CN111936170A - 降低抗cd30抗体药物缀合物疗法的副作用的方法 - Google Patents

降低抗cd30抗体药物缀合物疗法的副作用的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111936170A
CN111936170A CN201880078567.7A CN201880078567A CN111936170A CN 111936170 A CN111936170 A CN 111936170A CN 201880078567 A CN201880078567 A CN 201880078567A CN 111936170 A CN111936170 A CN 111936170A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cell lymphoma
administered
drug conjugate
ptcl
antibody drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880078567.7A
Other languages
English (en)
Inventor
托马斯·曼利
尼尔·约瑟夫森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Seattle Chinnet Corp
Seagen Inc
Original Assignee
Seattle Chinnet Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Seattle Chinnet Corp filed Critical Seattle Chinnet Corp
Publication of CN111936170A publication Critical patent/CN111936170A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Combined Controls Of Internal Combustion Engines (AREA)

Abstract

本公开内容一般涉及用于改善患有成熟T细胞淋巴瘤并且正在接受抗CD30抗体药物缀合物与伴随化疗联合治疗的个体中的不良事件的方法。不良事件包含周边神经病变和嗜中性粒细胞减少症。

Description

降低抗CD30抗体药物缀合物疗法的副作用的方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2017年11月1日提交的美国临时专利申请62/580,261和2018年10月1日提交的美国临时专利申请62/739,635的优先权，其各自通过引用结合在此。
技术领域
本发明一般涉及减少接受任选地与环磷酰胺、多比柔星、***的化学疗法方案组合的抗CD30抗体药物缀合物疗法的患有成熟T细胞淋巴瘤的个体中副作用例如嗜中性粒细胞减少症和周边神经病变的方法。
背景技术
T细胞淋巴瘤是侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一个子集，其占美国所有新诊断的NHL病例的约10-15％。根据2008年世界卫生组织(WHO)分类方案，有18种亚型的成熟T细胞和自然杀伤细胞(NK)细胞肿瘤(Swerdlow 2008)。已知T-和NK-细胞淋巴瘤的各种亚型表达细胞表面标志物CD30；最值得注意的是，sALCL，其中CD30表达是诊断的标志(Savage2008)。
CD30阳性成熟T细胞淋巴瘤，包括sALCL，外周T细胞淋巴瘤-未另行规定(PTCL-NOS)，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)等，是侵袭性淋巴肿瘤，常伴有晚期、有症状疾病。这些难以治疗的淋巴瘤通常根据其普遍惨淡的结果归入临床试验。超过1,300名患者的国际外周T细胞和自然杀伤/T细胞淋巴瘤研究中五年总生存期(OS)较差，取决于组织学亚型，范围为12％至49％(Vose 2008)。五年无失败生存，定义为从初始诊断到进展的时间，反应后复发或由任何原因导致的死亡，范围为6％至36％。其它研究报导，环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***(CHOP)治疗的CR率在40-50％之间(Mercadal 2008；Simon2010)。这些数据证实了2个不同的未满足需求。首先，未能诱导高比率的初始完全缓解(CR)，其次，那些对组合化疗有反应的患者以不可接受的高速率经历疾病进展。增加达到和维持CR的患者比例可能会导致无进展生存期(PFS)和OS的临床上有意义的改善。
成熟T细胞和NK细胞肿瘤的治疗前线依赖于疾病的亚型，通常包括临床试验作为首选的治疗选择(NCCN 2013)。对于大多数亚型，通常使用基于蒽环类的多药物化疗方案，例如CHOP。值得注意的例外是结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻腔和非鼻腔类型，采用同步放化疗方案。
虽然没有进行随机研究以确定在CD30阳性成熟T细胞肿瘤患者中使用CHOP，但它是这些患者一线治疗中最常用的方案。国际外周T细胞和自然杀伤/T细胞淋巴瘤研究结果表明，超过85％的患者接受了基于蒽环类的多药物化疗方案治疗(Vose 2008)。在已发表的研究中，将新的治疗方法与既定的护理标准进行了比较，每3周进行一次CHOP(CHOP-21)已被用作对照组(Simon 2010)。此外，已发布的指南建议将入选临床试验或CHOP作为诊断为“外周T细胞淋巴瘤，非皮肤”的患者的适当前线治疗方案(NCCN 2013)。指南支持对I-II期疾病和国际预后指数(IPI)评分为0-2的患者进行6个周期的CHOP治疗，对IPI评分为3-5的I-II期患者和所有III-IV期患者进行6-8个CHOP治疗周期(Schmitz 2010；NCCN 2013)。非随机临床试验的比较不支持6或8个CHOP周期的活动差异，临床实践中常用6-8个周期(Coiffier 2002；Schmitz 2010)。如上所述，对CHOP化疗的反应不是最理想的，CR率约为40-50％，总反应率约为75％(Mercadal 2008；Simon 2010；Dearden2011)。无论基于蒽环类药物的多药化疗的框架如何，成熟T细胞淋巴瘤人群的长期预后估计都不是最理想的，中位EFS或PFS为12-18个月，中位OS小于4年(取决于组织学亚型和IPI得分)。
响应一线治疗的患者随后疾病进展的高发率导致一些研究人员采用自体干细胞移植(SCT)作为改善长期预后的手段；但是，没有进行任何随机研究。国家和国际指南支持观察，临床试验或使用自体SCT作为前线治疗后达到CR的患者的可接受选择(Dearden2011；NCCN2013)。
在患有复发或难治性sALCL的患者的关键性2期研究中评估了每3周施用的贝伦妥单抗维多汀(brentuximab vedotin)1.8mg/kg的临床安全性和活性(Study SG035-0004)。在这项研究中，所有患者以前至少接受过1种多药全身化疗方案，具有治愈意图。大多数患者诊断为ALK阴性疾病(72％)；相对于最近的治疗，50％的患者是难治性的。此外，大约60％的患者患有原发性难治性疾病，定义为在完成一线治疗后3个月内未能通过一线治疗或进展达到完全缓解(CR)，并且22％的患者从未获得任何先前治疗的反应。在这项对高度难治性患者的研究中，客观反应(CR+PR)率为86％，57％的患者达到CR(Pro 2012)。中位反应持续时间为12.6个月，在达到CR的患者亚组中，中位反应持续时间为13.2个月。贝伦妥单抗维多汀通常耐受性良好，副作用可控。
发明内容
本发明提供用于施用抗CD30抗体-药物缀合物且减少患有成熟T细胞淋巴瘤且接受抗CD30抗体药物缀合物疗法的个体中的不良事件的改进方法。在一些实施例中，抗CD30抗体-药物缀合物与化疗方案组合施用。在此考虑了疗法方案可包含癌症治疗领域中已知的化学疗法。示例性化学疗法更详细地公开于具体实施方式中。在各种实施例中，本文的方法包括包含基本上由环磷酰胺、多柔比星和***(CHP)组成的化学疗法的治疗。在一些实施例中，通过调节抗CD30抗体药物缀合物的量和/或时序来降低如周边神经病变的副作用。在其它实施例中，通过共同施用抗CD30抗体药物缀合物与粒细胞生成刺激因子(granulopoiesis stimulating factor)来降低包含嗜中性粒细胞减少症、发热性嗜中性粒细胞减少症或感染的副作用。
在一个方面中，本发明提供以例如每两周施用一次的1.8mg/kg剂量将例如贝伦妥单抗维多汀的抗CD30药物缀合物施用至患有成熟T细胞淋巴瘤的个体的方法成熟T细胞淋巴瘤可以更具体地诊断为例如外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，通常表现为***受累的PTCL实体，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，间变性大细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤-其它方面未特定说明，皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤，肝脾γδT细胞淋巴瘤，肠病型肠T细胞淋巴瘤和结外T细胞淋巴瘤-鼻型。
在各种实施例中，本公开内容提供了治疗患有成熟T细胞淋巴瘤的个体的方法，所述成熟T细胞淋巴瘤在开始用组合疗法治疗后表现出2级或更高的周边神经病变，所述组合疗法包含1.8mg/kg剂量的抗CD30抗体药物缀合物与每三周的基本上由环磷酰胺、多柔比星和***(CHP)组成的化学疗法组合，其包括以0.9mg/kg至1.2mg/kg的剂量给予抗CD30抗体药物缀合物。在各种实施例中，个体展现出2级或3级周边神经病变。
在各种实施例中，当个体展现出3级神经病变时，停止施用抗CD30抗体药物缀合物直至周边神经病变降至2级或更低，且随后施用0.9mg/kg至1.2mg/kg抗CD30抗体药物缀合物。在各种实施例中，当个体展现出3级神经病变时，将抗CD30抗体药物缀合物的施用减少至任选地0.9至1.2mg/kg直至周边神经病变降至2级或更低，且随后施用或维持0.9mg/kg至1.2mg/kg抗CD30抗体药物缀合物。
在各种实施例中，个体在以1.8mg/kg的剂量开始抗CD30抗体药物缀合疗法与基本上由环磷酰胺(C)、多柔比星(H)和***(P)疗法组成的化学疗法组合后表现出2级或3级外周神经病变，优选抗CD30抗体药物缀合物是贝伦妥单抗维多汀，每三周施用一次。
在各种实施例中，在2级或3级周边神经病变改进至1级或更低之后，抗CD30抗体药物缀合物的剂量自0.9-1.2mg/kg增加至1.8mg/kg或1.2mg/kg。在各种实施例中，当抗CD30抗体药物缀合物施用为1.2mg/kg时，施用可以是每两周一次，最多每两周施用120mg。
在各种实施例中，本公开内容提供了治疗患有成熟T细胞淋巴瘤的个体的方法，所述成熟T细胞淋巴瘤在开始用包含1.8mg/kg剂量的抗CD30抗体药物缀合物的疗法治疗后表现出2级或更高的周边神经病变，其包括以0.9mg/mg至1.2mg/kg的剂量给予抗CD30抗体药物缀合物。在各种实施例中，个体展现出2级或3级周边神经病变。
在各种实施例中，当个体展现出3级神经病变时，停止施用抗CD30抗体药物缀合物直至周边神经病变降至2级或更低，且随后施用0.9mg/kg至1.2mg/kg抗CD30抗体药物缀合物。在各种实施例中，当个体展现出3级神经病变时，将抗CD30抗体药物缀合物的施用减少至任选地0.9至1.2mg/kg直至周边神经病变降至2级或更低，且随后施用0.9mg/kg至1.2mg/kg抗CD30抗体药物缀合物。
在各种实施例中，在2级或3级周边神经病变改进至1级或更低之后，抗CD30抗体药物缀合物的剂量自0.9-1.2mg/kg增加至1.8mg/kg或1.2mg/kg，其中如果剂量增加至1.8mg/kg，则施用任选地与基本上由环磷酰胺、多比柔星和***疗法组成的化学疗法组合，优选地抗CD30抗体药物缀合物是贝伦妥单抗维多汀，每三周施用。
在各种实施例中，成熟T细胞淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在各种实施例中，当成熟T细胞淋巴瘤是PTCL时，并且其中如果在用组合疗法开始治疗后，个体被诊断为具有2级或更高的外周运动神经病，抗CD30抗体药物缀合物的剂量减少至1.2mg/kg，所述组合疗法包含抗CD30抗体药物缀合物的剂量为1.8mg/kg，每三周一次，与基本上由环磷酰胺、多柔比星和***(CHP)组成的化学疗法组合。
在各种实施例中，当成熟T细胞淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤时，并且其中如果在用组合疗法开始治疗后，个体被诊断为具有3级或更高的周围感觉神经病，抗CD30抗体药物缀合物的剂量减少至1.2mg/kg，所述组合疗法包含抗CD30抗体药物缀合物的剂量为1.8mg/kg，每三周一次，与基本上由环磷酰胺、多柔比星和***(CHP)组成的化学疗法组合。
在各种实施例中，PTCL选自***性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)、成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
在各种实施例中，PTCL是sALCL。在各种实施例中，sALCL选自间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)sALCL和间变性淋巴瘤激酶阴性(ALK-)sALCL。在各种实施例中，sALCL是ALK+sALCL。在各种实施例中，sALCL是ALK-sALCL。
在各种实施例中，PTCL不是sALCL。在各种实施例中，PTCL选自血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)、成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
在各种实施例中，PTCL不是AITL。在各种实施例中，PTCL选自***性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)、外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)、成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
在各种实施例中，个体具有0或1的国际预后指数(IPI)评分。在各种实施例中，个体具有≥2的国际预后指数(IPI)评分。在各种实施例中，个体具有2或3的国际预后指数(IPI)评分。在各种实施例中，个体具有≥4的国际预后指数(IPI)评分。在各种实施例中，个体具有4或5的国际预后指数(IPI)评分。
在各种实施例中，个体具有0或1的基线ECOG状态。在各种实施例中，个体的基线ECOG状态为2。
在各种实施例中，个体被新诊断为患有PTCL和/或之前未针对血液学癌症进行过治疗。在各种实施例中，个体先前已经治疗过血液学癌症。在各种实施例中，癌症已复发或难治。
在各种实施例中，PTCL是III期或IV期PTCL。
在各种实施例中，PTCL是表达CD30的PTCL肿瘤。在各种实施例中，PTCL是表达CD30的PTCL，并且CD30表达是≥10％的淋巴瘤细胞。
在各种实施例中，CD30表达通过FDA批准的测试来测量。示例性测试包括CD30合格实验室中的局部病理学评估；使用免疫组织化学在诊断活组织检查中证实CD30阳性。以下3个标准用于确定CD30阳性：
1)在10％或更多的肿瘤细胞中检测到CD30(在无法计数肿瘤细胞的情况下，可能已使用总淋巴细胞)。
2)CD30染色在任何强度高于背景，和
3)CD30抗原表达的膜状、细胞质和/或高尔基体模式。
在各种实施例中，使用本领域已知的标准分析法周期性地测量神经病变。
在各种实施例中，如果患者经受肾或肝损伤，则可减少抗CD30抗体药物缀合物的剂量。在各种实施例中，如果个体经受轻度肝损伤(Child-Pugh A)，则剂量减少至约1.2mg/kg且每2周施用一次至最多每2周施用一次120mg(视患者的体重而定)。
在各种实施例中，如果抗CD30抗体药物缀合物(ADC)以1.8mg/kg与CHP组合疗法一起施用，则每三周施用一次组合疗法。在各种实施例中，组合疗法在21天周期的第1天施用。在各种实施例中，ADC+CHP组合疗法施用不超过八个周期。在各种实施例中，ADC+CHP组合疗法施用六至八个周期。在各种实施例中，A+CHP疗法施用4、5、6、7或8个周期。任选地，个体接受单药抗CD30抗体药物缀合物，例如贝伦妥单抗维多汀，进行8至10个额外的周期，总共16个周期。
在各种实施例中，施用ADC或组合疗法直至PET扫描确定无肿瘤或无肿瘤进展。
在各种实施例中，神经病变为周边运动神经病变或周边感觉神经病变。在各种实施例中，ADC或组合疗法减少选自由以下组成的组的周边神经病变中的一种或多种症状：感觉异常、感觉迟钝、多发性神经病变、肌肉无力和脱髓鞘性多发性神经病变。
在各种实施例中，如果周边神经病变出现，则抗CD30抗体药物缀合物的给药延迟一周或两周，且当神经病变转变或确定为2级或更低或1级或更低时，ADC或组合疗法继续。
