苯磺酰胺(74.4mg,0.150mmol)，按照与参考例7的工序2同样的方式，得到3-氨基-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)苯磺酰胺(74.2mg,定量)。
ESIMS,(M-H)+,m/z:463.
(工序3)
使用工序2中得到的3-氨基-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)苯磺酰胺(20.0mg,0.043mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(14.6mg,0.043mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物4c(15.9mg,47％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:785.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.95-1.07(m,12H),1.22-1.28(m,2H),2.14-2.30(m,2H),2.57-2.69(m,4H),4.00-4.08(m,1H),4.29-4.36(m,1H),4.62-4.78(m,2H),5.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.48-6.52(m,2H),6.72(d,J＝8.6Hz,2H),6.76-6.80(m,3H),7.07-7.13(m,2H),7.15-7.22(m,2H),7.25-7.32(m,4H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.85(d,J＝9.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(s,1H),9.56(s,1H),10.06(s,1H).
[实施例4d]
4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)磺酰胺基]乙基}苯甲酰胺(化合物4d)
(工序1)
将参考例2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(200mg,0.536mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(4mL)中，添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇(0.112ml,0.804mmol)、Pd2(dba)3(49.1mg,0.054mmol)、4,5-双二苯基膦基-9,9-二甲基氧杂蒽(62.0mg,0.107mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.187ml,1.072mmol)，在回流下，进行15小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20～40/60)纯化得到的残余物，由此，得到1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-甲氧基苄基)硫基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(244mg,定量)。
ESIMS,(M-H)+,m/z:445.
(工序2)
将工序1中得到的1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-甲氧基苄基)硫基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(127mg,0.284mmol)溶解于乙腈与水的混合溶剂(0.9mL,8:1)中，于-15℃添加三氯异氰脲酸(79.0mg,0.341mmol)，进行30分钟搅拌。将反应混合物升温至-5℃，添加N-(叔丁氧基羰基)-1,2-二氨基乙烷(0.135ml,0.853mmol)，进行30分钟搅拌。将反应混合物升温至5℃，添加N-(叔丁氧基羰基)-1,2-二氨基乙烷(0.090ml,0.569mmol)，进行30分钟搅拌。向反应混合物中添加水及饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80)纯化得到的残余物，由此，得到{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)磺酰胺基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(14.4mg,10％)。
ESIMS,(M-H)+,m/z:515.
(工序3)
使用工序2中得到的{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)磺酰胺基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(23.4mg,0.045mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到N-(2-氨基乙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯磺酰胺盐酸盐的粗产物(24.7mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:417.
(工序4)
使用工序3中得到的N-(2-氨基乙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯磺酰胺盐酸盐的粗产物(24.7mg)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(15.2mg,0.045mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物4d(23.9mg，2个工序的总收率为72％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:737.51.1H NMR(DMSO-d6,δ):1.00(t,J＝7.5Hz,6H),1.05(d,J＝6.3Hz,6H),1.18-1.25(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.59(q,J＝7.5Hz,4H),2.80(t,J＝6.3Hz,2H),3.24(dt,J＝6.3,5.9Hz,2H),4.24-4.32(m,2H),4.69-4.78(m,2H),6.57(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(d,J＝9.1Hz,2H),6.73(d,J＝9.1Hz,2H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,2H),7.16(q,J＝6.3Hz,2H),7.24-7.33(m,5H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),8.03(t,J＝5.9Hz,1H).
[实施例4e]
N-(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)硫基]丙酰胺(化合物4e)
(工序1)
使用参考例2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150g,0.403mmol)、及3-巯基丙酸甲酯(0.13mL,1.21mmol)，按照与实施例4d的工序1同样的方式，得到3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)硫基]丙酸甲酯(0.12g,72％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:413.
(工序2)
使用工序1中得到的3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)硫基]丙酸甲酯(0.09g,0.22mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)硫基]丙酸的粗产物(0.075g,86％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:399.
(工序3)
使用工序2中得到的3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)硫基]丙酸的粗产物(0.075g,0.19mmol)、及参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.058g,0.19mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物4e(0.04g,30％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:690.69.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.05(m,12H),1.14-1.19(m,2H),2.20-2.26(m,2H),2.45-2.47(m,2H),2.55-2.61(m,4H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H),4.11-4.15(m,2H),4.72(brs,2H),5.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.56-6.65(m,4H),7.13-7.30(m,12H),9.54(s,1H).
[实施例4f]
4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}-N-{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)硫基]乙基}苯甲酰胺(化合物4f)
(工序1)
使用参考例2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150g,0.403mmol)、及(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.214g,1.21mmol)，按照与实施例4d的工序1同样的方式，得到{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.080g,42％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:470.
(工序2)
使用工序1中得到的{2-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.08g,0.17mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-氨基乙基)硫基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮盐酸盐(0.06g,87％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:370.
(工序3)
使用工序2中得到的1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-氨基乙基)硫基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮盐酸盐(0.06g,0.15mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.05g,0.15mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物4f(0.025g,25％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:690.1H NMR(DMSO-d6,δ):1.02-1.05(m,12H),1.14-1.24(m,2H),2.21-2.26(m,2H),2.54-2.63(m,4H),2.85(t,J＝7.0Hz,2H),3.35(s,2H),4.15(brs,1H),4.24-4.27(m,1H),4.73-4.74(m,2H),6.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),6.62-6.65(m,4H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.19(m,3H),7.22-7.31(m,6H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),8.17(t,J＝5.5Hz,1H).
[实施例5a]
N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)噁唑-4-甲酰胺(化合物5a)
(工序1)
将参考例7的工序3中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(200mg,0.646mmol)、及三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.128mL,0.970mmol)溶解于THF(4mL)中，在回流下进行3小时搅拌。将反应混合物冷却至室温，添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/0～9/1)纯化得到的残余物，由此，得到1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲(185mg,81％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:353.
(工序2)
将工序1中得到的1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲(180mg,0.511mmol)、及3-溴丙酮酸乙酯(0.077mL,0.613mmol)溶解于乙醇(5mL)中，在回流下进行4小时搅拌。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝6/4～2/8)纯化得到的残余物，由此，得到2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯(150mg,65％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:449.
(工序3)
将工序2中得到的2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯(40mg,0.089mmol)、及氢氧化三甲基锡(18mg,0.098mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(1mL)中，于80℃彻夜搅拌。将反应混合物冷却至室温，进行硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，由此，得到2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)噁唑-4-甲酸的粗产物(40mg)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:421.
(工序4)
使用工序3中得到的2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)噁唑-4-甲酸的粗产物(30mg)及参考例7的工序3中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(27mg,0.086mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物5a的粗产物。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝60/40～50/50)纯化得到的粗产物，由此，得到化合物5a(8mg，2个工序的总收率为16％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:712.1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.18(m,12H),1.22-1.31(m,2H),2.32-2.43(m,2H),2.52-2.71(m,4H),3.79-3.86(m,2H),4.12-4.22(m,2H),4.94(s,2H),6.63(d,J＝9.1Hz,2H),6.66(d,J＝9.1Hz,2H),6.75(s,1H),7.13-7.23(m,4H),7.27-7.35(m,5H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.82(s,1H),8.46(s,1H).
[实施例5b]
1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5b)
(工序1)
向实施例3f的工序3中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]氨基}-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.120g,0.265mmol)中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]氨基}-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮的粗产物(0.090g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:430.
(工序2)
将实施例3f的工序3中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]氨基}-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮的粗产物(0.09g)溶解于甲醇(2mL9中，添加参考例8中得到的(4-甲酰基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.091g,0.22mmol)、及乙酸(0.08mL,1.30mmol)，在室温下进行40分钟搅拌。向反应混合物中添加氰基硼氢化钠(0.041g,0.65mmol)，在室温下进行6小时搅拌。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.120g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:822.
(工序3)
使用工序2中得到的((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.140g,0.17mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到化合物5b(0.020g，3个工序的收率为10％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:722:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.96-1.08(m,12H),1.11-1.28(m,2H),2.18-2.28(m,2H),2.55-2.64(m,4H),2.81(t,J＝5.36Hz,2H),3.52(d,J＝16.93Hz,4H),3.93(t,J＝5.25Hz,2H),4.10-4.20(m,2H),4.68-4.80(m,2H),5.99-6.05(m,2H),6.62(t,J＝8.4Hz,4H),7.08(d,J＝8.34Hz,2H),7.15-7.22(m,5H),7.23-7.32(m,4H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H).
[实施例5c]
1,1’-((2S,2’S,4R,4’R)-((((5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3,7(8H)-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(2-甲基-3,4-二氢喹啉-4,1(2H)-二基))双(丙烷-1-酮)(化合物5c)
(工序1)
将市售的3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(0.644g,2.13mmol)溶解于THF(5mL)中，于0℃添加异丙基氯化镁-氯化锂(1.3mol/L THF溶液,2.46mL,3.20mmol)，于0℃进行30分钟搅拌。于0℃向反应混合物中添加参考例8中得到的(4-甲酰基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,0.71mmol)，于0℃进行30分钟搅拌。用饱和氯化铵水溶液稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)纯化得到的残余物，由此，得到3-((4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)(羟基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(0.150g,32％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:646.
(工序2)
将工序1中得到的3-((4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)(羟基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(0.100g,0.15mmol)溶解于三氟乙酸(1mL)中，添加三乙基硅烷，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，由此，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸盐的粗产物(0.085g)。
ESIMS,(M-TFA+H)+,m/z:430.
(工序3)
向工序2中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸盐的粗产物(0.120g)中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮的粗产物(0.090g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:430.
(工序4)
使用工序3中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮的粗产物(0.090g)及参考例8中得到的(4-甲酰基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.088g,0.21mmol)，按照与实施例5b的工序2同样的方式，得到((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.120g，3个工序的总收率为68％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:836.
(工序5)
使用工序4中得到的((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.120g,0.14mmol，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到化合物5c(0.027g,26％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:736；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.97-1.05(m,12H),1.12-1.22(m,2H),2.18-2.32(m,2H),2.57-2.61(m,4H),2.68-2.78(m,2H),3.45(s,2H),3.50(s,2H),3.61-3.70(m,2H),3.73(s,2H),4.05-4.15(m,2H),4.71-4.73(m,2H),5.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.50(s,1H),6.59(dd,J＝12.99,8.46Hz,4H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.14-7.19(m,4H),7.22-7.30(m,4H).
[实施例5d]
2,2’-氮烷二基双(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺)(化合物5d)
(工序1)
使用参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.112g,0.36mmol)、及N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)甘氨酸(0.150g,0.36mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)甘氨酸叔丁酯(250mg,97％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:703.48.
(工序2)
将工序1中得到的N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)甘氨酸叔丁酯(240mg,0.34mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，在冰冷却下，添加三氟乙酸(1.5mL)，进行2小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，由此，得到N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)甘氨酸的粗产物(0.200g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:647.02.
(工序3)
使用工序2中得到的N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)甘氨酸的粗产物(0.200g)及参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.095g,0.31mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到双(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯的粗产物(0.200g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:938.60.
(工序4)
使用工序3中得到的双(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯的粗产物(0.250g)，按照与实施例2a的工序2同样的方式，得到化合物5d(0.037g，3个工序的总收率为19％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:716.21.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.04(m,12H),1.13-1.17(m,2H),2.20-2.26(m,2H),2.53-2.61(m,4H),3.29(s,4H),4.10-4.14(m,2H),4.72-4.74(m,2H),5.87(d,J＝7.6Hz,2H),6.60(d,J＝9.2Hz,4H),7.16(d,J＝3.2Hz,4H),7.23-7.35(m,8H),9.63(s,2H).
[实施例5e]
1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5e)
(工序1)
将实施例1n的工序1中得到的[1-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.160g,0.32mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，添加三氟乙酸(1mL)，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和得到的残余物，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩，由此，得到1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]氨基}-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.115g,90％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:393.66.
(工序2)
使用工序1中得到的1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]氨基}-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(0.115g,0.29mmol)及参考例8中得到的(4-甲酰基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.123g,0.29mmol)，按照与实施例5b的工序2同样的方式，得到((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.180g,76％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:799.79.
(工序3)
使用工序2中得到的((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.180g,0.22mmol)，按照与工序1同样的方式，得到化合物5e(0.063g,41％)。
ESI-MS m/z:699.5(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.05(m,12H),1.09-1.25(m,2H),2.18-2.28(m,2H),2.53-2.67(m,4H),3.48-3.57(m,3H),3.65-4.33(m,6H),4.61-4.82(m,2H),5.92(d,J＝7.67Hz,1H),6.57-6.65(m,5H),7.03(d,J＝8.55Hz,2H),7.09-7.19(m,4H),7.22-7.31(m,4H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H).
[实施例5f]
1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5f)
将参考例8中得到的(4-甲酰基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.071mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，添加实施例6q的工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(28.7mg,0.071mmol)，在室温下进行10分钟搅拌。向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(75mg,0.355mmol)，在室温下进行2小时搅拌。用1mol/L氢氧化钠水溶液稀释反应混合物，用氯仿萃取水层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将得到的残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，添加三氟乙酸(1mL)，在室温下进行30分钟搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，用氯仿萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝50/50～40/60)纯化得到的残余物，由此，得到化合物5f(46.3mg,92％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:710:1H NMR(CDCl3,δ)1.06-1.41(m,16H),2.30-2.41(m,2H),2.50-2.71(m,4H),3.09(t,J＝5.2Hz,2H),3.70(s,2H),3.79(d,J＝7.6Hz,1H),3.90(d,J＝7.6Hz,1H),4.09-4.31(m,4H),4.85-5.08(m,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.06-7.36(m,12H),7.54(s,1H),7.69(s,1H).
[实施例5g]
1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5g)
(工序1)
使用参考例8的工序2中得到的4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(300mg,0.684mmol)、及(2-肼基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(259mg,1.37mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(4-(2-((叔丁氧基羰基)甘氨酰)肼-1-羰基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(468mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:610.
(工序2)
使用工序1中得到的(4-(2-((叔丁氧基羰基)甘氨酰)肼-1-羰基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(450mg)，按照与实施例3c的工序2同样的方式，得到(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(374mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:592.
(工序3)
将工序2中得到的(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(370mg)溶解于二氯甲烷(10mL)中，添加三氟乙酸(2mL)，在室温下进行1小时搅拌。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤2次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0～80/20)纯化得到的残余物，由此，得到1-((2S,4R)-4-((4-(5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(250mg，3个工序的总收率为97％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:392.
(工序4)
使用参考例8中得到的(4-甲酰基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.071mmol)、及工序3中得到的1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(27.8mg,0.071mmol)，按照与实施例5f同样的方式，得到化合物5g(42.9mg，2个工序的总收率为87％)。
ESIMS,(M-H)-,m/z:696:1H NMR(CDCl3,δ)1.06-1.41(m,16H),2.31-2.46(m,2H),2.52-2.65(m,3H),2.67-2.78(m,1H),3.79(s,2H),4.06(s,2H),4.06-4.17(m,1H),4.21-4.40(m,2H),4.81-5.08(m,2H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.09-7.38(m,10H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H).
[实施例5h]
1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)氨基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5h)
(工序1)
使用参考例8中得到的(4-甲酰基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g,0.35mmol)、及丙-2-炔-1-胺(0.023g,0.42mmol)，按照与实施例5b的工序2同样的方式，得到((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.140g,85％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:462.39.
(工序2)
使用工序1中得到的((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.140g,0.30mmol)及实施例3a的工序2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-叠氮基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮的粗产物(0.102g)，按照与实施例5j的工序3同样的方式，得到((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.130g,53％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:797.67.
(工序3)
使用工序2中得到的((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.130g,0.16mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到化合物5h(0.040g,35％)。
ESI-MS m/z:697.69(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.07(m,12H),1.13-1.26(m,2H),2.21-2.28(m,2H),2.55-2.66(m,4H),3.76(s,2H),3.94(s,2H),4.10-4.19(m,1H),4.21-4.31(m,1H),4.65-4.84(m,2H),6.05(d,J＝7.34Hz,1H),6.50(d,J＝7.82Hz,1H),6.63(d,J＝8.31Hz,2H),6.80(d,J＝8.56Hz,2H),7.13-7.20(m,6H),7.24-7.33(m,4H),7.54(d,J＝8.56Hz,2H),8.44(s,1H).
[实施例5i]
2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄基)氨基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物5i)
(工序1)
使用参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150g,0.48mmol)、及(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.084g,0.48mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.170g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:467.28.
(工序2)
使用工序1中得到的(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.170g)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到2-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐的粗产物(0.130g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:367.25.
(工序3)
使用工序2中得到的2-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐的粗产物(0.130g)及参考例8中得到的(4-甲酰基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.136g,0.32mmol)，按照与实施例5b的工序2同样的方式，得到((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-(((2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.120g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:773.70.
(工序4)
使用工序3中得到的((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-(((2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.120g)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到化合物5i(0.030g，3个工序的总收率为28％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:673.61.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.05(m,12H),1.12-1.20(m,1H),2.20-2.27(m,2H),2.56-2.63(m,4H),3.67-3.78(m,2H),4.03-4.21(m,4H),4.73-4.75(m,2H),5.99-6.05(m,1H),6.29-6.32(m,1H),6.62-6.69(m,4H),7.08-7.18(m,4H),7.22-7.32(m,8H),9.15(brs,2H),10.18(s,1H).
[实施例5j]
1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***e-4-甲酰胺(化合物5j)
(工序1)
使用参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150g,0.48mmol)及丙炔酸(0.036g,0.51mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丙炔酰胺(0.140g,80％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:362.25.
(工序2)
将参考例8的工序3中得到的(4-(羟基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g,0.35mmol)溶解于甲苯(3mL)中，添加DPPA(0.11mL,0.53mmol)及DBU(0.1mL,0.70mmol)，在室温下进行16小时搅拌。向反应混合物中添加水(3mL)，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到(4-(叠氮基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.180g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:450.29.
(工序3)
将工序1中得到的N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丙炔酰胺(0.085g,0.23mmol)及工序2中得到的(4-(叠氮基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.180g)溶解于叔丁醇(2mL)中，添加L-抗坏血酸钠(9mg,0.05mmol)、硫酸铜五水合物(6mg,0.023mmol)及水(1mL)，在室温下进行16小时搅拌。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸水溶液＝45/55)纯化得到的残余物，由此，得到((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g,52％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:811.58.
(工序4)
使用工序3中得到的((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g,0.12mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到化合物5j(0.020g,23％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:711.50.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.12(m,12H),1.15-1.17(m,2H),2.20-2.27(m,2H),2.51-2.62(m,4H),4.11-4.17(m,2H),4.71-4.74(m,2H),5.47(s,2H),5.96(d,J＝7.87Hz,1H),6.22(d,J＝7.63Hz,1H),6.60-6.65(m,4H),7.10-7.18(m,6H),7.23-7.30(m,4H),7.48(d,J＝8.82Hz,2H),8.61(s,1H),10.03(s,1H).
[实施例5k]
N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(化合物5k)
(工序1)
将参考例2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(300mg,0.804mmol)、及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(373mg,1.21mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(2.5mL)及水(1.0mL)的混合溶剂中，添加Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(65.6mg,0.080mmol)及磷酸钾(512mg,2.41mmol)，于100℃彻夜搅拌。将反应混合物冷却至室温，进行硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝8/2～5/5)纯化得到的残余物，由此，得到4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(348mg,91％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:476.
(工序2)
使用工序1中得到的4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(348mg,0.732mmol)，按照与实施例1k工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸盐的粗产物(275mg)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:376.
(工序3)
将工序2中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸盐的粗产物(275mg)溶解于DMF(5mL)中，添加溴乙酸叔丁酯(0.161mL,1.10mmol)及碳酸铯(716mg,2.2mmol)，在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩，由此，得到2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯的粗产物(421mg)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:490.
(工序4)
使用工序3中得到的2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯的粗产物(421mg)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸三氟乙酸盐的粗产物(100mg)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:434.
(工序5)
使用工序4中得到的2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸三氟乙酸盐的粗产物(40mg)及参考例7的工序3中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(35mg,0.112mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物5k的粗产物。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝45/55～35/65)纯化得到的粗产物，由此，得到化合物5k(4mg,4个工序的总收率为6％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:725.1H-NMR(CDCl3)δ:1.11-1.19(m,12H),2.20-2.25(m,1H),2.32-2.42(m,2H),2.51-2.71(m,6H),2.85(t,J＝5.7Hz,2H),3.24(s,2H),3.31(d,J＝2.7Hz,2H),3.78(d,J＝8.2Hz,1H),3.90(d,J＝7.2Hz,1H),4.13-4.24(m,2H),4.89-4.99(m,2H),5.32-5.37(m,1H),5.98(s,1H),6.59-6.64(m,4H),7.13-7.22(m,4H),7.25-7.32(m,6H),7.39(d,J＝9.1Hz,2H),9.03(s,1H).
[实施例5l]
N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)磺酰基)丙酰胺(化合物5l)
(工序1)
使用实施例4e的工序2中得到的3-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)硫基]丙酸(0.370g,0.93mmol)及参考例7的工序3中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.287g,0.93mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)硫基)丙酰胺(0.4g,62％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:690.
(工序2)
将工序1中得到的N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)硫基)丙酰胺(0.2g,0.29mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，于0℃添加间氯过苯甲酸(60％w/w(含水),0.167g,0.58mmol)，在室温下进行2小时搅拌。用水稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝40/60～10/90)纯化得到的残余物，由此，得到化合物5l(0.027g,13％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:722:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.97-1.05(m,12H),1.13-1.21(m,2H),2.19-2.26(m,2H),2.54-2.62(m,6H),3.40(t,J＝7.56Hz,2H),4.08-4.13(m,1H),4.25-4.34(m,1H),4.71-4.74(m,2H),5.86(d,J＝7.89Hz,1H),6.57(d,J＝8.99Hz,2H),6.78(d,J＝8.77Hz,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,2H),7.14-7.33(m,9H),7.56(d,J＝8.99Hz,2H),9.69(s,1H).
[实施例5m]
N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)亚磺酰基)丙酰胺(化合物5m)
将实施例5l的工序1中得到的N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)硫基)丙酰胺(0.150g,0.22mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，于0℃添加间氯过苯甲酸(60％w/w(含水),0.037g,0.13mmol)，在室温下进行2小时搅拌。用水稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝55/45～19/81)纯化得到的残余物，由此，得到化合物5m(0.042g,27％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:706:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.98-1.05(m,12H),1.10-1.25(m,2H),2.20-2.27(m,2H),2.38-2.45(m,1H),2.53-2.64(m,5H),2.94-3.01(m,1H),3.06-3.13(m,1H),4.07-5.13(m,1H),4.22-4.28(m,1H),4.71-4.76(m,2H),5.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.77Hz,2H),6.65(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.11-7.19(m,4H),7.24-7.32(m,6H),7.38-7.40(m,2H),9.64(s,1H).
[实施例5n]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯氧基)乙基)苯甲酰胺(化合物5n)
(工序1)
将参考例2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(500mg,1.34mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(10mL)中，添加双(频哪醇合)二硼(395mg,1.61mmol)及乙酸钾(276mg,2.82mmol)，在氩气气氛下，在室温下进行5分钟搅拌。向混合物中添加PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物(49mg,0.067mmol)，在氩气气氛下，于100℃进行16小时搅拌。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～70/30)纯化得到的残余物，由此，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(380mg,67％)。
ESI-MS m/z:421(M+H)+
(工序2)
将工序1中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(380mg,0.900mmol)溶解于THF(5mL)中，在冰冷却下，添加30％过氧化氢水溶液(0.51mL,4.52mmol)，在室温下进行16小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/0～70/30)纯化得到的残余物，由此，得到1-((2S,4R)-4-((4-羟基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(190mg,68％)。
ESI-MS m/z:311(M+H)+
(工序3)
将工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-羟基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(300mg,0.97mmol)溶解于乙腈(5mL)中，添加碳酸钾(400mg,2.90mmol)及(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(431mg,1.93mmol)，于80℃进行16小时搅拌。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。用反相硅胶柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸＝50/50)纯化得到的残余物，由此，得到(2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(300mg)。使用得到的粗产物(0.03g,0.07mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-4-((4-(2-氨基乙氧基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(200mg,77％)。
ESI-MS m/z:354(M+H)+
(工序4)
使用工序3中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(2-氨基乙氧基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(20mg,0.05mmol)及参考例1中得到的4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(14mg,0.04mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物5n(13mg,37％)。
ESI-MS m/z:674(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.06(m,12H),1.11-1.13(m,2H),2.22-2.25(m,2H),2.52-2.64(m,4H),3.52(q,J＝5.90Hz,2H),3.94(t,J＝6.10Hz,2H),4.05(m,1H),4.27(m,1H),4.66-4.80(m,2H),5.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.85Hz,3H),6.65(d,J＝8.85Hz,2H),6.75(d,J＝9.16Hz,2H),7.09(d,J＝7.63Hz,1H),7.14-7.17(m,3H),7.23-7.31(m,4H),7.65(d,J＝8.85Hz,2H),8.22(t,J＝5.5Hz,1H).
