CN111870681B - 一种治疗哮喘病的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗哮喘病的中药组合物及其应用，所述中药组合物是由以下重量份的原料药组成：龟板胶4.5份、鳖甲胶4.5份、鹿角胶3份、附子6份、黄荆子15份、熟地黄9份、苍耳子6份、生黄芪15份、炒党参7.5份、仙灵脾9份、仙茅6份、皂角刺4.5份、生地黄15份、珍珠母15份、蒲公英15份、白花蛇舌草15份、石膏7.5份、炮姜碳6份、炙甘草4.5份。本发明组方不仅具有温阳宣肺散寒，补元阴元阳，培元固哮病肺肾不足之本的功能，而且能够调节人体免疫功能，温阳填精、扶助正气以助祛邪。其优点表现在：疗效确切，用药安全，实验结果表明通过对三大常规，肝肾功能及心电图的监测，未发现明显异常。

Description

一种治疗哮喘病的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗哮喘病的中药组合物及其应用。

背景技术

支气管哮喘(简称哮喘)是一种异质性临床综合征，表现为反复发作的喘息、气促、胸闷、咳嗽，以气道炎症、气流阻塞和气道高反应性(AHR)为特点，为最常见慢性呼吸道的疾病之一，影响全世界3亿多人口，哮喘患者人数呈逐年递增趋势。哮喘的病况存在慢性和差异化，且不能治愈，当前的规范化治疗方案(GINA)的瓶颈及难点仍较多。全球哮喘防治创议近年来强调哮喘的治疗目标是实现“哮喘的总体控制”，既要达到当前控制又要降低未来风险，推荐哮喘患者采用长期阶梯式治疗方案，其中，西医的吸入糖皮质激素和长效β-肾上腺素受体激动剂是大多数哮喘患者的首选治疗方式。虽然大多数患者能受益于这些治疗，但是长期使用上述药物，可能产生的诸如肾上腺抑制、过敏反应和骨质疏松症等副作用，将导致一些病人的治疗依从性大大下降，病情无法得到有效控制，甚至致使病情加重，许多患者的生活质量没有得到应有的改善，因此需要寻找新的治疗方案与措施。哮喘因气道免疫炎症反应主导方向差异存在临床多个表型特征，治疗方案具有较大的群体/个体的差异性，需要多靶点干预。

现有技术中有关传统医药的理论依据：

哮喘属于中医的“喘证”“哮证”“痰饮”“上气”等范畴，中国传统医学对于哮喘的治疗历史悠久，积累了丰富的临床实践经验。“温阳法”是支气管哮喘治疗的主要基础施治法则之一，早在汉代张仲景在《伤寒杂病论》中提倡“病痰饮者，当以温药和之”。

中医药学对于有症状期患者(慢性持续期、发作期)的病理机制认识多集中在：虚(阳虚、气虚)、寒(虚寒、寒邪)、风(外风、内风)、痰、瘀等五个主要的病理环节，且各环节之间又存在相互兼夹致病。中医辨证分型多分为冷哮证、热哮证、风哮证、虚哮证等四个主要证型，其中热哮证、冷哮证多属于急性发作期的证候特征，而风哮证、虚哮证更加切合慢性持续期的病证特征。中医药治疗慢性持续期(难治性)支气管哮喘的优势点：中药复方干预首先于从患病的人的整体入手，从整体疾病的角度去用药，具有多靶点、作用广泛、不易耐药等优势特色，同时药物组方的灵活变通，使得其手段更为丰富；诸多研究显示，长期应用中医药治疗，能够逐渐降低激素(吸入/口服)使用量，部分患者可以完全撤除激素，且病况容易稳定；中医药具有较为广泛的免疫调控效应(俗称中药可以补虚等)，能够通过扶正、驱邪等方法，调控哮喘患者免疫***的失衡状态，提高患者细胞免疫及气道防御功能，使患者因上气道感染而诱发哮喘反复发作或者慢性持续明显减少；中药中有诸多药物具有直接的解痉平喘、化痰、抗炎效应，能够直接改善患者的临床症状及气道炎症状态，使哮喘更加容易达到控制的目标，且控制稳定性得到提升。