在第二方面中，本公开内容提供了治疗个体中的成熟T细胞淋巴瘤的方法，其包括在开始或首次施用抗体药物缀合物疗法例如作为一级预防时共同施用抗CD30抗体药物缀合物与粒细胞生成刺激因子，任选地与化疗一起。在各种实施例中，粒细胞生成刺激因子也可与任何标准或修正化学治疗方案组合使用例如作为一线疗法。例如，疗法开始时的治疗，例如作为一级预防，包括其中粒细胞生成刺激因子在疗法例如ADC或组合疗法开始或首次施用后1天至7天内施用。在各种实施例中，粒细胞生成刺激因子在开始或首次施用疗法例如ADC或组合疗法后2天至5天内施用。在一些实施例中，粒细胞生成刺激因子与ADC或组合疗法同一天施用。
在各种实施例中，本文提供用于治疗个体中成熟T细胞淋巴瘤的方法，包括施用组合疗法，其包含抗CD30抗体药物缀合物与基本上由环磷酰胺、多比柔星和***(CHP)组成的化疗组合，以及预防性地施用粒细胞生成刺激因子，其中粒细胞生成刺激因子与所述组合疗法的开始一起施用。
在此第二方面的各种实施例中，所述方法用于降低患有T细胞淋巴瘤且接受抗CD30抗体药物缀合物(任选地与化疗结合)的个体中的嗜中性粒细胞减少症或发热性嗜中性粒细胞减少症的发生率。在各种实施例中，本公开内容提供了用于降低个体中的嗜中性粒细胞减少症的发生率的方法，所述个体患有成熟T细胞淋巴瘤并且接受包含抗CD30抗体药物缀合物与基本上由环磷酰胺、多柔比星和***组成的化学疗法的组合疗法(CHP)，包括向所述个体施用粒细胞刺激因子，其中所述粒细胞刺激因子与所述组合治疗的开始一起施用。
在此第二方面的各种实施例中，所述方法用于降低患有T细胞淋巴瘤且接受抗CD30抗体药物缀合物(任选地与化疗结合)的个体中感染的发生率或降低其它不良事件的发生率。在各种实施例中，本公开内容提供了用于降低个体中感染的发生率的方法，所述个体患有成熟T细胞淋巴瘤并且接受包含抗CD30抗体药物缀合物与基本上由环磷酰胺、多柔比星和***组成的化学疗法的组合疗法(CHP)，包括向所述个体施用有效降低感染的量的粒细胞刺激因子，其中所述粒细胞刺激因子与所述组合治疗的开始一起施用。
在各种实施例中，考虑抗CD30抗体药物缀合物为贝伦妥单抗维多汀。
在各种实施例中，在第二次或后续施用所述疗法之后1天至7天或1天至5天或2天至5天内施用粒细胞生成刺激因子。在一些实施例中，粒细胞生成刺激因子在与ADC或组合疗法的第二次施用或后续施用的同一天施用。
在各种实施例中，将粒细胞生成刺激因子施用至先前未接受抗CD30抗体药物缀合物疗法的个体或在个体经受治疗中出现的嗜中性粒细胞减少症之前施用至个体。在各种实施例中，在施用ADC或组合疗法后，个体未经历治疗出现的3-4级嗜中性粒细胞减少症。
在各种实施例中，粒细胞生成刺激因子为粒细胞群落刺激因子(GCSF)。在各种实施例中，GCSF为长效GCSF或不为长效GCSF。在各种实施例中，粒细胞生成刺激因子为粒细胞单核细胞群落刺激因子(granulocyte monocyte colony stimulating factor，GM-CSF)。在各种实施例中，GCSF为长效的且在ADC或组合疗法开始之后1、2或3天内以单剂量施用。在各种实施例中，刺激因子为GMCSF，或GCSF不为长效的，且在开始疗法持续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多天之后，在第1、2、3、4、5、6或7天开始以多剂量(例如多日剂量)施用。在各种实施例中，粒细胞生成刺激因子为培非格司亭(pegfilgrastim)或非格司亭(filgrastim)。
在各种实施例中，每3周施用抗CD30抗体药物缀合物，任选地与基本上由环磷酰胺、多柔比星和***(CHP)组成的化学疗法组合。
在各种实施例中，在21天周期的第1天施用抗CD30抗体药物缀合物。在各种实施例中，所述方法还包括在与抗CD30抗体药物缀合物同一天施用基本上由环磷酰胺、多柔比星和***(CHP)组成的化疗作为组合疗法，优选抗CD30抗体药物缀合物是贝伦妥单抗维多汀。
在各种实施例中，抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体包括i)SEQ ID NO:4中列出的重链CDR1、SEQ ID NO:6中列出的重链CDR2、SEQ ID NO:8中列出的重链CDR3；和ii)SEQID NO:12中列出的轻链CDR1、SEQ ID NO:14中列出的轻链CDR2和SEQ ID NO:16中列出的轻链CDR13。
在各种实施例中，抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体还包括i)与SEQ ID NO:2中列出的重链可变区具有至少85％同一性的氨基酸序列，和ii)与SEQ ID NO:10中列出的轻链可变区具有至少85％同一性的氨基酸序列。在此考虑了氨基酸可变区序列可与SEQ IDNO:2或SEQ ID NO:10具有90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。
在各种实施例中，抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体为单克隆抗CD30抗体。在各种实施例中，抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体为嵌合AC10抗体。
在各种实施例中，抗体药物缀合物包括单甲基奥瑞斯他汀E和蛋白酶可裂解连接子。在各种实施例中，蛋白酶可裂解连接子包括硫醇反应性间隔子和二肽。在各种实施例中，蛋白酶可裂解连接子由硫醇反应性马来酰亚胺己酰基间隔子、缬氨酸-瓜氨酸二肽和对氨基-芐氧基羰基间隔子组成。
在各种实施例中，抗体为IgG抗体，优选IgG1抗体。
在各种实施例中，抗CD30抗体药物缀合物为贝伦妥单抗维多汀。
在各种实施例中，个体还接受作为组合疗法的基本上由环磷酰胺、多柔比星和***(CHP)组成的化学疗法。在各种实施例中，环磷酰胺以750mg/m2施用，多柔比星以50mg/m2施用，***在21天周期的第1至5天以100mg施用。
在各种实施例中，抗CD30抗体药物缀合物为贝伦妥单抗维多汀以1.8mg/kg施用，环磷酰胺以750mg/m2施用，多柔比星以50mg/m2施用，***在21天周期的第1至5天以100mg施用。
在各种实施例中，例如G-CSF的粒细胞生成刺激因子在5至10微克/千克/天或300至600微克/天剂量范围内施用。在各种实施例中，粒细胞生成刺激因子以6微克/剂的剂量施用。
在各种实施例中，静脉内或皮下给予粒细胞生成刺激因子。在各种实施例中，粒细胞生成刺激因子以单剂量或多剂量给予，举例来说，长效GCSF可在同一天以单剂量或多剂量施用，且非长效GCSF可在多天内以多剂量给予。
在本文公开的任何方面中，个体患有选自下组的成熟T细胞淋巴瘤(MTCL)：外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、通常表现为***受累的PTCL实体、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤-其它方面未特定说明、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、肝脾γδT细胞淋巴瘤、肠病型肠T细胞淋巴瘤和结外T细胞淋巴瘤-鼻型。
在各种实施例中，成熟T细胞淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在各种实施例中，PTCL选自***性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)、成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
在各种实施例中，PTCL是sALCL。在各种实施例中，sALCL选自间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)sALCL和间变性淋巴瘤激酶阴性(ALK-)sALCL。在各种实施例中，sALCL是ALK+sALCL。在各种实施例中，sALCL是ALK-sALCL。
在各种实施例中，PTCL不是sALCL。在各种实施例中，PTCL选自血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)、成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
在各种实施例中，PTCL不是AITL。在各种实施例中，PTCL选自***性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)、外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)、成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
在各种实施例中，个体具有0或1的国际预后指数(IPI)评分。在各种实施例中，个体具有≥2的国际预后指数(IPI)评分。在各种实施例中，个体具有2或3的国际预后指数(IPI)评分。在各种实施例中，个体具有≥4的国际预后指数(IPI)评分。在各种实施例中，个体具有4或5的国际预后指数(IPI)评分。
在各种实施例中，个体具有0或1的基线ECOG状态。在各种实施例中，个体的基线ECOG状态为2。
在各种实施例中，个体被新诊断为患有PTCL和/或之前未针对血液学癌症进行过治疗。在各种实施例中，个体先前已经治疗过血液学癌症。在各种实施例中，癌症已复发或难治。
在各种实施例中，PTCL是III期或IV期PTCL。
在各种实施例中，PTCL是表达CD30的PTCL肿瘤。在各种实施例中，PTCL是表达CD30的PTCL，并且CD30表达是≥10％的淋巴瘤细胞。
在各种实施例中，CD30表达通过FDA批准的测试来测量。示例性测试包括CD30合格实验室中的局部病理学评估；使用免疫组织化学在诊断活组织检查中证实CD30阳性。以下3个标准用于确定CD30阳性：
1)在10％或更多的肿瘤细胞中检测到CD30(在无法计数肿瘤细胞的情况下，可能已使用总淋巴细胞)。
2)CD30染色在任何强度高于背景，和
3)CD30抗原表达的膜状、细胞质和/或高尔基体模式。
在各种实施例中，当淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤时，可以在抗CD30抗体药物缀合物施用后1至8天施用粒细胞生成刺激因子。
在第三方面中，本公开内容提供了治疗患有成熟T细胞淋巴瘤的个体的方法，包括作为一线治疗施用有效量的包含贝伦妥单抗维多汀(A)的组合物与由环磷酰胺、多柔比星和***(CHP)组成的化学疗法组合。其中贝伦妥单抗维多汀每两周施用1.8mg/kg，在21天周期的第1天以750mg/m2施用环磷酰胺，在21天周期的第1天以50mg/m2施用多柔比星以及在21天周期的第1至5天以100mg施用***，直至最多8个周期，并且其中在施用CHP疗法后约1小时内施用贝伦妥单抗维多汀；任选地，个体的特征在于以下一种或多种：(1)ALK阳性sALCL，IPI得分大于或等于2，ALK阴性sALCL，PTCL-NOS，AITL，成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL；仅限急性和淋巴瘤类型，对于人T细胞白血病病毒阳性1必须为阳性)，肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)，肝脾T细胞淋巴瘤；(2)氟脱氧葡萄糖(FDG)-由PET引起的avid疾病和CT测量至少1.5cm的可测量疾病，或(3)治疗前2或更低的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态。本文中的方法进一步提供将治疗后个体的无进展存活率(progression free survival，PFS)维持超过1年。在各种实施例中，治疗后的个体的无进展存活率(PFS)维持约2年。在某些实施例中，在六至八个周期A+CHP疗法之后，个体的多维勒分数为3或更低或2或更低。
在另一方面中，本公开内容提供了用于治疗个体的抗CD30抗体药物缀合物，所述个体在开始用组合疗法治疗后表现出2级或更高的周边神经病变，所述组合疗法包含1.8mg/kg剂量的抗CD30抗体药物缀合物与每三周的基本上由环磷酰胺、多柔比星和***(CHP)组成的化学疗法组合，其中所述患者被施用以0.9mg/kg至1.2mg/kg的剂量的抗CD30抗体药物缀合物。
在另一方面中，本文考虑用于治疗个体的成熟T细胞淋巴瘤的抗CD30抗体药物缀合物，所述治疗施用组合疗法，其包含1.8mg/kg剂量的抗CD30抗体药物缀合物与每三周的基本上由环磷酰胺、多比柔星和***(CHP)组成的化疗组合，以及施用粒细胞生成刺激因子，其中所述刺激因子随着所述组合疗法的开始施用，例如在所述组合疗法的开始后1天至7天。
在相关方面中，还考虑了用于降低个体嗜中性粒细胞减少症、感染或其它不良事件的发生率的抗CD30抗体药物缀合物，其包括施用组合疗法，其包含1.8mg/kg剂量的抗CD30抗体药物缀合物与每三周的基本上由环磷酰胺、多比柔星和***(CHP)组成的化疗组合，以及施用粒细胞生成刺激因子，其中所述刺激因子随着所述组合疗法的开始施用，例如在所述组合疗法的开始后1天至7天。在各种实施例中，当成熟T细胞淋巴瘤是PTCL时，在组合疗法开始后1至8天施用粒细胞生成刺激因子。
本文特定提供关于治疗方法的上述本发明的所有方面适用于抗CD30抗体药物缀合物以用于上述病症中的任一种。
应理解，本文所描述的各特性或实施例或组合为本发明的方面中的任一个的非限制性说明性实例，且因此意味着可与本文所描述的任何其它特性或实施例或组合进行组合。举例来说，在用如“一个实施例”、“一些实施例”、“某些实施例”、“另一实施例”、“特定示例性实施例”和/或“另一实施例”的语言描述特性的情况下，这些类型的实施例中的每一个均为意欲与本文所描述且不必列出每个可能性组合的任何其它特性或特性组合进行组合的特性的非限制性实例。这些特性或特性组合应用于本发明的方面中的任一个。在公开落入范围内的值的实例的情况下，考虑这些实例中的任一个作为范围的可能性端点，考虑到这些端点之间的任何和所有数值，且设想具有上端点和下端点的任何和所有组合。
具体实施方式
本发明提供用于改进与用抗CD30抗体药物缀合物治疗成熟T细胞淋巴瘤相关的不良事件的方法。本文所描述的方案可有效减少治疗患者中的周边神经病变且改进嗜中性粒细胞减少症和/或发热性嗜中性粒细胞减少症和/或与疗法相关的感染的发生率。
定义
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意义相同的意义。以下参考文献为本领域技术人员提供本发明中使用的许多术语的一般定义：Singleton等人，《微生物学和分子生物学辞典(DICTIONARYOF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY)》(第2版1994年)；《剑桥科学和技术辞典(THECAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY)》(Walker编辑，1988年)；《遗传学词典(THE GLOSSARY OF GENETICS)》，第5版，R.Rieger等人(编辑)，Springer Verlag(1991)；和Hale和Marham，《哈珀柯林斯生物学辞典(THE HARPER COLLINS DICTIONARY OFBIOLOGY)》(1991)。
本文引用的各公开、专利申请、专利和其它参考文献以与本发明不矛盾的程度以全文引用的方式并入。
除非上下文另外明确地说明，否则如本文和所附权利要求书中所使用的单数形式“一”、“和”和“所述”包含复数个提及物。因此，举例来说，“一种衍生物”的提及包含复数个所述衍生物，且“一个个体”的提及包含对一个或多个个体的提及等。
应进一步理解，在各种实施例的描述使用术语“包括”的情况下，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，可使用语言“基本上由……组成”或“由……组成”来替代地描述实施例。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意义相同的意义。尽管与本文所描述的彼等方法和材料类似或等效的方法和材料可用于实践所公开的方法和组合物，但本文描述示例性方法、装置和材料。
如本文所使用的“治疗有效量”是指有效产生预期的对健康具有有益影响的药剂的量。
本文所用的“疗法”是指用抗CD30抗体药物缀合物的单一药剂疗法或包含抗CD30药物缀合物与化学疗法方案的组合疗法。优选的实施例包括联合疗法，其包括给予抗CD30抗体药物缀合物和基本上由环磷酰胺、多柔比星和***组成的化学疗法(CHP疗法)。
本文所使用的“抗体+CHP疗法”或“A+CHP疗法”是指利用与基本上由环磷酰胺、多柔比星和***疗法(CHP疗法)组成的化学疗法组合的本文所描述的抗CD30抗体药物缀合物对个体进行的治疗。