[实施例5o]
2,2’-氧基双(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺)(化合物5o)
(工序1)
使用参考例7中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(270mg,0.63mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯的粗产物(0.15g)。使用得到的粗产物，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧基乙氧基)乙酸的粗产物(0.13g)。
ESI-MS m/z:426(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧基乙氧基)乙酸的粗产物(0.13g)及参考例7中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(270mg,0.63mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物5o(6mg，2个工序的总收率为13％)。
ESI-MS m/z:717(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.01-1.04(m,12H),1.14-1.17(m,2H),2.21-2.25(m,2H),2.56-2.61(m,4H),4.20-4.31(m,6H),4.72-4.74(m,2H),5.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(d,J＝9.0Hz,4H),7.15-7.18(m,4H),7.24-7.30(m,4H),7.34(d,J＝8.85Hz,4H),9.76(s,2H).
[实施例5p]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯氧基)丙基)苯甲酰胺(化合物5p)
(工序1)
将实施例5n的工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-羟基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(190mg,68％)溶解于乙腈(5mL)中，添加碳酸钾(0.334g,2.41mmol)及(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.288g,1.21mmol)，于80℃进行16小时搅拌。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。用反相柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸＝60/40)纯化得到的残余物，由此，得到(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g,13％)。
ESI-MS m/z:468(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.11mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-4-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.04g,93％)。
ESI-MS m/z:368(M+H)+
(工序3)
使用工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.04g,0.1mmol)及参考例1中得到的4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(30mg,0.09mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物5p(0.024g,35％)。
ESI-MS m/z:688(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.97-1.08(m,12H),1.10-1.25(m,2H),1.89(quin,J＝6.47Hz,2H),2.20-2.28(m,2H),2.54-2.63(m,4H),3.34-3.37(m,2H),3.88(t,J＝6.25Hz,2H),4.02-4.06(m,1H),4.26-4.28(m,1H),4.71-4.79(m,2H),5.60(d,J＝7.67Hz,1H),6.53(d,J＝7.67Hz,1H),6.58(d,J＝8.99Hz,2H),6.64(d,J＝8.77Hz,2H),6.73(d,J＝8.99Hz,2H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.14-7.19(m,3H),7.24-7.31(m,4H),7.63(d,J＝8.77Hz,2H),8.07(d,J＝5.4Hz,1H).
[实施例5q]
1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((7-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物5q)
(工序1)
将实施例6a的工序1中得到的3-((4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)(羟基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(0.20g,0.31mmol)溶解于三氟乙酸(2.0mL)中，添加三乙基硅烷(0.1mL,0.62mmol)，在室温下进行3小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，由此，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸盐(0.2g,98％)。
ESI-MS m/z:430(M+H)+
(工序2)
使用参考例1中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.1g,0.29mmol)及工序1中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸盐(0.19g,0.29mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物5q(0.1g,45％)。
ESI-MS m/z:750(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.97-1.06(m,12H),1.11-1.26(m,2H),2.19-2.26(m,2H),2.54-2.64(m,4H),3.73-3.87(m,6H),4.07-4.13(m,1H),4.22-4.27(m,1H),4.65-4.73(m,4H),5.92(d,J＝7.67Hz,1H),6.55-6.60(m,4H),6.68(d,J＝8.55Hz,2H),6.91-6.93(m,2H),7.13-7.21(m,4H),7.22-7.32(m,6H).
[实施例5r]
N,4-双(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丁酰胺(化合物5r)
(工序1)
将参考例2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(55.3mg,0.148mmol)溶解于THF(1.0mL)中，添加SPhos(24.33mg,0.059mmol)、乙酸钯(6.65mg,0.030mmol)及4-乙氧基-4-氧代丁基溴化锌(0.5mol/L THF溶液，0.44ml,0.22mmol)，在室温下进行2小时搅拌。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯，用硅藻土进行过滤，将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)纯化得到的残余物，由此，得到4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丁酸乙酯(57.5mg,95％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:409.
(工序2)
将工序1中得到的4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丁酸乙酯(53.8mg,0.132mmol)溶解于乙醇(0.88mL)中，添加氢氧化钠水溶液(4mol/L,0.17mL,0.66mmol)，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加水，用乙酸乙酯洗涤。向水层中添加盐酸(1mol/L)，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丁酸(42.0mg,84％)。
ESIMS,(M-H)-,m/z:379.
(工序3)
使用工序2中得到的4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丁酸(21.0mg,0.055mmol)、及参考例7中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(13.76g,68.81mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物5r(30.1mg,81％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:672.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.04(m,12H),1.10-1.21(m,2H),1.75-1.83(m,2H),2.19-2.28(m,4H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.53-2.62(m,4H),4.06-4.15(m,2H),4.68-4.77(m,2H),5.84(d,J＝6.8Hz,2H),6.57(d,J＝8.2Hz,4H),6.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.14-7.18(m,4H),7.23-7.30(m,6H),9.47(s,1H).
[实施例6a]
1-((2S,4R)-4-((4-(3-(羟基(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物6a)
(工序1)
将市售的3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(0.4g,1.32mmol)溶解于THF(4mL)中，在冰冷却下，添加异丙基氯化镁-氯化锂(1.3mol/L THF溶液,1.52mL,1.99mmol)，在室温下进行30分钟搅拌。在冰冷却下，向反应混合物中，滴加参考例8中得到的(4-甲酰基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.558g,1.32mmol)的THF溶液(1mL)，在室温下进一步进行2小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸＝40/60)纯化得到的残余物，由此，得到3-((4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)(羟基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(0.4g,46％)。
ESI-MS m/z:646(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的3-((4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)(羟基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(150mg,0.23mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-4-((4-(羟基(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.110g,98％)。
ESI-MS m/z:446(M+H)+
(工序3)
使用参考例1中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.070g,0.21mmol)及工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(羟基(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.107g,0.21mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物6a(0.045g,28％)。
ESI-MS m/z:766(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.06(m,12H),1.13-1.26(m,2H),2.19-2.28(m,2H),2.55-2.67(m,4H),3.86-3.94(m,4H),4.15-4.28(m,2H),4.61-4.75(m,4H),5.59(brs,2H),6.02(d,J＝6.58Hz,1H),6.36(d,J＝3.29Hz,1H),6.59-6.63(m,3H),6.69(d,J＝8.77Hz,2H),7.09-7.23(m,6H),7.26-7.32(m,6H).
[实施例6b]
N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨磺酰基)丙酰胺(化合物6b)
(工序1)
使用参考例7中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(100mg,0.32mmol)、及3-(氯磺酰基)丙酸酯(0.046mmol,0.35mmol)，按照与实施例6g工序1同样的方式，得到3-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨磺酰基)丙酸甲酯(0.12g,81％)。
ESI-MS m/z:460(M+H)+
(工序2)
将参考例7中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.067g,0.21mmol)溶解于甲苯(2mL)中，在冰冷却下，添加三甲基铝(2mol/L甲苯溶液，0.326mL,0.65mmol)，在室温下进行30分钟搅拌。向反应混合物中添加工序1中得到的3-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨磺酰基)丙酸甲酯(100mg,0.21mmol)，于80℃进行16小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝65/35～10/90)纯化得到的残余物，由此，得到化合物6b(0.048g,30％)。
ESI-MS m/z:737(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.97-1.04(m,12H),1.10-1.20(m,2H),2.20-2.26(m,2H),2.54-2.61(m,4H),2.66-2.70(m,2H),3.22(t,J＝7.8Hz,2H),4.09-4.14(m,2H),4.70-4.75(m,2H),5.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(dd,J＝16.4,8.8Hz,4H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.17(m,4H),7.23-7.29(m,6H),9.15(s,1H),9.70(s,1H).
[实施例6c]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-(1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)苯甲酰胺(化合物6c)
(工序1)
使用参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(50mg,0.148mmol)、及3-丁炔-1-胺(0.018μL,0.222mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到N-(丁-3-炔-1-基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺(38mg,66％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:390.
(工序2)
使用实施例3a的工序2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-叠氮基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮的粗产物(30mg)、及实施例6c的工序1中得到的N-(丁-3-炔-1-基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺(20mg,0.051mmol)，按照与实施例3a的工序3同样的方式，得到化合物6c的粗产物。用反相HPLC(0.05％TFA水溶液/乙腈＝55/45～50/50)纯化得到的粗产物，由此，得到化合物6c(11mg，2个工序的总收率为29％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:725.1H-NMR(CDCl3)δ:1.13-1.20(m,12H),1.24-1.35(m,2H),2.33-2.44(m,2H),2.54-2.74(m,4H),3.07(t,J＝6.1Hz,2H),3.84(q,J＝6.0Hz,2H),4.10-4.27(m,4H),4.96(s,2H),6.61(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(d,J＝9.1Hz,2H),7.02(t,J＝5.0Hz,1H),7.15-7.22(m,5H),7.25-7.33(m,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝7.2Hz,3H).
[实施例6d]
1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物6d)
(工序1)
使用参考例7的工序3中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(70mg,0.23mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(55mg,49％)。
ESI-MS m/z:493(M+H)+
(工序2)
将工序1中得到的3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.08g,0.162mmol)溶解于乙酸乙酯(0.8mL)中，添加4mol/L盐酸(0.61mL,2.4mmol)，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，由此，得到N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(43mg,67％)。
ESI-MS m/z:393(M+H)+
(工序3)
将参考例8中得到的(4-甲酰基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(51mg,0.12mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，添加工序2中得到的N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(43mg,0.11mmol)、及三乙酰氧基硼氢化钠(38mg,0.18mmol)，在室温下进行3小时搅拌。进而，添加三乙酰氧基硼氢化钠(38mg,0.18mmol)，在室温下进行3小时搅拌。向反应混合物中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0～19/1)纯化得到的残余物，由此，得到((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(29mg,30％)。
ESI-MS m/z:799(M+H)+
(工序4)
将工序3中得到的((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(29mg,0.0036mmol)溶解于乙酸乙酯(1mL)中，添加4mol/L盐酸(0.18mL,0.73mmol)，在室温下进行1小时搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用反相HPLC(0.05mmol/L碳酸氢铵/乙腈＝50/50～40/60)纯化得到的残余物，由此，得到化合物6d(9mg,36％)。
ESI-MS m/z:697(M+H)+:1H-NMR(CDCl3,δ):1.07-1.19(m,12H),1.19-1.41(m,2H),2.25-2.42(m,2H),2.50-2.72(m,4H),3.03-3.16(m,1H),3.35-3.49(m,4H),3.53(s,2H),3.74-3.87(m,2H),4.07-4.21(m,2H),4.79-5.03(m,2H),6.55-6.62(m,4H),7.06-7.11(m,2H),7.10-7.21(m,4H),7.23-7.32(m,4H),7.32-7.38(m,2H),8.42(s,1H).
[实施例6e]
N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)磺酰胺基)丙酰胺(化合物6e)
(工序1)
使用实施例4d的工序1中得到的1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-甲氧基苄基)硫基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮(116mg,0.260mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(120mg,0.779mmol)及三乙基胺(0.109ml,0.779mmol)，按照与实施例4d的工序2同样的方式，得到3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)磺酰胺基)丙酸乙酯(9.3mg,7.6％)。
ESIMS,(M-H)-,m/z:472.
(工序2)
使用参考例7中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(13.76g,68.81mmol)、及工序1中得到的3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)磺酰胺基)丙酸乙酯(10.0mg,0.055mmol)，按照与实施例6b的工序2同样的方式，得到化合物6e(8.8mg,57％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:737.1H NMR(DMSO-d6,δ):1.12-1.17(m,12H),1.30-1.34(m,2H),2.31-2.42(m,2H),2.53-2.69(m,6H),3.24(q,J＝6.0Hz,2H),4.09-4.17(m,1H),4.19-4.25(m,1H),4.47(d,J＝6.8Hz,1H),4.88-5.00(m,2H),5.33-5.39(m,1H),6.57(d,J＝9.1Hz,2H),6.62(d,J＝9.1Hz,2H),7.12-7.21(m,5H),7.24-7.26(m,2H),7.28-7.32(m,2H),7.48(s,1H),7.65(d,J＝9.1Hz,2H).
[实施例6f]
1,1’-((2S,2’S,4R,4’R)-(((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3,7-二羰基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(2-甲基-3,4-二氢喹啉-4,1(2H)-二基))双(丙烷-1-酮)(化合物6f)
(工序1)
将实施例6a的工序1中得到的3-((4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)(羟基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(0.20g,0.31mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在冰冷却下，添加戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(0.197g,0.46mmol)，在室温下进行2小时搅拌。对反应混合物进行硅藻土过滤，向得到的滤液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用反相HPLC(0.1％甲酸水溶液/乙腈＝45/55)纯化得到的残余物，由此，得到3-(4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(9mg,36％)。
ESI-MS m/z:644(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的3-(4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(120mg,0.19mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羰基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.09g,94％)。
ESI-MS m/z:444(M+H)+
(工序3)
使用参考例1中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.070g,0.21mmol)、及工序2中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羰基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.091g,0.18mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物6f(0.035g,26％)。
ESI-MS m/z:764(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.05-1.07(m,12H),1.21-1.26(m,2H),2.22-2.26(m,2H),2.58-2.64(m,4H),3.93(s,2H),4.21-4.30(m,1H),4.36-4.37(m,3H),4.75-4.81(m,4H),6.64(d,J＝7.63Hz,1H),6.70(d,J＝8.54Hz,2H),6.75(d,J＝8.54Hz,2H),7.02(d,J＝7.63Hz,1H),7.10-7.15(m,2H),7.19(t,J＝7.32Hz,2H),7.26-7.35(m,6H),7.50(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H).
[实施例6g]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨磺酰基)乙基)苯甲酰胺(化合物6g)
(工序1)
将参考例7中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(100mg,0.32mmol)溶解于吡啶(2mL)中，在冰冷却下，添加(2-(氯磺酰基)乙基)氨基甲酸苄酯(0.108g,0.38mmol)，在室温下进行3小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。向得到的残余物中添加正戊烷，过滤产生的固体，由此，得到(2-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨磺酰基)乙基)氨基甲酸苄酯(0.14g,79％)。
(工序2)
将工序1中得到的(2-(N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨磺酰基)乙基)氨基甲酸苄酯(0.16g,0.29mmol)溶解于甲醇(2mL)中，添加20％氢氧化钯/碳(0.04g)，在氢气气氛下，在室温下进行1小时搅拌。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，由此，得到2-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)乙烷-1-磺酰胺(0.11g,92％)。
(工序3)
使用参考例1中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.070g,0.21mmol)、及工序2中得到的2-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)乙烷-1-磺酰胺(0.11g,92％)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物6g(0.066g,37％)。
ESI-MS m/z:737(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.97-1.05(m,12H),1.14-1.21(m,2H),2.22-2.25(m,2H),2.55-2.62(m,4H),3.13-3.16(m,2H),3.56-3.59(m,2H),4.05-4.15(m,1H),4.23-4.30(m,1H),4.71-4.74(m,2H),6.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.60-6.65(m,5H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.14-7.19(m,3H),7.24-7.32(m,4H),7.60(d,J＝9.0Hz,2H),8.19(t,J＝5.75Hz,1H),9.14(brs,1H).
[实施例6h]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(4-((4-((2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲酰胺(化合物6h)
(工序1)
使用参考例7的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(150mg,0.48mmol)、及4-(叔丁氧基羰基氨基)丁-2-炔酸(145mg,0.72mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到(4-((4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,46％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:491.
(工序2)
使用工序1中得到的(4-((4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.18mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到4-氨基-N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐(80mg,90％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:391.
(工序3)
使用工序2中得到的4-氨基-N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐(80mg,0.16mmol)及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.53mg,0.16mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(4-((4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲酰胺(0.034g,30％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:711.38.
(工序4)
将工序3中得到的4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(4-((4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲酰胺(14mg,0.020mmol)用SFC(CHIRALPAK IB,CO2/甲醇＝75/25～70/30,30mL/min,rt＝12.72min)纯化，由此，得到4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲酰胺(4.3mg,31％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:711.1H-NMR(CDCl3)δ:1.11-1.19(m,12H),1.21-1.35(m,2H),2.30-2.44(m,2H),2.51-2.73(m,4H),3.85(d,J＝7.2Hz,1H),4.11-4.18(m,1H),4.22-4.29(m,2H),4.38(d,J＝5.4Hz,2H),4.95(s,2H),6.30(t,J＝5.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.13-7.23(m,5H),7.27-7.35(m,5H),7.54(s,1H),7.67(d,J＝9.1Hz,2H).
[实施例6i]
N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-2-(1-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙酰胺(化合物6i)
(工序1)
将市售的3-丁炔酸(0.272g,3.23mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，添加草酰氯(1.04mL,12.13mmol)，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加参考例7的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.5g,1.61mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.847mL,4.85mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到的残余物，由此，得到N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丁-3-炔酰胺(0.12g,21％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:376.
(工序2)
使用参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.25g,0.80mmol)，按照与实施例3a的工序2同样的方式，得到1-{(2S*,4R*)-4-[(4-叠氮基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.07g,32％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:336.
(工序3)
使用工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-叠氮基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.09,0.26mmol)及工序1中得到的N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丁-3-炔酰胺(0.110g,0.29mmol)，按照与实施例3a的工序3同样的方式，得到化合物6i(0.014g,7％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:711:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.98-1.07(m,12H),1.11-1.20(m,2H),2.20-2.33(m,2H),2.55-2.63(m,4H),3.74(s,2H),4.09-4.14(m,1H),4.14-4.28(m,1H),4.73-4.76(m,2H),5.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝7.67Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝9.2Hz,2H),7.15-7.21(m,4H),7.23-7.32(m,6H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),8.37(s,1H),9.83(brs,1H).
[实施例6j]
N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-2-(3-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲基)乙酰胺(化合物6j)
(工序1)
将市售的甘氨酸乙酯盐酸盐(0.112g,0.80mmol)及三光气(0.096g,0.32mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，于-10℃添加三乙基胺(0.5mL,3.23mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，于0℃进行1小时搅拌。于0℃向反应混合物中滴加参考例7的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.25g,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)，在室温下进行6小时搅拌。用水稀释反应混合物，通过过滤将生成的固体除去，用二氯甲烷萃取滤液。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到的残余物，由此，得到((4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)甘氨酸乙酯的粗产物(0.26g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:439
(工序2)
使用工序1中得到的((4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)甘氨酸乙酯的粗产物(0.14g)及参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1g,0.32mmol)，按照与实施例6n的工序2同样的方式，得到化合物6j(0.045g，2个工序的总收率为14％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:702:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.98-1.04(m,12H),1.09-1.19(m,2H),2.19-2.28(m,2H),2.55-2.60(m,4H),3.83(d,J＝5.6Hz,2H),4.05-4.12(m,2H),4.65-4.80(m,2H),5.69(d,J＝8.0Hz,1H),5.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.19(t,J＝5.4Hz,1H),6.58(dd,J＝15.6,8.8Hz,4H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(dd,J＝7.6,3.6Hz,4H),7.23-7.30(m,6H),8.31(s,1H),9.61(s,1H).
[实施例6k]
N1,N5-双(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)戊二酰胺(化合物6k)
(工序1)
使用参考例7的工序3中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.350g,1.13mmol)及5-甲氧基-5-氧代戊酸(0.181g,1.24mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到5-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸甲酯(0.450g,91％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:438.
(工序2)
使用工序1中得到的5-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸甲酯(0.450g,1.03mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到5-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸(0.350g,80％)。
ESIMS,(M-H)-,m/z:422.
(工序3)
使用工序2中得到的5-[(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸(0.350g,0.82mmol)及参考例7的工序3中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.255g,0.82mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物6k(0.290g,49％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:715:1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.04(m,12H),1.10-1.19(m,2H),1.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.29(m,6H),2.53-2.61(m,4H),4.08-4.14(m,2H),4.72-4.73(m,2H),5.83(d,J＝7.89Hz,2H),6.58(d,J＝8.99Hz,4H),7.15-7.16(m,4H),7.23-7.31(m,8H),9.50(s,2H).
[实施例6l]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-(3-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲基)乙基)苯甲酰胺(化合物6l)
(工序1)
将参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.2g,0.64mmol)及市售的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.135g,0.84mmol)溶解于THF(6mL)中，于0℃添加DMAP(0.418g,3.43mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.34mL,1.94mmol)及三光气，在室温下进行30分钟搅拌，于70℃进行4小时搅拌。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到(2-(3-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.3g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:496
(工序2)
使用工序1中得到的(2-(3-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.3g)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-(2-氨基乙基)-3-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲盐酸盐的粗产物(0.2g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:396
(工序3)
使用工序2中得到的1-(2-氨基乙基)-3-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲盐酸盐的粗产物(0.159g)和参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.125g,0.36mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物6l(0.04g，3个工序的总收率为1.9％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:716；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.98-1.06(m,12H),1.08-1.20(m,2H),2.20-2.28(m,2H),2.54-2.64(m,4H),3.18-3.23(m,4H),4.04-4.10(m,1H),4.24-4.30(m,1H),4.67-4.77(m,2H),5.67(d,J＝7.6Hz,1H),6.03(t,J＝5.6Hz,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,3H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.07-7.10(m,3H),7.14-7.19(m,3H),7.23-7.31(m,4H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),8.04(s,1H),8.12(t,J＝5.0Hz,1H).
[实施例6m]
4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)-N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物6m)
(工序1)
将参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.3g,0.97mmol)溶解于THF(10mL)中，于0℃添加三乙基胺(0.4mL,2.91mmol)及市售的4-(氯羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.24g,0.97mmol)，在室温下进行16小时搅拌。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到4-((4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的粗产物(0.15g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:522.
(工序2)
使用工序1中得到的4-((4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的粗产物(0.3g)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐的粗产物(0.2g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:422.
(工序3)
使用工序2中得到的N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐的粗产物(0.2g)及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.2g,0.43mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物6m(0.06g，3个工序的总收率为44.1％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:742:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.98-1.06(m,12H),1.09-1.20(m,2H),2.19-2.28(m,2H),2.53-2.64(m,4H),3.43-3.52(m,8H),4.07-4.13(m,1H),4.20-4.26(m,1H),4.72-4.75(m,2H),5.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(dd,J＝18.0,7.2Hz,3H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.10-7.32(m,12H),8.1 9(s,1H).
[实施例6n]
N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(化合物6n)
(工序1)
将参考例2中得到的乙基1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.212g,0.57mmol)溶解于THF(20mL)中，添加市售的2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.2g,0.71mmol)、碳酸钾(0.363g,1.71mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.038g,0.05mmol)，于80℃进行16小时搅拌。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用柱色谱法(甲醇/二氯甲烷＝0/100～6/94)纯化得到的残余物，由此，得到2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.130g,37％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:447.
(工序2)
使用工序1中得到的2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.076g,0.25mmol)及参考例7的工序2中得到的1-{(2S*,4R*)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.110g,0.25mmol)，按照与实施例6b的工序2同样的方式，得到化合物6n(0.050g,24％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:710:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.98-1.05(m,12H),1.11-1.24(m,2H),2.20-2.28(m,2H),2.54-2.67(m,4H),4.09-4.20(m,2H),4.70-4.75(m,2H),4.90(m,2H),5.92(d,J＝7.67Hz,1H),6.03(d,J＝7.67Hz,1H),6.63(dd,J＝18.85,8.77Hz,4H),7.15-7.18(m,4H),7.23-7.32(m,8H),7.71(s,1H),7.94(s,1H),9.92(s,1H).
[实施例6o]
1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物6o)
(工序1)
将参考例2中得到的乙基1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150g,0.40mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(4mL)中，添加市售的(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(0.142g,0.48mmol)、碳酸铯(0.392g,1.21mmol)、Pd(PPh3)4(0.046g,0.04mmol)及水(1mL)，于120℃进行1小时搅拌。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝3/7)纯化得到的残余物，由此，得到4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.065g,30％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:544.
(工序2)
使用工序1中得到的4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.065g,0.120mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.050g,87％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:444.
(工序3)
使用工序2中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.080g,0.17mmol)及参考例1的工序7中得到的4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(0.057g,0.17mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.035g,27％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:764:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.99-1.06(m,12H),1.17-1.25(m,2H),1.86-1.90(m,2H),2.04-2.07(m,2H),2.21-2.33(m,2H),2.55-2.67(m,4H),3.06-3.10(m,2H),4.14-4.23(m,4H),4.40-4.42(m,1H),4.71-4.75(m,2H),6.00(d,J＝7.89Hz,1H),6.49(d,J＝7.67Hz,1H),6.66(dd,J＝11.62,8.77Hz,4H),7.14-7.21(m,4H),7.23-7.31(m,8H),7.68(s,1H),8.03(s,1H).
[实施例6p]
1,1’-((2S,2’S,4R,4’R)-(((1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二羰基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(2-甲基-3,4-二氢喹啉-4,1(2H)-二基))双(丙烷-1-酮)(化合物6p)
使用参考例1的工序7中得到的4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(0.1g,0.29mmol)、及1,4-二氮杂(0.015g,0.15mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物6p(0.035g,11％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:741:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.98-1.05(m,12H),1.16-1.24(m,2H),1.73-1.75(m,2H),2.18-2.27(m,2H),2.54-2.62(m,4H),3.53-3.62(m,8H),4.18-4.23(m,2H),4.73-4.76(m,2H),6.43(d,J＝7.6Hz,2H),6.63(d,J＝8.4Hz,4H),7.13-7.19(m,8H),7.24-7.31(m,4H).