古籍文献资料综述：

中医学早在《内经》时代虽无哮病之谓，但对其症状特点就有记载，《素问》：“故犯贼风虚邪者，阳受之，则入六腑。阴受之，则入五脏。入六腑，则身热，不时卧，上为喘呼。”“寒气客于冲脉……喘动应手矣。”“因于暑，汗，烦则喘喝。”“夫不得卧，卧则喘者，是水气之客也。”“故水病下为肘肿大腹，上为喘呼，不得卧者，标本俱病。故肺为喘呼，肾为水肿。”“喘咳者，是水气并阳明也。”“当病坠若搏，因血在胁下，令人喘逆。”“肺痹者，烦满喘而呕；心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘。”“邪客于手阳明之络，令人气满胸中，喘息而支胺。”“不得卧而息有音者，是阳明之逆也。”“阳明厥逆，喘咳身热，善惊衄，呕血。”“肺小则少饮，不病喘喝；肺大则多饮，善病胸痹喉痹逆气。肺高则上气肩息咳；肺下则居贲迫肺，善胁下痛。肺坚则不病咳上气；肺脆则苦病消瘅易伤。肺端正则和利难伤；肺偏倾则胸偏痛也。”“肺病者，喘咳逆气，肩背痛，汗出。”“肺之壅，喘而两月去满。”“邪在肺则皮肤痛，寒热上气喘，汗出。咳动肩背。”“诸痿喘呕，皆属于上。”“是以夜行则喘出于肾，淫气病肺；有所堕恐，喘出于肝，淫气害脾；有所惊恐，喘出于肺，淫气伤心；度水跌仆，喘出于肾与骨。”“夫起居如故而息有音者，此肺之络脉逆也。”“五脏六腑皆令人咳，非独肺也。”“此皆聚于胃，关于肺。”

《医贯》云：“真元耗损，喘出于肾气之上奔……乃气不归元也”。若患者肾阳虚衰，下元不固，肾不主水，水邪泛滥，凌心犯肺，肺气上逆，发生哮喘，则症见呼吸短促难续，面青肢冷，舌淡苔白，脉沉细或迟缓。中医学认为，哮证(支气管哮喘)的发生及病情进展与“寒”(包括虚寒和实寒)关系密切。

汉代张仲景指出了伏饮、痰浊与哮喘的发病相关：《伤寒论》“喘家作，桂枝汤加厚朴杏子佳；《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证并治》和《痰饮病脉证并治》中有“咳而上气，喉中水鸡声”，“其人喘，目如脱状”，“咳逆上气，时时唾浊，但坐不得眠”。有“膈上病痰，满喘咳吐，发则寒热，背痛腰疼，目泣自出，其人振振身明剧，必有伏饮”。提出的“病痰饮者，当以温药和之”乃临床治疗哮证的一大准则。

明代张景岳指出：“喘有宿根，遇寒即发，或遇劳即发，亦名哮喘。”《症因脉治·哮病》曰：“哮病之因，痰饮留伏……或外有时令之风寒束其肌表，则哮喘之症作矣。”

清代林佩琴在《类证治裁·哮证论治》论及“二天不足，脾肾双亏，驯致风伏肺经，哮喘屡发；先天不足，酸成甜味太过，为风寒所袭，幻生痰饮，如胶如漆，为窠为臼，粘于肺系之中，与呼吸出入之气搏击有声。”

中医温阳法是治疗支气管哮喘的主要治疗法则，且中药复方具有明显的多靶点效应特征。在过去的十年里，西方国家的消费者对中医作为补充和替代治疗的兴趣急剧增长。根据中医理论，气虚是哮喘持续发作的原因之一，如果气虚伴有风痰瘀阻证时，哮喘患者的症状则较难控制，而阳和定喘膏就是针对此病机。基于中医疫病防治理论、临床疗效得到验证的中药复方有助于补充哮喘的治疗方案，为患者带来新的药物选择。

经研究，阳和定喘膏具有温阳宣肺散寒，补元阴元阳，培元固哮病肺肾不足之本的功能。其功效不仅体现在固阳培元、散寒凝伏痰、定喘纳气；而且能够调节人体免疫功能，温阳填精、扶助正气以助祛邪。