如本文所使用的“淋巴瘤”为通常自淋巴源的过度增生性细胞发展而来的血液癌病变。淋巴瘤有时归类为两种主要类型：霍奇金氏淋巴瘤(HL)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。淋巴瘤还可根据正常细胞类型进行分类，所述正常细胞类型最类似与表型、分子或细胞发生标记物相符的癌细胞。彼分类下的淋巴瘤子型包含但不限于成熟B细胞瘤、成熟T细胞和自然杀手(NK)细胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤和免疫缺陷相关的淋巴增生性病症。淋巴瘤子型包含前驱体T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(有时称为淋巴母细胞白血病，因为T细胞淋巴母细胞产生于骨髓中)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞淋巴瘤(有时称为由于末梢血液涉及导致的白血病)、MALT淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)、蕈样霉菌病和其更具侵袭性变异体塞扎莱氏病(Sezary's disease)、未另行规定的周边T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤的结节性硬化症和混合细胞性子型的霍奇金氏淋巴瘤。
“外周T细胞淋巴瘤”是指异质的侵袭性的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的子集。如本文所用，“外周”不是指四肢，而是将PTCL鉴定为在骨髓外的淋巴组织中出现的癌症，例如***、脾、胃肠道和皮肤(例如皮肤外周T细胞淋巴瘤)。(取自淋巴瘤研究基金会https://www.lymphoma.org/aboutlymphoma/nhl/ptcl/，PTCL可包括T细胞和自然杀伤(NK)细胞的参与。PTCL与皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)不同，后者起源于皮肤。外周T细胞淋巴瘤包括***性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)，血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)，外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
Figure BDA0002524235350000181
1.SEER：https：//seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html 2018年预计的新NHL病例数：74,680
2.血液：http：//www.bloodjournal.org/content/89/11/3909.long？sso-checked＝true:PTCL占NHL恶性肿瘤的12％
3.肿瘤学年鉴：https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4481543/：按百分比分类的亚型
4.血液：http：//www.bloodjournal.org/cgi/pmidlookup？view＝long&pmid＝25224410：亚型的CD30表达率
5.Haematologica：http：//www.haematologica.org/content/98/8/e81：亚型的CD30表达
本文所使用的术语“白血病”为通常自骨髓源的过度增生性细胞发展而来的血液癌病变，且包含但不限于急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性单核细胞性白血病(AMoL)。其它白血病包含毛细胞白血病(HCL)、T细胞淋巴白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病和成人T细胞白血病。
本文所使用的“预防性”或“一级预防”是指在个体中的嗜中性粒细胞减少症或嗜中性粒细胞减少症症状发作之前进行的如群落刺激因子或粒细胞生成刺激因子的试剂的施用。考虑预防包括在抗CD30-抗体药物缀合物疗法或包含一种或多种化学治疗剂的组合疗法的开始或首次施用时施用粒细胞刺激因子。考虑组合疗法包括施用抗CD30抗体药物缀合物和基本上由环磷酰胺、多柔比星和***(CHP)组成的化学疗法。术语“开始”和“第一次施用”在本文中可互换使用，涉及用粒细胞生成刺激因子治疗。
如本文所使用的“粒细胞生成刺激因子”是指可诱导嗜中性粒细胞和其它粒细胞产生的如细胞因子或其它生长因子的试剂。示例性粒细胞生成刺激因子包含但不限于粒细胞群落刺激因子(GCSF)和其衍生物(如非格司亭和长效GCSF PEG-非格司亭)或粒细胞-单核细胞群落刺激因子(GMCSF)。
如本文所使用的“嗜中性粒细胞减少症”是指血液中的异常低浓度的嗜中性粒细胞。“降低个体中的嗜中性粒细胞减少症的发生率”是指减低接受治疗的个体中的嗜中性粒细胞减少症事故的数量和/或降低个体中的嗜中性粒细胞减少事故的严重性。“预防嗜中性粒细胞减少症”是指例如由于利用粒细胞生成刺激因子进行的预防性治疗而预防或抑制嗜中性粒细胞减少症的发作。成人中的绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)的正常参考范围为每微升(μl)血液1500至8000个细胞。嗜中性粒细胞减少症可归类如下：轻度嗜中性粒细胞减少症(1000<＝ANC<1500)；中度嗜中性粒细胞减少症(500<＝ANC<1000)；严重嗜中性粒细胞减少症(ANC<500)。Hsieh等人，《内科医学年鉴(Ann.Intern.Med.)》146:486-92，2007。
本文所使用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合于与人类和动物的组织接触且没有过量毒性、刺激性、过敏反应或与合理的益处/风险比率相称的其它问题或并发症的彼等化合物、材料、组合物和/或剂型。术语“药学上相容的成分”是指与抗体-药物缀合物一起施用的药学上可接受的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。
术语“特异性结合”和“特异性地结合”是指抗CD30抗体将以高度选择性方式与其对应的靶标CD30反应但不与多种其它抗原反应。
术语“单克隆抗体”是指衍生自包含任何真核或原核细胞殖株或噬菌体殖株的单细胞殖株的抗体而不指产生其的方法。因此，如本文所使用的术语“单克隆抗体”不限于经由融合瘤技术产生的抗体。
在两个或更多个核酸或多肽序列的上下文中，术语“相同”或“同一性百分比”是指当比较且比对以得到最大对应关系时，两个或更多个相同或具有特定百分比的核苷酸或氨基酸残基的序列或子序列，所述核苷酸或氨基酸残基为相同的。为确定同一性百分比，出于最佳比较目的而比对序列(举例来说，可在第一氨基酸序列或核酸序列中引入间隙以与第二氨基酸或核酸序列最佳比对)。随后比较在对应的氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置处的氨基酸残基或核苷酸相同的氨基酸残基或核苷酸占据时，则在彼位置处的分子为相同的。两个序列之间的同一性百分比为所述序列共享的相同位置的数量的函数(即％同一性＝相同位置的#/位置(例如重迭位置)的总#×100)。在某些实施例中，两个序列长度相同。
在两个核酸或多肽的上下文中，术语“基本上相同”是指具有以下的两个或更多个序列或子序列：至少70％或至少75％同一性；更典型地至少80％或至少85％同一性；且甚至更典型地至少90％、至少95％或至少98％同一性(例如如使用以下阐述的方法中的一种所测定)。
可使用数学算法来测定两个序列之间的同一性百分比。用于比较两个序列的数学算法的优选非限制性实例为Karlin和Altschul的算法，1990，《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》87:2264-2268，如Karlin和Altschul，1993，《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》90:5873-5877中所修正。此类算法并入Altschul等人的NBLAST和XBLAST程序中，1990，《分子生物学期刊(J.Mol.Biol.)》215:403-410。可用分数＝100且字长＝12的NBLAST程序进行BLAST核苷酸检索以获得与编码受关注蛋白质的核酸同源的核苷酸序列。可用分数＝50且字长＝3的XBLAST程序进行BLAST蛋白质检索以获得与受关注蛋白质同源的氨基酸序列。为获得用于比较目的的间隙比对，可如Altschul等人，1997，《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》25:3389-3402中所描述利用间隙BLAST。可替代地，PSI-Blast可用于执行检测分子(相同)之间的远缘关系的迭代检索。用于比较序列的数学算法的另一优选非限制性实例为Myers和Miller，CABIOS(1989)的算法。此类算法并入ALIGN程序(版本2.0)中，所述程序为GCG序列比对软件包的一部分。用于序列分析的额外的算法在本领域中已知且包含如Torellis和Robotti，1994，《生物科学中的计算机应用(Comput.Appl.Biosci.)》10:3-5中所描述的ADVANCE和ADAM；和Pearson和Lipman，1988，《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)》85:2444-8中所描述的FASTA。可替代地，可使用CLUSTAL W算法进行蛋白质序列比对，如Higgins等人，1996，《酶学方法(MethodsEnzymol.)》266:383-402所描述。
缩写“MMAE”是指单甲基奥瑞斯他汀E。
缩写“vc”和“val-cit”是指二肽缬氨酸-瓜氨酸。
缩写“PAB”是指自我分解型间隔子。
Figure BDA0002524235350000221
缩写“MC”是指伸展子(stretcher)马来酰亚胺己酰基：
Figure BDA0002524235350000222
cAC10-MC-vc-PAB-MMAE是指经由MC-vc-PAB连接子缀合至药物MMAE的嵌合AC10抗体。
抗CD30 vc-PAB-MMAE抗体-药物缀合物是指经由包括二肽缬氨酸瓜氨酸和自我分解型间隔子PAB的连接子缀合至药物MMAE的抗CD30抗体，如美国专利第9,211,319号的式(I)所示。
抗体
通过用霍奇金氏病(HD)细胞系或纯化CD30抗原使小鼠免疫来产生本领域已知的鼠类抗CD30 mAb。起初称为C10(Bowen等人，1993，《免疫学杂志(J.Immunol.)》151:58965906)的AC10的特征在于针对类人类NK的细胞系YT制备的此抗CD30 mAb(Bowen等人，1993，《免疫学杂志》151:5896 5906)。最初，此mAb的信号传导活性是通过CD28和CD45分子的细胞表面表达的下调、细胞表面CD25表达的上调和C10与YT细胞结合后的同型粘着的诱导来证明。AC10抗体的序列列于SEQ ID NO:1-16和下表A中。也参见美国专利第7,090,843号，所述专利以引用的方式并入本文中，其公开嵌合AC10抗体。
一般来说，本发明的抗体免疫特异性地结合CD30且对霍奇金氏病和成熟T细胞淋巴瘤中的恶性细胞发挥细胞生长抑制和细胞毒性作用。本发明的抗体优选为单克隆抗体且可为多特异性抗体、人类抗体、人类化抗体或嵌合抗体、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、Fab表达文库产生的片段和任何上述者的CD30结合片段。如本文所使用的术语“抗体”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有免疫特异性地结合CD30的抗原结合位点的分子。本发明的免疫球蛋白分子可为免疫球蛋白分子的任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或子类别。
在本发明的某些实施例中，抗体为本发明的人类抗原结合抗体片段，且包含但不限于Fab、Fab'和F(ab')2、Fd、单链Fv(scFv)、单链抗体、二硫化物连接的Fv(sdFv)和包括VL或VH结构域的片段。包含单链抗体的抗原结合抗体片段可单独包括一个或多个可变区或包括与以下中的全部或部分组合的可变区：铰链区、CH1、CH2、CH3和CL结构域。本发明还包含还包括一个或多个可变区与铰链区、CH1、CH2、CH3和CL结构域的任何组合的抗原结合片段。抗体优选为人类、鼠类(例如小鼠和大鼠)、驴、绵羊、兔、山羊、天竺鼠、骆驼科动物、马或鸡。如本文所使用的“人类”抗体包含具有人类免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体，且包含分离自人类免疫球蛋白文库、分离自人类B细胞或分离自针对一种或多种人类免疫球蛋白基因转殖的动物的抗体，如下文和例如Kucherlapati等人的美国专利第5,939,598号所描述。
本发明的抗体可为单特异性抗体、双特异性抗体、三特异性抗体或具有更高多特异性。多特异性抗体可对CD30的不同表位具有特异性，或可对CD30以及异源蛋白质均具有特异性。参见例如PCT公开WO 93/17715；WO 92/08802；WO 91/00360；WO 92/05793；Tutt等人，1991，《免疫学杂志》147:60 69；美国专利第4,474,893；4,714,681；4,925,648；5,573,920；5,601,819号；Kostelny等人，1992，《免疫学杂志》148:1547 1553。
可就本发明的抗体所包括的特定CDR来说来描述或规定本发明的抗体。在某些实施例中，本发明的抗体包括AC10的一种或多种CDR。本发明涵盖包括重链或轻链可变结构域的抗体或其衍生物，所述可变结构域包括(a)一组三种CDR，其中所述CDR组来自单克隆抗体AC10；和(b)一组四种构架区，其中所述构架区组与单克隆抗体AC10中的构架区组不同，且其中所述抗体或其衍生物免疫特异性地结合CD30。
在一个特定实施例中，本发明涵盖包括重链可变结构域的抗体或其衍生物，所述可变结构域包括(a)一组三种CDR，其中所述CDR组包括SEQ ID NO:4、6或8；和(b)一组四种构架区，其中所述构架区组与单克隆抗体AC10中的构架区组不同，且其中所述抗体或其衍生物免疫特异性地结合CD30。
在各种实施例中，本发明涵盖包括轻链可变结构域的抗体或其衍生物，所述可变结构域包括(a)一组三种CDR，其中所述CDR组包括SEQ ID NO:12、14或16；和(b)一组四种构架区，其中所述构架区组与单克隆抗体AC10中的构架区组不同，且其中所述抗体或其衍生物免疫特异性地结合CD30。
另外，还可就本发明的抗体的一级结构而言来描述或规定本发明的抗体。本发明还包含与AC10的可变区具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％且最优选至少98％同一性(如使用本领域已知和本文所描述的方法所计算)的抗体，且优选包含AC10的CDR。还可就本发明的抗体针对CD30的结合亲和力而言来描述或规定本发明的抗体。优选结合亲和力包含彼等解离常数或Kd小于5×102M、10-2M、5×10-3M、10-3M、5×10-4M、10-4M、5×10-5M、10-5M、5×10-6M、10-6M、5×10-7M、10-7M、5×10-8M、10-8M、5×10-9M、10-9M、5×10-10M、10-10M、5×10-11M、10-11M、5×10-12M、10-12M、5×10-13M、10-13M、5×10-14M、10-14M、5×10-15M或10-15M。
抗体还包含经修饰的衍生物，所述修饰即通过使任何类型的分子与抗体共价附接以使得共价附接不阻止抗体与CD30结合或对霍奇金氏病细胞发挥细胞生长抑制或细胞毒性作用来进行。例如但不限于抗体衍生物包含已经修饰的抗体，所述修饰例如通过糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/阻隔基进行的衍生化、蛋白质裂解、与细胞配位体或其它蛋白质的连接等来进行。许多化学修饰中的任一种都可通过包含但不限于特定的化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等的已知技术来进行。另外，所述衍生物可含有一种或多种非典型氨基酸。
可通过本领域已知的任何合适的方法来产生本发明的抗体。
本发明进一步提供包括编码蛋白质的核苷酸序列的核酸，所述蛋白质包含但不限于本发明的蛋白质和其片段。本发明的核酸优选编码一种或多种结合至CD30且对HD细胞发挥细胞毒性或细胞生长抑制作用的抗体的CDR。本发明的示例性核酸包括SEQ ID NO:3、SEQID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:15。本发明的可变区核酸包括SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:9。(参见表A)。
表A
Figure BDA0002524235350000261
在各种实施例中，抗体为IgG抗体，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体，优选IgG1抗体。
抗体-药物缀合物
本文考虑了使用包括经由vc-PAB连接子共价连接至MMAE的抗CD30抗体的抗体药物缀合物。将抗体药物缀合物递送至个体作为药物组合物。美国专利第9,211,319号中描述CD30抗体药物缀合物，所述专利以引用的方式并入本文中。
在各种实施例中，本发明的抗体-药物缀合物具有下式：
Figure BDA0002524235350000271
或其药学上可接受的盐；其中：mAb为抗CD30抗体，S为所述抗体的硫原子，A-为伸展子单元，p为约3至约5。