[实施例6q]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯甲酰胺(化合物6q)
(工序1)
使用参考例2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(600mg,1.6mmol)、及(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(650mg,1.93mmol)，按照与实施例5k的工序1同样的方式，得到(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物。用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝6/4～2/8)纯化得到的粗产物，由此，得到(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(640mg,79％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:504.
(工序2)
使用工序1中得到的(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(640mg,1.27mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮的粗产物。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/0～8/2)纯化得到的粗产物，由此，得到1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(440mg,86％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:404.
(工序3)
使用工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(100mg,0.248mmol)及参考例8的工序2中得到的4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(109mg,0.248mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(200mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:824.
(工序4)
使用工序3中得到的((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(200mg)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到化合物6q的粗产物。用反相HPLC(0.05％TFA水溶液/乙腈＝5/5～3/7)纯化得到的粗产物，由此，得到化合物6q(18mg，2个工序的总收率为10％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:724.1H-NMR(CDCl3)δ:1.12-1.18(m,12H),1.21-1.34(m,2H),2.32-2.44(m,2H),2.53-2.62(m,2H),2.62-2.72(m,2H),3.90(q,J＝5.3Hz,2H),4.18-4.26(m,2H),4.39(t,J＝5.4Hz,2H),4.94(d,J＝5.9Hz,2H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),6.64(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(t,J＝5.4Hz,1H),7.14-7.22(m,5H),7.27-7.33(m,5H),7.56(s,1H),7.62(d,J＝9.1Hz,2H),7.76(s,1H).
[实施例7a]
3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(化合物7a)
(工序1)
将氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.218g,1.05mmol)溶解于THF(10mL)中，于0℃添加N,N-二异丙基乙基胺(0.70mL,4.04mmol)及DMAP(0.049g,4.04mmol)，于0℃进行5分钟搅拌。向反应混合物中添加三光气(0.12g,0.40mmol)，于0℃进行30分钟搅拌，添加参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.25g,0.81mmol)，于65℃进行3小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到的残余物，由此，得到(1-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g,36％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:508.34.
(工序2)
使用工序1中得到的(1-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g,0.20mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到3-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺三氟乙酸盐(0.085g,83％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:408.36
(工序3)
使用工序2中得到的3-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺三氟乙酸盐(0.099g,0.19mmol)及参考例11中得到的(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.06g,0.17mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物7a(0.035g,27％)。
ESI-MS m/z:734.40(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.81-0.83(m,1H),0.94-1.06(m,13H),1.08-1.18(m,2H),1.33-1.44(m,2H),1.73-1.78(m,3H),1.91-2.17(m,4H),2.19-2.27(m,1H),2.52-2.61(m,5H),3.41-3.50(m,1H),3.69(dd,J＝8.39,5.34Hz,2H),4.06-4.12(m,3H),4.34-4.42(m,1H),4.59-4.77(m,2H),5.74(d,J＝7.63Hz,1H),6.55(d,J＝9.16Hz,2H),7.13-7.17(m,4H),7.22-7.29(m,5H),7.48-7.50(m,1H),8.05(s,1H),8.35(d,J＝6.71Hz,1H).
[实施例7b]
1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-(((1R,4r)-4-(2-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)环己基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物7b)
使用实施例3f的工序3中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]氨基}-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.100g,0.22mmol)及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.076g,0.22mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物7b(0.037g,22％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:742:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.83(d,J＝9.78Hz,1H),0.92-1.08(m,12H),1.14-1.32(m,3H),1.34-1.52(m,2H),1.66-1.81(m,2H),1.90-2.06(m,2H),2.11-2.30(m,2H),2.55-2.75(m,6H),3.41-3.51(m,2H),3.81-4.08(m,4H),4.09-4.22(m,1H),4.56-4.85(m,4H),6.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.58Hz,2H),7.15-7.31(m,8H),7.42-7.54(m,3H).
[实施例7c]
N1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)-N3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺(化合物7c)
将参考例9中得到的1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.106g,0.28mmol)溶解于DMF(3mL)中，添加DMAP(0.084g,0.69mmol)、三乙基胺(0.15mL,1.10mmol)及CDI(0.044g,0.28mmol)，于85℃进行1小时搅拌。向反应混合物中添加实施例10e的工序1中得到的N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.140g)的DMF溶液(1mL)，于85℃进行16小时搅拌。用冰水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝60/40～10/90)纯化得到的残余物，由此，得到化合物7c(0.070g,35％)。
ESI-MS m/z:734.51(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.81-0.83(m,1H),0.93-1.22(m,18H),1.70-1.77(m,3H),1.87-2.01(m,2H),2.06-2.29(m,2H),2.52-2.62(m,4H),3.34-3.48(m,3H),3.83-3.90(m,4H),4.07-4.17(m,1H),4.58-4.77(m,2H),5.91(d,J＝7.87Hz,1H),6.06(d,J＝7.87Hz,1H),6.59(d,J＝8.82Hz,2H),7.15-7.31(m,9H),7.48-7.50(m,1H),9.63(s,1H).
[实施例7d]
(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)硫代氨基甲酸O-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)酯(化合物7d)
(工序1)
将参考例1的工序3中得到的1-((2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(2.01g,9.21mmol)溶解于甲醇(20mL)中，添加4-羟基环己烷-1-酮(1.58g,13.8mmol)、氰基硼氢化钠(1.78g,28.3mmol)及乙酸(2.64mL,46.0mmol)，于50℃进行15小时搅拌。用氢氧化钠水溶液(4mol/L)中和反应混合物，用氯仿萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝75/25～70/30)纯化得到的残余物，由此，得到1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-羟基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(1.30g,45％)及1-((2S*,4R*)-4-(((1s,4S)-4-羟基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(1.39g,48％)。
1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-羟基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮
ESIMS,(M+H)+,m/z:317；1H NMR(CDCl3,δ)0.85-0.98(m,2H),1.01-1.13(m,6H),1.16-1.43(m,4H),1.88-2.09(m,4H),2.18-2.34(m,1H),2.46-2.74(m,3H),3.53(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),3.61-3.73(m,1H),4.76-4.91(m,1H),7.04-7.16(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.42-7.48(m,1H).
1-((2S*,4R*)-4-(((1s,4S)-4-羟基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮
ESIMS,(M+H)+,m/z:317；1H NMR(CDCl3,δ)0.87-1.04(m,1H),1.06-1.14(m,6H),1.58-1.89(m,8H),2.27(ddd,J＝15.4,8.0,8.0Hz,1H),2.46-2.65(m,2H),2.76-2.87(m,1H),3.52(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.81-3.98(m,1H),4.78-4.96(m,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),7.21-7.33(m,2H),7.48-7.58(m,1H).
(工序2)
使用参考例7的工序3中得到的1-{(2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(150mg,0.485mmol)及市售的(叔丁氧基羰基)甘氨酸(102mg,0.582mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(227mg,100％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:467
(工序3)
使用工序2中得到的(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(227mg,0.486mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到2-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(196mg,100％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:367
(工序4)
将工序1中得到的1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-羟基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50.8mg,0.161mmol)溶解于DMF(1mL)中，添加三乙基胺(0.112mL,0.803mmol)、DMAP(49.0mg,0.401mmol)及1,1’-硫代羰基二咪唑(28.6mg,0.161mmol)，在室温下进行1小时搅拌。向反应混合物中添加工序4中得到的2-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(70.6mg,0.193mmol)，于70℃进行15小时搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝55/45～50/50)纯化得到的残余物，由此，得到化合物7d(16.1mg,14％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:725；1H NMR(CDCl3,δ)1.03-1.48(m,18H),1.90-2.43(m,6H),2.47-2.69(m,4H),2.70-2.82(m,1H),3.44-3.61(m,1H),3.77-3.89(m,1H),4.09-4.23(m,1H),4.34(d,J＝5.2Hz,2H),4.78-5.04(m,2H),5.19-5.45(m,1H),6.60(d,J＝9.2Hz,2H),6.94-7.35(m,9H),7.42-7.55(m,1H),7.80(brs,1H).
[实施例7e]
(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己酯(化合物7e)
(工序1)
使用实施例7d的工序1中得到的1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-羟基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50.8mg,0.161mmol)及甘氨酸乙酯盐酸盐(33.0mg,0.237mmol)，按照与实施例7c同样的方式，得到((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氧基)羰基)甘氨酸乙酯(55.8mg,69％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:446.
(工序2)
将工序1中得到的((((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氧基)羰基)甘氨酸乙酯(55.0mg,0.123mmol)溶解于THF(1mL)中，添加三甲基硅烷醇钾(55.3mg,0.431mmol)，于50℃进行5.5小时搅拌，将反应混合物减压浓缩。将得到的残余物溶解于DMF(1mL)中，添加N,N-二异丙基乙基胺(0.107mL,0.615mmol)、COMU(79.0mg,0.185mmol)及参考例7的工序3中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(38.1mg,0.123mmol)，在室温下进行15小时搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝0/40～50/50)纯化得到的残余物，由此，得到化合物7e(18.3mg,21％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:709；1H NMR(CDCl3,δ)0.82-0.99(m,2H),1.03-1.56(m,14H),1.91-2.15(m,5H),2.18-2.42(m,2H),2.45-2.80(m,5H),3.51(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.83(d,J＝3.6Hz,1H),3.97(d,J＝6.0Hz,2H),4.08-4.22(m,1H),4.58-4.75(m,1H),4.78-5.03(m,2H),5.40(brs,1H),6.60(d,J＝9.2Hz,2H),7.01-7.36(m,9H),7.43-7.51(m,1H),7.85(brs,1H).
[实施例7f]
((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙酯(化合物7f)
(工序1)
将羟基乙酸甲酯(0.2g,2.22mmol)及吡啶(0.35mL,4.44mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，于0℃添加氯甲酸4-硝基苯基(0.492g,2.44mmol)，在室温下进行2小时搅拌。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)纯化得到的残余物，由此，得到2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酸甲酯的粗产物(0.405g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:256.17.
(工序2)
将参考例9中得到的1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.15g,0.39mmol)、及三乙基胺(0.27mL,1.94mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，添加工序1中得到的2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酸甲酯的粗产物(0.148g)，在室温下进行2小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用反相柱色谱法(乙腈/水＝40/60-60/40)纯化得到的残余物，由此，得到3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)噁唑烷-2,4-二酮(0.090g,58％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:400.27.
(工序3)
使用工序2中得到的3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)噁唑烷-2,4-二酮(0.09g,0.21mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到2-((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酰基)氧基)乙酸的粗产物(0.11g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:418.33.
(工序4)
使用工序3中得到的2-((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酰基)氧基)乙酸的粗产物(0.11g)、及参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.055g,0.18mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物7f(0.038g,30％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:709.49.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.80-0.83(m,1H),0.93-1.04(m,12H),1.11-1.24(m,5H),1.80-1.96(m,5H),2.07-2.29(m,2H),2.51-2.62(m,5H),3.20-3.28(m,1H),3.44(dd,J＝11.32,2.98Hz,1H),4.07-4.17(m,1H),4.46(s,2H),4.64-4.73(m,2H),5.92(d,J＝7.87Hz,1H),6.60(d,J＝8.82Hz,2H),7.15-7.30(m,10H),7.47-7.49(m,1H),9.58(s,1H).
[实施例7g]
2-(((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)噁唑-4-甲酰胺(化合物7g)
(工序1)
将参考例9中得到的1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(200mg,0.515mmol)溶解于水(1mL)中，添加氰酸钾(45.9mg,0.566mmol)，于70℃彻夜搅拌。将反应混合物冷却至室温，用氯仿萃取2次。用硫酸镁干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)脲的粗产物(185mg)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:359.
(工序2)
使用工序1中得到的1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)脲的粗产物(185mg)，按照与实施例5a的工序2同样的方式，得到2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯的粗产物(100mg)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:455.
(工序3)
将工序2中得到的2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)噁唑-4-甲酸乙酯的粗产物(70mg)溶解于THF(1mL)中，添加三甲基硅烷醇钾(39.5mg,0.308mmol)，在室温下进行1小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，由此，得到2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)噁唑-4-甲酸的粗产物(60mg)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:427.
(工序4)
使用工序3中得到的2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)噁唑-4-甲酸的粗产物(60mg)和参考例7工序3中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(52.2mg,0.169mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物7g的粗产物。用反相HPLC(0.05％碳酸氢铵水溶液/乙腈＝55/45～50/50)纯化得到的粗产物，由此，得到化合物7g(4mg,4个工序的总收率为4％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:718.1H-NMR(CDCl3)δ:1.07-1.18(m,12H),1.22-1.43(m,4H),2.01-2.16(m,2H),2.19-2.43(m,4H),2.48-2.78(m,6H),3.52-3.67(m,2H),3.76-3.85(m,1H),4.12-4.21(m,1H),4.49(d,J＝7.7Hz,1H),4.56(s,1H),4.83-5.00(m,2H),6.63(m,3H),7.08-7.22(m,4H),7.27-7.33(m,3H),7.49(m,3H),7.75(s,1H),8.44(s,1H).
[实施例7h]
N-((3-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺(化合物7h)
(工序1)
将参考例9中得到的1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(50mg,0.129mmol)悬浮于THF(1mL)中，于0℃添加N,N-二异丙基乙基胺(0.090mL,0.515mmol)及3-(硝基亚甲基)氧杂环丁烷(16.30mg,0.142mmol)，在室温下进行5.5小时搅拌。用饱和氯化铵水溶液稀释反应混合物，用氯仿萃取水层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5～80/20)纯化得到的残余物，由此，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-((3-(硝基甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(28.9mg,52％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:431.
(工序2)
使用工序1中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-((3-(硝基甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(28.0mg,0.065mmol)，按照与参考例17的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(20.9mg,80％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:401.
(工序3)
将参考例2中得到的乙基1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(311mg,0.833mmol)溶解于THF(5mL)中，添加乙酸钯(37.4mg,0.167mmol)、SPhos(137mg,0.333mmol)及3-乙氧基-3-氧代丙基溴化锌(0.50mol/L THF溶液,3.33mL,1.67mmol)，在室温下进行22小时搅拌。用饱和氯化铵水溶液稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷＝1/9～3/7)纯化得到的残余物，由此，得到3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丙酸乙酯(95.6mg,29％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:395.
(工序4)
使用工序3中得到的3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丙酸乙酯(95.0mg,0.241mmol)，按照与参考例1的工序6同样的方式，得到3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丙酸的粗产物(90.0mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:367.
(工序5)
使用工序2中得到的1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(18.4mg,0.046mmol)及工序4中得到的3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丙酸的粗产物(16.3mg)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物7h(6.8mg,20％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:749；1H NMR(CDCl3,δ)1.32-1.40(m,16H),1.70-1.84(m,2H),1.89-2.08(m,2H),2.17-2.69(m,10H),2.88(t,J＝8.0Hz,2H),3.50(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.57-3.69(m,3H),3.71-3.86(m,1H),4.14(d,J＝12.4Hz,1H),4.30(d,J＝6.8Hz,1H),4.32(d,J＝6.8Hz,1H),4.37(d,J＝6.8Hz,1H),4.39(d,J＝6.8Hz,1H),4.76-5.05(m,2H),5.70-5.86(m,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.06-7.34(m,7H),7.42-7.49(m,1H).
[实施例7i]
1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)环己基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物7i)
(工序1)
使用实施例5c的工序1中得到的3-((4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)(羟基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(0.150g,0.23mmol)，按照与实施例7r的工序4同样的方式，得到3-(4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(0.140g,94％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:644.
(工序2)
使用工序1中得到的3-(4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(0.140g,0.22mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羰基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐的粗产物(0.105g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:444.
(工序3)
使用工序2中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羰基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐的粗产物(0.099g)及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.06g,0.17mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物7i(0.030g，2个工序的总收率为22％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:770；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.78-0.89(m,1H),0.82-1.07(m,12H),1.12-1.31(m,3H),1.38-1.51(m,2H),1.66-1.77(m,3H),1.92-2.04(m,2H),2.09-2.26(m,2H),2.51-2.66(m,6H),3.47(d,J＝10.07Hz,1H),3.87-4.03(m,2H),4.19-4.26(m,1H),4.32-4.38(m,2H),4.57-4.68(m,1H),4.69-4.94(m,3H),6.75(d,J＝8.54Hz,2H),7.02(d,J＝7.93Hz,1H),7.11(d,J＝7.63Hz,1H),7.16-7.35(m,6H),7.47-7.55(m,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H).
[实施例7j]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-((3-(((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯甲酰胺(化合物7j)
将实施例7h的工序2中得到的1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(20.9mg,0.052mmol)及参考例8的工序2中得到的4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(16.3mg,0.046mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，添加N,N-二异丙基乙基胺(0.023mL,0.130mmol)及COMU(33.5mg,0.078mmol)，在室温下进行17小时搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将得到的残余物溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，添加三氟乙酸(0.5mL)，在室温下进行3小时搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，用氯仿萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝60/40～55/45)纯化得到的残余物，由此，得到化合物5f(4.0mg,11％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:721；1H NMR(CDCl3,δ)1.03-1.36(m,16H),1.76-2.12(m,4H),2.16-2.43(m,2H),2.45-2.74(m,7H),3.50(dd,J＝12.0,4.4Hz,1H),3.84(d,J＝4.4Hz,2H),4.16-4.33(m,2H),4.47(s,4H),4.77-5.04(m,2H),6.44-6.53(m,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.05-7.34(m,8H),7.42-7.51(m,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H).
[实施例7k]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)环己烷-1-甲酰胺(化合物7k)
使用实施例7d的工序3中得到的2-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.105g,0.26mmol)及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.100g,0.26mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物7k(0.064g,35％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:693；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.77-0.89(m,1H),0.91-1.20(m,16H),1.33-1.45(m,2H),1.67-1.83(m,3H),1.90-2.05(m,2H),2.08-2.28(m,3H),2.52-2.64(m,4H),3.42-3.51(m,1H),3.78(d,J＝5.70Hz,2H),4.08-4.12(m,1H),4.59-4.78(m,2H),5.88(d,J＝7.89Hz,1H),6.59(d,J＝8.77Hz,2H),7.16(d,J＝3.73Hz,2H),7.22-7.29(m,7H),7.46-7.52(m,1H),7.97(t,J＝5.6Hz,1H),9.53(s,1H).
[实施例7l]
1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)环己基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物7l)
使用实施例5c的工序2中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸盐的粗产物(0.082g)及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.045g,0.13mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物7l(0.023g,23％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:756；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.79-0.88(m,1H),0.99-1.07(m,12H),1.11-1.20(m,2H),1.22-1.30(m,1H),1.31-1.47(m,2H),1.61-1.72(m,3H),1.88-2.04(m,2H),2.08-2.28(m,2H),2.53-2.71(m,6H),3.42-3.52(m,1H),3.63-3.80(m,4H),3.81-3.94(m,2H),4.08-4.12(m,1H),4.55-4.72(m,4H),5.95(d,J＝7.87Hz,1H),6.58(d,J＝8.11Hz,3H),6.91(d,J＝8.11Hz,2H),7.15(brs,2H),7.22-7.29(m,5H),7.50(brs,1H).
[实施例7m]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(3-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺基)丙基)苯甲酰胺(化合物7m)
使用实施例1h的工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(0.200g,0.46mmol)、及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.176g,0.46mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物7m(0.059g,18％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:721.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.75-0.87(m,1H),0.90-1.25(m,16H),1.31-1.45(m,2H),1.53-1.63(m,2H),1.72(d,J＝11.68Hz,3H),1.89-2.18(m,4H),2.21-2.29(m,1H),2.52-2.66(m,4H),3.06(q,J＝6.44Hz,2H),3.20(q,J＝6.60Hz,2H),3.40-3.51(m,1H),4.22-4.30(m,1H),4.56-4.79(m,2H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.82Hz,2H),7.06-7.11(m,1H),7.13-7.33(m,6H),7.46-7.53(m,1H),7.62(d,J＝8.82Hz,2H),7.73(t,J＝5.60Hz,1H),8.02(t,J＝5.60Hz,1H).
[实施例7n]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(1-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(化合物7n)
使用实施例1n工序2中得到的1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]氨基}-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸盐(0.106g,0.21mmol)、及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.08g,0.21mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物7n(0.048g,32％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:719.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.76-0.86(m,1H),0.93-1.06(m,13H),1.09-1.26(m,3H),1.29-1.44(m,2H),1.69(d,J＝12.87Hz,3H),1.91-2.04(m,2H),2.08-2.30(m,3H),2.52-2.64(m,4H),3.40-3.50(m,1H),3.81(dd,J＝10.13,5.36Hz,1H),4.01-4.11(m,2H),4.22-4.32(m,1H),4.39-4.48(m,1H),4.59-4.68(m,2H),4.70-4.78(m,1H),6.62-6.68(m,3H),7.08-7.32(m,7H),7.48-7.50(m,1H),7.67(d,J＝8.82Hz,2H),8.55(d,J＝6.8Hz,1H).
[实施例7o]
N1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)戊二酰胺(化合物7o)
使用参考例9中得到的1-(4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.127g,0.33mmol)及实施例6k的工序2中得到的5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸(0.140g,0.33mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物7o(0.060g,25％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:721.55.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.79-0.89(m,1H),0.93-1.04(m,12H),1.10-1.19(m,5H),1.75-1.78(m,4H),1.91-1.99(m,2H),2.05-2.26(m,6H),2.53-2.61(m,5H),3.45-3.52(m,2H),3.91-4.15(m,1H),4.61-4.78(m,2H),5.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝9.2Hz,2H),7.15(d,J＝3.6Hz,2H),7.22-7.30(m,7H),7.47-7.49(m,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),9.46(s,1H).
[实施例7p]
4-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物7p)
(工序1)
将参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(70mg,0.226mmol)溶解于THF(3mL)中，添加三乙基胺(0.095ml,0.679mmol)及4-(氯羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(61.9mg,0.249mmol)，在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中添加水及饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化得到的残余物，由此，得到4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(156mg,定量)。
ESIMS,(M-H)-,m/z:520.80.
(工序2)
使用工序1中得到的4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(118mg,0.226mmol)，按照与实施例8h的工序1同样的方式，得到N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(113.9mg,定量)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:422.58.
(工序3)
使用工序2中得到的N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(20mg,0.058mmol)及参考例11中得到的(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(20mg,0.058mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物7p(27.2mg,63％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:749.04.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.80-0.86(m,1H),0.93-1.04(m,12H),1.10-1.28(m,3H),1.35-1.47(m,2H),1.69(d,J＝11.8Hz,2H),1.91-2.03(m,2H),2.11-2.28(m,2H),2.53-2.64(m,6H),3.35-3.51(m,10H),4.07-4.14(m,1H),4.60-4.76(m,2H),5.76(d,J＝7.7Hz,1H),6.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),7.14-7.30(m,7H),7.50(t,J＝3.6Hz,1H),8.21(s,1H).
[实施例7q]
(1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(化合物7q)
使用参考例11中得到的(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(80mg,0.232mmol)及实施例5g的工序3中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(91mg,0.232mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物7q(97.5mg,59％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:718；1H NMR(CDCl3,δ)1.04-1.41(m,17H),1.96-2.80(m,12H),3.56(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.22-4.38(m,2H),4.72(d,J＝5.6Hz,2H),4.79-5.06(m,2H),6.24-6.33(m,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.05-7.36(m,7H),7.43-7.50(m,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H).
[实施例7r]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(3-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺基)-2-氧代丙基)苯甲酰胺(化合物7r)
(工序1)
使用参考例8的工序2中得到的4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(250mg,0.570mmol)、及(3-氨基-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.684mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(324mg,93％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:611
(工序2)
使用工序1中得到的(4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(322mg,0.527mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到N-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺盐酸盐(216mg,100％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:411.
(工序3)
使用工序2中得到的N-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺盐酸盐(60.0mg,0.146mmol)及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(50.3mg,0.146mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到N-(2-羟基-3-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺基)丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺(24.1mg,22％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:737.
(工序4)
将工序3中得到的N-(2-羟基-3-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺基)丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺(11.6mg,0.016mmol)溶解于二氯甲烷(0.2mL)中，添加DMP(26.7mg,0.062mmol)，在室温下进行4小时搅拌。用饱和硫代硫酸钠稀释反应混合物，进行5分钟搅拌。此外，向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝65/35～55/45)纯化得到的残余物，由此，得到化合物7r(4.1mg,35％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:735；1H NMR(CDCl3,δ)1.04-1.16(m,12H),1.20-1.49(m,4H),1.93-2.44(m,7H),2.47-2.79(m,5H),3.56(dd,J＝12.4,4.0Hz,1H),4.19-4.31(m,2H),4.24(d,J＝4.4Hz,2H),4.35(d,J＝4.4Hz,2H),4.76-5.06(m,2H),6.19-6.31(m,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),6.68-6.76(m,1H),7.07-7.38(m,8H),7.43-7.51(m,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H).