本发明阳和定喘膏较已上市同类品种临床优势：

阳和定喘膏不仅疗效确切，而且用药安全。通过对三大常规，肝肾功能及心电图的监测，未发现明显异常，临床应用也无毒副反应。

品种可行性分析：

气管哮喘(简称哮喘)是一种异质性临床综合征，为最常见慢性呼吸道的疾病之一，影响全世界3亿多人口，哮喘患者人数呈逐年递增趋势。WHO预测至2025年哮喘新发患者将达1亿例,哮喘病给各国的政府、家庭和患者将带来十分沉重负担。自2006年GINA提出概念“哮喘控制”后，2019年强调“总体控制”的治疗目标同时，又要减少急性加重、死亡等未来风险。但欧洲、亚太地区国家和我国等国家的哮喘控制率远远达不到GINA目标，且部分患者对接受GINA长期治疗有较大心理抵触、依从性差。近年来越来越多的研究显示加用中药能够减少控制类药物(吸入激素)的剂量、甚至可以完全不需要长期吸入激素治疗。

中成药临床应用指南-呼吸***疾病分册(2016年版)哮喘发作期风哮证(时发时止，先兆症状明显)可选用的中成药有海珠喘息定片、苏黄止咳胶囊和止喘灵口服液，疏风宣肺，缓急解痉，降气平喘；但海珠喘息定片当中含有的成分会对脾胃造成较大的负担，不能长期服用，苏黄止咳胶囊的主要功效是治疗咽喉干痒,反复干咳无痰、止咳利咽等,对缓解哮喘的治疗效果不是很明显；虚哮证(声低息短，动则喘甚，乏力脉虚)可选用中成药苏子降气丸、蛤蚧定喘胶囊和喘可治注射液。蛤蚧定喘胶囊具有滋阴清肺，止咳平喘之功效；降气化痰，温肾纳气。用于气逆痰壅，咳嗽喘息，胸膈痞塞。苏子降气丸主治肺肾两虚、阴虚肺热所致的虚劳咳喘、气短胸满、自汗盗汗，而阴虚，舌红无苔者忌服。因性偏于温燥，对肺肾两虚之喘咳、肺热痰喘等证均不适宜。

阳和定喘膏用于阳虚类型的哮喘病证患者，阳和复方以填精温阳、散寒通滞组方，蕴含温阳抗寒法精髓，哮病尤其虚哮/寒哮患者病机不谋而合。鹿角胶补血益精、补肾助阳，龟板胶滋阴潜阳、益肾健骨，鳖甲胶滋阴补血，熟地黄以滋阴补血、填精补髓，附子驱寒除湿、补火助阳，黄荆子祛风解表、止咳平喘，合用君药具有温阳宣肺、固本培元、纳气定喘之功效；生黄芪、炒党参、仙茅、仙灵脾、苍耳子、皂角刺俱为臣药，党参益气健脾，黄芪益气固表助党参扶正之功，仙茅和仙灵脾补肾阳、温脾阳、强筋骨，苍耳子具有散风除湿、通窍止痛的功效，臣药具有脾阳、肾阳、卫阳三焦同治，强助君药固阳培元、散寒凝伏痰，以三焦阳热之气推助元阳亏虚得复；生地黄、珍珠母、蒲公英、白花蛇舌草、石膏为佐药，生地清热生津养阴，珍珠母肝潜阳、清肝明目、宁心安神，蒲公英、白花蛇舌草和石膏清热解毒，佐药一方面反制助阳药物易至心肝虚火内生、痰虽药热而化痰热之弊，另一方面兼以哮病控制不佳外邪犯肺易于化热生毒，更有寒热相反相成、虚实、五脏兼顾，使助阳固本而不留邪；炮姜碳和炙甘草为使药，调和诸药，和中化痰湿，兼以收敛固涩肺气。以上配伍具有温阳宣肺、固本培元、纳气定喘之功效，从支气管哮喘的根本病机“阳虚寒痰内伏”入手，进行标本兼治，克服上述中成药治疗哮喘的不足，调控哮喘患者免疫***的失衡状态，提高患者细胞免疫及气道防御功能，使患者因上气道感染而诱发哮喘反复发作或者慢性持续明显减少；具有直接的解痉平喘、化痰、抗炎效应，能够直接改善患者的临床症状及气道炎症状态，使哮喘更加容易达到控制的目标，且控制稳定性得到提升。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种有效治疗哮喘病的中药组合物。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