药物负荷由p表示，药物组合物中每抗体的药物分子平均数量。举例来说，如果p为约4，则全部考虑进药物组合物中存在的抗体中的平均药物负荷为约4。P在约3至约5、更优选约3.6至约4.4、甚至更优选约3.8至约4.2范围内。P可为约3、约4或约5。缀合反应制备中的每抗体的平均药物数量可由如质谱法、ELISA分析和HPLC的习知方法来表征。还可就p而言来确定抗体-药物缀合物的定量分布。在一些情况下，其中p为具有其它药物负荷的抗体-药物-缀合物的特定值的均质抗体-药物-缀合物的分离、纯化和表征可通过如逆相HPLC或电泳的方式来实现。
伸展子单元(A)能够经由抗体的硫氢基将抗体单元与缬氨酸-瓜氨酸氨基酸单元连接。硫氢基可例如通过还原抗CD30抗体的链间二硫键来产生。举例来说，伸展子单元可经由由还原抗体的链间二硫键产生的硫原子来连接至抗体。在一些实施例中，伸展子单元仅经由由还原抗体的链间二硫键产生的硫原子来连接至抗体。在一些实施例中，硫氢基可通过使抗CD30抗体的赖氨酸部分的氨基与2-亚氨基硫杂环戊烷(Traut试剂)或其它硫氢基生成试剂反应来产生。在某些实施例中，抗CD30抗体为重组抗体且经工程化以携带一种或多种赖氨酸。在某些其它实施例中，重组抗CD30抗体经工程化以携带额外的硫氢基，例如额外的半胱氨酸。
MMAE的合成和架构于美国专利第6,884,869号中，出于所有目的其以全文引用的方式并入本文中。示例性伸展子单元的合成和结构以及用于制备抗体药物缀合物的方法描述于例如美国公开第2006/0074008号和第2009/0010945号中，所述公开中的各者以全文引用的方式并入本文中。
代表性伸展子单元描述在美国专利9,211,319的式IIIa和IIIb的方括号内，且所述专利以引用的方式并入本文中。
在各种实施例中，抗体药物缀合物包括单甲基奥瑞斯他汀E和蛋白酶可裂解连接子。在此考虑了蛋白酶可裂解连接子包括硫醇反应性间隔子和二肽。在各种实施例中，蛋白酶可裂解连接子由硫醇反应性马来酰亚胺己酰基间隔子、缬氨酸-瓜氨酸二肽和对氨基-芐氧基羰基间隔子组成。
在一个优选的实施例中，抗体药物缀合物是贝伦妥单抗维多汀，一种具有以下结构的抗体-药物缀合物：
Figure BDA0002524235350000281
贝伦妥单抗维多汀为由以下三种组分组成的CD30定向的抗体-药物缀合物：(i)嵌合IgG1抗体cAC10，对人类CD30具有特异性；(ii)微管***剂MMAE；和(iii)将MMAE共价附接至cAC10的蛋白酶可裂解连接子。药物与抗体比率或药物负荷由贝伦妥单抗维多汀的结构中的“p”表示，且范围为1至8的整数值。药物组合物中的贝伦妥单抗维多汀的平均药物负荷为约4。
使用方法
本文提供了向患有成熟T细胞淋巴瘤的个体施用抗CD30抗体-药物缀合物的改进方法。本文公开用于在施用任选地与化学疗法方案组合的抗CD30抗体药物缀合物期间减少患有成熟T细胞淋巴瘤的个体中的不良事件的方法。在各种实施例中，化疗方案基本上由环磷酰胺、多柔比星和/或***组成，优选为A+CHP疗法。
额外的化学疗剂公开于下表中，且可单独使用或与一种或多种额外的化学疗剂组合使用，所述化学疗剂进而可与抗CD30抗体药物缀合物组合进行施用。
化学疗剂
Figure BDA0002524235350000291
Figure BDA0002524235350000301
Figure BDA0002524235350000311
成熟T细胞淋巴瘤(MTCL)是指表达CD30抗原的血液学癌症。CD30抗原在选择性淋巴瘤和白血病的肿瘤细胞上大量表达，包括外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，PTCL实体，通常表现为***受累，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，间变性大细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤-未另行说明，皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤，IPI评分大于或等于2的ALK阳性sALCL，ALK阴性sALCL，PTCL-NOS，AITL，成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL；只有急性和淋巴瘤类型，对于人类T细胞白血病病毒1必须是阳性)，肝脾γδT细胞淋巴瘤，肠病型肠T细胞淋巴瘤和结外T细胞淋巴瘤-鼻型。
在本文中的方面或实施例中的任一个中，提供本文中的方法以用于治疗新诊断且先前未得到成熟T细胞淋巴瘤治疗的个体或复发的个体。
在本文的各种实施例中，本文的方法提供用于治疗新诊断和/或之前未针对外周T细胞淋巴瘤治疗的个体，或先前已经治疗外周T细胞淋巴瘤但已复发或PTCL是难治性的个体。在各种实施方式中，外周T细胞淋巴瘤是***性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)、成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
在各种实施例中，本公开内容提供了治疗患有新诊断的成熟T细胞淋巴瘤的个体的方法，包括施用有效量的包含贝伦妥单抗维多汀和基本上由环磷酰胺、多柔比星和***组成的化学疗法(CHP疗法)的组合疗法。其中贝伦妥单抗维多汀以1.8mg/kg施用，环磷酰胺以750mg/m2施用，多柔比星以50mg/m2施用，以及***在21天周期的第1至5天施用100mg。考虑本文中的方法进一步提供在治疗维持超过6个月或1年之后的个体的无进展存活率(PFS)。在各种实施例中，治疗后的个体的无进展存活率(PFS)维持约2年。在某些实施例中，在六至八个周期A+CHP疗法之后，个体的多维勒分数为3或更低或2或更低。
周边神经病变
周边神经病变是由于用抗CD30抗体药物缀合物进行治疗期间的周边神经***受损而发展。症状包含麻木或麻刺感、刺痛感(感觉异常)和肌肉无力。运动神经损伤最常与肌肉无力相关。
本文提供用于治疗在开始施用包含以1.8mg/kg或更高的剂量施用例如贝伦妥单抗维多汀的抗CD30抗体药物缀合物的疗法之后展现出2级或更高周边神经病变的患有成熟T细胞淋巴瘤的个体的方法，其包括以0.9-1.2mg/kg的剂量施用抗CD30抗体药物缀合物。在各种实施例中，当个体展现出3级神经病变时，停止施用例如贝伦妥单抗维多汀的抗CD30抗体药物缀合物直至周边神经病变降至2级或更低，且随后施用0.9mg/kg至1.2mg/kg抗CD30抗体药物缀合物。在各种实施例中，所述疗法还包括化学疗法，其基本上由环磷酰胺(C)、多柔比星(H)和***(P)组成，作为组合疗法。
在各种实施例中，当个体展现出3级神经病变时，将抗CD30抗体药物缀合物的施用减少至任选地0.9至1.2mg/kg直至周边神经病变降至2级或更低，且随后施用或维持0.9mg/kg至1.2mg/kg抗CD30抗体药物缀合物。在一些实施例中，每2周或3周，将0.9-1.2mg/kg的减少的剂量增加至最大剂量90-120mg。
某些在各种实施例中，在开始以1.8mg/kg的剂量施用抗CD30抗体药物缀合物，任选地与基本上由环磷酰胺(C)、多柔比星(H)和***(P)组成的化学疗法组合作为组合疗法之后，个体展现出2级或3级周边神经病变。
在某些实施例中，在2级或3级周边神经病变升至1级或更低之后，将抗CD30抗体药物缀合物的剂量增加至1.8mg/kg或1.2mg/kg，其中施用任选地与作为组合疗法的基本上由环磷酰胺(C)、多柔比星(H)和***(P)组成的化学疗法组合。在各种实施例中，当周边神经病变为2级或更低或1级或更低时，用抗CD30抗体药物缀合物的治疗以每两周1.2mg/kg重新开始，每2周最多120mg。
用于测量神经病变的方法在本领域中已知，且由治疗医师用于监测和诊断接受抗CD30抗体药物缀合物疗法的个体中的神经病变。举例来说，国家癌症信息中心-通用毒性准则(the National Cancer Information Center-Common Toxicity Criteria，NCIC-CCT)描述了1级PN，其特征在于轻度感觉异常和/或深腱屈曲丧失；2级PN的特征在于轻度或中度客观感觉丧失和/或中度感觉异常；3级PN的特征在于干扰功能的感觉丧失和/或感觉异常。4级PN的特征为麻痹。
在各种实施例中，如果抗CD30抗体药物缀合物以1.8mg/kg与CHP组合疗法一起施用，则每三周施用一次组合疗法。例如，组合疗法在21天周期的第1天施用。
在各种实施例中，施用抗体药物缀合物+CHP组合疗法持续不超过八个周期，例如4至8个周期，或持续4、5、6、7或8个周期。任选地，可以在完成联合治疗后给予单一药剂治疗，持续8至10个周期，或适当的额外周期，总共16个周期。
考虑组合疗法还可包括施用长春新碱(例如，Oncovin)。
考虑了施用疗法例如ADC或组合疗法直至PET扫描确定无肿瘤或无肿瘤进展。如果在治疗结束后，例如6至8个周期，PET扫描仍显示一些肿瘤，则治疗医师可根据需要重复治疗过程直至PET扫描为阴性或显示减慢的肿瘤进展或无肿瘤进展。重复周期可不中断开始或在用疗法进行的初始治疗后的1、2、3、4、5、6或更多周之后开始。
在各种实施例中，例如贝伦妥单抗维多汀的抗CD30抗体药物缀合物是在30分钟的过程中通过静脉内输液来施用。在某些实施例中，抗CD30抗体药物缀合物以1.8mg/kg至最大180mg与CHP疗法组合一起每三周施用。
所述治疗可用于治疗周边运动神经病变或周边感觉神经病变。所述治疗减轻周边神经病变的一种或多种症状，其包含但不限于感觉异常、感觉迟钝、多发性神经病变、肌肉无力和脱髓鞘性多发性神经病变。
在各种实施例中，如果周边神经病变出现，则抗CD30抗体药物缀合物的给药延迟一周或两周，且当神经病变转变或确定为2级或更低或1级或更低时，治疗继续。
嗜中性粒细胞减少症
嗜中性粒细胞减少症为化学疗法方案的常见副作用且由接受化学疗法治疗的患者的血液中的嗜中性粒细胞耗尽导致。在用贝伦妥单抗维多汀进行中治疗中也观察到嗜中性粒细胞减少症。嗜中性粒细胞减少症通常基于血液中的嗜中性粒细胞含量来诊断。举例来说，3级嗜中性粒细胞减少症是指绝对血液嗜中性粒细胞计数[ANC]<1.0×109/l)；4级嗜中性粒细胞减少症是指绝对血液嗜中性粒细胞计数[ANC]<0.5×109/l)。发热性嗜中性粒细胞减少症是指伴有发热的嗜中性粒细胞减少症，患有3/4级嗜中性粒细胞减少症的个体的单次口腔温度≥38.3℃或≥38.0℃持续>1h。
考虑接受抗CD30抗体药物缀合物(例如贝伦妥单抗维多汀)或抗CD30抗体药物缀合物与化学疗法(例如CHP组合疗法)组合的个体预防性地接受粒细胞生成刺激因子，例如作为主要预防在开始或首次施用疗法例如ADC或组合疗法时。示例性粒细胞生成刺激因子包含粒细胞群落刺激因子(GCSF)、GCSF的衍生物或粒细胞单核细胞群落刺激因子(GMCSF)。在此考虑用于本文的市售GCSF为非格司亭
Figure BDA0002524235350000351
和培非格司亭
Figure BDA0002524235350000352
市售GMCSF可以沙格司亭
Figure BDA0002524235350000353
形式获得。
本文提供了治疗个体的成熟T细胞淋巴瘤的方法，包括施用包含抗CD30抗体药物缀合物的疗法，任选地，所述疗法还包括基本上由环磷酰胺(C)、多柔比星(H)和***组成的化学疗法(P)作为组合疗法，和预防性施用粒细胞生成刺激因子，其中粒细胞生成刺激因子在疗法例如ADC或组合疗法开始后1天至7天内施用。在进一步的实施例中，粒细胞生成刺激因子在疗法例如抗体药物缀合物或组合疗法开始后1天至5天内施用。在一些实施例中，所述方法为用于减少与抗CD30抗体药物缀合物施用相关的不良事件的方法，所述不良事件例如嗜中性粒细胞减少症、发热性嗜中性粒细胞减少症、感染发生率、发烧、如便秘、呕吐、腹泻、口炎、腹痛的胃肠病症、如周边感觉神经病变、周边运动神经病变的神经***病症、如骨痛、背痛的肌肉骨骼病症、如呼吸困难的呼吸病症以及如体重减轻、丙氨酸转氨酶增加、食欲减退和/或失眠的其它不良事件。在一些实施例中，所述方法为用于减少与抗CD30抗体药物缀合物施用相关的嗜中性粒细胞减少症和/或发热性嗜中性粒细胞减少症和/或感染发生率的方法。
还提供了降低接受包含抗CD30抗体药物缀合物的疗法的个体的感染发生率的方法，任选地还包含基本上由环磷酰胺(C)、多柔比星(H)和***(P)组成的化疗，包括以有效减少感染的量向个体施用粒细胞生成刺激因子，其中在开始疗法后1天至7天施用粒细胞生成刺激因子。粒细胞生成刺激因子也可以在疗法开始后1天至5天施用。
还考虑了在接受包含抗CD30抗体药物缀合物的疗法的个体中降低嗜中性粒细胞减少症和/或发热性嗜中性粒细胞减少症的发生率的方法，其任选地还包括包含抗CD30抗体药物缀合物和基本上由环磷酰胺(C)、多柔比星(H)和***(P)组成的化学疗法的组合疗法，包括向个体施用粒细胞生成刺激因子，其中刺激因子在疗法开始后1天至7天施用，任选地在疗法开始后1天至5天施用。
进一步考虑了其中在第二次或后续施用所述疗法例如ADC或组合疗法之后1天至7天内施用粒细胞生成刺激因子的方法。在某些实施例中，在第二次或后续施用所述疗法之后1天或2天至5天内施用粒细胞生成刺激因子。
在各种实施例中，所述个体先前未接受抗CD30抗体药物缀合物疗法。在各种实施例中，在抗CD30抗体药物缀合物施用之后，个体未经受治疗中出现的3-4级嗜中性粒细胞减少症。
在此考虑了粒细胞生成刺激因子为粒细胞群落刺激因子(GCSF)。在此考虑了GCSF为长效GCSF或不为长效GCSF。
在各种实施例中，当所述刺激因子不为长效GCSF，例如非格司亭时，其可在开始疗法之后1至7天、1至5天或1至3天内例如以日剂量进行施用。在某些实施例中，在抗体药物缀合物或组合疗法后第2、3、4、5、6和/或7天施用GCSF。在各种实施例中，非格司亭以5微克/千克/天至10微克/千克/天的剂量施用至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天的持续时间。
培非格司亭为具有较长活体内半衰期的长效PEG化形式的非格司亭。在各种实施例中，在抗CD30抗体药物缀合物治疗之后或任选地在A+CHP疗法之后1天至5天内以6微克/剂施用培非格司亭。在某些实施例中，在开始所述疗法的同一天、之后第1天、第2天、第3天、第4天或第5天以单剂量或多剂量施用GCSF。
在各种实施例中，当淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤时，可以在抗CD30抗体药物缀合物施用后1至8天施用粒细胞生成刺激因子。
在各种实施例中，静脉内或皮下施用粒细胞生成刺激因子。在此考虑了粒细胞生成刺激因子以单剂量或多剂量施用，例如以多日剂量施用。
在此考虑了接受粒细胞生成刺激因子和抗CD30抗体药物缀合物或组合疗法的个体也可施用抗生素以解决发热性嗜中性粒细胞减少症和/或感染的问题。在此所考虑的示例性抗生素包含本领域已知的彼等抗生素，如头孢菌素、美坐磺胺曲美普林(SULFAMETHOXAZOLE-TRIMETHOPRIM)、
Figure BDA0002524235350000371
Figure BDA0002524235350000372
或
Figure BDA0002524235350000373
在各种实施例中，例如在21天周期的第1天施用每3周施用抗CD30抗体药物缀合物或组合疗法。在各种实施例中，当每3周施用一次抗CD30抗体药物缀合物时，所述方案还包括在与抗CD30抗体疗法同一天施用作为组合疗法的基本上由环磷酰胺(C)、多比柔星(H)和***(P)组成的化学疗法。
在各种实施例中，当剂量施用由于不利事件而降低时，每2周施用抗CD30抗体药物缀合物。
在各种实施例中，成熟T细胞淋巴瘤选自外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、通常表现为***受累的PTCL实体、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤-其它方面未特定说明、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、肝脾γδT细胞淋巴瘤、肠病型肠T细胞淋巴瘤和结外T细胞淋巴瘤-鼻型。
在此进一步考虑了在完成任选地与化学疗法方案组合的用本文所描述的抗CD30抗体药物缀合物进行的疗法后，个体可接受额外的治疗以解决在治疗结束时保留或可能对本文中的疗法具有顽抗性的一种或多种癌症症状。所述治疗包含但不限于手术、辐射疗法、质子射柱疗法、干细胞移植和/或额外的化学疗法方案。
调配物
各种递送***可用于施用抗体-药物缀合物。在本发明的某些优选实施例中，抗体-药物缀合物化合物的施用是通过静脉内输液进行。在一些实施例中，施用是通过静脉内输液30分钟、1小时或两小时进行。
抗体-药物缀合物化合物可作为包括一种或多种药学上兼容的成分的药物组合物来施用。举例来说，所述药物组合物典型地包含一种或多种药学上可接受的载体，例如水基载体(例如无菌液体)。当静脉内施用药物组合物时，水为更典型的载体。
如果需要，则所述组合物还可含有例如盐水、缓冲剂、盐、非离子清洁剂和/或糖。合适的药物载体的实例描述于E.W.Martin的《雷明登药学大全(Remington'sPharmaceutical Sciences)》中。调配物对应于施用模式。
本发明提供例如包括治疗有效量的抗体-药物缀合物、缓冲剂、任选的低温保护剂、任选的增积剂、任选的盐和任选的接***性剂的药物组合物。可将额外的试剂添加至所述组合物中。单个试剂可提供多种功能。举例来说，如海藻糖的糖可充当低温保护剂和增积剂。可根据本发明使用任何合适的药学上可接受的缓冲剂、接***性剂、低温保护剂和增积剂。