[实施例8a]
(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-(1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)环己烷-1-甲酰胺(化合物8a)
(工序1)
使用参考例11中得到的(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(100mg,0.290mmol)、及3-丁炔-1-胺(0.029mL,0.348mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(1R,4r)-N-(丁-3-炔-1-基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺(87mg,76％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:396.
(工序2)
使用实施例3a的工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-叠氮基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮的粗产物(80mg)和工序1中得到的(1R,4r)-N-(丁-3-炔-1-基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺(80mg,0.202mmol)，按照与实施例3a的工序3同样的方式，得到化合物8a的粗产物。用反相HPLC(0.05％碳酸氢铵水溶液/乙腈＝6/4～5/5)纯化得到的粗产物，由此，得到化合物8a(85mg，2个工序的总收率为57％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:731.1H-NMR(CDCl3)δ:1.06-1.12(m,6H),1.15-1.20(m,6H),1.47-1.56(m,2H),1.56-1.64(m,3H),1.90-1.97(m,2H),1.98-2.05(m,1H),2.06-2.15(m,2H),2.22-2.34(m,1H),2.34-2.44(m,1H),2.46-2.63(m,3H),2.64-2.75(m,2H),2.97(t,J＝6.1Hz,2H),3.55(dd,J＝11.8,4.1Hz,1H),3.66(dd,J＝6.0,3.0Hz,2H),4.11-4.17(m,1H),4.20-4.27(m,1H),4.85(d,J＝7.2Hz,1H),4.97(d,J＝6.8Hz,1H),6.38-6.44(m,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.07-7.13(m,1H),7.17-7.26(m,4H),7.27-7.33(m,2H),7.43-7.47(m,1H),7.49(d,J＝9.1Hz,2H),7.68(s,1H).
[实施例8b]
N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧基乙氧基)乙酰胺(化合物8b)
(工序1)
使用参考例7的工序3中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(100mg,0.323mmol)、及2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)乙酸(96mg,0.646mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯(140mg,99％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:440
(工序2)
将工序1中得到的2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯(54.0mg,0.123mmol)溶解于THF及甲醇的混合溶剂(1.2mL,1:1)中，添加氢氧化钠水溶液(4mol/L,1.0mL)，在室温下彻夜搅拌。用6mol/L盐酸中和反应混合物，用氯仿萃取水层。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将得到的残余物溶解于DMF(1mL)中，添加N,N-二异丙基乙基胺(0.104mL,0.611mmol)、COMU(79mg,0.183mmol)及参考例9中得到的1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(47.5mg,0.122mmol)，在室温下进行21小时搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝55/45～50/50)纯化得到的残余物，由此，得到化合物8b(15.7mg,18％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:724.03；1H NMR(CDCl3,δ)1.04-1.17(m,12H),1.19-1.40(m,5H),1.94-2.19(m,4H),2.17-2.42(m,2H),2.45-2.73(m,5H),3.45-3.59(m,1H),3.76-3.96(m,2H),4.08-4.22(m,2H),4.12(s,2H),4.16(s,2H),4.77-5.06(m,2H),6.15-6.28(m,1H),6.62(d,J＝9.2Hz,2H),7.07-7.35(m,8H),7.37(d,J＝9.2Hz,2H),7.43-7.57(m,1H),8.13(brs,1H).
[实施例8c]
1-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物8c)
使用实施例10e的工序1中得到的N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.050g)、及参考例11中得到的(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.034g,0.10mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物8c(0.028g,40％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:719.71.1H-NMR(DMSO-d6δ):0.79-0.88(m,1H),0.94-1.25(m,15H),1.31-1.41(m,2H),1.69(d,J＝13.37Hz,3H),1.93-2.03(m,2H),2.10-2.29(m,3H),2.56-2.60(m,5H),3.41-3.47(m,2H),3.85-4.03(m,2H),4.11-4.13(m,1H),4.20-4.32(m,2H),4.59-4.79(m,2H),5.90(d,J＝7.89Hz,1H),6.61(d,J＝8.77Hz,2H),7.17(d,J＝3.73Hz,2H),7.20-7.34(m,7H),7.49-7.51(m,1H),9.69(s,1H).
[实施例8d]
1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-(((1r,4R)-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羰基)环己基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物8d)
(工序1)
将参考例2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(60mg,0.161mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷及水的混合溶剂(1.8mL,8:1)中，添加4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(72.8mg,0.193mmol)、Pd(PPh3)4(19mg,0.016mmol)及碳酸铯(157mg,0.482mmol)，在氩气气氛下，在微波照射下，于120℃进行1小时搅拌。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化得到的残余物，由此，得到4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g,84％)。
(工序2)
将工序1中得到的4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.55g,0.101mmol)溶解于乙酸乙酯(0.8mL)中，添加4mol/L盐酸(0.39mL,1.52mmol)，在室温下进行3小时搅拌。对反应混合物进行抽滤，用乙酸乙酯洗涤得到的固体，由此，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐的粗产物(55mg)。
(工序3)
使用工序2中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐的粗产物(55mg)及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.039g,0.115mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物8d(10mg，2个工序的收率为12％)。
ESI-MS m/z:770(M+H)+:1H-NMR(CDCl3,δ):1.05-1.19(m,12H),1.19-1.37(m,2H),1.57-1.75(m,4H),1.80-1.90(m,2H),1.89-2.09(m,2H),2.10-2.44(m,6H),2.45-2.82(m,7H),3.18-3.30(m,1H),3.51-3.63(m,1H),3.81-3.93(m,1H),4.01-4.14(m,1H),4.16-4.27(m,1H),4.31-4.44(m,1H),4.72-5.01(m,3H),6.59-6.67(m,2H),7.06-7.36(m,10H),7.43-7.49(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.66-7.74(m,1H).
[实施例8e]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)噻吩-2-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(化合物8e)
(工序1)
使用参考例2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-溴苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(70mg,0.188mmol)及(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)硼酸(57.9mg,0.225mmol)，按照与实施例8d的工序1同样的方式，得到((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(22mg,23％)。
ESI-MS m/z:506(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(22mg,0.044mmol)，按照与实施例8d工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-4-((4-(5-(氨基甲基)噻吩-2-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐的粗产物(25mg)。
ESI-MS m/z:406(M+H)+
(工序3)
使用工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(5-(氨基甲基)噻吩-2-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐的粗产物(25mg)及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.019g,0.057mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物8e(8mg，2个工序的总收率为24％)。
ESI-MS m/z:732(M+H)+:1H-NMR(CDCl3,δ):1.04-1.20(m,12H),1.20-1.39(m,2H),1.48-1.68(m,2H),1.93-2.17(m,7H),2.19-2.44(m,2H),2.45-2.76(m,5H),3.50-3.61(m,1H),3.92-4.01(m,1H),4.15-4.29(m,1H),4.53-4.62(m,2H),4.79-5.01(m,2H),5.77-5.86(m,1H),6.59-6.65(m,2H),6.86(d,J＝3.8Hz,1H),6.97(d,J＝3.8Hz,1H),7.08-7.12(m,1H),7.14-7.23(m,2H),7.23-7.32(m,5H),7.37-7.41(m,2H),7.43-7.48(m,1H).
[实施例8f]
1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄基)-N-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)-1H-1,2,3-***-4-甲酰胺(化合物8f)
(工序1)
将参考例8的工序3中得到的(4-(羟基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.212)溶解于甲苯(2mL)中，添加叠氮磷酸二苯酯(0.055mL,0.254mmol)和DBU(0.038mL,0.254mmol)，在室温下进行3小时搅拌。用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝8/2～5/5)纯化反应混合物，得到(4-(叠氮基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(67mg,70％)。
(工序2)
使用工序1中得到的(4-(叠氮基甲基)苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.111mmol)和乙炔单羧酸(0.010mL,0.167mmol)，按照与实施例3a的工序3同样的方式，得到1-(4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-甲酸的粗产物(40mg)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:520.
(工序3)
使用工序2中得到的1-(4-((叔丁氧基羰基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-甲酸的粗产物(40mg)和参考例10中得到的1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(25mg,0.064mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((4-(((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(52mg)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:817.
(工序4)
使用工序3中得到的((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((4-(((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(52mg)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到化合物8f的粗产物。用反相HPLC(0.05％碳酸氢铵水溶液/乙腈＝55/45～45/55)纯化得到的粗产物，由此，得到化合物8f(13mg，3个工序的总收率为28％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:717.1H-NMR(CDCl3)δ:1.06-1.12(m,6H),1.12-1.17(m,6H),1.23-1.40(m,5H),1.98-2.05(m,1H),2.07-2.16(m,3H),2.22-2.43(m,2H),2.47-2.74(m,5H),3.54(dd,J＝12.2,4.1Hz,1H),3.91-3.97(m,1H),3.99(d,J＝7.2Hz,1H),4.13-4.22(m,1H),4.82-4.98(m,2H),5.42(s,2H),6.61(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.07-7.32(m,10H),7.46-7.50(m,1H),7.92(s,1H).
[实施例8g]
(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)环己烷-1-甲酰胺(化合物8g)
(工序1)
使用参考例7的工序3中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50mg,0.162mmol)及4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-炔酸(32.2mg,0.162mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(79mg,100％)。
ESI-MS m/z:491(M+H)+
(工序2)
使用工序1中得到的(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(79mg,0.161mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到4-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐的粗产物(79mg)。
ESI-MS m/z:391(M+H)+
(工序3)
使用工序2中得到的4-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐的粗产物(32mg,0.094mmol)及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(32mg,0.094mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物8g(25mg，2个工序的总收率为22％)。
ESI-MS m/z:717(M+H)+:1H-NMR(CDCl3,δ):0.96-1.11(m,12H),1.11-1.23(m,2H),1.40-1.66(m,4H),1.82-2.00(m,3H),2.00-2.13(m,3H),2.13-2.36(m,2H),2.36-2.70(m,5H),3.40-3.52(m,1H),3.86-4.00(m,1H),4.00-4.14(m,3H),4.72-4.88(m,2H),6.37-6.46(m,1H),6.46-6.56(m,2H),6.97-7.15(m,3H),7.15-7.23(m,4H),7.23-7.32(m,2H),7.36-7.43(m,1H),7.96-8.06(m,1H).
[实施例8h]
1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-(((1R,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)环己基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物8h)
(工序1)
将实施例3e的工序2中得到的3-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(0.325g,0.63mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(15mL)中，于0℃添加氯化氢/1,4-二氧杂环己烷溶液(4mol/L,4.0mL,16mmol)，在室温下进行2小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用10％碳酸氢钠水溶液使得到的残余物成为碱性，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩，由此，得到1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯基]氨基}-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.220g,84％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:416.27
(工序2)
使用工序1中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯基]氨基}-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.084g,0.20mmol)及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物8h(0.045g,30％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:742.7.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.97-1.06(m,12H),1.15-1.23(m,1H),1.41-1.68(m,4H),1.84-1.92(m,2H),2.09-2.34(m,4H),2.54-2.69(m,4H),2.72-2.80(m,1H),2.94(t,J＝9.10Hz,1H),3.90-4.08(m,3H),4.13-4.40(m,4H),4.65-4.78(m,2H),4.86-5.14(m,2H),6.53-6.63(m,1H),6.78(d,J＝8.33Hz,2H),7.12-7.21(m,2H),7.25-7.45(m,7H),7.61(brs,1H),9.13(brs,2H).
[实施例8i]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)硫基)乙基)环己烷-1-甲酰胺(化合物8i)
使用实施例4f的工序2中得到的1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-氨基乙基)硫基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮盐酸盐(0.078g,0.19mmol)及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.06g,0.17mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物8i(0.036g,30％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:696.68.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.91-1.22(m,15H),1.31-2.31(m,11H),2.52-2.63(m,4H),2.66-2.76(m,2H),3.08-3.20(m,2H),3.38(brs,1H),4.11-4.19(m,1H),4.54-4.81(m,2H),6.27(d,J＝7.45Hz,1H),6.62(d,J＝8.55Hz,2H),7.08-7.52(m,10H),7.87(brs,1H),9.11(s,1H).
[实施例8j]
2-(3-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)脲基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(化合物8j)
(工序1)
将参考例9中得到的1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.250g,0.64mmol)溶解于DMF(5mL)中，在室温下，添加三乙基胺(0.18mL,1.29mmol)、DMAP(0.196g,1.61mmol)及CDI(0.208g,0.64mmol)，于80℃进行45分钟搅拌。在室温下，向反应混合物中添加甘氨酸乙酯盐酸盐(0.116g,0.84mmol)，于80℃进行16小时搅拌。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用反相柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸水溶液＝60/40)纯化得到的残余物，由此，得到(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酰基)甘氨酸乙酯(0.150g,52％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:445.56.
(工序2)
使用工序1中得到的(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酰基)甘氨酸乙酯(0.150g,0.34mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到2-(3-((1R,4r)-4-((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基氨基)环己基)脲基)乙酸(0.110g,79％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:417.36.
(工序3)
将工序2中得到的2-(3-((1R,4r)-4-((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基氨基)环己基)脲基)乙酸(0.110g,0.26mmol)溶解于DMF(5mL)中，添加DCC(0.076g,0.37mmol)及DMAP(0.096g,0.79mmol)，在室温下进行30分钟搅拌。向反应混合物中添加参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.082g,0.26mmol)，在室温下进行16小时搅拌。将反应混合物添加至冰水中，进行10分钟搅拌。过滤产生的固体，进行减压干燥。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝70/30～37/63)纯化得到的固体，由此，得到化合物8j(0.064g,34％)。
ESI-MS m/z:708.67(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.78-0.86(m,1H),0.93-1.06(m,12H),1.09-1.22(m,4H),1.83-1.99(m,4H),2.07-2.28(m,2H),2.53-2.67(m,5H),3.37-3.38(m,1H),3.43(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.76(d,J＝5.48Hz,2H),4.08-4.14(m,1H),4.60-4.78(m,2H),5.87(d,J＝7.89Hz,1H),5.96(t,J＝5.37Hz,1H),6.09(d,J＝7.02Hz,1H),6.59(d,J＝8.77Hz,2H),7.16(d,J＝3.73Hz,2H),7.19-7.27(m,7H),7.49(t,J＝4.2Hz,1H),9.54(s,1H).
[实施例8k]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(化合物8k)
使用实施例3d的工序4中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(3-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮的粗产物(11mg)及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(10mg,0.029mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物8k的粗产物。用反相HPLC(0.05％TFA水溶液/乙腈＝65/35～55/45)纯化得到的粗产物，由此，得到化合物8k(1mg,4％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:718.1H-NMR(CDCl3)δ:1.11-1.19(m,12H),1.24-1.52(m,2H),1.66-1.78(m,2H),2.03-2.19(m,4H),2.22-2.45(m,5H),2.50-2.65(m,2H),2.65-2.75(m,1H),2.81-2.89(m,1H),3.34-3.44(m,1H),4.07(dd,J＝13.1,3.2Hz,1H),4.30(dd,J＝11.6,4.3Hz,1H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),4.89-5.02(m,2H),6.31-6.36(m,1H),6.68(d,J＝9.1Hz,2H),7.18-7.24(m,4H),7.27-7.35(m,2H),7.38-7.43(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H).
[实施例8l]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(化合物8l)
(工序1)
使用参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(30mg,0.087mmol)、及炔丙基胺(0.007μL,0.105mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)环己烷-1-甲酰胺的粗产物(30mg)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:382.
(工序2)
使用实施例3a的工序2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-叠氮基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮的粗产物(30mg)、及实施例8l的工序1中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)环己烷-1-甲酰胺的粗产物(30mg)，按照与实施例3a的工序3同样的方式，得到化合物8l的粗产物。用反相HPLC(0.05％碳酸氢铵水溶液/乙腈＝6/4～5/5)纯化得到的粗产物，由此，得到化合物8l(31mg，2个工序的总收率为56％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:717.1H-NMR(CDCl3)δ:1.06-1.19(m,12H),1.18-1.36(m,3H),1.49-1.55(m,2H),1.92-2.06(m,3H),2.08-2.17(m,2H),2.21-2.44(m,2H),2.47-2.74(m,5H),3.55(dd,J＝12.2,4.1Hz,1H),4.11(d,J＝7.2Hz,1H),4.19-4.27(m,1H),4.57(d,J＝5.4Hz,2H),4.80-4.89(m,1H),4.92-5.01(m,1H),6.23(t,J＝5.7Hz,1H),6.71(d,J＝9.1Hz,2H),7.07-7.12(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.22-7.26(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.44-7.47(m,1H),7.49(d,J＝9.1Hz,2H),7.83(s,1H).
[实施例8m]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲酰胺(化合物8m)
(工序1)
使用参考例9中得到的1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.120g,0.31mmol)、及4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-炔酸(0.062g,0.31mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.120g,72％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:497.33.
(工序2)
使用工序1中得到的(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.120g,0.24mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到4-氨基-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.130g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:397.44.
(工序3)
使用工序2中得到的4-氨基-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.126g)及参考例1中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.060g,0.18mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物8m(0.026g，2个工序的总收率为15％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:717.4.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.79-0.86(m,1H),0.91-1.27(m,17H),1.70-1.80(m,2H),1.84-2.03(m,2H),2.06-2.33(m,2H),2.53-2.68(m,5H),3.39-3.52(m,2H),4.16(d,J＝5.26Hz,2H),4.26-4.32(m,1H),4.57-4.79(m,2H),6.62-6.68(m,3H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.32(m,6H),7.46(brs,1H),7.65(d,J＝8.77Hz,2H),8.48-8.55(m,2H).
[实施例8n]
(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲基)乙基)环己烷-1-甲酰胺(化合物8n)
(工序1)
使用参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.250g,0.81mmol)、及(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.16mL,1.05mmol)，按照与实施例14h的工序1同样的方式，得到(2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.240g,60％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:496.36.
(工序2)
使用工序1中得到的(2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.240g,0.48mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-(2-氨基乙基)-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲盐酸盐(0.210g,100％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:396.31.
(工序3)
使用工序2中得到的1-(2-氨基乙基)-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲盐酸盐(0.210g,0.49mmol)及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.167g,0.49mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物8n(0.066g,19％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:722.67.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.77-0.89(m,1H),0.92-1.19(m,15H),1.39(q,J＝12.50Hz,2H),1.74(d,J＝12.50Hz,3H),1.90-2.28(m,5H),2.51-2.65(m,5H),3.09(brs,4H),3.46(dd,J＝11.62,3.29Hz,1H),4.02-4.12(m,1H),4.56-4.78(m,2H),5.68(d,J＝7.67Hz,1H),5.91(brs,1H),6.55(d,J＝8.77Hz,2H),7.08(d,J＝8.77Hz,2H),7.12-7.31(m,7H),7.45-7.53(m,1H),7.75(brs,1H),8.02(s,1H).
[实施例8o]
(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)环己烷-1-甲酰胺(化合物8o)
使用参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(25.0mg,0.073mmol)及实施例6q的工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(29.3mg,0.073mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物8o(41.2mg,78％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:730；1H NMR(CDCl3,δ)1.04-1.34(m,18H),1.86-2.17(m,5H),2.19-2.43(m,2H),2.45-2.75(m,5H),3.54(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),3.66-3.79(m,2H),3.86-3.96(m,1H),4.11-4.33(m,3H),4.77-5.20(m,2H),6.08-6.24(m,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.04-7.31(m,10H),7.42-7.48(m,1H),7.51(s,1H),7.73(s,1H).
[实施例8p]
1-((2S,4R)-2-甲基-4-(((1R,4R)-4-((1R,4R)-5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)环己基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物8p)
使用参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(25.0mg,0.073mmol)及实施例1k的工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(30.4mg,0.073mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物8p(27.2mg,50％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:745；1H NMR(CDCl3,δ)0.84-1.36(m,18H),1.72-2.43(m,10H),2.45-2.82(m,5H),3.37-3.88(m,5H),4.08-4.29(m,2H),4.75-5.10(m,3H),6.52-6.67(m,2H),7.04-7.34(m,7H),7.37-7.51(m,3H).
[实施例8q]
1-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-甲酰胺(化合物8q)
(工序1)
使用参考例7的工序3中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150g,0.48mmol)、及1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲酸(0.111g,0.48mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.180g,71％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:521.41.
(工序2)
使用工序1中得到的4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.180g,0.35mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐的粗产物(0.160g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:421.32.
(工序3)
使用工序2中得到的N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐的粗产物(0.160g)及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.121g,0.35mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物8q(0.071g,27％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:747.54.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.74-0.89(m,1H),0.92-1.06(m,12H),1.08-1.29(m,3H),1.32-1.84(m,9H),1.89-2.03(m,2H),2.07-2.29(m,2H),2.52-2.64(m,7H),2.98-3.10(m,1H),3.46(dd,J＝11.51,3.40Hz,1H),4.00(d,J＝12.72Hz,1H),4.11-4.21(m,1H),4.38-4.47(m,1H),4.58-4.76(m,2H),5.84(d,J＝7.89Hz,1H),6.58(d,J＝8.99Hz,2H),7.16(d,J＝3.73Hz,2H),7.19-7.32(m,7H),7.47-7.54(m,1H),9.51(s,1H).
[实施例8r]
1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)-N-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物8r)
(工序1)
使用参考例1的工序7中得到的4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(0.4g,1.18mmol)及氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.268g,1.77mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.360g,70％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:436.45.
(工序2)
使用工序1中得到的1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.360g,0.83mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.330g,95％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:422.49.
(工序3)
使用工序2中得到的1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.1g,0.24mmol)及参考例9中得到的1-((2S,4R)-4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.090g,0.24mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物8r(0.033g,19％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:719.57.1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.75-0.86(m,1H),0.94-1.06(m,12H),1.11-1.26(m,5H),1.80-1.91(m,4H),2.10-2.26(m,2H),2.51-2.63(m,5H),3.34-3.36(m,1H),3.52-3.54(m,2H),4.22-4.28(m,5H),4.63-4.65(m,1H),4.73-4.75(m,1H),6.63-6.66(m,3H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.32(m,6H),7.43(d,J＝8.77Hz,2H),7.48(brs,1H),7.84-7.86(m,1H).
[实施例9a]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-(N-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨磺酰基)乙基)苯甲酰胺(化合物9a)
(工序1)
将参考例10的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.2g,0.51mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，添加三乙基胺(0.29mL,2.07mmol)，在室温下进行10分钟搅拌。于0℃向反应混合物中添加(2-(氯磺酰基)乙基)氨基甲酸苄酯(0.143g,0.51mmol)，在室温下进行16小时搅拌。用水稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用反相柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸水溶液＝45/55)纯化得到的残余物，由此，得到(2-(N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨磺酰基)乙基)氨基甲酸苄酯(0.150g,52％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:557.29.
(工序2)
将工序1中得到的(2-(N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨磺酰基)乙基)氨基甲酸苄酯(0.150g,0.27mmol)溶解于THF(5mL)中，添加钯碳(0.2g,10％wt)，在氢气气氛下，在室温下进行36小时搅拌。对反应混合物进行过滤，将滤液减压浓缩，由此，得到2-氨基-N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)乙烷-1-磺酰胺(0.090g,80％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:423.37.
(工序3)
使用工序2中得到的2-氨基-N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)乙烷-1-磺酰胺(0.090g,0.21mmol)及参考例1中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.072g,0.21mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物9a(0.045g,28％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:743.47.1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.77-0.85(m,1H),0.93-1.06(m,12H),1.09-1.32(m,6H),1.74(brs,1H),1.90-1.97(m,4H),2.10-2.16(m,1H),2.22-2.27(m,1H),2.52-2.64(m,4H),3.06-3.11(m,1H),3.19-3.22(m,2H),3.42(dd,J＝11.74,3.42Hz,1H),3.54-3.59(m,2H),4.25-4.31(m,1H),4.60-4.76(m,2H),6.60(d,J＝7.83Hz,1H),6.66(d,J＝8.80Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.32(m,7H),7.46-7.48(m,1H),7.61(d,J＝8.80Hz,2H),8.15-8.18(m,1H).
[实施例9b]
N-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(化合物9b)
(工序1)
使用实施例6n的工序1中得到的2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.250g,0.56mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.140g,60％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:419.29.
(工序2)
使用工序1中得到的2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.150g,0.36mmol)及参考例10的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.113g,0.36mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物9b(0.031g,12％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:716.51.1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.85-1.05(m,13H),1.11-1.24(m,5H),1.84-2.33(m,7H),2.54-2.67(m,4H),3.35-3.52(m,2H),4.14-4.19(m,1H),4.66-4.75(m,4H),6.03(d,J＝7.67Hz,1H),6.65(d,J＝8.33Hz,2H),7.17-7.30(m,9H),7.48-7.54(m,2H),7.68(s,1H),7.87(s,1H),8.02(brs,1H).