首先，本发明提供了一种治疗哮喘病的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：龟板胶4-5份、鳖甲胶4-5份、鹿角胶2-4份、附子5-7份、黄荆子14-16份、熟地黄8-10份、苍耳子5-7份、生黄芪14-16份、炒党参7-8份、仙灵脾8-10份、仙茅5-7份、皂角刺4-6份、生地黄14-16份、珍珠母14-16份、蒲公英14-16份、白花蛇舌草14-16份、石膏7-8份、炮姜碳5-7份、炙甘草4-5份。

优选地，所述的中药组合物由以下重量份的原料药组成：龟板胶4.5份、鳖甲胶4.5份、鹿角胶3份、；附子6份、黄荆子15份、熟地黄9份、苍耳子6份、生黄芪15份、炒党参7.5份、仙灵脾9份、仙茅6份、皂角刺4.5份、生地黄15份、珍珠母15份、蒲公英15份、白花蛇舌草15份、石膏7.5份、炮姜碳6份、炙甘草4.5份。

更优选地，所述的中药组合物按照中药常规制备方法制备成临床上可接受的药物制剂，所述药物制剂为颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂或口服液。

其次，本发明还提供了如上所述的中药组合物在制备治疗哮喘病的药物中的应用。

优选地，所述的哮喘病是阳虚类哮喘病。

更优选地，所述的哮喘病是阳虚风湿瘀阻证类哮喘病。

阳和定喘膏是我院委托外加工制剂。经过对100余例支气管哮喘患者的疗效和安全性观察，病人反应良好，未见毒副作用，市场无同类产品供应。本方主要功能是温阳宣肺散寒，培元固本，纳气定喘。方中以鹿角胶、龟板胶、鳖甲胶、熟地黄、附子、黄荆子共为君药，鹿角胶补血益精、补肾助阳，龟板胶滋阴潜阳、益肾健骨，鳖甲胶滋阴补血，熟地黄以滋阴补血、填精补髓，附子驱寒除湿、补火助阳，黄荆子祛风解表、止咳平喘，合用君药具有温阳宣肺散寒，补元阴元阳，培元固哮病肺肾不足之本；生黄芪、炒党参、仙茅、仙灵脾、苍耳子、皂角刺俱为臣药，党参益气健脾，黄芪益气固表助党参扶正之功，仙茅和仙灵脾补肾阳、温脾阳、强筋骨，苍耳子具有散风除湿、通窍止痛的功效，臣药具有脾阳、肾阳、卫阳三焦同治，强助君药固阳培元、散寒凝伏痰，以三焦阳热之气推助元阳亏虚得复；生地黄、珍珠母、蒲公英、白花蛇舌草、石膏为佐药，生地清热生津养阴，珍珠母肝潜阳、清肝明目、宁心安神，蒲公英、白花蛇舌草和石膏清热解毒，佐药一方面反制助阳药物易至心肝虚火内生、痰虽药热而化痰热之弊，另一方面兼以哮病控制不佳外邪犯肺易于化热生毒，更有寒热相反相成、虚实、五脏兼顾，使助阳固本而不留邪；炮姜碳和炙甘草为使药，调和诸药，和中化痰湿，兼以收敛固涩肺气。以上配伍既能温阳宣肺散寒化痰，又能协调表里，清气解毒，兼顾气阴。诸药合用，共行温阳抗寒祛痰之功。

处方来源：

汉代张仲景《伤寒论》中提出的“病痰饮者，当以温药和之”乃临床治疗哮证的一大准则。清·王洪绪《外科全生集》提出“阳和汤”具有温阳补血，散寒通滞之功效，提出“阳和”法则。经后世医者据其温阳散寒通滞之能和中医“异病同治”思维，结合中医辨证，被广泛用于具有阳虚寒凝证的多种疾病的治疗。化裁加减形成阳和定喘膏。