除了提供用于治疗表达CD30的癌症的方法的外，本发明还提供包含已经受冷冻干燥的药物缀合物调配物或蛋白质保存的其它方法以及未经受冷冻干燥的抗体药物调配物的抗体药物缀合物调配物。
在一些实施例中，抗体药物缀合物调配物包括(I)约1-25mg/ml、约3至约10mg/ml或约5mg/ml抗体-药物缀合物(例如式I抗体-药物缀合物或其药学上可接受的盐)；(II)约5-50mM、优选约10mM至约25mM选自柠檬酸盐、磷酸盐或组氨酸缓冲剂或其组合、优选柠檬酸钠、磷酸钾、组氨酸、组氨酸盐酸盐或其组合的缓冲剂；(III)约3％至约10％蔗糖或海藻糖或其组合；(IV)任选的约0.05至2mg/ml选自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其组合的接***性剂；和(V)水，其中所述组合物的PH为约5.3至约7，优选约6.6。
在一些实施例中，抗体药物缀合物调配物将包括约1-25mg/ml、约3至约10mg/ml、优选约5mg/ml抗体-药物缀合物；(II)约10mM至约25mM选自柠檬酸钠、磷酸钾、组氨酸、组氨酸盐酸盐或其组合的缓冲剂；(III)约3％至约7％海藻糖或蔗糖或其组合；任选的(IV)约0.05至约1mg/ml选自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80的表面活性剂；和(V)水，其中所述组合物的PH为约5.3至约7，优选约6.6。
在一些实施例中，抗体药物缀合物调配物将包括约5mg/ml抗体-药物缀合物；(ii)约10mM至约25mM选自柠檬酸钠、磷酸钾、组氨酸、组氨酸盐酸盐或其组合的缓冲剂；(iii)约3％至约7％海藻糖；任选的(iv)约0.05至约1mg/ml选自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80的表面活性剂；和(v)水，其中所述组合物的pH为约5.3至约7，优选约6.6。
上述调配物中的任一种可以液体或冷冻形式储存，且可任选地经受保存过程。在一些实施例中，将上述调配物冷冻干燥，即使其经受冷冻干燥。在一些实施例中，使上述调配物经受保存过程，例如冷冻干燥，且随后用例如水的合适的液体重组。冷冻干燥意指所述组合物在真空下进行冷冻干燥。冷冻干燥典型地通过冷冻特定调配物以使得溶质与一种或多种溶剂分离来达成。随后通过升华(即初次干燥)且接着通过脱附(即二次干燥)来去除溶剂。
本发明的调配物可与本文所描述的方法或与其它方法一起使用以用于治疗疾病。抗体药物缀合物调配物可在施用至个体之前进行进一步稀释。在一些实施例中，调配物将用盐水稀释且在施用至个体之前保持在IV袋或注射器中。因此，在一些实施例中，用于治疗个体中的成熟T细胞淋巴瘤的方法将包括向有需要其的个体施用周剂量的药物组合物，所述药物组合物包括具有式I的抗体-药物缀合物，其中抗体-药物缀合物的施用剂量占个体体重约1.8mg/kg或1.2mg/kg至占个体体重的0.9mg/kg，且施用所述药物组合物至少三周，且其中抗体药物缀合物在施用至个体之前存在于包括以下的调配物中：(i)约1-25mg/ml、优选约3至约10mg/ml抗体-药物缀合物；(ii)约5-50mM、优选约10mM至约25mM选自柠檬酸钠、磷酸钾、组氨酸、组氨酸盐酸盐或其组合的缓冲剂；(iii)约3％至约10％蔗糖或海藻糖或其组合；(iv)任选的约0.05至2mg/ml选自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其组合的接***性剂；和(v)水，其中所述组合物的pH为约5.3至约7、优选约6.6。
提供包含环磷酰胺、多比柔星和***的考虑用于本文的化学疗法的调配物以典型地用于治疗癌症。举例来说，环磷酰胺、多比柔星和***为可商购的且由美国FDA和其它管制机构批准用于治疗患有多种类型癌症的患者。举例来说，环磷酰胺、多比柔星和***为可商购的且由美国FDA和其它管制机构批准用于治疗患有多种类型癌症的患者。
研究治疗的施用应根据机构标准。给药应基于患者的基线(给药前，周期1第1天)身高和体重或现场按照机构标准。长春新碱通常作为IV推进施用，并且将在每个21天周期的第1天给予。给药应基于患者的基线(给药前，周期1第1天)身高和体重或现场按照机构标准。
本公开还提供了用于治疗成熟T细胞淋巴瘤的试剂盒。所述试剂盒可包括(a)含有抗体-药物缀合物的容器和任选的包括环磷酰胺、多比柔星和/或***中的一种或多种的容器。如果需要，则所述试剂盒可进一步包含各种习知药物试剂盒组分中的一种或多种，如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、额外的容器等，如对于本领域技术人类员来说是显而易见的。试剂盒中还可包含印刷说明书作为***物或标签，指示待施用的组分的量、施用指南和/或用于混合组分的指南。
实例
先前在新诊断的CD30阳性成熟T细胞和NK细胞肿瘤(包括sALCL)(研究SGN35-011)的患者的1期研究中评估了贝伦妥单抗维多汀与多药物化学疗法顺序和同时施用的临床安全性和活性。实施1期研究以确定贝伦妥单抗维多汀与CHOP或CHP化疗的顺序和组合一线治疗方法的安全性和活性。与CHP同时给予贝伦妥单抗维多汀的最大耐受剂量为1.8mg/kg。在本研究的中期分析(2012年T细胞淋巴瘤论坛上提供的数据)中，本研究中的20名患者接受了贝伦妥单抗维多汀1.2或1.8mg/kg治疗，同时接受CHP治疗6个周期，随后继续使用贝伦妥单抗维多汀每3周一次，最多10个额外周期用于响应患者。最常见的不良事件是恶心、疲劳和外周感觉神经病。在6个周期的贝伦妥单抗维多汀加CHP后进行应答评估的患者中，5个患者中有5个达到了CR。
鉴于在复发和难治性环境中使用贝伦妥单抗维多汀治疗的结果，以及在I期研究中与CHP联合使用时证明的安全性，假设成人中使用贝伦妥单抗维多汀作为多药剂前线诱导治疗的一部分的治疗方法可能产生无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)益处。由于之前观察到的活性，评估用贝伦妥单抗维多汀替代长春新碱也是合理的。通过用提供有效微管破坏剂的CD30定向ADC替换非靶向微管破坏剂，避免了在相同方案中递送两种药剂所固有的外周神经病的潜在重迭毒性。
以下描述的是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、3期临床试验，旨在评估包括贝伦妥单抗维多汀治疗新诊断的CD30阳性成熟T细胞淋巴瘤作为一线治疗的疗效和安全性。
本研究的主要终点PFS是FDA批准抗癌药物推荐的终点的一(FDA工业指南“癌症药物和生物制剂批准临床试验终点(Clinical Trial Endpoints for the Approval ofCancer Drugs and Biologics)”)和EMA(“人抗癌药物评价指南(Guideline on theEvaluation of Anticancer Medicinal Products in Man)”)，CPMP/EWP/205/95/Rev.3/Corr.2)。定义为从随机化到客观肿瘤进展或死亡的时间，PFS是肿瘤生长的直接反映，可以在确定生存获益之前进行评估。此外，由于PFS包括任何原因导致的死亡，因此可能与总体生存率相关，总体生存率是本研究的次要终点。PFS的另一个优点是其确定不会被后续治疗所混淆。在所述研究中，治疗后放疗、用于动员外周血干细胞之后治疗化疗、或巩固的自体或同种异体SCT不被认为是后续的新抗癌治疗，因为它们不用于治疗进行性疾病。
标准化标准用于评估进展(Cheson 2007)。为了确保一致无偏地应用这些标准，所有为确认疾病状态和评估研究中进展而进行的成像研究将提交给独立的第三方成像核心实验室进行盲法检查，所有患者将基于同样的时间表对进行的进展进行评估。
材料和方法
试验设计：约450名患者(约225例/治疗组)在本研究中被随机化。所述患者人群的护理标准包括6-8个CHOP化疗周期。患者以1：1的方式随机分组，在以下2个治疗组中的1个接受21天的治疗周期：标准护理组：6-8个CHOP周期；或实验组：6-8周期的贝伦妥单抗维多汀加CHP(A+CHP)。研究治疗的8个周期的目标施用是按照研究者的决定，基于患者特异性的特性，包括疾病的阶段和IPI风险评分。
患者：根据本地评估的经修订的欧洲-美国淋巴瘤WHO 2008分类，新诊断的CD30阳性成熟T细胞淋巴瘤患者包括在本研究中。符合条件的组织学限于以下：ALK阳性sALCL，IPI得分大于或等于2；ALK阴性sALCL；PTCL-NOS；AITL；成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL；仅限急性和淋巴瘤类型，必须为人T细胞白血病病毒1阳性)；肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)；肝脾T细胞淋巴瘤；氟脱氧葡萄糖(FDG)-由PET的avid疾病和CT测量至少1.5cm的可测量疾病，如由现场放射科医师评估的，并且年龄大于或等于18岁。患者需要具有美国东岸癌症临床研究合作组织性能状态≤2，和满意的绝对嗜中性粒细胞和血小板计数、血红蛋白含量和肝和肾功能标记含量(涉及髓或肝或捷倍耳氏综合症。
排除标准包括另一种原发性侵袭性癌症、恶性血液病或骨髓增生异常综合征的病史，至少3年内尚未缓解。没有个体应该具有以下任何一种的当前诊断：原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴组织增生性疾病和淋巴瘤。具有皮肤外肿瘤扩散到局部区域***以外的皮肤ALCL是合格的(先前单剂治疗以解决皮肤和局部区域疾病是允许的)，蕈样真菌病(MF)，包括转化的MF，进行性多灶性白质脑病史(PML)，与潜在恶性肿瘤有关的脑/脑膜炎疾病，先前用贝伦妥单抗维多汀治疗，基线周边神经病变≥2级(根据NCI CTCAE，版本4.03)或患有脱髓鞘形式的Charcot-Marie-Tooth综合征的患者。
任选地，如果患者经历嗜中性粒细胞减少症，则预防性地施用粒细胞生成刺激因子。使用本领域已知的标准方案施用粒细胞生成刺激因子。考虑在治疗开始时施用粒细胞生成刺激因子将减少嗜中性粒细胞减少症和/或感染的发生率。
端点：主端点为修正无进展存活率期(PFS)，定义为进展时间、死亡或依照独立审查机构(IRF)完成一线疗法之后的非CR的证据。修正事件的时序为一线疗法完成后第一次PET扫描的日期，证明不存在CR，定义为多维勒分数≥3。在不存在疾病进展的情况下，在完成利用随机化方案的治疗之前出于任何原因向替代性一线疗法的转换不考虑为事件。
次要终点包括sALCL患者的按IRF的PFS、研究治疗完成后按IRF完全缓解(CR)率、定义为因任何原因从随机化到死亡的时间的总生存期(OS)、完成研究治疗后的按IRF的客观缓解率(ORR)、不良事件的类型、发生率、严重性、严重程度和相关性。完全缓解(CR)率定义为根据修订的恶性淋巴瘤反应标准(Revised Response Criteria for MalignantLymphoma)(Cheson，2007)，按IRF治疗结束时CR患者的比例。无法评估疾病反应的患者将被评为无反应者，用于计算CR率。
总生存期(OS)定义为由于任何原因从随机化到死亡的时间。具体来说，OS＝死亡日期-随机化日期+1。对于在研究结束后不知道已经死亡的患者，在最后一次知道患者存活的日期(即最后接触日期)对OS的观察进行检查。缺乏随机化日之后的数据的患者将在随机化日期(即OS持续时间为1天)检查其存活时间。根据修订的恶性淋巴瘤反应标准(Cheson，2007)，按IRF的ORR定义为在完成研究治疗(EOT)后按IRF患有CR或部分缓解(PR)的患者的比例。
其它终点包括抗治疗性抗体(ATA)对贝伦妥单抗维多汀的发生率(定义为研究期间任何时候发生ATA的患者比例)，基于医疗护理次数的医疗资源利用率，生活质量——欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)核心生活质量问卷(QLQ-C30)和欧洲生活质量5维(EQ-5D)测定。
评估：如上所述评估响应和进展。在第4周期后，在最后一剂一线疗法之后和在追踪期期间，前两年每3个月且此后每6个月，在筛选时进行计算器断层摄影法。在第4周期结束和治疗结束时在筛选时进行PET扫描。
使用《监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)》(MedDRA；19.0版)和《国立癌症研究院不良事件常用术语标准(National CancerInstitute Common Terminology Criteria for Adverse Events)》4.03版通过不良事件的发生率以及通过生命征象变化和临床实验室结果来评估安全性。
患者报告的结果问卷在整个治疗期间定期进行，例如在每个周期期间。欧洲生活质量(EuroQOL)EQ-5D是一个5项问卷，带有“温度计”视觉仿真量表，范围从0(最差可想象的健康状态)到100(最佳可想象的健康状态)。
FACT/GOG-NTX是一份自我管理的调查问卷，用于评估生活质量的变化和评估治疗引起的神经***症状(感觉、听觉、运动和功能障碍)。患者通过选择与给定陈述相关联的频率来评分他们的幸福感(0表示“根本不”、最大4表示“非常多”)。神经毒性子量表由11个问题组成。
EORTC QLQ-C30是一份用于评估癌症患者生活质量的问卷。QLQ-C30包含9个多项目量表：5个功能量表(身体、角色、认知、情绪和社交)，3个症状量表(疲劳、疼痛、恶心和呕吐)，以及全球健康和生活质量量表(Aaronson 1993)。
除非另外说明，否则所有效力评估均是使用意向治疗群体来进行。在接受至少一剂研究药物(安全群体)的患者中分析安全性。
提供当在个体中出现2级或更大的神经病变后，当贝伦妥单抗维多汀的剂量减少时，用A+CHP疗法治疗减少如周围神经病和肝或肾损伤的副作用。剂量可以减少至1.2mg/kg或0.9mg/kg或所述范围内的剂量。
此外，在用A+CHP疗法开始时预防性施用粒细胞生成刺激因子如GCSF降低了个体中性粒细胞减少的发生率，包括发热性嗜中性粒细胞减少症。通过预防性施用粒细胞生成刺激因子也可以降低感染率。
结果和讨论
共有452名个体在研究中随机分组：226名A+CHP组和226名CHOP组。共有370名个体(82％)完成治疗；A+CHP组有192名个体(85％)，CHOP组有178名个体(79％)。截至2018年8月15日的数据截止日期，296名个体(65％)仍处于长期随访期；A+CHP组有157名个体(69％)，CHOP组有139名个体(62％)。整体中位年龄为58岁(范围18至85岁)。大多数个体是男性(63％)和白人(62％)。所述方案要求75％±5％的个体诊断为sALCL，以支持所述人群中PFS的次要终点；因此，452名登记个体中有316名(70％)根据当地评估诊断为sALCL。在具有sALCL的316名个体中，218名(69％)是ALK阴性的(占随机个体总人口的48％)。从初始疾病诊断到第一剂研究治疗的中位时间为0.9个月(范围，0至19个月)。总体来说，53％的个体在初次诊断时患有IV期疾病。治疗组之间的人口统计学和基线特征没有显著差异。
个体以1:1的比例随机分配，以接受A+CHP或CHOP的21天周期6或8个周期，在开始时根据研究者的判断确定周期数。用贝伦妥单抗维多汀联合治疗省略长春新碱，以消除额外神经毒性的可能性。给所有个体施用CHOP方案的CHP组分(在每个周期的第1天静脉内施用环磷酰胺750mg/m2和多柔比星50mg/m2；在每个周期的第1至5天每天口服***100mg)。在CHP之后分配贝伦妥单抗维多汀(A+CHP组；在每个周期的第1天静脉内施用1.8mg/kg)或长春新碱(CHOP组；在每个周期的第1天静脉内施用1.4mg/m2[最大2.0mg])给个体，采用双盲、主动控制的方式(个体接受贝伦妥单抗维多汀和长春新碱安慰剂、或长春新碱和贝伦妥单抗维多汀安慰剂)。在给予至少6个研究治疗周期(意图预先指定)后，研究者可自行决定是否允许治疗后巩固性SCT或放射治疗。
随机化按每个局部病理评估的组织学亚型(ALK阳性sALCL与所有其它组织学)和基线国际预后指数(IPI)评分16(0-1相对于2-3相对于4-5))进行分层。
本研究的主要和所有关键次要终点均得到满足，具有统计学意义。本研究的主要终点，即每个独立评估机构(IRF)的无进展生存期(PFS)，定义为从随机化日期到首次记录进行性疾病(PD)、由于任何原因导致的死亡或接受随后的抗癌化疗以治疗残留或进行性疾病的日期，以先发生者为准。接受治疗后巩固放疗、为了动员外周干细胞而进行的治疗后化疗、或巩固自体或同种异体SCT，不被视为疾病进展或开始新的抗癌治疗。
研究结果显示，与CHOP组相比，A+CHP组的按IRF的PFS显著改善(分层HR HR 0.71[95％CI:0.54,0.93],P＝0.011)。差异相当于A+CHP与CHOP的PFS事件(疾病进展、死亡或接受新疗法)风险降低29％。
次要终点分析
与CHOP组相比，A+CHP组sALCL个体亚组按IRF的PFS事件风险降低41％(HR 0.59[95％CI:0.42,0.84],P＝0.0031)，与主要分析的结果一致。
通过IRF评估，治疗结束时(EOT)的完全反应(CR)率为A+CHP组的个体为68％(95％CI：61.2,73.7)，相比于对于CHOP组的个体为56％(95％CI：49.0,62.3)。通过分层Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验，两组之间的CR率差异具有统计学意义(P＝0.0066)。A+CHP与CHOP相比，总生存期(OS)显著改善(P＝0.024)。分层HR为0.66(95％CI：0.46,0.95)，相当于A+CHP治疗组比CHOP治疗组死亡风险降低34％。截至初步分析时，有124名个体(27％)死亡；A+CHP组有51名个体(23％)，CHOP组有73名个体(32％)。