[实施例9c]
N-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲基)乙酰胺(化合物9c)
使用实施例14h的工序2中得到的((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)甘氨酸(0.070g,0.17mmol)及参考例10的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.066g,0.17mmol)，按照与实施例14f的工序3同样的方式，得到化合物9c(0.021g,17％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:708.5.1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.76-0.89(m,1H),0.94-1.04(m,12H),1.09-1.23(m,6H),1.72-1.83(m,2H),1.91-2.00(m,2H),2.07-2.26(m,2H),2.54-2.58(m,4H),2.85-3.05(m,1H),3.44-3.52(m,2H),3.65(d,J＝5.38Hz,2H),4.01-4.07(m,1H),4.59-4.79(m,2H),5.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(t,J＝5.26Hz,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.16-7.29(m,7H),7.48-7.50(m,1H),7.75(d,J＝7.83Hz,1H),8.27(s,1H).
[实施例9d]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(4-(((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)环己烷-1-甲酰胺(化合物9d)
(工序1)
使用市售的4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-炔酸(0.129g,0.65mmol)及参考例11中得到的1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.250g,0.65mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g,31％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:497.
(工序2)
使用工序1中得到的(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g,0.20mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到4-氨基-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐(0.095g,93％)。
ESIMS,(M-TFA+H)+,m/z:397.
(工序3)
使用工序2中得到的4-氨基-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐(0.089g,0.17mmol)及参考例11的工序2中得到的(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.05g,0.14mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物9d(0.030g,28％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:723；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.74-0.87(m,2H),0.88-1.02(m,12H),1.03-1.27(m,6H),1.30-1.44(m,2H),1.69-1.81(m,6H),1.86-2.18(m,8H),2.52-2.62(m,4H),3.39-3.58(m,3H),3.98(t,J＝5.2Hz,2H),4.56-4.69(m,2H),7.19-7.28(m,6H),7.46-7.49(m,2H),8.27(t,J＝5.48Hz,1H),8.51(t,J＝8.0Hz,1H).
[实施例9h]
1-(1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲(化合物9h)
(工序1)
使用参考例11中得到的(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸(0.25g,0.73mmol)、及氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.149g,0.87mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g,55％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:499.38.
(工序2)
使用工序1中得到的(1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.40mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸盐(0.18g,88％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:399.37.
(工序3)
将工序2中得到的1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮三氟乙酸盐(0.08g,0.16mmol)溶解于DMF(5mL)中，添加CDI(0.038g,0.23mmol)、DMAP(0.047g,0.39mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.13mL,0.78mmol)，在室温下进行2小时搅拌。向反应混合物中添加参考例7中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.048g,0.16mmol)，在室温下进行16小时搅拌。向反应混合物中添加冰水，过滤产生的固体，进行减压干燥。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝90/10～10/90)纯化得到的固体，由此，得到化合物9h(0.054g,47％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:734.43.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.97-1.04(m,13H),1.10-1.17(m,2H),1.40-1.45(m,4H),1.75-1.84(m,2H),2.10-2.25(m,5H),2.54-2.62(m,3H),2.91(brs,1H),3.65-3.68(m,1H),3.98-4.08(m,3H),4.40-4.440(m,3H),4.70-4.73(m,2H),5.75(d,J＝7.63Hz,1H),6.52-6.61(m,3H),7.08(d,J＝8.54Hz,2H),7.15-7.17(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.39-7.41(m,4H),8.09(s,1H),9.03(brs,1H).
[实施例10a]
N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物10a)
使用实施例10e的工序1中得到的N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.080g)及参考例13中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.067g,0.17mmol)，按照与实施例14h的工序1同样的方式，得到化合物10a(0.0185g,8％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:720.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.79-0.89(m,1H),0.94-1.04(m,12H),1.13-1.24(m,4H),1.85-1.87(m,3H),2.07-2.28(m,2H),2.54-2.62(m,3H),2.77-2.84(m,3H),3.39-3.50(m,2H),3.66(d,J＝9.90Hz,2H),3.98-4.00(m,4H),4.08-4.17(m,1H),4.59-4.77(m,2H),5.91(d,J＝7.93Hz,1H),6.60(d,J＝8.85Hz,2H),7.14-7.32(m,9H),7.47-7.52(m,1H),9.64(s,1H).
[实施例10b]
4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺(化合物10b)
(工序1)
将参考例12的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(1.0g,2.68mmol)溶解于甲醇(5mL)中，于0℃添加氨水溶液(7mol/L甲醇溶液，5mL)，在室温下进行10分钟搅拌。将反应混合物减压浓缩，用反相柱色谱法(乙腈/0.1％碳酸氢铵水溶液＝18/82)纯化得到的残余物，得到1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.55g,68％)。
(工序2)
将工序1中得到的1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.2g,0.66mmol)及丙-2-炔-1-胺(0.036g,0.66mmol)溶解于THF(10mL)中，添加N,N-二异丙基乙基胺(1.15mL,6.64mmol)及DMAP(0.096g,0.79mmol)，在室温下进行10分钟搅拌。于0℃向反应混合物中添加三光气(0.098g,0.33mmol)，于50℃进行24小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用反相柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸水溶液＝40/60)纯化得到的残余物，由此，得到4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酰胺(0.12g,47％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:383.35.
(工序3)
使用工序2中得到的4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酰胺(0.1g,0.26mmol)及实施例3a的工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-叠氮基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮的粗产物(0.087g)，按照与实施例5j的工序3同样的方式，得到化合物10b(0.058g,31％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:718.60.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.82-0.84(m,1H),0.93-1.06(m,12H),1.17-1.23(m,3H),1.83-1.85(m,3H),2.07-2.29(m,2H),2.52-2.66(m,4H),2.78(t,J＝12.04Hz,3H),3.44-3.50(m,1H),3.88-3.91(m,2H),4.26-4.32(m,3H),4.59-4.80(m,2H),6.49(d,J＝7.63Hz,1H),6.78(d,J＝9.06Hz,2H),6.99(t,J＝5.60Hz,1H),7.14-7.33(m,7H),7.48-7.55(m,3H),8.25(s,1H).
[实施例10c]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲酰胺(化合物10c)
(工序1)
使用参考例13的工序2中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.200g,0.53mmol)及市售的4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-炔酸(0.106g,0.53mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.250g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:483.
(工序2)
使用工序1中得到的(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.170g,0.35mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到4-氨基-1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮三氟乙酸盐的粗产物(0.170g)。
ESIMS,(M-TFA+H)+,m/z:383.
(工序3)
使用工序2中得到的4-氨基-1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮三氟乙酸盐的粗产物(0.100g)及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.068g,0.20mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物10c(0.047g,33％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:703；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.79-0.91(m,1H),0.93-1.06(m,12H),1.20-1.25(m,3H),1.83-1.98(m,3H),2.06-2.17(m,1H),2.19-2.28(m,1H),2.54-2.69(m,4H),2.82-2.95(m,2H),3.18-3.27(m,1H),3.42-3.50(m,1H),4.04-4.14(m,2H),4.17-4.21(m,2H),4.21-4.33(m,1H),4.58-4.67(m,1H),4.69-4.79(m,1H),6.64-6.68(m,3H),7.09(d,J＝7.87Hz,1H),7.13-7.36(m,6H),7.45-7.53(m,1H),7.65(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),8.56-8.62(m,1H).
[实施例10d]
4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺(化合物10d)
(工序1)
使用实施例的6q的工序1中得到的(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.180g,0.36mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.160g,94％)。
(工序2)
使用工序1中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.290g,0.66mmol)及参考例12的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.332g,0.86mmol)，按照与实施例14h的工序1同样的方式，得到化合物10d(0.023g,5％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:731.63.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.93-1.08(m,13H),1.11-1.32(m,5H),1.79-1.94(m,2H),2.04-2.15(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.53-2.67(m,4H),2.70-2.80(m,2H),2.92-3.02(m,1H),3.36-3.44(m,2H),3.88(d,J＝12.96Hz,2H),4.08-4.20(m,3H),4.59-4.79(m,2H),6.03(d,J＝7.82Hz,1H),6.62-6.67(m,3H),7.16-7.41(m,9H),7.47(d,J＝6.11Hz,1H),7.70(s,1H),7.87(s,1H).
[实施例10e]
N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物10e)
(工序1)
使用实施例6d的工序1中得到的3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.290g,0.66mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.250g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:393.36.
(工序2)
使用工序1中得到的N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.250g)及参考例12的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-(哌啶-4-基氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.248g,0.64mmol)，按照与实施例14h的工序1同样的方式，得到化合物10e(0.011g,3％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:720.47.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.78-0.88(m,1H),0.92-1.08(m,12H),1.12-1.27(m,3H),1.79-2.04(m,3H),2.09-2.38(m,2H),2.52-2.62(m,4H),2.80(t,J＝11.6Hz,3H),3.38-3.52(m,2H),3.68(d,J＝10.4Hz,2H),3.96-4.04(m,4H),4.09-4.15(m,1H),4.59-4.68(m,2H),5.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(d,J＝9.2Hz,2H),7.15-7.19(m,2H),7.23-7.32(m,7H),7.50(brs,1H),9.64(s,1H).
[实施例10f]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(4-(((1R,3R)-3-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环丁基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲酰胺(化合物10f)
(工序1)
使用参考例14的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-4-(((1r,3R)-3-氨基环丁基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.2g,0.56mmol)及4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-炔酸(0.110g,0.56mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到(4-(((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环丁基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.097g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:469.40.
(工序2)
使用工序1中得到的(4-(((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环丁基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.090g)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到4-氨基-N-((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环丁基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸的粗产物(0.070g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:369.35.
(工序3)
使用工序2中得到的4-氨基-N-((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环丁基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.070g)、及参考例1中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.049g,0.14mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物10f(0.021g，3个工序的总收率为21％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:689.45.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.75-0.85(m,1H),0.90-1.09(m,12H),1.22(td,J＝12.28,8.55Hz,2H),2.03-2.31(m,7H),2.54-2.69(m,4H),3.44-3.57(m,1H),4.14-4.33(m,4H),4.52-4.79(m,2H),6.62-6.68(m,3H),7.09(d,J＝7.67Hz,1H),7.14-7.32(m,6H),7.45(brs,1H),7.65(d,J＝8.77Hz,2H),8.54(t,J＝5.48Hz,1H),8.88(d,J＝6.4Hz,1H).
[实施例10g]
1-(4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲酰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物10g)
(工序1)
使用参考例15的工序2中得到的4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲酸(0.25g,0.71mmol)及氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.107g,0.71mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到1-(4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的粗产物(0.30g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:450.40.
(工序2)
使用工序1中得到的1-(4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的粗产物(0.30g)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到1-(4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.12g，2个工序的总收率为39％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:436.40.
(工序3)
将工序2中得到的1-(4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.1g,0.23mmol)溶解于DMF(5mL)中，添加DCC(0.071g,0.34mmol)及DMAP(0.084g,0.69mmol)，在室温下进行15分钟搅拌。向反应混合物中添加参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.071g,0.23mmol)，在室温下进行16小时搅拌。向反应混合物中添加冰水，过滤产生的固体，进行减压干燥。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝55/45～10/90)纯化得到的固体，由此，得到化合物10g(0.045g,27％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:727.45.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.86-0.89(m,1H),0.91(t,J＝7.39Hz,3H),0.98-1.04(m,9H),1.14-1.16(m,1H),2.06-2.15(m,1H),2.19-2.28(m,1H),2.47-2.49(m,1H),2.53-2.64(m,3H),2.65-2.70(m,1H),3.34-3.37(m,1H),3.48-3.53(m,1H),3.94-3.97(m,2H),4.10-4.20(m,3H),4.37-4.46(m,2H),4.60-4.76(m,2H),5.92(d,J＝7.87Hz,1H),6.60(d,J＝9.06Hz,2H),7.14-7.16(m,2H),7.23-7.33(m,7H),7.51-7.63(m,5H),9.72(s,1H).
[实施例10h]
4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物10h)
(工序1)
使用参考例15的工序2中得到的4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)苯甲酸(0.25g,0.71mmol)及丙-2-炔-1-胺(0.04mL,0.71mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺(0.18g,65％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:390.37.
(工序2)
使用工序1中得到的4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺(0.174g,0.45mmol)及实施例3a的工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-叠氮基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮的粗产物(0.15g)，按照与实施例5j的工序3同样的方式，得到化合物10h(0.065g,20％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:725.55.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.89-0.93(m,4H),0.99-1.06(m,9H),1.20-1.22(m,1H),2.09-2.11(m,1H),2.23-2.25(m,1H),2.47-2.48(m,1H),2.56-2.69(m,4H),3.33-3.37(m,1H),3.90-4.03(m,2H),4.21-4.26(m,1H),4.56-4.61(m,3H),4.74-4.76(m,1H),6.49(d,J＝7.87Hz,1H),6.78(d,J＝9.06Hz,2H),7.14-7.32(m,7H),7.50-7.58(m,5H),7.86(d,J＝8.34Hz,2H),8.40(s,1H),8.98(t,J＝5.60Hz,1H).
[实施例10j]
1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-((((1-(6-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)氨基)甲基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物10j)
(工序1)
使用参考例8中得到的(4-甲酰基苯基)((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g,0.35mmol)及丙-2-炔-1-胺(0.039g,0.71mmol)，按照与实施例7b的工序1同样的方式，得到((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.160g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:462.
(工序2)
使用参考例16的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-4-((5-氨基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.150g,0.48mmol)，按照与实施例3a的工序2同样的方式，得到1-((2S*,4R*)-4-((5-叠氮基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.110g,68％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:337.
(工序3)
使用工序1中得到的((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.137g)及工序2中得到的1-((2S*,4R*)-4-((5-叠氮基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.100g,0.30mmol)，按照与实施例3a的工序3同样的方式，得到((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((((1-(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g,42％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:798.
(工序4)
使用工序3中得到的((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((((1-(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g,0.12mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到化合物10j(0.026g,30％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:698；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.93-1.08(m,12H),1.09-1.31(m,2H),2.14-2.28(m,2H),2.53-2.70(m,4H),3.60(s,2H),3.77(s,2H),4.01-4.12(m,1H),4.72-4.76(m,3H),5.94(d,J＝7.87Hz,1H),6.59(d,J＝8.58Hz,2H),6.81(d,J＝9.06Hz,1H),7.08(d,J＝8.34Hz,2H),7.14-7.34(m,8H),7.42(d,J＝8.34Hz,1H),7.90(dd,J＝8.94,2.74Hz,1H),8.36-8.41(m,2H).
[实施例10k]
N1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-N5-(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-3-基)戊二酰胺(化合物10k)
使用参考例17中得到的1-((2S,4R)-4-((5-氨基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(50mg,0.161mmol)和实施例6k的工序2中得到的5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸(80mg,0.193mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物10k的粗产物。用反相HPLC(0.05％碳酸氢铵水溶液/乙腈＝6/4～5/5)纯化得到的粗产物，由此，得到化合物10k(48mg,41％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:716.1H-NMR(CDCl3,δ):1.11-1.18(m,12H),1.19-1.32(m,2H),2.08-2.17(m,2H),2.29-2.42(m,2H),2.46-2.60(m,4H),2.61-2.71(m,2H),3.50(d,J＝5.4Hz,2H),3.81(d,J＝7.2Hz,1H),4.11-4.19(m,1H),4.54-4.65(m,2H),4.87-4.98(m,2H),6.43(d,J＝9.1Hz,1H),6.60(d,J＝9.1Hz,2H),7.12-7.21(m,4H),7.25-7.33(m,6H),7.45(s,1H),7.79-7.83(m,2H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H).
[实施例10l]
N1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-N5-(5-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)戊二酰胺(化合物10l)
(工序1)
使用参考例1的工序3中得到的1-((2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(47.8mg,0.219mmol)、及5-氟-2-硝基吡啶(62.2mg,0.438mmol)，按照与参考例16的工序1同样的方式，得到1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((6-硝基吡啶-3-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(71.8mg,96％)。
ESIMS,(M-H)-,m/z:339.
(工序2)
使用工序1中得到的1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((6-硝基吡啶-3-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(71.8mg,0.211mmol)，按照与参考例16的工序2同样的方式，得到1-((2S*,4R*)-4-((6-氨基吡啶-3-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(52.8mg,81％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:311.
(工序3)
使用工序2中得到的1-((2S*,4R*)-4-((6-氨基吡啶-3-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(32.4mg,0.104mmol)及实施例6k的工序2中得到的5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸(44.0mg,0.104mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物10l(4.1mg,5％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:716；1H NMR(CDCl3,δ)1.02-1.08(m,14H),2.13(t,J＝6.8Hz,2H),2.26-2.73(m,10H),3.71-3.88(m,2H),4.07-4.19(m,2H),4.81-5.04(m,2H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.07-7.36(m,10H),7.55(s,1H),7.73(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(brs,1H).
[实施例10m]
1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)-N-(6-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺(化合物10m)
(工序1)
使用参考例1中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.1g,0.29mmol)、及哌啶-4-甲酸甲酯(0.042g,0.29mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯的粗产物(0.130g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:464.33.
(工序2)
使用工序1中得到的1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯的粗产物(0.130g)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸的粗产物(0.080g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:450.29.
(工序3)
使用工序2中得到的1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸的粗产物(0.080g)及参考例16的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-4-((5-氨基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.055g,0.18mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物10m(0.034g,26％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:742.60；1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.06(s,12H),1.17-1.22(m,2H),1.51-1.61(m,2H),1.80(d,J＝11.6Hz,2H),2.14-2.31(m,2H),2.52-2.62(m,5H),2.88-2.99(m,2H),4.05-4.25(m,3H),4.69-4.75(m,3H),6.49(d,J＝7.6Hz,1H),6.59-6.67(m,3H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.13-7.30(m,10H),7.67(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.08(s,1H),9.65(s,1H).
[实施例10n]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(4-((6-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-3-基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)苯甲酰胺(化合物10n)
(工序1)
使用参考例16的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-4-((5-氨基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.18g,0.58mmol)、及4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-炔酸(0.08g,0.40mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到(4-((6-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-3-基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.165g,58％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:492.20.
(工序2)
使用工序1中得到的(4-((6-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-3-基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g,0.30mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到4-氨基-N-(6-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-3-基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.15g)。
ESIMS,(M-H)-,m/z:390.17.
(工序3)
使用工序2中得到的4-氨基-N-(6-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-3-基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.15g)及参考例1中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.07g,0.20mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物10n(0.05g，2个工序的总收率为23％)。
ESI-MS m/z:712.43(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.06(m,12H),1.16-1.26(m,2H),2.15-2.30(m,2H),2.52-2.65(m,4H),4.23-4.32(m,3H),4.69-4.75(m,3H),6.63-6.69(m,4H),7.09-7.20(m,5H),7.24-7.32(m,4H),7.67(d,J＝8.77Hz,3H),8.12(d,J＝2.41Hz,1H),8.60(t,J＝5.48Hz,1H),10.47(brs,1H).
[实施例10o]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(3-((6-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)吡啶-3-基)氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺(化合物10o)
使用实施例2f的工序2中得到的3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸的粗产物(19mg)及参考例16的工序2中得到的1-(2S*,4R*)-(4-((5-氨基吡啶-2-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(16mg,0.051mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物10o(10mg,31％)。
ESI-MS m/z:702(M+H)+:1H-NMR(CDCl3,δ):1.10-1.21(m,12H),1.23-1.34(m,2H),2.28-2.45(m,2H),2.48-2.75(m,6H),3.71-3.84(m,2H),4.16-4.29(m,2H),4.54-4.68(m,2H),4.85-5.07(m,2H),6.37-6.46(m,1H),6.55-6.65(m,2H),6.86-6.99(m,1H),7.11-7.23(m,5H),7.23-7.34(m,3H),7.59-7.72(m,2H),7.72-7.86(m,1H),8.14-8.19(m,1H),8.22-8.32(m,1H).
[实施例10p]
1-(4-((((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物10p)
(工序1)
将实施例6的工序1中得到的3-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.16mmol)溶解于乙酸乙酯(0.8mL)中，添加4mol/L盐酸(0.61mL,2.4mmol)，在室温下进行1小时搅拌。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，进行减压浓缩，由此，得到N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的粗产物(55mg)。
ESI-MS m/z:393(M+H)+
(工序2)
将工序1中得到的N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的粗产物(51mg)溶解于二氯甲烷(1.3mL)中，添加三光气(19mg,0.064mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.067ml,0.39mmol)，于0℃进行2小时搅拌。向反应混合物中添加参考例18的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((哌啶-4-基甲基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.05g,0.129mmol)，进而，于0℃进行2小时搅拌。向反应混合物中添加水，用氯仿萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝19/1)纯化得到的残余物，由此，得到化合物10p(38mg，2个工序的收率为50％)。
ESI-MS m/z:734(M+H)+:1H-NMR(CDCl3,δ):1.00-1.19(m,12H),1.19-1.37(m,2H),1.74-2.07(m,3H),2.21-2.43(m,4H),2.43-2.90(m,10H),3.29-3.45(m,2H),3.76-4.01(m,3H),4.10-4.33(m,4H),4.70-5.03(m,2H),6.57-6.68(m,2H),6.94-6.98(m,1H),7.08-7.31(m,6H),7.31-7.38(m,2H),7.41-7.48(m,1H),7.48-7.52(m,1H).
[实施例10q]
N,N’-(丙烷-1,3-二基)双(4-(((2S,4R)-6-氟-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺)(化合物10q)
使用参考例19的工序5中得到的4-((6-氟-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(0.1g,0.28mmol)及市售的丙烷-1,3-二胺(0.0104g,0.14mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物10q(0.065g,41％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:751；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.99-1.05(m,12H),1.16-1.24(m,2H),1.70(quin,J＝6.74Hz,2H),2.21-2.27(m,2H),2.54-2.64(m,4H),3.24-3.27(m,4H),4.27-4.33(m,2H),4.73-4.74(m,2H),6.56(d,J＝7.89Hz,2H),6.69(d,J＝8.77Hz,4H),6.83(dd,J＝9.10,2.74Hz,2H),7.07-7.13(m,2H),7.38(dd,J＝8.55,5.04Hz,2H),7.66(d,J＝8.55Hz,4H),8.10(t,J＝5.8Hz,2H).
[实施例10r]
N,N’-(乙烷-1,2-二基)双(4-(((2S,4R)-6-氟-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺)(化合物10r)
使用参考例19的工序5中得到的4-((6-氟-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(0.1g,0.28mmol)及市售的乙烷-1,2-二胺(0.0084g,0.14mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物10r(0.062g,40％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:737:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.99-1.05(m,12H),1.15-1.24(m,2H),2.20-2.26(m,2H),2.54-2.64(m,4H),3.36-3.37(m,4H),4.27-4.33(m,2H),4.73-4.74(m,2H),6.56(d,J＝7.67Hz,2H),6.68(d,J＝8.77Hz,4H),6.82(dd,J＝9.10,2.74Hz,2H),7.10(td,J＝8.60,2.96Hz,2H),7.38(dd,J＝8.77,5.04Hz,2H),7.65(d,J＝8.77Hz,4H),8.20(brs,2H).
[实施例10s]
N1-(4-(((2S*,4R*)-7-(3-氨基丙基)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)戊二酰胺(化合物10s)
使用实施例10t的工序2中得到的N1-(4-(((2S*,4R*)-7-((E)-3-氨基丙-1-烯-1-基)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)戊二酰胺(0.150g,0.19mmol)，按照与实施例1b的工序2同样的方式，得到化合物10s(0.054g,37％)。
ESI-MS m/z:772.62(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.04(m,12H),1.09-1.19(m,2H),1.63(dq,J＝14.63,7.25Hz,2H),1.84-1.89(m,2H),2.21-2.29(m,6H),2.53-2.60(m,8H),2.89-2.97(m,1H),4.05-4.14(m,2H),4.68-4.73(m,2H),5.81(dd,J＝17.98,7.89Hz,2H),6.58(dd,J＝8.77,4.17Hz,4H),6.97-7.17(m,5H),7.23-7.31(m,6H),9.51(s,2H).
[实施例10t]
N1-(4-(((2S*,4R*)-7-((E)-3-氨基丙-1-烯-1-基)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)戊二酰胺(化合物10t)
(工序1)
使用参考例20的工序6中得到的((E)-3-((2S*,4R*)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.131g,0.28mmol)及实施例6k的工序2中得到的5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸(0.120g,0.28mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到((E)-3-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代戊酰胺基)苯基)氨基)-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.190g,77％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:870.90.
(工序2)
使用工序1中得到的((E)-3-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代戊酰胺基)苯基)氨基)-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.190g,0.22mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到化合物10t(0.036g,21％)。
ESI-MS m/z:770.64(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.06(m,12H),1.11-1.20(m,2H),1.83-1.89(m,2H),2.20-2.33(m,6H),2.53-2.67(m,4H),3.57-3.63(m,2H),4.09-4.15(m,2H),4.64-4.78(m,2H),6.27(dt,J＝15.89,6.52Hz,2H),6.59(d,J＝7.89Hz,4H),6.70-6.74(m,1H),7.17(d,J＝3.51Hz,3H),7.23-7.32(m,7H),7.39(s,1H),8.02(brs,3H),9.53(s,2H).