来源科室：

龙华医院肺病研究团队/呼吸疾病研究所

科室临床特色：

中西医结合防治呼吸***疾病，突出应用“温阳抗寒法”治中医药理论防治气道疾病(支气管哮喘、COPD、支气管扩张等)的重要科室特色。

来源详述：

该处方的拟方思路主要来源于1740年的清·王洪绪刊出的《外科全生集》阳和汤经典方剂和其观点，及上世纪90年代本学科团队最早提出“温阳抗寒法”治疗支气管哮喘学术观点，基于此，肺病学科团队长期围绕中医温阳治则治法开展相关的临床实践、规范临床研究、基础研究工作，在多项国自然、省部级科研项目支撑下，不断聚焦“阳和之法”在慢性持续期支气管哮喘(难治性哮喘)防治中的应用及有效复方的优化研究，在阳虚寒凝证经典复方“阳和汤”基础上，取“阳和”之义，开展了长期临床实践优化研究，多维度建立了与国际对标的支气管哮喘基础研究动物模型及实验平台，进一步基于肺部/气道免疫验证、呼吸动力学及其分子机制相关的系列深入研究工作。之后对标国际标准，开展其治疗慢性持续期(难治性)支气管哮喘的多中心RCT试验循证评价研究工作，中期结果显示出较好的临床疗效，未见明显毒副反应的发生，项目组评定其能够清晰明确的解决临床问题，组方优化完成，最终形成了阳和定喘膏。

功能主治：

具有温阳宣肺、固本培元、纳气定喘之效，用于阳虚类型的哮喘病证患者。

适应病症病因中医药理论：

哮喘属于中医的“喘证”“哮证”“痰饮”“上气”等范畴。中医药学对于有症状期患者(慢性持续期、发作期)的病理机制认识多集中在：虚(阳虚、气虚)、寒(虚寒、寒邪)、风(外风、内风)、痰、瘀等五个主要的病理环节，且各环节之间又存在相互兼夹致病。中医辨证分型多分为冷哮证、热哮证、风哮证、虚哮证等四个主要证型，其中热哮证、冷哮证多属于急性发作期的证候特征，而风哮证、虚哮证更加切合慢性持续期的病证特征。

病机中医药理论

“阳虚寒痰内伏”是支气管哮喘的根本病机，“温阳抗寒祛痰”是支气管哮喘急性发作/慢性持续治疗的主要法则，“阳和定喘膏”以温阳宣肺散寒，补元阴元阳，培元固本组方，蕴含温阳抗寒法精髓，与哮病尤其虚哮患者病机不谋而合。

治法中医药理论

阳和定喘膏具有温阳宣肺散寒，补元阴元阳，培元固哮病肺肾不足之本的功能。脾阳、肾阳、卫阳三焦同治，臣药强助君药固阳培元、散寒凝伏痰，以三焦阳热之气推助元阳亏虚得复。一方面反制助阳药物易至心肝虚火内生、痰虽药热而化痰热之弊，另一方面兼以哮病控制不佳外邪犯肺易于化热生毒，更有寒热相反相成、虚实、五脏兼顾，使助阳固本而不留邪。

其他理论依据：处方中各药味的药理研究现状

药味鹿角胶

研究现状鹿角胶具有抗炎镇痛活血、抗乳腺增生、胃黏膜保护、抗骨质疏松、活血壮阳等作用^[1-5]。

药味：龟板胶

研究现状：主要用于滋阴养血、止血补血、益肾健骨等，其可促进细胞增殖，通过调节基因表达，促进软骨细胞增值，抑制细胞凋亡^[6-7]。

药味：鳖甲胶

研究现状：鳖甲在提高机体免疫力以及抗肝纤维化和肺纤维化方面有确切可靠的疗效，但是这与传统中医药对鳖甲用于治疗阴虚发热、劳热骨蒸、虚风内动、经闭、瘕等症^[8]。

药味熟地黄

研究现状地黄药理功能和活性在血液***、免疫***、内分泌***、心血管***和神经***以及抗肿瘤、抗衰老等方面的起作用^[9]。

药味附子

研究现状附子的主要成分为生物碱类，其中以乌头碱骨架的C-19型二萜生物碱为主，其次为C-20型二萜生物碱，以海替生碱型、维替碱型、纳哌啉型、光翠雀碱型骨架类型为主；除生物碱外，还含有黄酮、皂苷、神经酰胺类等成分。附子的生物活性主要包括强心、抗肿瘤、抗炎镇痛、增强免疫、抗衰老等作用^[10]。

