CN111904961A - 石蒜碱用于制备t细胞免疫抑制剂的应用 - Google Patents

石蒜碱用于制备t细胞免疫抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及石蒜碱用于制备T细胞免疫抑制剂的应用，属于医药技术领域。所述石蒜碱用于抑制T细胞增殖、抑制T细胞活化以及抑制细胞因子分泌。所述T细胞免疫抑制剂为用于治疗同种异基因器官移植中急性排斥反应的药物。该化合物能够有效延长移植物的存活时间，抑制同种反应性T细胞的浸润；通过T细胞受体特异性刺激及同种异基因淋巴细胞混合培养的体外模型，发现该化合物能够有效抑制T细胞的增殖、活化及细胞因子分泌。可以直接作为治疗同种异基因器官移植中急性排斥药物开发的药物或先导化合物。

Description

石蒜碱用于制备T细胞免疫抑制剂的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及石蒜碱用于制备T细胞免疫抑制剂的应用，主要涉及治疗同种异基因器官移植中急性排斥反应等。
背景技术
器官移植是终末期器官衰竭唯一有效的治疗手段，但排斥反应仍然是器官移植后影响移植物功能正常发挥和受者长期存活的主要因素之一，严重制约着器官移植的发展，而通过抑制急性排斥反应，则能够较好地延长移植物的生存期。因此，如何减轻或避免排斥反应是临床迫切需要解决的重大问题。免疫抑制剂是一类对机体免疫功能具有抑制作用的药物，主要功能为抑制机体异常的免疫应答反应，从而达到治疗自身免疫性疾病、器官移植排斥反应及恶性肿瘤等目的。目前临床上最常用的长期维持治疗的免疫抑制剂可被分为以下几类：1、以环孢素、他克莫司为代表的钙调神经蛋白抑制剂，是目前免疫抑制剂方案中的核心药物，其主要作用机制是抑制钙调磷酸酶，从而抑制T细胞的活化，产生免疫抑制作用；2、以西罗莫司、依维莫司为代表的雷帕霉素抑制剂，其通过与他克莫司结合蛋白-12(FKBP-12)结合形成复合物，再与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)结合，可阻断IL-2等诱发的免疫细胞蛋白质DNA的合成，抑制免疫细胞增殖，从而发挥抗免疫排斥作用；3、以霉酚酸类药物为代表的抗代谢药物，主要通过可逆的抑制非竞争性次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，从而抑制淋巴细胞的增殖分化。由于T细胞介导的免疫反应在急性免疫排斥反应中起到了重要的作用，故目前临床使用的一线维持治疗免疫抑制剂主要针对的都是T细胞的活化。
然而，上述抗排斥反应的药物均普遍存在着部分患者疗效不够显著、药物价格较高、易产生耐药反应等诸多不足。除此之外，上述免疫抑制剂还均存在着较为严重的药物不良反应，其中他克莫司可引起高血压、心绞痛、心悸、心包积液、胸膜积液；环孢素有较强的肝肾毒性、过敏反应、多毛症、高胆红素血症等不良反应；雷帕霉素则可导致头痛、恶心、头晕、鼻出血、关节疼痛、血小板减少，白细胞减少、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血糖、乳酸脱氢酶升高及低镁血症；而霉酚酸酯不仅胃肠反应较大，还可能诱发肿瘤。因此，开发新型高效低毒的免疫抑制剂势在必行。
天然产物是药物最常见的来源，据统计，从上世纪八十年代至今，每年30-40％的上市药物直接或间接来源于天然产物，其中2010年，天然产物相关来源的药物比例高达50％。植物次生代谢产物的种类极为丰富，随着近年对其研究的不断增多，越来越多活性强的化合物被发现，为新药的研发奠定了一定的基础。石蒜(Lycoris radiata)是一种常见中药材，具有解毒，祛痰，利尿，催吐等功效，主要用于喉风，单双乳蛾，咽喉肿痛，痰涎壅塞，食物中毒，胸腹积水，恶疮肿毒，痰核瘰疬，痔漏，跌打损伤，风湿关节痛，顽癣，烫火伤，蛇咬伤等。石蒜碱则为石蒜的主要活性成分，具有较为广泛的药理活性，包括抗肿瘤、抗阿米巴虫、抗菌、抗炎等多种生物活性。