[实施例10u]
N1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-N5-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)戊二酰胺(化合物10u)
(工序1)
使用参考例21的工序2中得到的4-((2S*,4R*)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.121g,0.25mmol)及实施例6k的工序2中得到的5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸(0.105g,0.25mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到4-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代戊酰胺基)苯基)氨基)-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.080g,36％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:896.76.
(工序2)
使用工序1中得到的4-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代戊酰胺基)苯基)氨基)-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.08g,0.09mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到化合物10u(0.036g,21％)。
ESI-MS m/z:796.57(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.05(m,12H),1.10-1.19(m,2H),1.83-1.87(m,2H),2.22-2.29(m,6H),233-2.37(m,1H),2.51-2.62(m,6H),2.94(t,J＝5.59Hz,2H),3.37(d,J＝18.85Hz,2H),4.08-4.13(m,2H),4.68-4.78(m,2H),5.81-5.84(m,2H),6.20(brs,1H),6.57-6.59(m,4H),7.10(d,J＝7.89Hz,1H),7.16(d,J＝3.51Hz,2H),7.21-7.31(m,8H),9.50(s,2H).
[实施例12a]
1-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苄基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺(化合物12a)
(工序1)
将实施例3c的工序2中得到的{[5-(4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.41mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，添加氯化氢/乙酸乙酯溶液(4mol/L,2mL,8mmol)，在室温下进行2小时搅拌。过滤产生的固体，用乙酸乙酯洗涤，由此，得到1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮盐酸盐(0.150g,86％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:392.35.
(工序2)
使用工序1中得到的1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮盐酸盐(0.113g,0.27mmol)、及参考例24中得到的1-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苄基)哌啶-4-甲酸(0.08g,0.24mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物12a(0.021g,12％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:704.35.1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.01-1.06(m,6H),1.22-1.27(m,1H),1.62-1.71(m,4H),1.86-2.00(m,2H),2.18-2.28(m,5H),2.38(s,3H),2.57-2.64(m,2H),2.80-2.88(m,2H),3.35-3.46(m,2H),4.29-4.34(m,1H),4.50(d,J＝5.80Hz,2H),4.72-4.75(m,1H),6.61-6.80(m,5H),6.88(d,J＝7.63Hz,1H),7.10(d,J＝7.63Hz,1H),7.18(td,J＝7.48,1.22Hz,1H),7.26-7.33(m,2H),7.67(d,J＝8.85Hz,2H),8.56(brs,1H),9.53(brs,1H).
[实施例12b]
1-(1-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苄基)哌啶-4-羰基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物12b)
使用实施例10e的工序1中得到的N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.168g)、及参考例24的工序3中得到的1-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苄基)哌啶-4-甲酸(0.1g,0.30mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物12b(0.046g,21％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:705.39.1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.04(m,6H),1.13-1.16(m,1H),1.52-1.58(m,4H),1.92-1.97(m,2H),2.20-2.26(m,5H),2.38(s,3H),2.56-2.62(m,2H),2.82-2.85(m,2H),3.41(s,3H),3.87(dd,J＝9.54,5.62Hz,1H),3.94-3.99(m,1H),4.08-4.15(m,1H),4.20-4.23(m,1H),4.29(t,J＝8.07Hz,1H),4.72-4.73(m,1H),5.93(d,J＝7.83Hz,1H),6.58-6.61(m,3H),6.68(s,1H),6.74(s,1H),7.15-7.16(m,2H),7.25-7.32(m,4H),9.51(brs,1H),9.71(s,1H).
[实施例12c]
N1-(1-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-羟基苄基)哌啶-4-基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)戊二酰胺(化合物12c)
使用参考例25的工序2中得到的3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚二盐酸盐(0.079g,0.24mmol)、及实施例6k的工序2中得到的5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸(0.1g,0.24mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物12c(0.036g,21％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:707.41.1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.04(m,6H),1.13-1.15(m,1H),1.35-1.38(m,2H),1.69-1.78(m,4H),1.99(t,J＝10.46Hz,2H),2.08(t,J＝7.41Hz,2H),2.18-2.23(m,6H),2.38(s,3H),2.53-2.63(m,2H),2.73-2.80(m,2H),3.40(s,2H),3.49-3.58(m,1H),4.06-4.14(m,1H),4.67-4.77(m,1H),5.85(d,J＝7.85Hz,1H),6.56-6.61(m,3H),6.69(d,J＝16.80Hz,2H),7.16(dd,J＝4.90,1.20Hz,2H),7.23-7.30(m,4H),7.72(d,J＝7.63Hz,1H),9.22-9.80(m,2H).
[实施例12d]
N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-4-(3-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酰胺(化合物12d)
(工序1)
使用实施例12e的工序1中得到的N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯磺酰胺(0.3g,0.74mmol)及4-(3-溴丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.339g,1.11mmol)，按照与实施例12e的工序2同样的方式，得到4-(3-((N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.34g,73％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:629.70.
(工序2)
使用工序1中得到的4-(3-((N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.34g,0.54mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基-N-(3-(哌啶-4-基)丙基)苯磺酰胺盐酸盐(0.25g,82％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:529.36.
(工序3)
将工序2中得到的N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基-N-(3-(哌啶-4-基)丙基)苯磺酰胺盐酸盐(0.24g,0.42mmol)及参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.131g,0.42mmol)溶解于THF(5mL)中，添加N,N-二异丙基乙基胺(0.37mL,2.12mmol)及DMAP(0.129g,1.06mmol)，在室温下进行10分钟搅拌。于0℃向反应混合物中添加三光气(0.083g,0.42mmol)，在室温下进行2小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到的残余物，由此，得到4-(3-((N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)丙基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酰胺的粗产物(0.2g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:864.39.
(工序4)
使用工序3中得到的4-(3-((N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)丙基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酰胺的粗产物(0.2g)，按照与实施例12e的工序5同样的方式，得到化合物12d(0.028g，2个工序的总收率为10％)。
ESI-MS,(M+H)+,m/z:679.51.1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.81-0.83(m,1H),0.93-1.06(m,14H),1.09-1.18(m,1H),1.27-1.34(m,2H),1.37-1.47(m,1H),1.48-1.58(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.85-2.01(m,1H),2.07-2.17(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.54-2.64(m,5H),2.65-2.76(m,3H),3.24-3.29(m,1H),4.08-4.09(m,3H),4.59-4.66(m,1H),4.68-4.77(m,1H),5.72(d,J＝7.63Hz,1H),6.55(d,J＝8.85Hz,2H),7.10(d,J＝8.85Hz,2H),7.13-7.29(m,7H),7.44-7.47(m,1H),8.05(s,1H).
[实施例12e]
1-((2S*,4R*)-2-甲基-4-((2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物12e)
(工序1)
将参考例1的工序3中得到的1-((2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.5g,2.29mmol)溶解于吡啶(10mL)中，添加2-硝基苯磺酰氯(0.609g,2.75mmol)，在室温下进行2小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用反相柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸水溶液＝10/90)纯化得到的残余物，由此，得到N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯磺酰胺(0.25g,27％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:404.19.
(工序2)
将工序1中得到的N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯磺酰胺(0.5g,1.24mmol)溶解于DMF(5mL)中，添加碳酸钾(0.513g,3.72mmol)及2-(2-溴乙氧基)乙烷-1-醇(0.41mL,3.72mmol)，于80℃进行16小时搅拌。用冰水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸水溶液＝20/80)纯化得到的残余物，由此，得到N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯磺酰胺(0.25g,41％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:492.29.
(工序3)
将工序2中得到的N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯磺酰胺(0.18g,0.37mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(3mL)中，于10℃，添加炔丙基溴(0.218g,1.83mmol)、40％氢氧化钠水溶液(3.0mL)及四丁基铵硫酸氢盐(0.024g,0.07mmol)，在室温下进行2小时搅拌。对反应混合物进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤液。向水层中添加柠檬酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸水溶液＝20/80)纯化得到的残余物，由此，得到N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基-N-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺(0.15g,77％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:530.23.
(工序4)
使用工序3中得到的N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基-N-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺(0.15g,0.28mmol)、及实施例3a的工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-叠氮基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮的粗产物(0.094g)，按照与实施例5j的工序3同样的方式，得到N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-N-(2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺的粗产物(0.15g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:865.36.
(工序5)
将工序4中得到的N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-N-(2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲氧基)乙氧基)乙基)-2-硝基苯磺酰胺的粗产物(0.15g)溶解于DMF(3mL)中，添加碳酸钾(0.047g,0.35mmol)及苯硫醇(0.022g,0.21mmol)，在室温下进行3小时搅拌。用冰水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵/乙腈＝75/25～30/70)纯化得到的残余物，由此，得到化合物12e(0.035g，2个工序的收率为18％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:680.41.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.45-0.66(m,1H),0.91-1.07(m,12H),1.18-1.26(m,1H),2.05-2.15(m,2H),2.20-2.30(m,1H),2.48-2.49(m,1H),2.57-2.64(m,4H),2.79-2.80(m,1H),2.86-2.88(m,1H),3.54-3.64(m,6H),4.21-4.32(m,1H),4.60(s,3H),4.71-4.80(m,1H),6.50(d,J＝7.87Hz,1H),6.78(d,J＝8.82Hz,2H),7.14-7.21(m,5H),7.26-7.33(m,2H),7.42-7.44(m,1H),7.53(d,J＝9.06Hz,2H),8.52(s,1H).
[实施例12f]
5-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)戊酰胺(化合物12f)
(工序1)
使用实施例12e的工序1中得到的N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯磺酰胺(0.3g,0.74mmol)、及5-溴戊酸酯(0.21mL,1.49mmol)，按照与实施例12e的工序2同样的方式，得到5-((N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)戊酸甲酯(0.25g,65％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:518.31.
(工序2)
使用工序1中得到的5-((N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)戊酸甲酯(0.25g,0.48mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到5-((N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)戊酸(0.2g,82％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:504.31.
(工序3)
使用工序2中得到的5-((N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)戊酸(0.2g,0.40mmol)、及炔丙基胺(0.03mL,0.60mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到5-((N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)戊酰胺(0.18g,83％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:541.24.
(工序4)
使用工序3中得到的5-((N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)-N-(丙-2-炔-1-基)戊酰胺(0.18g,0.33mmol)、及实施例3a的工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-叠氮基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮的粗产物(0.111g,0.33mmol)，按照与实施例5j的工序3同样的方式，得到5-((N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)戊酰胺(0.25g,86％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:876.45.
(工序5)
使用工序4中得到的5-((N-((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-2-硝基苯基)磺酰胺基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)戊酰胺(0.25g,0.30mmol)，按照与实施例12e的工序5同样的方式，得到化合物12f(0.060g,30％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:691.43.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.79-0.81(m,1H),0.92-1.06(m,12H),1.20-1.22(m,1H),1.44-1.52(m,2H),1.57-1.63(m,2H),1.82-1.89(m,1H),2.09-2.17(m,3H),2.21-2.29(m,1H),2.48-2.49(m,1H),2.56-2.65(m,4H),2.66-2.74(m,1H),3.25-3.29(m,1H),4.23-4.27(m,1H),4.35(d,J＝5.49Hz,2H),4.56-4.64(m,1H),4.71-4.79(m,1H),6.49(d,J＝7.93Hz,1H),6.77(d,J＝8.85Hz,2H),7.14-7.22(m,5H),7.26-7.32(m,2H),7.42-7.43(m,1H),7.53(d,J＝8.85Hz,2H),8.30-8.32(m,2H).
[实施例12g]
9-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)壬酰胺(化合物12g)
(工序1)
将参考例1的工序3中得到的1-((2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.25g,1.15mmol)溶解于DMF(4mL)中，添加碳酸钾(0.316g,2.29mmol)及9-溴壬酸乙酯(0.302g,1.15mmol)，于100℃进行16小时搅拌。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝80/20)纯化得到的残余物，由此，得到9-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)壬酸乙酯(0.3g,65％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:403.36.
(工序2)
使用工序1中得到的9-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)壬酸乙酯(0.25g,0.62mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到9-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)壬酸(0.17g,73％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:375.36.
(工序3)
使用工序2中得到的9-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)壬酸(0.14g,0.37mmol)、及参考例7的工序3中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.115g,0.37mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物12g(0.063g,25％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:666.52.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.83-0.90(m,1H),0.92-1.04(m,12H),1.13-1.16(m,1H),1.30-1.35(m,8H),1.53-1.58(m,4H),2.13-2.23(m,4H),2.51-2.67(m,5H),3.32-3.38(m,1H),4.10-4.15(m,1H),4.64-4.71(m,2H),5.85(d,J＝7.87Hz,1H),6.57(d,J＝8.82Hz,2H),7.16(d,J＝3.81Hz,2H),7.23-7.30(m,7H),7.42-7.44(m,1H),9.47(s,1H).
[实施例12h]
8-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)辛酰胺(化合物12h)
(工序1)
将参考例1的工序3中得到的1-((2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.450g,2.06mmol)溶解于DMF(3mL)中，添加8-溴辛酸甲酯(0.733g,3.09mmol)及碳酸钾(0.854g,6.19mmol)，于100℃进行16小时搅拌。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)纯化得到的残余物，由此，得到8-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)辛酸甲酯(0.234g,30％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:375.29.
(工序2)
使用工序1中得到的8-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)辛酸甲酯(0.234g,0.62mmol)，按照与实施例3d的工序1同样的方式，得到8-((叔丁氧基羰基)((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)辛酸甲酯的粗产物(0.135g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:475.34.
(工序3)
使用工序2中得到的8-((叔丁氧基羰基)((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)辛酸甲酯的粗产物(0.150g)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到8-((叔丁氧基羰基)((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)辛酸的粗产物(0.140g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:461.38.
(工序4)
使用工序3中得到的8-((叔丁氧基羰基)((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)辛酸的粗产物(0.150g)及参考例7中得到的1-((2S,4R)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.087g,0.28mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(8-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-8-氧代辛基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.150g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:752.65.
(工序5)
使用工序4中得到的((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(8-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-8-氧代辛基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.130g)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到化合物12h(0.030g,4个工序的总收率为8.5％)。
ESI-MS m/z:652.52(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.79-0.84(m,1H),0.92-1.04(m,12H),1.13-1.18(m,1H),1.25-1.40(m,6H),1.42-1.61(m,4H),2.11-2.26(m,4H),2.44-2.49(m,1H),2.53-2.63(m,4H),2.68-2.72(m,1H),3.28(dd,J＝12.28,3.73Hz,2H),4.08-4.12(m,1H),4.58-4.77(m,2H),5.86(d,J＝7.89Hz,1H),6.57(d,J＝8.99Hz,2H),7.16(d,J＝3.95Hz,2H),7.22-7.30(m,7H),7.44-7.47(m,1H),9.48(s,1H).
[实施例12i]
4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)丁酰胺(化合物12i)
(工序1)
使用参考例1的工序3中得到的1-((2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(300mg,1.374mmol)、及4-溴丁酸甲酯(0.207mL,1.649mmol)，按照与参考例15的工序1同样的方式，得到4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)丁酸甲酯(273mg,62％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:319.
(工序2)
使用工序1中得到的4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)丁酸甲酯(100mg,0.314mmol)，按照与参考例8的工序1同样的方式，得到4-((叔丁氧基羰基)((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)丁酸甲酯(70.5mg,54％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:419.
(工序3)
将工序2中得到的4-((叔丁氧基羰基)((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)丁酸甲酯(180mg,0.430mmol)溶解于THF(2mL)中，添加三甲基硅烷醇钾(110mg,0.860mmol)，在室温下进行17.5小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，由此，得到4-((叔丁氧基羰基)((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)丁酸的粗产物(263mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:405.
(工序4)
使用工序3中得到的4-((叔丁氧基羰基)((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)丁酸的粗产物(29.0mg)及实施例6q的工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(31.8mg,0.079mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(44.5mg,79％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:790.
(工序5)
使用工序4中得到的((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(44.5mg,0.056mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到化合物12i(25.5mg,66％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:690；1H NMR(CDCl3,δ)0.82-0.96(m,2H),1.04-1.12(m,6H),1.15-1.18(m,6H),1.22-1.36(m,1H),1.84-1.93(m,2H),2.18-2.92(m,10H),3.38(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.74-3.81(m,2H),3.84-3.98(m,1H),4.18-4.33(m,3H),4.72-5.03(m,2H),6.49-6.57(m,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.07-7.33(m,9H),7.37-7.43(m,1H),7.53(s,1H),7.68(s,1H).
[实施例12j]
5-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)戊酰胺(化合物12j)
(工序1)
使用参考例1的工序3中得到的1-((2S*,4R*)-4-氨基-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(300mg,1.374mmol)、及5-溴戊酸甲酯(0.288mL,2.020mmol)，按照与实施例12i的工序1同样的方式，得到5-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)戊酸甲酯(273mg,61％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:333.
(工序2)
使用工序1中得到的5-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)戊酸甲酯(42.3mg,0.127mmol)，按照与实施例12i的工序2同样的方式，得到5-((叔丁氧基羰基)((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)戊酸甲酯(33.4mg,61％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:433.
(工序3)
将工序2中得到的5-((叔丁氧基羰基)((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)戊酸酯(20.6mg,0.048mmol)溶解于THF(0.4mL)中，添加三甲基硅烷醇钾(110mg,0.860mmol)，在室温下进行21小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，将得到的残余物溶解于DMF(0.5mL)中，添加N,N-二异丙基乙基胺(0.042mL,0.240mmol)、COMU(30.8mg,0.072mmol)及实施例5g的工序3中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(18.8mg,0.048mmol)，在室温下进行17小时搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，用氯仿萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。使用得到的残余物，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到化合物12j(9.8mg,30％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:692；1H NMR(CDCl3,δ)0.99-1.45(m,16H),1.76-1.92(m,2H),2.18-3.04(m,11H),3.42(dd,J＝12.4,4.0Hz,1H),4.22-4.43(m,2H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),4.77-5.05(m,2H),6.51-6.60(m,1H),6.67(d,J＝9.2Hz,2H),7.06-7.13(m,1H),7.16-7.35(m,6H),7.39-7.47(m,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,2H).
[实施例13a]
2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)硫基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯(化合物13a)
使用实施例4f的工序2中得到的1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-氨基乙基)硫基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮盐酸盐(0.070g,0.17mmol)、及参考例26中得到的(S)-4-(6-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.083g,0.17mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物13a(0.038g,26％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:833.51.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.05(m,6H),1.13-1.19(m,1H),1.58(s,3H),2.15(s,6H),2.18-2.28(m,1H),2.41(s,3H),2.48-2.49(m,2H),2.54-2.65(m,5H),2.86-2.93(m,2H),3.38-3.46(m,4H),4.09-4.20(m,3H),4.48-4.55(m,1H),4.67-4.78(m,1H),6.26(d,J＝7.63Hz,1H),6.63(d,J＝8.82Hz,2H),7.12-7.31(m,6H),7.48(d,J＝8.34Hz,2H),7.84(d,J＝8.58Hz,2H),8.69(t,J＝5.6Hz,1H).
[实施例13b]
2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯(化合物13b)
(工序1)
使用参考例26中得到的(S)-4-(6-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.1g,0.21mmol)、及氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(0.043g,0.21mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(S)-2-(4-(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯的粗产物(0.070g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:636.43.
(工序2)
使用工序1中得到的(S)-2-(4-(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯的粗产物(0.070g)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到(S)-2-(4-(4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯三氟乙酸盐的粗产物(0.06g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:536.42.
(工序3)
使用工序2中得到的(S)-2-(4-(4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯三氟乙酸盐的粗产物(0.06g)、及参考例1中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.031g,0.09mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物13b(0.027g，3个工序的总收率为15％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:856.3.1H NMR(DMSO-d6,δ):1.00(t,J＝7.32Hz,3H),1.05(d,J＝6.41Hz,3H),1.20-1.24(m,2H),1.61(s,3H),2.14(s,6H),2.15-2.30(m,1H),2.42(s,3H),2.56-2.64(m,6H),3.36-3.51(m,2H),4.03-4.11(m,1H),4.13-4.21(m,3H),4.24-4.35(m,2H),4.47-4.53(m,1H),4.54-4.61(m,1H),4.67-4.81(m,2H),6.62-6.67(m,3H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(t,J＝7.48Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.50(d,J＝8.24Hz,2H),7.66(t,J＝9.16Hz,4H),8.59(d,J＝6.5Hz,1H).
[实施例13c]
2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸2-(二甲基氨基)乙酯(化合物13c)
使用参考例26中得到的(S)-4-(6-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.118g,0.24mmol)及实施例1h的工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(0.105g,0.24mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物13c(0.035g,17％)。
ESI-MS m/z:858.49(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.01(t,J＝7.32Hz,3H),1.06(d,J＝6.41Hz,3H),1.13-1.27(m,1H),1.60(s,3H),1.73-1.76(m,2H),2.16(s,6H),2.20-2.33(m,1H),2.42(s,3H),2.52-2.56(m,2H),2.58-2.65(m,5H),3.26-3.45(m,4H),3.44-3.47(m,2H),4.17-4.20(m,2H),4.21-4.31(m,1H),4.51-4.55(m,1H),4.68-4.79(m,1H),6.58(d,J＝7.93Hz,1H),6.66(d,J＝8.85Hz,2H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(td,J＝7.32,0.92Hz,1H),7.27(t,J＝7.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.54Hz,2H),7.64(d,J＝8.85Hz,2H),7.88(d,J＝8.54Hz,2H),8.11(t,J＝5.65Hz,1H),8.62(t,J＝6.0Hz,1H).
[实施例13d]
2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸4-羟基环己酯(化合物13d)
使用参考例27的工序2中得到的4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-羟基环己基)氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.115g,0.22mmol)及实施例1h的工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(0.097g,0.22mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物13d(0.027g,14％)。
ESI-MS m/z:885.53(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.01(t,J＝7.4Hz,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),1.17-1.32(m,3H),1.37-1.45(m,2H),1.59(s,3H),1.72-1.78(m,4H),1.88-1.91(m,2H),2.22-2.28(m,1H),2.41(s,3H),2.54-2.63(m,5H),3.25-3.27(m,2H),3.34-3.35(m,2H),3.40(d,J＝7.23Hz,2H),3.50(dt,J＝8.22,4.22Hz,1H),4.23-4.29(m,1H),4.48-4.53(m,2H),4.70-4.75(m,2H),6.54(d,J＝7.67Hz,1H),6.65(d,J＝8.77Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.0Hz,1H),7.25-7.31(m,2H),7.47(d,J＝8.33Hz,2H),7.63(d,J＝8.77Hz,2H),7.87(d,J＝8.33Hz,2H),8.07(t,J＝5.59Hz,1H),8.58(t,J＝6.8Hz,1H).
[实施例13e]
4-((S)-6-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)-N-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)丙基)苯甲酰胺(化合物13e)
使用参考例28中得到的(S)-4-(6-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.135g,0.31mmol)及实施例1h的工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(0.133g,0.31mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物13e(0.040g,16％)。
ESI-MS m/z:814.50(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.09(m,9H),1.17-1.25(m,1H),1.59(s,3H),1.74(quintet,J＝6.8Hz,2H),2.22-2.28(m,1H),2.45(s,3H),2.54-2.67(m,4H),3.07-3.29(m,9H),4.25-4.29(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.72-4.75(m,1H),6.54(d,J＝7.89Hz,1H),6.65(d,J＝8.77Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.55Hz,2H),8.07(t,J＝5.37Hz,1H),8.18(t,J＝5.26Hz,1H),8.58(t,J＝5.8Hz,1H).
[实施例13f]
4-((S)-6-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)-N-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)丙基)苯甲酰胺(化合物13f)
使用参考例29的工序2中得到的(S)-4-(6-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.1g,0.19mmol)及实施例1h的工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(0.082g,0.19mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物13f(0.040g,23％)。
ESI-MS m/z:899.60(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.01(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),1.13-1.27(m,1H),1.60(s,3H),1.72-1.75(m,2H),2.19-2.31(m,1H),2.37-2.39(m,2H),2.41-2.44(m,5H),2.57-2.63(m,5H),3.27-3.31(m,6H),3.41-3.42(m,2H),3.51-3.55(m,3H),3.64-3.66(m,3H),4.21-4.28(m,1H),4.45(t,J＝5.2Hz,1H),4.59(t,J＝5.2Hz,1H),4.68-4.72(m,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.54Hz,2H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.28(m,1H),7.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.24Hz,2H),7.63(d,J＝8.85Hz,2H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),8.10(t,J＝5.7Hz,1H),8.61(t,J＝5.5Hz,1H).