对于A+CHP组患者，IRF评估的EOT总反应率(ORR)为83％(95％CI：77.7,87.8)，相比于CHOP组患者为72％(95％CI：65.8,77.9)。通过分层CMH检验，反应率差异具有统计学意义(P＝0.0032)。
下表1-6显示了各个子组的按IRF的PFS和OS的详细分析：
表1基于IPI得分的按IRF的PFS和OS分析
Figure BDA0002524235350000481
表2基于年龄的按IRF的PFS和OS分析
Figure BDA0002524235350000482
表3基于性别的按IRF的PFS和OS分析
Figure BDA0002524235350000491
表4基于基线ECOG状态的按IRF的PFS和OS分析
Figure BDA0002524235350000492
表5.基于疾病阶段的按IRF的PFS和OS分析
Figure BDA0002524235350000493
表6基于疾病迹象的按IRF的PFS和OS分析
Figure BDA0002524235350000501
*上表中的危害比率比较了临床试验中一个治疗组相比另一个治疗组的临床益处。危险比率小于1意味着A+CHP治疗组提供比CHOP治疗组更好的临床益处
安全性
两个治疗组的治疗持续时间相似；每个个体的中位治疗周数在A+CHP组为18.1(范围，3至34)，在CHOP组为18.0(范围，3至31)。两个治疗组的中位数周期数为6(范围，1至8)。贝伦妥单抗维多汀的中位相对剂量强度为99.2％(范围，49％至104％)。长春新碱的中位相对剂量强度为99.1％(范围，42％至116％)。
治疗组的治疗紧急不良事件(TEAE)、3级或更高级TEAE和严重不良事件(SAE)的总发生率相似(见表2)。A+CHP组的5级TEAE更少。由于AE而停止治疗的个体的发生率在治疗组中是相似的(分别为A+CHP和CHOP的6％和7％)。导致A+CHP组中超过一名个体停止治疗的唯一TEAE是外周感觉神经病变(2名个体，1％)。
周边神经病变(PN)在两组以相似的发病率发生，可控并且随着时间的推移得到解决：报告了在A+CHP组117名个体(52％)和CHOP组124名个体(55％)治疗出现PN。两个治疗组的大部分治疗出现的PN均为1级。A+CHP组8名个体(4％)和CHOP组10名个体(4％)发生3级PN。A+CHP组1名个体和CHOP组0名个体发生4级PN。
在最后一次随访中，A+CHP组的102/117(87％)个体具有完全分辨率或残留的1级治疗出现的PN事件，相比于CHOP组的111/124个体(90％)。在A+CHP组中，117名个体中的15名(13％)具有残留的2级PN，2名个体(2％)具有残留的3级PN；在CHOP组中，12/124个体(10％)具有残留的2级PN，1名个体(1％)具有残留的3级PN。
在A+CHP组解决PN事件的中位时间为17周(范围0至195)，而CHOP组为11.4周(范围0至220)。
两个治疗组的治疗紧急发热性嗜中性粒细胞减少症的总发生率相似(分别为A+CHP与CHOP的18％对15％)(表7)。原发性预防性G-CSF的加入使两个组的发病率和严重程度降低至相似程度。
表7：通过G-CSF初步预防的嗜中性粒细胞减少症的总结
Figure BDA0002524235350000511
试验结果表明，通过独立评审机构评估，ADCETRIS+CHP联合治疗优于PFS对照组(IRF；风险比率＝0.71；p值＝0.0110)。与CHOP相比，ADCETRIS加CHP组也显示出优越的总体存活率(一个关键的次要终点)(风险比＝0.66；p值＝0.0244)。所有其它关键的次要终点，包括***性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)患者的PFS、完全缓解率和客观缓解率均有统计学意义，有利于ADCETRIS加CHP组。所述临床试验中ADCETRIS加CHP的安全性与CHOP相当，并与ADCETRIS与化疗联合应用的公认安全性一致。
上述说明性实例中阐述的本发明中的许多修改和变体预期为本领域技术人员所想到。因此，本发明应该仅受随附权利要求书中所呈现的限制的限制。
参考文献
Aaronson NK,Ahmedzai S,Bergman B,Bullinger M,Cull A,Duez NJ,FilibertiA,Flechtner H,Fleishman SB,de Haes JC等人.(1993).《美国国立癌症研究所杂志(JNatl Cancer Inst)》85:365-76。
Cheson BD,Pfistner B,Juweid ME,Gascoyne RD,Specht L,Horning SJ,Coiffier B,Fisher RI,Hagenbeek A,Zucca E,Rosen ST,Stroobants S,Lister TA,Hoppe RT,Dreyling M,Tobinai K,Vose JM,Connors JM,Federico M和Diehl V(2007).《临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)》25:579-86。
Clopper CJ和Pearson ES(1934).使用在二项式的情况下说明的置信度或置信限(The use of confidence or fiducial limits illustrated in the case of thebinomial).《生物统计学(Biometrika)》26:404-413.Coiffier B,Lepage E,Briere J,Herbrecht R,Tilly H,Bouabdallah R,Morel P,Van Den Neste E,Salles G,Gaulard P,Reyes F,Lederlin P和Gisselbrecht C(2002).《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》346:235-42。
Collett D(1994).区间删失存活数据(Interval-censored survival data).《医学研究中的生存数据建模(Modelling survival data in medical research)》.BocaRaton,Fla.,Chapman&Hall/CRC:237-251.Dearden CE,Johnson R,Pettengell R,Devereux S,Cwynarski K,Whittaker S和McMillan A(2011).《英国血液学杂志(Br JHaematol)》153:451-85。
Mercadal S,Briones J,Xicoy B,Pedro C,Escoda L,Estany C,Camos M,ColomoL,Espinosa I,Martinez S,Ribera JM,Martino R,Gutierrez-Garcia G,Montserrat E和Lopez-Guillermo A(2008).《肿瘤学年鉴(Ann Oncol)》19:958-63.美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network)(2013).NCCN指南版1.2013:非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphomas).可获自:http://www.nccn.org.2013年2月21日访问。
Pro B,Advani R,Brice P,Bartlett NL,Rosenblatt JD,Illidge T,Matous J,Ramchandren R,Fanale M,Connors JM,Yang Y,Sievers EL,Kennedy DA和Shustov A(2012).《临床肿瘤学杂志》30:2190-6。
Savage KJ(2008).外周T细胞淋巴瘤的预后和初步治疗(Prognosis and primarytherapy in peripheral T-cell lymphomas).《血液学-美国血液学学会教育计划(Hematology Am Soc Hematol Educ Program)》:280-8。
Schmitz N,Trumper L,Ziepert M,Nickelsen M,Ho AD,Metzner B,Peter N,Loeffler M,Rosenwald A和Pfreundschuh M(2010).《血液(Blood)》116:3418-25。
Shipp MA(1993).《新英格兰医学杂志》329:987-94。
Simon A,Peoch M,Casassus P,Deconinck E,Colombat P,Desablens B,Tournilhac O,Eghbali H,Foussard C,Jaubert J,Vilque JP,Rossi JF,Lucas V,Delwail V,Thyss A,Maloisel F,Milpied N,le Gouill S,Lamy T和Gressin R(2010).《英国血液学杂志》151:159-66。
Swerdlow SH,Campo E,Harris NL,Jaffe ES,Pileri SA,Stein H,Thiele J andVardiman JW(2008).第11章：成熟T和NK细胞赘瘤(Chapter 11:Mature T-and NK-cellNeoplasms).《造血和淋巴组织肿瘤的WHO分类(WHO classification of tumours ofhaematopoietic and lymphoid tissues)》.法国里昂(Lyon,France),国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer):269-319。
Vose J,Armitage J和Weisenburger D(2008).《临床肿瘤学杂志》26:4124-30。
Younes A,Bartlett NL,Leonard JP,Kennedy DA,Lynch CM,Sievers EL和Forero-Torres A(2010).《新英格兰医学杂志》363:1812-21。
序列表
<110> 西雅图知耐特公司
<120> 降低抗CD30抗体药物缀合物疗法的副作用的方法
<130> 32850/52570
<150> US 62/580,261
<151> 2017-11-01
<150> US 62/739,635
<151> 2018-10-01
<160> 16
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 351
<212> DNA
<213> 小家鼠
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(351)
<400> 1
cag atc cag ctg cag cag tct gga cct gag gtg gtg aag cct ggg gct 48
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttc act gac tac 96
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
tat ata acc tgg gtg aag cag aag cct gga cag gga ctt gag tgg att 144
Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
gga tgg att tat cct gga agc ggt aat act aag tac aat gag aag ttc 192
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
aag ggc aag gcc aca ttg act gta gac aca tcc tcc agc aca gcc ttc 240
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
atg cag ctc agc agc ctg aca tct gag gac act gct gtc tat ttc tgt 288
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
gcg aac tat ggt aac tac tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act cag 336
Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
gtc act gtc tct gca 351
Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 2
<211> 117
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 2
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 3
<211> 15
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 3
gactactata taacc 15
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 4
Asp Tyr Tyr Ile Thr
1 5
<210> 5
<211> 51
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 5
tggatttatc ctggaagcgg taatactaag tacaatgaga agttcaaggg c 51
<210> 6
<211> 17
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 6
Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 7
<211> 24
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 7
tatggtaact actggtttgc ttac 24
<210> 8
<211> 8
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 8
Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 9
<211> 333
<212> DNA
<213> 小家鼠
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(333)
<400> 9
gac att gtg ctg acc caa tct cca gct tct ttg gct gtg tct cta ggg 48
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
cag agg gcc acc atc tcc tgc aag gcc agc caa agt gtt gat ttt gat 96
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
20 25 30
ggt gat agt tat atg aac tgg tac caa cag aaa cca gga cag cca ccc 144
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
aaa gtc ctc atc tat gct gca tcc aat cta gaa tct ggg atc cca gcc 192
Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
agg ttt agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc acc ctc aac atc cat 240
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
cct gtg gag gag gag gat gct gca acc tat tac tgt cag caa agt aat 288
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
gag gat ccg tgg acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 333
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 10
<211> 111
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 10
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 11