目前，对于石蒜碱的免疫抑制活性研究几乎未见开展，可查的文献及专利中仅有一项1987年的专利报道了该化合物可在体内外抑制小鼠巨噬细胞经酵母聚糖处理(非特异性刺激)后的吞噬活性，同时还能够在体外抑制绵羊红细胞诱导的小鼠脾细胞抗体的产生(异种抗原诱导的B细胞的活化)及丝裂原诱导(非特异性刺激)的人外周血单个核细胞的增殖，在上述简单的免疫抑制活性评价基础之上，该专利申请人认为石蒜碱可能适合于自身免疫性疾病，如哮喘、器官移植后排斥反应等疾病(Dickneite G,Schorlemmer H-U,Sedlacek H-H.Use of lycorine as an immunosuppressor.GooglePatents；1987)。然而，上述专利的研究仅仅停留在早期的初步研究，主要针对巨噬细胞和B细胞的抑制活性评价，且主要关注在非特异性刺激。而器官移植中以最为常见的以同种反应性T细胞为主介导的同种异基因排斥反应却基本没有进行研究。此外，国内外也尚无石蒜碱作为免疫抑制剂上市的报道，发明人针对这一问题，使用同种反应性T细胞介导的同种异基因心脏移植急性排斥模型进行体内实验，并通过T细胞受体特异性刺激及同种异基因淋巴细胞混合培养的体外模型探讨了石蒜对T细胞的免疫抑制效应，表明石蒜碱可用于抑制同种异基因器官移植中急性排斥反应。
发明内容
本发明解决了现有技术中抗排斥反应的药物均普遍存在着患者疗效不够显著、药物价格较高、易产生耐药反应以及存在严重的药物不良反应等诸多不足，现有技术中石蒜碱在只是用于抑制巨噬细胞和B细胞。本发明提供了石蒜碱用于制备T细胞免疫抑制剂的应用，尤其是用于治疗同种异基因器官移植中急性排斥反应的药物，石蒜碱能够有效延长移植物的存活时间，抑制同种反应性T细胞的浸润，能够有效抑制T细胞的增殖、活化及细胞因子分泌。
根据本发明的目的，提供了石蒜碱用于制备T细胞免疫抑制剂的应用。
优选地，所述T细胞免疫抑制剂用于抑制T细胞增殖、抑制T细胞活化以及抑制细胞因子分泌。
优选地，所述细胞因子为Th1型细胞因子、Th2型细胞因子和Th17型细胞因子。
优选地，所述Th1型细胞因子为IL-2、TNF-α或IFN-γ，所述Th2型细胞因子为IL-4、IL-6或IL-10，所述Th17型细胞因子为IL-17。
优选地，所述T细胞免疫抑制剂为用于治疗同种异基因器官移植中急性排斥反应的药物。
优选地，所述同种异基因器官移植中急性排斥反应为同种异基因心脏移植中急性排斥反应。
优选地，所述石蒜碱的结构式为
Figure BDA0002649884270000041
优选地，所述石蒜碱的终浓度为10-1～104nM/L。
优选地，所述石蒜碱的终浓度为10～104nM/L。
优选地，所述石蒜碱的终浓度为102～104nM/L。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，主要具备以下的有益效果：
(1)通过对石蒜碱的治疗心脏移植急性排斥进行体内模型评价，发现该化合物能够有效延长移植物的存活时间，抑制同种反应性T细胞的浸润；通过T细胞受体特异性刺激及同种异基因淋巴细胞混合培养的体外模型，发现该化合物能够有效抑制T细胞的增殖、活化及细胞因子分泌。可以直接作为治疗同种异基因器官移植中急性排斥药物开发的药物或先导化合物。
(2)石蒜碱对T细胞介导的器官移植急性排斥反应具有较好的抑制作用，能够有效延长移植物存活时间，其机制在于该化合物可抑制T淋巴细胞的增殖、降低炎性因子分泌。
(3)使用抗CD3/抗CD28抗体刺激小鼠脾脏淋巴细胞可诱导细胞产生强烈增殖和释放大量细胞因子，刺激体系中加入石蒜碱可在10-1～104nM浓度产生显著的抑制增殖效果，在101～104nM浓度可抑制刺激后Th1型(IL-2、TNF-α和IFN-γ)、Th2型(IL-4、IL-6和IL-10)和Th17型(IL-17)细胞因子的分泌。
(4)使用抗CD3/抗CD28抗体刺激健康捐献者外周血单个核细胞可诱导细胞产生强烈增殖和释放大量细胞因子，刺激体系中加入石蒜碱可在10-1～104nM浓度产生显著的抑制增殖效果，在102～104nM浓度可抑制刺激后Th1型(TNF-α和IFN-γ)、Th2型(IL-4、IL-6和IL-10)和Th17型(IL-17)细胞因子的分泌。
附图说明
图1是石蒜碱提取分离流程图。
图2是石蒜碱的1H谱图。
图3是石蒜碱的13C及DEPT谱图。
图4是石蒜碱延长移植心脏跳动时间，注射1mg/kg和5mg/kg的注射剂量石蒜碱处理对移植心脏存活时间变化；图5是石蒜碱延长移植心脏跳动时间，注射5mg/kg和10mg/kg的注射剂量石蒜碱处理对移植心脏存活时间变化。