[实施例13g]
2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸2-羟基乙酯(化合物13g)
(工序1)
使用实施例1h的工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(0.125g,0.27mmol)及参考例31的工序2中得到的(S)-4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.114g,0.27mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸2-甲氧基乙酯(0.075g,33％)。
ESI-MS m/z:844(M+H)+
(工序2)
将工序1中得到的2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸2-甲氧基乙酯(0.19g,0.22mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在冰冷却下，添加三溴化硼(0.1mL,1.1mmol)，在室温下进行1小时搅拌。依次向反应混合物中添加甲醇、水，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝65/35～30/70)纯化得到的残余物，由此，得到化合物13g(50mg,27％)。
ESI-MS m/z:831(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.92-1.06(m,6H),1.17-1.25(m,1H),1.59(s,3H),1.71-1.77(m,2H),2.22-2.33(m,1H),2.41(s,3H),2.55-2.67(m,5H),3.24-3.27(m,2H),3.33-3.34(m,2H),3.40-3.52(m,2H),3.60(q,J＝5.33Hz,2H),4.11(t,J＝4.8Hz,2H),4.23-4.29(m,1H),4.53(dd,J＝7.78,6.47Hz,1H),4.71-4.78(m,1H),4.81(t,J＝5.59Hz,1H),6.54(d,J＝7.67Hz,1H),6.65(d,J＝8.77Hz,2H),7.09(s,1H),7.16(td,J＝7.29,1.21Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.49(d,J＝8.33Hz,2H),7.63(d,J＝8.55Hz,2H),7.87(d,J＝8.55Hz,2H),8.07(t,J＝5.59Hz,1H),8.58(t,J＝4.8Hz,1H).
[实施例13h]
2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸3-甲氧基丙酯(化合物13h)
使用实施例1h的工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(0.116g,0.27mmol)及参考例30中得到的(S)-4-(6-(2-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.13g,0.27mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物13h(0.045g,19％)。
ESI-MS m/z:859(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.01(t,J＝7.32Hz,3H),1.05(d,J＝6.41Hz,3H),1.20-1.23(m,1H),1.60(s,3H),1.74(quin,J＝6.87Hz,2H),1.82(quin,J＝6.33Hz,2H),2.22-2.27(m,1H),2.41(d,J＝0.61Hz,3H),2.57-2.62(m,5H),3.20(s,3H),3.23-3.28(m,4H),3.36(t,J＝6.26Hz,2H),3.39-3.52(m,2H),4.11-4.18(m,2H),4.24-4.28(m,1H),4.52(dd,J＝7.93,6.41Hz,1H),4.69-4.79(m,1H),6.57(d,J＝7.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.85Hz,2H),7.09(d,J＝7.63Hz,1H),7.16(td,J＝7.40,1.07Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.63(d,J＝8.85Hz,2H),7.87(d,J＝8.54Hz,2H),8.10(t,J＝5.65Hz,1H),8.61(t,J＝5.8Hz,1H).
[实施例13i]
2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-((3-((4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸叔丁酯(化合物13i)
(工序1)
使用参考例7的工序2中得到的1-((2S*,4R*)-4-((4-氨基苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(0.100g,0.32mmol)和市售的3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.061g,0.32mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(3-((4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.180g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:479.
(工序2)
使用工序1中得到的(3-((4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.240g)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到3-氨基-N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺盐酸盐(0.180g，2个工序的总收率为93％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:381.
(工序3)
使用工序2中得到的3-氨基-N-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丙酰胺盐酸盐(0.130g,0.31mmol)及参考例3中得到的(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基}苯甲酸(0.145g,0.31mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物13i(0.025g,10％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:829；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.92-1.04(m,6H),1.10-1.21(m,1H),1.43(s,9H),1.59(s,3H),2.20-2.33(m,1H),2.41(s,3H),2.52-2.67(m,7H),3.34-3.38(m,2H),3.50-3.55(m,2H),4.07-4.13(m,1H),4.42-4.45(m,1H),4.70-4.73(m,1H),5.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝3.73Hz,2H),7.23-7.30(m,4H),7.48(d,J＝8.33Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),8.63-8.64(m,1H),9.58(s,1H).
[实施例13j]
2-((S)-2,3,9-三甲基-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)哌啶-1-羰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸叔丁酯(化合物13j)
(工序1)
使用参考例3中得到的(S)-4-(6-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.12g,0.257mmol)及市售的哌啶-4-基氨基甲酸苄酯盐酸盐(0.07g,0.25mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(S)-2-(4-(4-(4-((苄基氧基)羰基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸叔丁酯(0.12g,69％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:683.
(工序2)
将工序1中得到的(S)-2-(4-(4-(4-((苄基氧基)羰基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸叔丁酯(0.12g,0.17mmol)溶解于甲醇(5mL)中，添加20％氢氧化钯(0.06g)，在氢气气氛下，在室温下进行16小时搅拌。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得到(S)-2-(4-(4-(4-氨基哌啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸叔丁酯(0.09g,94％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:549.
(工序3)
使用工序2中得到的(S)-2-(4-(4-(4-氨基哌啶-1-羰基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸叔丁酯(0.046g,0.136mmol)、及参考例1的工序7中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.075g,0.136mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物13j(0.033g,14％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:869:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.95(t,J＝7.48Hz,3H),1.03(d,J＝7.0Hz,2H),1.17-1.24(m,2H),1.43(s,9H),1.49-1.53(m,1H),1.66-1.70(m,4H),1.86(m,1H),2.22-2.27(m,1H),2.43(s,3H),2.56-2.63(m,5H),2.93(m,1H),3.12-3.16(m,1H),3.38-3.40(m,2H),3.48(m,1H),4.01(m,1H),4.21-4.32(m,1H),4.42-4.46(m,2H),4.73-4.74(m,1H),4.73-4.75(m,1H),6.57(d,J＝7.93Hz,1H),6.64(d,J＝8.85Hz,2H),7.08(d,J＝7.63Hz,1H),7.16(t,J＝7.48Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.41(d,J＝8.54Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.85Hz,2H),7.85(d,J＝7.63Hz,1H)
[实施例14a]
2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)乙酰胺(化合物14a)
使用参考例22中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯胺(0.123g,0.38mmol)及实施例6n的工序1中得到的2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.170g,0.38mmol)，按照与实施例6b的工序2同样的方式，得到化合物14a(0.029g,10％)。
ESI-MS m/z:724.43(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.06(m,6H),1.13-1.24(m,1H),1.63(s,3H),2.18-2.31(m,1H),2.40(s,3H),2.54-2.64(m,5H),4.09-4.19(m,2H),4.68-4.80(m,1H),5.00(s,2H),5.20(d,J＝12.8Hz,1H),6.04(d,J＝7.67Hz,1H),6.66(d,J＝8.55Hz,2H),7.17-7.20(m,2H),7.22-7.35(m,4H),7.43(d,J＝8.55Hz,2H),7.64(d,J＝8.99Hz,2H),7.72(s,1H),7.95(s,1H),10.51(s,1H).
[实施例14b]
N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰胺(化合物14b)
使用实施例10d的工序1中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.112g,0.25mmol)及参考例4中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.075g,0.21mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物14b(0.031g,20％)。
ESI-MS m/z:738.43(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.05(m,6H),1.13-1.21(m,1H),1.56(s,3H),2.19-2.28(m,1H),2.38(s,3H),2.54-2.67(m,5H),3.66(q,J＝5.85Hz,2H),4.12-4.18(m,2H),4.27(t,J＝6.25Hz,2H),4.66-4.81(m,1H),5.28(d,J＝12.50Hz,1H),6.03(d,J＝7.67Hz,1H),6.62(d,J＝8.77Hz,2H),7.16(d,J＝3.73Hz,2H),7.25-7.31(m,4H),7.52(d,J＝8.11Hz,2H),7.70(s,1H),7.84(d,J＝8.33Hz,2H),7.91(s,1H),8.71(t,J＝5.6Hz,1H).
[实施例14c]
N-(4-(((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰胺(化合物14c)
(工序1)
使用参考例10中得到的1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-氨基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮二盐酸盐(0.02g,0.051mmol)，按照与实施例9d的工序1同样的方式，得到(4-(((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.048g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:497.
(工序2)
使用工序1中得到的(4-(((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.048g)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到4-氨基-N-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐的粗产物(34mg)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:397.
(工序3)
使用工序2中得到的4-氨基-N-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐的粗产物(34mg)及参考例4中得到的4-(2,3-二甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(24mg,0.071mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物14c(25mg，3个工序的总收率为66％)。
ESI-MS m/z:731(M+H)+:1H-NMR(CDCl3,δ):1.05-1.15(m,6H),1.19-1.41(m,3H),1.60(s,3H),1.91-2.11(m,7H),2.21-2.33(m,1H),2.42(s,3H),2.46-2.64(m,2H),2.64-2.74(m,4H),3.52-3.62(m,1H),3.66-3.81(m,1H),4.13(d,J＝12.6Hz,1H),4.26-4.33(m,2H),4.77-4.95(m,1H),5.52(d,J＝12.6Hz,1H),6.52-6.63(m,1H),7.09-7.13(m,1H),7.21-7.35(m,2H),7.44-7.54(m,3H),7.75-7.84(m,3H).
[实施例14d]
N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-2-(2-氧代-2-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酰胺(化合物14d)
(工序1)
使用参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.2g,0.65mmol)、及2-(2-甲氧基-2-氧基乙氧基)乙酸(0.143g,0.97mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯(0.130g,46％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:440.25.
(工序2)
使用参考例22中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯胺(0.095g,0.29mmol)、及工序1中得到的2-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧基乙氧基)乙酸甲酯(0.13g,0.29mmol)，按照与实施例6b的工序2同样的方式，得到化合物14d(0.025g,11％)。
ESI-MS m/z:731.45(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.05(m,6H),1.12-1.19(m,1H),1.63(s,3H),2.21-2.26(m,1H),2.40(s,3H),2.55-2.62(m,5H),4.10-4.15(m,2H),4.20(s,2H),4.25(s,2H),4.68-4.78(m,1H),5.22(d,J＝13.0Hz,1H),5.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝9.0Hz,2H),7.16-7.18(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.35(d,J＝9.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),9.72(s,1H),10.33(s,1H).
[实施例14e]
N-(4-氧代-4-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)氨基)丁-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酰胺(化合物14e)
(工序1)
使用参考例22中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯胺(0.150g,0.46mmol)、及4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-炔酸(0.097g,0.49mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到(4-氧代-4-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯基)氨基)丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.06g,25％)。
ESI-MS(M+H)+:505.29
(工序2)
使用工序1中得到的(4-氧代-4-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)氨基)丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g,0.1mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到4-氨基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.05g)。
ESI-MS(M+H)+:405.22
(工序3)
使用工序2中得到的4-氨基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.120g)及参考例4中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.04g,0.11mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物14e(0.033g,40％)。
ESI-MS m/z:739.63(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.58(s,3H),1.62(s,3H),2.40(s,6H),2.59(s,3H),2.61(s,3H),4.09-4.20(m,2H),4.32(d,J＝5.6Hz,2H),5.19-5.30(m,2H),7.42(d,J＝8.58Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),9.20(t,J＝5.4Hz,1H),10.92(s,1H).
[实施例14f]
N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-2-(3-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)脲基)乙酰胺(化合物14f)
(工序1)
将甘氨酸乙酯盐酸盐(0.086g,0.62mmol)及三光气(0.073g,0.25mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，于-10℃添加三乙基胺(0.34mL,2.47mmol)，于-10℃进行1小时搅拌。于-10℃向反应混合物中添加参考例22中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯胺(0.2g,0.62mmol)，在室温下进行48小时搅拌。向反应混合物中添加冰水，用二氯甲烷萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用反相柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸水溶液＝1/1)纯化得到的残余物，由此，得到((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯基)氨基甲酰基)甘氨酸乙酯(0.1g,36％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:453.27.
(工序2)
使用工序1中得到的((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)氨基甲酰基)甘氨酸乙酯(0.1g,0.22mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯基)氨基甲酰基)甘氨酸(0.080g,86％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:425.31
(工序3)
将工序2中得到的((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)氨基甲酰基)甘氨酸(0.08g,0.19mmol)及参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.047g,0.15mmol)溶解于DMF(2mL)中，添加DMAP(7mg,0.057mmol)，在室温下进行5分钟搅拌。向反应混合物中添加DCC(0.054g,0.26mmol)，在室温下进行16小时搅拌。向反应混合物中添加冰水，过滤产生的固体，进行减压干燥。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝60/40～10/90)纯化得到的固体，由此，得到化合物14f(0.030g,22％)。
ESI-MS m/z:716.39(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.00(t,J＝7.4Hz,3H),1.03(d,J＝6.0Hz,3H),1.11-1.19(m,1H),1.66(s,3H),2.20-2.26(m,1H),2.40(s,3H),2.53-2.63(m,5H),3.88(d,J＝5.26Hz,2H),4.06-4.15(m,2H),4.70-4.76(m,1H),5.18(d,J＝12.72Hz,1H),5.88(d,J＝7.89Hz,1H),6.51(t,J＝5.26Hz,1H),6.60(d,J＝8.77Hz,2H),7.16(d,J＝3.51Hz,2H),7.23-7.35(m,6H),7.42-7.45(m,2H),9.10(s,1H),9.65(s,1H).
[实施例14g]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(4-氧代-4-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)氨基)丁-2-炔-1-基)苯甲酰胺(化合物14g)
使用实施例14e的工序2中得到的4-氨基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐的粗产物(0.05g)及参考例1中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.03g,0.09mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物14g(0.016g,25％)。
ESI-MS m/z:725.36(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.01(t,J＝7.32Hz,3H),1.05(d,J＝6.41Hz,3H),1.21-1.25(m,1H),1.62(s,3H),2.22-2.27(m,1H),2.39(s,3H),2.58-2.64(m,5H),4.10(d,J＝12.51Hz,1H),4.25-4.32(m,3H),4.73-4.75(m,1H),5.21(d,J＝12.82Hz,1H),6.66-6.69(m,3H),7.09(d,J＝7.63Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.32(m,2H),7.41(d,J＝8.54Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(d,J＝8.85Hz,2H),8.63(t,J＝5.5Hz,1H),10.90(s,1H)
[实施例14h]
2-(3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)脲基)-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)乙酰胺(化合物14h)
(工序1)
将参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1g,0.32mmol)及甘氨酸乙酯盐酸盐(0.058g,0.42mmol)溶解于THF(5mL)中，于0℃添加N,N-二异丙基乙基胺(0.28mL,1.61mmol)及DMAP(0.209g,1.71mmol)，于0℃进行5分钟搅拌。于0℃向反应混合物中添加三光气(0.048g,0.16mmol)，于0℃进行0.5小时搅拌后，在回流下，进行16小时搅拌。向反应混合物中添加冰水，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用反相柱色谱法(乙腈/0.1％甲酸水溶液＝40/60-50/50)纯化得到的残余物，由此，得到((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)甘氨酸乙酯(0.065g,46％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:439.24.
(工序2)
使用工序1中得到的((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)甘氨酸乙酯(0.065g,0.15mmol)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)甘氨酸(0.050g,83％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:411.23
(工序3)
将工序2中得到的((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)甘氨酸(0.05g,0.12mmol)及参考例22中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯胺(0.039g,0.12mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，添加DMAP(0.004g,0.04)及DCC(0.035g,0.17mmol)，在室温下进行16小时搅拌。向反应混合物中添加冰水，用二氯甲烷萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝70/30～10/90)纯化得到的残余物，由此，得到化合物14h(0.015g,17％)。
ESI-MS m/z:716.43(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.04(m,6H),1.13-1.15(m,1H),1.63(s,3H),2.22-2.26(m,1H),2.40(s,3H),2.54-2.59(m,5H),3.90(d,J＝5.48Hz,2H),4.09-4.12(m,2H),4.66-4.75(m,1H),5.20(d,J＝12.50Hz,1H),5.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.23(t,J＝5.6Hz,1H),6.56(d,J＝6.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.77Hz,2H),7.16-7.19(m,2H),7.23-7.29(m,2H),7.41(d,J＝8.55Hz,2H),7.63(d,J＝8.99Hz,2H),8.31(s,1H),10.17(s,1H).
[实施例14i]
N-(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰胺(化合物14i)
(工序1)
使用参考例7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.150g,0.48mmol)、及4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-2-炔酸(0.097g,0.48mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.180g,76％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:491.29.
(工序2)
使用工序1中得到的(4-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.180g,0.37mmol)，按照与实施例1k的工序2同样的方式，得到4-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐(0.180g,97％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:391.22.
(工序3)
使用工序2中得到的4-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)丁-2-炔酰胺三氟乙酸盐(0.150g,0.30mmol)及参考例4中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.094g,0.27mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物14i(0.035g,16％)。
ESI-MS m/z:725.43(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.99(t,J＝7.2Hz,3H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),1.14-1.16(m,1H),1.58(s,3H),2.22-2.25(m,1H),2.40(s,3H),2.54-2.61(m,2H),2.63(s,3H),4.09-4.12(m,1H),4.18(d,J＝12.82Hz,1H),4.29(d,J＝5.49Hz,2H),4.67-4.77(m,1H),5.29(d,J＝12.51Hz,1H),6.01(d,J＝7.63Hz,1H),6.58(d,J＝8.85Hz,2H),7.12-7.17(m,2H),7.23-7.31(m,4H),7.56(d,J＝8.24Hz,2H),7.92(d,J＝8.54Hz,2H),9.18(t,J＝5.49Hz,1H),10.33(s,1H).
[实施例14j]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-((5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)苯甲酰胺(化合物14j)
(工序1)
将参考例4的工序3中得到的4-(4-溴苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂(0.150g,0.39mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷及水的混合溶剂(5mL,4:1)中，添加(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)硼酸(0.109g,0.43mmol)、碳酸铯(0.379g,1.16mmol)及Pd(PPh3)4(0.045g,0.04mmol)，在氩气气氛下，在微波照射下，于120℃进行1小时搅拌。用冰水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用***洗涤得到的残余物，由此，得到((5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.160g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:520.25.
(工序2)
使用工序1中得到的((5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.160g)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到(5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐的粗产物(0.160g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:420.82
(工序3)
使用工序2中得到的(5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐的粗产物(0.144g)及参考例1中得到的4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酸(0.107g,0.32mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物14j(0.055g，3个工序的总收率为19％)。
ESI-MS m/z:740.36(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.01(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),1.17-1.25(m,1H),1.65(s,3H),2.21-2.27(m,1H),2.40(s,3H),2.54-2.67(m,5H),4.13(d,J＝12.50Hz,1H),4.25-4.31(m,1H),4.58(d,J＝5.70Hz,2H),4.71-4.77(m,1H),5.25(d,J＝12.50Hz,1H),6.59(d,J＝7.89Hz,1H),6.66(d,J＝8.77Hz,2H),7.01(d,J＝3.51Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(td,J＝7.34,1.32Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.41-7.47(m,3H),7.66(dd,J＝16.99,8.66Hz,4H),8.73(t,J＝6.0Hz,1H).
[实施例14k]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(1-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(化合物14k)
使用实施例1n的工序2中得到的1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]氨基}-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮三氟乙酸盐(0.180g,0.35mmol)、及参考例4的工序4中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.125g,0.35mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物14k(0.050g,20％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:727；1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.06(m,6H),1.19-1.23(m,1H),1.60(s,3H),2.23-2.25(m,1H),2.40(s,3H),2.54-2.67(m,5H),4.04-4.07(m,1H),4.16-4.20(m,2H),4.28-4.34(m,2H),4.57(q,J＝8.48Hz,1H),4.69-4.74(m,2H),5.28(d,J＝12.72Hz,1H),6.63-6.67(m,3H),7.08(d,J＝7.58Hz,1H),7.16(t,J＝7.34Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.54(d,J＝8.31Hz,2H),7.66(t,J＝8.44Hz,4H),8.61(d,J＝6.85Hz,1H).
[实施例14l]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(2-氧代-3-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰胺基)丙基)苯甲酰胺(化合物14l)
(工序1)
使用实施例7r的工序2中得到的N-(3-氨基-2-羟基丙基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺盐酸盐的粗产物(0.152g)及参考例3中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.120g,0.34mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到N-(2-羟基-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)丙基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酰胺(0.150g,59％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:745.
(工序2)
使用工序1中得到的N-(2-羟基-3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)丙基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰胺(0.150g,0.20mmol)，按照与实施例7r的工序4同样的方式，得到化合物14l(0.040g,26％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:743；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.99-1.06(m,6H),1.21-1.26(m,1H),1.59(s,3H),2.22-2.33(m,1H),2.40(s,3H),2.55-2.67(m,5H),4.12(d,J＝5.70Hz,2H),4.16-4.20(m,3H),4.27-4.30(m,1H),4.70-4.78(m,1H),5.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝7.67Hz,1H),6.68(d,J＝8.77Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(td,J＝7.34,1.32Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.55(d,J＝8.33Hz,2H),7.67(d,J＝8.77Hz,2H),7.90(d,J＝8.55Hz,2H),8.43(t,J＝5.59Hz,1H),8.88(t,J＝5.59Hz,1H).
[实施例14m]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(3-氧代-3-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)氨基)丙基)苯甲酰胺(化合物14m)
(工序1)
使用参考例22中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯胺及市售的3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.058g,0.30mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到(3-氧代-3-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g,72％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:495.
(工序2)
使用工序1中得到的(3-氧代-3-((4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g,0.22mmol)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到3-氨基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯基)丙酰胺盐酸盐(0.09g,95％)。
ESIMS,(M-(HCl)+H)+,m/z:395.
(工序3)
使用工序2中得到的3-氨基-N-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)丙酰胺盐酸盐(0.09g,0.20mmol)及参考例1的工序7中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-氨基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.07g,0.20mmol)，参考实施例1b的工序3，得到化合物14m(0.055g,37％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:715；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.99-1.05(m,6H),1.16-1.25(m,1H),1.63(s,3H),2.21-2.29(m,1H),2.40(m,3H),2.60-2.70(m,7H),3.48-3.52(m,2H),4.09(d,J＝12.8Hz,1H),4.23-4.29(m,1H),4.71-4.76(m,1H),5.20(d,J＝12.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(dd,J＝8.55,6.80Hz,4H),8.14(t,J＝5.4Hz,1H),10.14(brs,1H).
[实施例14n]
N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰胺(化合物14n)/>
(工序1)
使用参考例4的工序4中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.1g,0.28mmol)及市售的丙-2-炔-1-胺(0.019mL,0.31mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到N-(丙-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酰胺(0.1g,90％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:390.
(工序2)
使用工序1中得到的N-(丙-2-炔-1-基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰胺(0.1g,0.25mmol)及实施例3a的工序2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-叠氮基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮的粗产物(0.086g)，按照与实施例3a的工序3同样的方式，得到化合物14n(0.038g,19％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:725；1H NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.06(m,6H),1.08-1.25(m,1H),1.57(s,3H),2.22-2.27(m,1H),2.39(s,3H),2.64-2.67(m,5H),4.17(d,J＝12.5Hz,1H),4.22-4.28(m,1H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),4.72-4.78(m,1H),5.28(d,J＝12.4Hz,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.14-7.20(m,2H),7.25-7.32(m,2H),7.52-7.56(m,4H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),8.41(s,1H),9.11(t,J＝5.6Hz,1H).
[实施例14o]
N,N’-(2-氧代丙烷-1,3-二基)双(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰胺)(化合物14o)
(工序1)
将参考例4的工序4中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.2g,0.56mmol)溶解于DMF(5mL)中，添加苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)(0.88g,1.70mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(0.50mL,2.84mmol)，在室温下进行15分钟搅拌。向反应混合物中添加市售的1,3-二氨基丙烷-2-醇(0.025g,0.28mmol)，在室温下进行2小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用反相HPLC(水/乙腈＝7/3)纯化得到的残余物，由此，得到N,N’-(2-羟基丙烷-1,3-二基)双(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酰胺)(0.12g,28％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:759.
(工序2)
使用工序1中得到的N,N’-(2-羟基丙烷-1,3-二基)双(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰胺)(0.12g,0.15mmol)，按照与实施例7r的工序4同样的方式，得到化合物14o(0.1g,9％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:725；1H NMR(DMSO-d6,δ):1.58(s,6H),2.40(s,6H),2.61(m,6H),4.17-4.23(m,6H),5.29(d,J＝13.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,4H),7.90(d,J＝8.54Hz,4H),8.94(t,J＝5.80Hz,2H).
[实施例14p]
(S)-2-(2,3,9-三甲基-4-(4-((1-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-6-基)乙酸叔丁酯(化合物14p)
(工序1)
使用参考例4的工序4中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.1g,0.28mmol)及市售的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.059g,0.29mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到1-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.14g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:535.
(工序2)
使用工序1中得到的1-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.14g)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到(4-氨基哌啶-1-基)(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基)苯基)甲酮盐酸盐的粗产物(0.12g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:435.
(工序3)
使用工序2中得到的(4-氨基哌啶-1-基)(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)甲酮盐酸盐的粗产物(0.12g,0.25mmol)及参考例3中得到的(S)-4-{6-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>-4-基}苯甲酸(0.118g,0.25mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物14p(0.043g，3个工序的总收率为26％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:883；1H NMR(DMSO-d6,δ):1.44-1.64(m,17H),1.77-1.90(m,2H),2.40(s,3H),2.41(s,3H),2.61(s,3H),2.63(s,3H),2.96-3.18(m,2H),3.32-3.39(m,2H),3.51(s,1H),4.08(brs,1H),4.18(d,J＝12.72Hz,1H),4.43(t,J＝7.23Hz,2H),5.27(d,J＝12.72Hz,1H),7.41(d,J＝8.33Hz,2H),7.48(d,J＝8.33Hz,2H),7.54(d,J＝8.11Hz,2H),7.87(d,J＝8.33Hz,2H),8.38(d,J＝7.45Hz,1H).