<211> 45
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 11
aaggccagcc aaagtgttga ttttgatggt gatagttata tgaac 45
<210> 12
<211> 15
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 12
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 13
<211> 21
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 13
gctgcatcca atctagaatc t 21
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 14
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 15
<211> 27
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 15
cagcaaagta atgaggatcc gtggacg 27
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 16
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr
1 5

Claims (108)

1.一种治疗患有成熟T细胞淋巴瘤的个体的方法，所述成熟T细胞淋巴瘤在开始用组合疗法治疗后表现出2级或更高的周边神经病变，所述组合疗法包含每三周1.8mg/kg剂量的抗CD30抗体药物缀合物与基本上由环磷酰胺、多柔比星和***(CHP)组成的化学疗法组合，其包括以0.9mg/kg至1.2mg/kg的剂量给予抗CD30抗体药物缀合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中当所述个体展现出3级神经病变时，停止所述抗CD30抗体药物缀合物的施用直至周边神经病变降至2级或更低，且随后施用0.9-1.2mg/kg抗CD30抗体药物缀合物疗法。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述2级或3级周边神经病变升至1级或更低之后，所述抗CD30抗体药物缀合物的剂量增加至1.8mg/kg。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合疗法每三周施用一次。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述组合疗法在21天周期的第1天施用。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述组合疗法施用不超过六至八个周期。
7.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述组合疗法施用八个周期。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述个体接收单剂抗CD30抗体药物缀合物8到10个附加周期，共16个周期。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中施用所述疗法直至PET扫描确定无肿瘤或无肿瘤进展。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述治疗减少感觉异常、感觉迟钝、多发性神经病变、肌肉无力和脱髓鞘性多发性神经病变。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述神经病变为周边运动神经病变或周边感觉神经病变。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中如果出现周边神经病变，则所述抗CD30抗体药物缀合物的剂量延迟一周或两周，且当所述神经病变转变或确定为1级或更低时，所述组合疗法继续。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物为贝伦妥单抗维多汀。
14.一种用于治疗个体中成熟T细胞淋巴瘤的方法，包括施用组合疗法，其包含抗CD30抗体药物缀合物与基本上由环磷酰胺、多比柔星和***(CHP)组成的化疗组合，以及预防性地施用粒细胞生成刺激因子，其中粒细胞生成刺激因子与所述组合疗法的开始一起施用。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在所述组合疗法开始后，施用所述粒细胞生成刺激因子1至7天，或2至5天。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子在第二次或后续施用所述组合疗法之后1天至7天内施用。
17.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子在第二次或后续施用所述组合疗法之后2天至5天内施用。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中将所述粒细胞生成刺激因子施用至先前未接受抗CD30抗体药物缀合物疗法的个体。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中所述个体在施用所述组合疗法之后未经受治疗中出现的3至4级嗜中性粒细胞减少症。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物为贝伦妥单抗维多汀。
21.一种用于降低个体中的嗜中性粒细胞减少症的发生率的方法，所述个体患有成熟T细胞淋巴瘤并且接受包含抗CD30抗体药物缀合物与基本上由环磷酰胺、多柔比星和***组成的化学疗法的组合疗法(CHP)，包括向所述个体施用粒细胞刺激因子，其中所述粒细胞刺激因子与所述组合治疗的开始一起施用。
22.根据权利要求14至21中任一项所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子为粒细胞群落刺激因子(GCSF)。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述GCSF为长效GCSF或非长效GCSF。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述GCSF为长效GCSF，且在开始所述组合疗法之后1天或2天内施用。
25.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述GCSF不为长效GCSF，且在开始所述组合疗法之后1、2、3、4、5、6或7天内施用。
26.根据权利要求14至25中任一项所述的方法，其中所述组合疗法每3周施用一次。
27.根据权利要求14至25中任一项所述的方法，其中所述组合疗法每2周施用一次。
28.根据权利要求14至27中任一项所述的方法，其中所述组合疗法在21天周期的第1天施用。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述组合疗法施用不超过六至八个周期。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述组合疗法施用八个周期。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述个体接收单剂抗CD30抗体药物缀合物8到10个附加周期，共16个周期。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体包括
i)SEQ ID NO:4中列出的重链CDR1、SEQ ID NO:6中列出的重链CDR2、SEQ ID NO:8中列出的重链CDR3；和
ii)SEQ ID NO:12中列出的轻链CDR1、SEQ ID NO:14中列出的轻链CDR2和SEQ ID NO:16中列出的轻链CDR13。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体包括
i)与SEQ ID NO:2中列出的重链可变区具有至少85％同一性的氨基酸序列，和
ii)与SEQ ID NO:10中列出的轻链可变区具有至少85％同一性的氨基酸序列。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体为单克隆抗CD30抗体。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体为嵌合AC10抗体。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述抗体药物缀合物包括单甲基奥瑞斯他汀E和蛋白酶可裂解连接子。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述蛋白酶可裂解连接子包括硫醇反应性间隔子和二肽。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述蛋白酶可裂解连接子由硫醇反应性马来酰亚胺己酰基间隔子、缬氨酸-瓜氨酸二肽和对氨基芐氧羰基间隔子组成。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物为贝伦妥单抗维多汀。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物为贝伦妥单抗维多汀以1.8mg/kg施用，环磷酰胺以750mg/m2施用，多柔比星以50mg/m2施用，***在21天周期的第1至5天以100mg施用。
41.根据权利要求14至40中任一项所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子以5至10微克/千克/天或300至600微克/天或6微克/剂的剂量范围施用。
42.根据权利要求14至41中任一项所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子静脉内或皮下施用。
43.根据权利要求14至42中任一项所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子以单剂量或多剂量施用。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述个体患有选自下组的成熟T细胞淋巴瘤：外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、通常表现为***受累的PTCL实体、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤-其它方面未特定说明、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、肝脾γδT细胞淋巴瘤、肠病型肠T细胞淋巴瘤和结外T细胞淋巴瘤-鼻型。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述成熟T细胞淋巴瘤是PTCL。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述PTCL选自***性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)、成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
47.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述PTCL是sALCL。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述sALCL选自间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)sALCL和间变性淋巴瘤激酶阴性(ALK-)sALCL。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述sALCL是ALK+sALCL。
50.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述PTCL不是sALCL。
51.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述PTCL选自血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)、成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
52.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述PTCL不是AITL。
53.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述PTCL选自***性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)、外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)、成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
54.根据权利要求45至53中任一项所述的方法，其中所述个体的国际预后指数(IPI)得分≥2。
55.根据权利要求45至54中任一项所述的方法，其中所述个体在之前未治疗过血液癌症。
56.根据权利要求45至54中任一项所述的方法，其中所述个体先前已治疗过血液学癌症，并且所述癌症已复发或难以治愈。
57.根据权利要求45至56中任一项所述的方法，其中所述PTCL是III期或IV期PTCL。
58.根据权利要求45至57中任一项所述的方法，其中所述PTCL是表达CD30的PTCL。
59.根据权利要求45至58中任一项所述的方法，其中所述PTCL是表达CD30的PTCL，并且CD30表达≥10％。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述CD30表达通过FDA批准的测试来测量。
61.根据权利要求45至60中任一项所述的方法，其中当成熟T细胞淋巴瘤是PTCL时，并且其中如果在用组合疗法开始治疗后，个体被诊断为具有2级或更高的外周运动神经病，抗CD30抗体药物缀合物的剂量减少至1.2mg/kg，所述组合疗法包含抗CD30抗体药物缀合物的剂量为1.8mg/kg，每三周一次，与基本上由环磷酰胺、多柔比星和***(CHP)组成的化学疗法组合。
62.根据权利要求45至60中任一项所述的方法，其中当成熟T细胞淋巴瘤是PTCL时，并且其中如果在用组合疗法开始治疗后，个体被诊断为具有3级或更高的外周感觉神经病，抗CD30抗体药物缀合物的剂量减少至1.2mg/kg，所述组合疗法包含抗CD30抗体药物缀合物的剂量为1.8mg/kg，每三周一次，与基本上由环磷酰胺、多柔比星和***(CHP)组成的化学疗法组合。
63.一种用于降低个体中感染的发生率的方法，所述个体患有成熟T细胞淋巴瘤并且接受包含抗CD30抗体药物缀合物与基本上由环磷酰胺、多柔比星和***组成的化学疗法的组合疗法(CHP)，包括向所述个体施用有效降低感染的量的粒细胞刺激因子，其中所述粒细胞刺激因子与所述组合治疗的开始一起施用。
64.根据权利要求63所述的方法，其中在所述组合疗法开始后，施用所述粒细胞生成刺激因子1至7天，或2至5天。
65.根据权利要求63或64所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子在第二次或后续施用所述组合疗法之后1天至7天内施用。
66.根据权利要求63至65中任一项所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子在第二次或后续施用所述组合疗法之后2天至5天内施用。
67.根据权利要求63至66中任一项所述的方法，其中将所述粒细胞生成刺激因子施用至先前未接受抗CD30抗体药物缀合物疗法的个体。
68.根据权利要求63至67中任一项所述的方法，其中所述个体在施用所述组合疗法之后未经受治疗中出现的3至4级嗜中性粒细胞减少症。
69.根据权利要求63至68中任一项所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子为粒细胞群落刺激因子GCSF。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述GCSF为长效GCSF或非长效GCSF。
71.根据权利要求69或70所述的方法，其中所述GCSF为长效的，且在开始所述组合疗法之后1天或2天内施用。
72.根据权利要求69或70所述的方法，其中所述GCSF不为长效GCSF，且在开始所述组合疗法之后1、2、3、4、或至多7天内施用。
73.根据权利要求63至72中任一项所述的方法，其中所述组合疗法每3周施用一次。
74.根据权利要求63至72中任一项所述的方法，其中所述组合疗法每2周施用一次。
75.根据权利要求73所述的方法，其中所述抗体在21天周期的第1天施用。