图6是石蒜碱减轻移植心脏病理改变。
图7是石蒜碱减少移植心脏内CD3+T细胞的浸润。
图8是石蒜碱抑制抗CD3/抗CD28抗体诱导的小鼠脾脏淋巴细胞增殖。
图9是石蒜碱抑制抗CD3/抗CD28抗体刺激小鼠脾脏淋巴细胞分泌细胞因子。
图10是石蒜碱抑制抗CD3/抗CD28抗体刺激人外周血单个核细胞增殖。
图11是石蒜碱抑制抗CD3/抗CD28抗体刺激人外周血单个核细胞的细胞因子分泌。
图12是石蒜碱抑制混合淋巴细胞培养中的细胞因子分泌。
图13是石蒜碱抑制混合淋巴细胞培养中的同种反应性细胞的增殖。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
本实施例为石蒜碱的提取分离。本发明的目的是提供具有治疗同种异基因器官移植中急性排斥反应的化合物的潜在应用价值。本发明中的生物碱类化合物石蒜碱，其结构式如下：
Figure BDA0002649884270000061
石蒜碱(CAS Registry Number 476-28-8；Lycorine)，提取自中药石蒜(Lycorisradiata)，纯度>99.0％。石蒜碱的提取分离流程图如图1所示，主要提取步骤：取石蒜鳞茎切碎烘干、粉碎后得到石蒜鳞茎粉，粉碎后在40℃条件下用95％乙醇在多功能提取罐中进行提取，共提取4次，减压浓缩后得到石蒜粗提取物。将总浸膏用温水混悬后，加稀盐酸调节pH至2后，用氯仿萃取，得到pH为2的氯仿部分。将酸水层用氨水调pH至10后，用氯仿萃取，得到pH为10的氯仿部分。将氯仿部分萃取液pH值调节至酸性后上分子筛层析柱；去除分子筛层析柱中糖类；用含有氨水的乙醇溶液对分子筛层析柱进行洗脱，收集洗脱液，浓缩后得到纯化合物。图2是石蒜碱的1H谱图，图3是石蒜碱的13C及DEPT谱图，通过NMR谱图确定该化合物结构为石蒜碱。
实施例2
本实施例为石蒜碱(Lycorine)抑制心脏移植急性排斥的作用。
取6-8周龄的C57BL/6和BALB/c小鼠，建立小鼠同种异基因急性排斥模型，具体方法如下：采用1％戊巴比妥钠100mg/kg腹腔注射麻醉BALB/c小鼠，作为供体，腹部正中切口，暴露下腔静脉并注射肝素盐水，剪开肋骨开胸，暴露动脉弓及肺动脉。随后将上腔静脉及部分右心耳结扎后远端离断，将升主动脉及肺动脉在主动脉弓及肺动脉分叉近端离断，结扎肺门静脉及下腔静脉，摘下供心。C57BL/6小鼠作为受体，麻醉后腹部正中切口，暴露腹主动脉、下腔静脉，并阻断肾血管开口以下的腹主动脉和下腔静脉，腹主动脉前壁作纵形切口，将受体腹主动脉行端侧与供心升主动脉吻合后，再将受体下腔静脉端侧及供心肺动脉吻合。去除血管钳后，观察心房和冠脉是否有血液充盈，供心是否复跳。缝合腹部切口。术后每日触摸供心的跳动情况，比较各组供心的存活时间。或术后7天取受小鼠移植心脏，通过苏木精-伊红(H&E)染色观察病理学改变及通过免疫荧光观察CD3+T淋巴细胞细胞的浸润。
本研究分为空白组(control group)、模型组(model group)、阳性对照组(2mg/kg他克莫司，一天一次)、高剂量单次注射组(10mg/kg石蒜碱，一天两次)、中剂量单次注射组(5mg/kg石蒜碱，一天一次)、中剂量两次注射组(5mg/kg石蒜碱，一天两次)、低剂量两次注射组(1mg/kg石蒜碱，一天两次)。空白组使用BALB/c小鼠作为供者和受者，其余组均使用BALB/c小鼠作为供者、C57BL/6小鼠作为受者。石蒜碱干预组均从移植前一天开始给药。图4和图5所示，模型组小鼠大约在7-10天发生移植心脏停跳，阳性对照组可延长移植心脏跳动时间至9～17天，石蒜碱的各干预组均能有效延长移植心脏跳动时间，以中剂量两次注射组(5mg/kg石蒜碱，一天两次)最佳。移植第7天取移植心脏观察可见：空白组移植心脏呈红色，与周围组织未见明显粘连；模型组移植心脏肿大，呈暗红色，与周围组织粘连明显；中剂量两次注射组(5mg/kg石蒜碱，一天两次)移植心脏轻微肿大，略呈红色，与周围组织粘连不明显。图6中，H&E染色显示：空白组未见淋巴细胞浸润，心肌结构完整，未见心肌细胞坏死及心肌间质水肿，血管内皮基本无损伤；模型组可见淋巴细胞弥漫性浸润，心肌间质水肿，心肌细胞出血、坏死，血管内皮损伤；中剂量两次注射组(5mg/kg石蒜碱，一天两次)淋巴细胞呈少量浸润，心肌间质轻微水肿，血管内皮损伤较轻。图7中，免疫荧光结果显示：空白组未见或仅见极少CD3+T淋巴细胞浸润；模型组心脏切片可见大量CD3+T淋巴细胞；中剂量两次注射组(5mg/kg石蒜碱，一天两次)浸润的T淋巴细胞较少。