[实施例14q]
4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-((1-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物14q)
(工序1)
使用参考例22中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯胺(0.3g,0.92mmol)，按照与实施例3a的工序2同样的方式，得到4-(4-叠氮基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂/>的粗产物(0.5g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:350.
(工序2)
使用工序1中得到的4-(4-叠氮基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂的粗产物(0.418g)及实施例15h的工序2中得到的4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺(0.3g,0.8mmol)，按照与实施例3a的工序3同样的方式，得到化合物14q(0.035g，2个工序的总收率为6％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:725:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.99-1.06(m,6H),1.64(s,3H),2.22-2.27(m,1H),2.41(s,3H),2.55-2.64(m,5H),2.94(s,1H),4.18(d,J＝12.4Hz,1H),4.22-4.31(m,1H),4.56(d,J＝5.2Hz,2H),4.65-4.80(m,1H),5.28(d,J＝12.4Hz,1H),6.58(d,J＝7.89Hz,1H),6.66(d,J＝8.77Hz,2H),7.09(d,J＝7.67Hz,1H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.25-7.31(m,2H),7.66(dd,J＝18.96,8.66Hz,4H),7.98(d,J＝8.77Hz,2H),8.62(t,J＝5.26Hz,1H),8.68(s,1H).
[实施例14r]
1-((2S,4R)-2-甲基-4-((4-(7-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(化合物14r)
使用实施例3f的工序3中得到的1-((2S,4R)-2-甲基-4-{[4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基]氨基}-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.14g,0.309mmol)、及参考例4中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.23g,0.30mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物14r(0.03g,13％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:750.1H NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.05(m,6H),1.13-1.22(m,1H),1.65(s,3H),2.22-2.27(m,1H),2.41(s,3H),2.61(s,6H),3.70(s,1H),4.03(s,2H),4.17-4.21(m,2H),4.55-4.85(m,3H),5.29(d,J＝12.72Hz,1H),6.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝7.89Hz,2H),7.17-7.18(m,2H),7.24-7.31(m,3H),7.44(s,2H),7.50-7.58(m,4H).
[实施例14s]
N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)硫基)乙基)-4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酰胺(化合物14s)
(工序1)
将参考例2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-溴苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮(0.1g,0.26mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(6mL)中，添加4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.062g,0.107mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.14mL,0.806mmol)、Pd2(dba)3(0.05g,0.053mmol)及(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.137mL,0.80mmol)，于90℃进行90分钟搅拌。对反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷＝1/9)纯化得到的残余物，由此，得到(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)硫基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.18g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:470.
(工序2)
使用工序1中得到的(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)硫基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的粗产物(0.18g)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-((2S,4R)-4-((4-((2-氨基乙基)硫基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐的粗产物(0.16g)。
ESIMS,(M-HCl+H)+,m/z:370.
(工序3)
使用工序2中得到的1-((2S,4R)-4-((4-((2-氨基乙基)硫基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐的粗产物(0.12g,0.29mmol)及参考例4中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯甲酸(0.105g,0.29mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物13s(0.03g,16％)。
ESIMS(M+H)+,m/z:704:1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.05(m,6H),1.16-1.19(m,1H),1.57(m,3H),2.20-2.26(m,1H),2.39(s,3H),2.55-2.63(m,5H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),3.39(q,J＝6.0Hz,2H),4.17(d,J＝12.8Hz,2H),4.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.28(d,J＝12.4Hz,1H),6.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.13-7.19(m,2H),7.22-7.30(m,4H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),8.65(t,J＝5.6Hz,1H).
[实施例14t]
N1-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-N5-(4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯基)戊二酰胺(化合物14t)
使用实施例4a工序2中得到的5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸(0.15g,0.35mmol)及参考例22中得到的4-(2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-4-基)苯胺(0.114g,0.35mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到化合物14t(0.04g,15％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:729:1H NMR(DMSO-d6,δ):0.98-1.04(m,6H),1.10-1.16(m,1H),1.63(s,3H),1.86-1.89(m,2H),2.20-2.33(m,3H),2.36-2.40(m,5H),2.53-2.61(m,5H),4.09(dd,J＝12.06,3.95Hz,2H),4.66-4.79(m,1H),5.20(d,J＝11.4Hz,1H),5.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝9.2Hz,2H),7.16(d,J＝3.2Hz,2H),7.23-7.30(m,4H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),9.51(s,1H),10.09(s,1H).
[实施例15a]
1-(4-(5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代戊酰胺基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(化合物15a)
(工序1)
使用参考例32的工序2中得到的4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.80g,9.33mmol)及(4-(溴甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.66g,9.33mmol)，按照与参考例32的工序3同样的方式，得到1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的粗产物(2.0g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:399.26.
(工序2)
使用工序1中得到的1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的粗产物(2.0g)，按照与实施例2f的工序2同样的方式，得到1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸的粗产物(1.5g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:385.26.
(工序3)
使用工序2中得到的1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸的粗产物(1.5g)，按照与参考例32的工序5同样的方式，得到1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯的粗产物(1.1g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:456.37.
(工序4)
使用工序3中得到的1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯的粗产物(1.1g)，按照与实施例1a的工序2同样的方式，得到1-(4-氨基苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯盐酸盐的粗产物(0.8g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:356.24.
(工序5)
使用工序4中得到的1-(4-氨基苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯盐酸盐的粗产物(0.100g)及实施例6k的工序2中得到的5-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸(0.108g,0.25mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物15a(0.054g,5个工序的总收率为6％)。
ESI-MS m/z:761.57(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.96-1.06(m,6H),1.14(td,J＝12.04,9.06Hz,1H),1.86(quin,J＝7.27Hz,2H),1.98-2.06(m,2H),2.17(s,6H),2.19-2.40(m,7H),2.52-2.62(m,4H),2.77(t,J＝6.08Hz,2H),4.05-4.15(m,1H),4.23(t,J＝5.60Hz,2H),4.67-4.78(m,1H),5.55(s,2H),5.85(d,J＝7.87Hz,1H),6.57(d,J＝9.06Hz,2H),6.98(d,J＝8.58Hz,2H),7.11(s,1H),7.13-7.18(m,2H),7.20-7.32(m,4H),7.54(d,J＝8.58Hz,2H),9.51(s,1H),9.91(s,1H).
[实施例15b]
1-(4-(((5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(化合物15b)
使用实施例12a的工序1中得到的1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(氨基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基}氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丙烷-1-酮盐酸盐(0.150g,0.35mmol)及参考例32中得到的4-((2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.135g,0.35mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物15b(0.050g,19％)。
ESI-MS m/z:758.44(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.06(m,6H),1.22-1.24(m,1H),2.02-2.05(m,2H),2.16(s,6H),2.17-2.27(m,1H),2.36-2.42(m,2H),2.56-2.68(m,4H),2.71-2.78(m,2H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),4.26-4.32(m,1H),4.70-4.75(m,3H),5.67(s,2H),6.77-6.86(m,3H),7.09-7.19(m,5H),7.25-7.32(m,2H),7.67(d,J＝8.77Hz,2H),7.84(d,J＝8.33Hz,2H),9.16(t,J＝5.6Hz,1H).
[实施例15c]
1-(4-((2-(1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)氨基甲酰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(化合物15c)
(工序1)
使用参考例32中得到的4-((2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.250g,0.65mmol)、及丁-3-炔-1-胺盐酸盐(0.068g,0.65mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到1-(4-(丁-3-炔-1-基氨基甲酰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯的粗产物(0.280g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:436.33.
(工序2)
将工序1中得到的1-(4-(丁-3-炔-1-基氨基甲酰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯的粗产物(0.150g,0.34mmol)溶解于叔丁醇(5mL)中，在室温下，添加实施例3a的工序2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-叠氮基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮的粗产物(0.114g)、L-抗坏血酸钠(0.027g,0.14mmol)、硫酸铜五水合物(0.017g,0.07mmol)及水(2mL)，于60℃进行16小时搅拌。将反应混合物减压浓缩，用水稀释得到的残余物，进行15分钟搅拌。过滤产生的固体，进行减压干燥。用反相HPLC(10mmol/L碳酸氢铵水溶液/乙腈＝60/40)纯化得到的固体，由此，得到化合物15c(0.055g,21％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:771.461H-NMR(DMSO-d6,δ):1.00-1.07(m,6H),1.17-1.26(m,1H),2.01-2.04(m,2H),2.15(s,6H),2.20-2.32(m,1H),2.39(t,J＝6.03Hz,2H),2.55-2.69(m,4H),2.74(t,J＝5.92Hz,2H),2.93(t,J＝7.13Hz,2H),3.57(q,J＝6.2Hz,2H),4.17-4.29(m,3H),4.69-4.80(m,1H),5.66(s,2H),6.46(d,J＝7.67Hz,1H),6.78(d,J＝8.55Hz,2H),7.08(d,J＝8.11Hz,2H),7.14-7.21(m,3H),7.26-7.32(m,2H),7.51(d,J＝8.55Hz,2H),7.77(d,J＝7.89Hz,2H),8.34(s,1H),8.56(t,J＝5.6Hz,1H).
[实施例15d]
1-(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(化合物15d)
使用参考例32的工序6中得到的4-((2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.120g,0.31mmol)及实施例10d的工序1中得到的1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮盐酸盐(0.137g,0.31mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物15d(0.062g,26％)。
ESI-MS m/z:770.45(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):0.97-1.07(m,6H),1.11-1.22(m,1H),1.98-2.06(m,2H),2.15(s,6H),2.21-2.28(m,1H),2.33-2.40(m,2H),2.45-2.48(m,2H),2.55-2.65(m,2H),2.74(t,J＝5.8Hz,2H),3.66(q,J＝6.08Hz,2H),4.15-4.26(m,5H),4.70-4.78(m,1H),5.65(s,2H),6.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.34Hz,2H),7.14-7.17(m,3H),7.21-7.24(m,4H),7.69(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(s,1H),8.56(t,J＝5.6Hz,1H).
[实施例15e]
1-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)丙基)氨基甲酰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(化合物15e)
使用参考例32的工序6中得到的4-((2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.1g,0.19mmol)及实施例1h的工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(0.082g,0.19mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物15e(0.060g,20％)。
ESI-MS m/z:761.54(M+H)+:1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.01(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),1.17-1.25(m,1H),1.71(quin,J＝6.80Hz,2H),2.03(quin,J＝6.80Hz,2H),2.16(s,6H),2.22-2.28(m,1H),2.39(t,J＝6.25Hz,2H),2.52-2.63(m,4H),2.75(t,J＝5.92Hz,2H),3.24-3.27(m,4H),4.19-4.29(m,3H),4.69-4.79(m,1H),5.66(s,2H),6.54(d,J＝7.67Hz,1H),6.65(d,J＝8.77Hz,2H),7.08-7.11(m,3H),7.15-7.18(m,2H),7.25-7.31(m,2H),7.63(d,J＝8.77Hz,2H),7.78(d,J＝8.33Hz,2H),8.06(t,J＝5.70Hz,1H),8.41(t,J＝5.6Hz,1H).
[实施例15f]
4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物15f)
(工序1)
使用参考例5的工序2中得到的4-[(2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸(0.1g,0.33mmol)及市售的炔丙基胺(0.023mL,0.37mmol)，按照与实施例1a的工序1同样的方式，得到4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺(0.105g,94％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:335.
(工序2)
使用工序1中得到的4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺(0.105g,0.31mmol)及实施例3a的工序2中得到的1-{(2S,4R)-4-[(4-叠氮基苯基)氨基]-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基}丙烷-1-酮的粗产物(0.105g)，按照与实施例3a的工序3同样的方式，得到化合物15f(0.085g,42％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:670；1H NMR(DMSO-d6,δ):0.99-1.10(m,9H),1.14-1.25(m,1H),1.97-2.02(m,2H),2.21-2.33(m,3H),2.38-2.45(m,2H),2.55-2.67(m,4H),4.22-4.28(m,1H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),4.72-4.78(m,1H),5.28(s,2H),6.12(s,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.14-7.20(m,2H),7.25-7.32(m,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),8.37(s,1H),8.98(t,J＝5.8Hz,1H).
[实施例15g]
1-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)丙基)氨基甲酰基)苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(化合物15g)
使用参考例34中得到的4-((2-(甲氧基羰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(0.1g,0.30mmol)及实施例1h的工序2中得到的N-(3-氨基丙基)-4-{[(2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(0.144g,0.33mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物15g(0.075g,35％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:704；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.99-1.06(m,6H),1.20-1.25(m,1H),1.71(t,J＝7.0Hz,2H),2.03(t,J＝7.0Hz,2H),2.22-2.28(m,1H),2.40(t,J＝6.25Hz,2H),2.54-2.63(m,2H),2.75(t,J＝6.03Hz,2H),3.25-3.26(m,4H),3.71(s,3H),4.21-4.31(m,1H),4.66-4.79(m,1H),5.67(s,2H),6.54(d,J＝7.89Hz,1H),6.65(d,J＝8.77Hz,2H),7.09(t,J＝7.2Hz,3H),7.15-7.18(m,2H),7.25-7.31(m,2H),7.63(d,J＝8.77Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(t,J＝5.48Hz,1H),8.45(t,J＝5.48Hz,1H).
[实施例15h]
N-((1-(4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)-4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物15h)
(工序1)
使用参考例23的工序2中得到的1-(4-氨基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮(0.2g,0.74mmol)，按照与实施例3a的工序2同样的方式，得到1-(4-叠氮基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮的粗产物(0.18g)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:295.
(工序2)
使用参考例1的工序7中得到的4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯甲酸(0.2g,0.59mmol)，按照与实施例3b的工序2同样的方式，得到4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺(0.15g,68％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:376.
(工序3)
使用工序1中得到的1-(4-叠氮基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮的粗产物(0.18g)、及工序2中得到的4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺(0.23g,0.61mmol)，按照与实施例3a的工序3同样的方式，得到化合物15h(0.03g，2个工序的总收率为6.1％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:670:1H NMR(DMSO-d6,δ)0.99-1.12(m,9H),1.20-1.22(m,1H),1.99-2.02(m,2H),2.23-2.32(m,3H),2.44(q,J＝7.6Hz,2H),2.56-2.63(m,2H),2.68(t,J＝6.2Hz,2H),4.21-4.32(m,1H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H),4.65-4.80(m,1H),5.23(s,2H),6.14(s,1H),6.58(d,J＝7.89Hz,1H),6.66(d,J＝8.77Hz,2H),7.09(d,J＝7.67Hz,1H),7.16(dd,J＝12.4,8.0Hz,3H),7.24-7.31(m,2H),7.68(dd,J＝18.96,8.66Hz,2H),7.86(d,J＝12.4Hz,2H),8.56(s,1H),8.61(t,J＝5.26Hz,1H).
[实施例15i]
N1-(4-((2-乙基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-N5-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)戊二酰胺(化合物15i)
使用实施例4a的工序2中得到的5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]氨基}苯基)氨基]-5-氧代戊酸(0.1g,0.23mmol)及参考例23中得到的1-(4-氨基苄基)-2-乙基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮(0.071g,0.23mmol)，按照与实施例1b的工序3同样的方式，得到化合物15i(0.027g,8％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:674；1H NMR(DMSO-d6,δ)0.98-1.11(m,9H),1.13-1.19(m,1H),1.86(quin,J＝3.8Hz,2H),2.00(quin,J＝6.0Hz,2H),2.20-2.35(m,7H),2.42(q,J＝7.6Hz,2H),2.53-2.61(m,2H),2.67(t,J＝6.03Hz,2H),4.07-4.13(m,1H),4.67-4.79(m,1H),5.06(s,2H),5.83(d,J＝7.89Hz,1H),6.09(s,1H),6.58(d,J＝8.77Hz,2H),6.91(d,J＝8.55Hz,2H),7.16(d,J＝3.51Hz,2H),7.23-7.30(m,4H),7.55(d,J＝8.55Hz,2H),9.50(s,1H),9.90(s,1H).
[实施例15j]
2-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己叉基(hexylidene))-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺(化合物15j)
(工序1)
使用实施例7d的工序1中得到的1-((2S*,4R*)-4-(((1s,4S)-4-羟基环己基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙烷-1-酮(70.3mg,2.22mmol)，按照与实施例7r的工序4同样的方式，得到4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-酮(418mg,60％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:315.
(工序2)
将膦酰基乙酸三乙酯(48.1mg,0.215mmol)溶解于THF(0.22mL)中，添加氢化钠(60％w/w(矿物油混合物),8.6mg,0.215mmol)，于0℃进行30分钟搅拌。向反应混合物中，添加工序1中得到的4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-酮(45.0mg,0.143mmol)的THF溶液(3mL)，在室温下进行30分钟搅拌。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝7/3～1/1)纯化得到的残余物，由此，得到2-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己叉基)乙酸乙酯(38.9mg,71％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:385.
(工序3)
使用工序2中得到的2-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己叉基)乙酸乙酯(38mg,0.099mmol)及实施例7d的工序3中得到的2-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(80.0mg,0.198mmol)，按照与实施例8b的工序2同样的方式，得到化合物15j(29.1mg,42％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:705；1H NMR(CDCl3,δ)1.07-1.43(m,17H),1.94-2.13(m,2H),2.15-2.43(m,5H),2.46-2.72(m,4H),2.89-3.04(m,1H),3.54(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.63-3.74(m,1H),3.79-3.86(m,1H),4.08(d,J＝5.6Hz,2H),4.12-4.20(m,1H),4.78-5.02(m,2H),5.64(s,1H),6.18-6.32(m,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.04-7.34(m,9H),7.43-7.56(m,1H),7.97-8.12(m,1H).
[实施例15k]
2-氟-2-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己叉基)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺(化合物15k)
(工序1)
使用实施例15j的工序1中得到的4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己烷-1-酮(55.0mg,0.175mmol)及2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯(63.6mg,0.262mmol)，按照与实施例15j的工序2同样的方式，得到2-氟-2-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己叉基)乙酸乙酯(66.7mg,95％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:403.
(工序2)
使用工序1中得到的2-氟-2-(4-(((2S*,4R*)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)环己叉基)乙酸乙酯(13mg,0.032mmol)及实施例7d的工序3中得到的2-氨基-N-(4-(((2S,4R)-2-甲基-1-丙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(26mg,0.064mmol)，按照与实施例8b的工序2同样的方式，得到化合物15k(16.4mg,71％)。
ESIMS,(M+H)+,m/z:723；1H NMR(CDCl3,δ)1.03-1.49(m,16H),1.94-2.14(m,3H),2.20-2.44(m,3H),2.46-2.72(m,4H),2.78-3.01(m,2H),3.54(dd,J＝12.4,4.0Hz,1H),3.69(d,J＝14.8Hz,1H),3.84(d,J＝6.4Hz,2H),4.07-4.22(m,1H),4.12(d,J＝5.2Hz,2H),4.78-5.21(m,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,2H),6.96-7.34(m,10H),7.44-7.57(m,1H),7.76-7.86(m,1H).

Claims (16)

1.下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
式中，L1及L2相同或不同，一方表示下述式(A)表示的基团，另一方表示选自由下述式(A)～(F)组成的组中的1个化学式表示的基团，S表示选自由下述式(S1)～(S18)组成的组中的1个化学式表示的基团：
[化学式2]
式中，波浪线表示与S的键合部位，
RA1表示氢原子，
RA2表示甲基，
RA3表示乙基，
RA5表示氢原子、氟、氨基丙基、氨基丙烯基或四氢吡啶基，
环RA表示苯二基、环丁烷二基、环己烷二基、吡啶二基或哌啶二基，
n1A表示0或1，
RB1表示氢原子、叔丁氧基羰基甲基、可以具有取代基的乙氧基羰基甲基、可以具有取代基的丙氧基羰基甲基、可以具有取代基的环己基氧基羰基甲基或-CH2CONRB5RB6，式中，RB5及RB6相同或不同，各自表示氢原子或乙基，或者它们与相邻的氮原子一起形成可以被羟基乙基取代的哌嗪，
其中，可以具有取代基的乙氧基羰基甲基的取代基选自二甲基氨基、羟基及甲氧基，
可以具有取代基的丙氧基羰基甲基的取代基为甲氧基，
可以具有取代基的环己基氧基羰基甲基的取代基为羟基，
RB2表示甲基，
RB3及RB4各自表示甲基，
RC1表示氢原子，
RC3表示氢原子或羟基，
环RC表示苯二基或哌啶二基，
RD1表示乙基、甲氧基羰基或可以具有取代基的乙氧基羰基，其中，可以具有取代基的乙氧基羰基的取代基为二甲基氨基或羟基，
RE1及RF1与RA1含义相同，
RE2及RF2与RA2含义相同，
RE3及RF3与RA3含义相同，
RE5及RF5为氢，以及
RF7表示氢原子或卤素，
[化学式3]
式中，
波浪线表示与L1或L2的键合部位，
n1a及n1b相同或不同，各自表示0或1，
X1a表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、
-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-，
X1b表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-，
其中，不包括下述情况：(i)n1a及n1b为0，X1a为-C(＝O)-NH-、-SO2-NH-、-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-NH-C(＝O)-或-NH-C(＝O)-NH-的情况；以及，(ii)X1a为-O-C(＝S)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-或-NH-C(＝O)-NH-，X1b为-NH-C(＝O)-NH-的情况，
对于R1a及R1b而言，R1a表示氢原子，R1b表示氢原子、甲基或异丙基，或者，R1a及R1b一起表示羰基，
X2a表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，
X2b表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-CH2-，
Z2表示CH或N，其中，不包括下述情况：(i)Z2为N，X2b为-NH-C(＝O)-的情况；以及，(ii)Z2为CH，X2b为-CH2-的情况，
n3a及n3b相同或不同，各自表示1或2，
X3表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-，
Z3表示CH或N，其中，不包括下述情况：(i)Z3为N，X3为-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-或-NH-CH2-的情况；以及，(ii)Z3为N，n3a或n3b为1的情况，
X5a表示-C(＝O)-NH-或-NH-SO2-，
X5b表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，
n6表示1或2，
Ar6表示***二基、噁二唑二基、吡唑二基、噻吩二基或四氢吡啶二基，
X6表示-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-CH2-NH-，其中，不包括下述情况：n6为1，Ar6为吡唑二基或四氢吡啶二基，X6为-C(＝O)-NH-或-CH2-NH-的情况，
X7表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，
n7表示1，
Z7表示S、SO或SO2，
X8a表示-C(＝O)-或-CH2，
X8b表示化学键、-C(＝O)-、-CH2-或-CH(OH)-，
Ar9表示***二基或噁唑二基，
Z9表示CH2或NH，其中，不包括下述情况：(i)Ar9为***二基，Z9为NH的情况；以及，(ii)Ar9为噁唑二基，Z9为CH2的情况，
Z10表示O或NH，
X11a表示-C(＝O)-NH-，
X11b表示-C(＝O)-NH-或-C(＝O)-，
X12表示-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-，
Z12a表示CH2或NH，其中，不包括X12为-C(＝O)-NH-、Z12a为NH的情况，
Z12b表示CH2或O，其中，不包括Z12a为NH、Z12b为O的情况，
Z12c表示化学键或O，其中，不包括下述情况：(i)Z12b为O，Z12c为O的情况；以及，(ii)Z12a为NH，Z12c为O的情况，
n13表示0、1或2，
n16表示1或2，
Z16表示化学键、CH2或O，
X16表示-CH2-O-或-C(＝O)-NH-，
Ar16表示***二基、噁二唑二基或吡唑二基，其中，不包括下述情况：(i)X16为-CH2-O-，Ar16为噁二唑二基或吡唑二基的情况；以及，(ii)n16为1，X16为-C(＝O)-NH-，Ar16为吡唑二基的情况，
n17表示1或2，
X17表示-C(＝O)-NH-，以及
n18a、n18b及n18c相同或不同，各自表示1或2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)、(B)、(C)、(D)或(F)表示的基团，L2表示式(A)、(B)、(C)或(D)表示的基团，其中，L1或L2的至少一方表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S1)表示的基团。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S2)表示的基团。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)、(B)或(C)表示的基团，L2表示式(A)或(B)表示的基团，其中，L1或L2的至少一方表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S3)表示的基团。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S4)或(S5)表示的基团。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)、(B)、(C)或(D)表示的基团，L2表示式(A)、(B)或(D)表示的基团，其中，L1或L2的至少一方表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S6)表示的基团。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)或(B)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S7)表示的基团。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)或(B)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S8)表示的基团。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S9)表示的基团。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)或(B)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S10)表示的基团。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)或(B)表示的基团，L2表示式(A)或(B)表示的基团，其中，L1或L2的至少一方表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S11)表示的基团。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(A)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S12)、(S13)、(S14)或(S15)表示的基团。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1表示式(E)表示的基团，L2表示式(A)表示的基团，并且，S为式(S16)、(S17)或(S18)表示的基团。
14.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其还包含载体。
16.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防淋巴瘤的药剂中的用途。
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