76.根据权利要求73或75所述的方法，其中所述组合疗法施用不超过六至八个周期。
77.根据权利要求73或76所述的方法，其中所述组合疗法施用八个周期。
78.根据权利要求76或77所述的方法，其中所述个体接收单剂抗CD30抗体药物缀合物8到10个附加周期，共16个周期。
79.根据权利要求63至78中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体包括
i)SEQ ID NO:4中列出的重链CDR1、SEQ ID NO:6中列出的重链CDR2、SEQ ID NO:8中列出的重链CDR3；和
ii)SEQ ID NO:12中列出的轻链CDR1、SEQ ID NO:14中列出的轻链CDR2和SEQ ID NO:16中列出的轻链CDR13。
80.根据权利要求63至79中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体包括
i)与SEQ ID NO:2中列出的重链可变区具有至少85％同一性的氨基酸序列，和
ii)与SEQ ID NO:10中列出的轻链可变区具有至少85％同一性的氨基酸序列。
81.根据权利要求63至80中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体为单克隆抗CD30抗体。
82.根据权利要求63至81中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物的抗CD30抗体为嵌合AC10抗体。
83.根据权利要求63至82中任一项所述的方法，其中所述抗体药物缀合物包括单甲基奥瑞斯他汀E和蛋白酶可裂解连接子。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述蛋白酶可裂解连接子包括硫醇反应性间隔子和二肽。
85.根据权利要求83或84所述的方法，其中所述蛋白酶可裂解连接子由硫醇反应性马来酰亚胺己酰基间隔子、缬氨酸-瓜氨酸二肽和对氨基芐氧羰基间隔子组成。
86.根据权利要求63至85中任一项所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物为贝伦妥单抗维多汀。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述抗CD30抗体药物缀合物为贝伦妥单抗维多汀以1.8mg/kg施用，环磷酰胺以750mg/m2施用，多柔比星以50mg/m2施用，***在21天周期的第1至5天以100mg施用。
88.根据权利要求63至87中任一项所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子以5至10微克/千克/天或300至600微克/天或6微克/剂的剂量范围施用。
89.根据权利要求63至88中任一项所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子静脉内或皮下施用。
90.根据权利要求63至88中任一项所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子以单剂量或多剂量施用。
91.根据权利要求63至90中任一项所述的方法，其中所述成熟T细胞淋巴瘤选自外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、通常表现为***受累的PTCL实体、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤-其它方面未特定说明、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、肝脾γδT细胞淋巴瘤、肠病型肠T细胞淋巴瘤和结外T细胞淋巴瘤-鼻型。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述成熟T细胞淋巴瘤是PTCL。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述PTCL选自***性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)、成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
94.根据权利要求92或93所述的方法，其中所述PTCL是sALCL。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述sALCL选自间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)sALCL和间变性淋巴瘤激酶阴性(ALK-)sALCL。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述sALCL是ALK+sALCL。
97.根据权利要求92或93所述的方法，其中所述PTCL不是sALCL。
98.根据权利要求92或93所述的方法，其中所述PTCL选自血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)、成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
99.根据权利要求92或93所述的方法，其中所述PTCL不是AITL。
100.根据权利要求92或93所述的方法，其中所述PTCL选自***性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)、外周T细胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)、成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤。
101.根据权利要求92至100中任一项所述的方法，其中所述个体的国际预后指数(IPI)得分≥2。
102.根据权利要求92至101中任一项所述的方法，其中所述个体在之前未治疗过血液癌症。
103.根据权利要求92至102中任一项所述的方法，其中所述个体先前已治疗过血液学癌症，并且所述癌症已复发或难以治愈。
104.根据权利要求92至103中任一项所述的方法，其中所述PTCL是III期或IV期PTCL。
105.根据权利要求92至104中任一项所述的方法，其中所述PTCL是表达CD30的PTCL。
106.根据权利要求92至105中任一项所述的方法，其中所述PTCL是表达CD30的PTCL，并且CD30表达≥10％。
107.根据权利要求106所述的方法，其中所述CD30表达通过FDA批准的测试来测量。
108.根据权利要求92至107中任一项所述的方法，其中所述粒细胞生成刺激因子在开始所述组合疗法之后1天至8天内施用。
CN201880078567.7A 2017-11-01 2018-11-01 降低抗cd30抗体药物缀合物疗法的副作用的方法 Pending CN111936170A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762580261P 2017-11-01 2017-11-01
US62/580,261 2017-11-01
US201862739635P 2018-10-01 2018-10-01
US62/739,635 2018-10-01
PCT/US2018/058613 WO2019089870A1 (en) 2017-11-01 2018-11-01 Methods of reducing side effects of anti-cd30 antibody drug conjugate therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111936170A true CN111936170A (zh) 2020-11-13

Family

ID=64557131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880078567.7A Pending CN111936170A (zh) 2017-11-01 2018-11-01 降低抗cd30抗体药物缀合物疗法的副作用的方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20220226439A1 (zh)
EP (1) EP3703761A1 (zh)
JP (2) JP2021501800A (zh)
KR (1) KR20200080274A (zh)
CN (1) CN111936170A (zh)
AU (1) AU2018359546A1 (zh)
BR (1) BR112020008375A2 (zh)
CA (1) CA3080799A1 (zh)
IL (1) IL274277A (zh)
MA (1) MA50862A (zh)
MX (1) MX2020004563A (zh)
SG (1) SG11202003955UA (zh)
TW (1) TW201922285A (zh)
WO (1) WO2019089870A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3114922A1 (en) * 2018-10-01 2020-04-09 Seagen Inc. Methods of treating peripheral t cell lymphoma using anti-cd30 antibody drug conjugate therapy
WO2022120084A1 (en) * 2020-12-03 2022-06-09 Seagen Inc. Modulating the immune response using anti-cd30 antibody-drug conjugates

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
WO1991000360A1 (en) 1989-06-29 1991-01-10 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
DK0463151T3 (da) 1990-01-12 1996-07-01 Cell Genesys Inc Frembringelse af xenogene antistoffer
EP0553244B8 (en) 1990-10-05 2005-06-08 Celldex Therapeutics, Inc. Targeted immunostimulation with bispecific reagents
ATE160379T1 (de) 1990-10-29 1997-12-15 Chiron Corp Bispezifische antikörper, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen
WO1992019973A1 (en) 1991-04-26 1992-11-12 Surface Active Limited Novel antibodies, and methods for their use
US6004554A (en) 1992-03-05 1999-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for targeting the vasculature of solid tumors
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
SI2357006T1 (sl) 2002-07-31 2016-01-29 Seattle Genetics, Inc. Konjugati zdravil in njihova uporaba za zdravljenje raka, avtoimunske bolezni ali infekcijske bolezni
CA2558399C (en) 2004-03-02 2015-05-19 Seattle Genetics, Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
JP5823874B2 (ja) 2009-01-09 2015-11-25 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド 抗ＣＤ３０ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ抗体−薬物コンジュゲートのウィークリー投与計画

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FDA: "FDA，Adcetris, Highlights of Prescribing Information", 30 November 2014 (2014-11-30), pages 4 *
MICHELLE A. FANALE 等: "Brentuximab Vedotin in the Front-Line Treatment of Patients With CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas: Results of a Phase I Study", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, vol. 32, no. 28, 1 October 2014 (2014-10-01), pages 3141 *
WILLIAM RENWICK等: "Use of Filgrastim and Pegfilgrastim to Support Delivery of Chemotherapy: Twenty Years of Clinical Experience", BIODRUGS, vol. 23, no. 3, 1 June 2009 (2009-06-01), pages 176, XP055579576, DOI: 10.2165/00063030-200923030-00004 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018359546A1 (en) 2020-05-28
MA50862A (fr) 2020-09-09
MX2020004563A (es) 2020-08-13
IL274277A (en) 2020-06-30
JP2023154026A (ja) 2023-10-18
JP2021501800A (ja) 2021-01-21
TW201922285A (zh) 2019-06-16
KR20200080274A (ko) 2020-07-06
US20220226439A1 (en) 2022-07-21
SG11202003955UA (en) 2020-05-28
CA3080799A1 (en) 2019-05-09
WO2019089870A1 (en) 2019-05-09
BR112020008375A2 (pt) 2020-10-06
EP3703761A1 (en) 2020-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112218662A (zh) 抗cd37免疫缀合物给药方案
JP2023154026A (ja) 抗ｃｄ３０抗体薬物複合体療法の副作用を軽減する方法
JP2023162163A (ja) 抗ｃｄ３０抗体薬物複合体療法の副作用を軽減する方法
KR20210069679A (ko) 항-cd30 항체 약물 컨쥬게이트 요법을 사용하여 말초 t 세포 림프종을 치료하는 방법
CN111936167A (zh) Egfr抗体对cd47阻断疗法的改善
EP1100829B1 (en) Use of basiliximab in the treatment of rheumatoid arthritis or skin diseases
US20230190949A1 (en) Methods of treating cancer using a combination of anti-cd30 antibody-drug conjugates
US20220347313A1 (en) Combination Anti-CD30 ADC, Anti-PD-1 and Chemotherapeutic for Treatment of Hematopoietic Cancers
US20240076394A1 (en) Modulating the immune response using anti-cd30 antibody-drug conjugates
KR20220146488A (ko) 항-cd30 항체-약물 컨쥬게이트 및 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 그의 용도
CN116490213A (zh) 用于治疗癌症的人源化抗liv1抗体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40040881

Country of ref document: HK