实施例3
体外研究显示石蒜碱对活化的T淋巴细胞的增殖和细胞因子分泌均有抑制作用，且此抑制效应呈现剂量依赖性。
(1)使用抗CD3/抗CD28抗体刺激小鼠脾脏淋巴细胞可诱导细胞产生强烈增殖(图8)和释放大量细胞因子(图9)，刺激体系中加入石蒜碱可在10-1～104nM浓度产生显著的抑制增殖效果，在101～104nM浓度可抑制刺激后Th1型(IL-2、TNF-α和IFN-γ)、Th2型(IL-4、IL-6和IL-10)和Th17型(IL-17)细胞因子的分泌，此免疫抑制作用与阳性对照组(FK506)效果相当或更强；
(2)使用抗CD3/抗CD28抗体刺激健康捐献者外周血单个核细胞(peripheralblood mononuclear cells,PBMCs)也可诱导细胞产生强烈增殖(图10)和释放大量细胞因子(图11)，刺激体系中加入石蒜碱可在10-1～104nM浓度产生显著的抑制增殖效果，在102～104nM浓度可抑制刺激后Th1型(TNF-α和IFN-γ)、Th2型(IL-4、IL-6和IL-10)和Th17型(IL-17)细胞因子的分泌，此免疫抑制作用与阳性对照组(FK506)效果相当；
(3)使用淋巴细胞混合培养体系(辐照一个个体的PBMCs，与另一个个体来源的PBMCs进行不同比例的混合培养)，可在培养第三天检测到Th1型细胞因子的大量分泌(图12)，第六天检测到同种反应性T细胞的大量增殖(图13)，刺激体系中加入100nM石蒜碱可显著抑制Th1型细胞因子(IL-2、TNF-α和IFN-γ)的分泌及同种反应性T细胞的增殖，此免疫抑制作用与阳性对照组(FK506)效果相当。
以上研究可知：石蒜碱对T细胞介导的器官移植急性排斥反应具有较好的抑制作用，能够有效延长移植物存活时间，其机制在于该化合物可抑制T淋巴细胞的增殖、降低炎性因子分泌，这对于免疫抑制剂的研发具有重要的意义。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.石蒜碱用于制备T细胞免疫抑制剂的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述T细胞免疫抑制剂用于抑制T细胞增殖、抑制T细胞活化以及抑制细胞因子分泌。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述细胞因子为Th1型细胞因子、Th2型细胞因子和Th17型细胞因子。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述Th1型细胞因子为IL-2、TNF-α或IFN-γ，所述Th2型细胞因子为IL-4、IL-6或IL-10，所述Th17型细胞因子为IL-17。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述T细胞免疫抑制剂为用于治疗同种异基因器官移植中急性排斥反应的药物。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述同种异基因器官移植中急性排斥反应为同种异基因心脏移植中急性排斥反应。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述石蒜碱的结构式为
Figure FDA0002649884260000011
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述石蒜碱的终浓度为10-1～104nM/L。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述石蒜碱的终浓度为10～104nM/L。
10.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述石蒜碱的终浓度为102～104nM/L。
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