药味黄荆子

研究现状具有免疫增强、解热镇痛、抑菌、抗癌和抗炎^[11]。

药味黄芪

研究现状黄芪多糖成分，可有效提高机体巨噬细胞活性，改善T细胞及B细胞功能，增强机体免疫力，促进病情康复；还可以对哮喘患者的免疫功能进行调控；具有保护肝脏、强化免疫力、降低血压、降糖降脂、抗菌和抗肿瘤的效果^[12]。

药味党参

研究现状党参提取物在体外对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌和沙门氏菌的抑制作用明显，具有增强免疫、抗氧化、抗疲劳、保护神经、抗菌、抗炎等功效^[13]。

药味仙灵脾

研究现状淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分之一，具有免疫调节、抗炎、抗衰老、抗肿瘤等活性，可改善骨质疏松、阿尔兹海默病、帕金森、脑缺血、动脉粥样硬化、风湿病等多种疾病的症状。其药理活性包括：促进成骨细胞的生成和活化，抑制破骨细胞的形成和功能缓解骨质疏松；抑制β-淀粉样蛋白的产生、tau蛋白的过度磷酸化及多巴胺含量的降低以保护神经***；通过保护心肌细胞、增加心肌细胞数量、改善内皮功能障碍保护心血管***；促进生殖器官的功能；通过调节T细胞平衡调节免疫***^[14]。

药味仙茅

研究现状仙茅具有消散痈肿、强筋骨、驱寒湿、补肾阳、益精血等功效，现代药理研究表明仙茅具有抗氧化、免疫调节、抗骨质疏松、补肾壮阳、肝保护、神经保护等活性^[15]。

药味苍耳子

研究现状苍耳子作为一味传统中药，主要含挥发油、脂肪酸、酚酸类、木脂素类、倍半萜内酯类、噻嗪双酮杂环类等多种化学成分，具有抗炎镇痛、抗菌、抗病毒、降血糖、降血脂、抗肿瘤等药理作用^[16]。

药味皂角刺

研究现状皂角刺为传统中药，具有消毒透脓、搜风、杀虫等作用，现代研究发现皂角刺主要为三萜及皂苷、黄酮、酚酸、刺囊酸糖苷、香豆素等化学成分，皂角刺具有抑菌、抗病毒、提高免疫力、抗氧化、抗肿瘤、抗凝血、抑制血栓形成、抑制静脉血管内皮细胞增殖等作用，对心脑血管亦有影响^[17]。

药味生地

研究现状地黄多糖可以增强机体的免疫功能^[18]，主要表现在促进免疫器官的生长和正常淋巴细胞增殖分化、增强巨噬细胞的吞噬功能、刺激细胞因子生成和释放等方面。

药味蒲公英

研究现状具有抑菌、抗炎、抗氧化、保护胃肠道等作用^[18]。蒲公英具有广谱抑菌作用，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌、螺旋体等多种病原微生物均有不同程度的抑制作用。蒲公英对治疗哺乳期急性乳腺炎、溃疡性结肠炎和急性化脓性扁桃体炎有良好的效果和安全性。

药味珍珠母

研究现状珍珠母的药理作用主要有镇静、抗氧化、抗急性肝损伤、中和胃酸、调节免疫力^[19]。

药味白花蛇舌草

研究现状白花蛇舌草是一种一年生无毛纤细披散草本植物，能抑制肺炎球菌、金黄色葡萄球菌以及痢疾杆菌等细菌，有增强机体免疫力的功效，是一种不可多得的"良药"^[20]。

药味生石膏

研究现状具有退热、免疫调节和抗病毒等作用^[6]。生石膏可抑制发热时过度兴奋的体温中枢，有强而快的退热作用；可调整T淋巴细胞的平衡；增加兔肺泡巨噬细胞对白葡萄球菌及胶体金的吞噬能力；与核酸相互作用后使机体免除病毒的侵害。

药味甘草

研究现状具有抗菌、抗氧化、抗炎、调节免疫、抗溃疡、解毒抗癌、抗肝纤维化等药理作用^[20]。

处方在本医疗机构使用情况

本品在本医疗机构使用年限7年(2013年10月到2020年8月)

具体情况描述

该处方的拟方思路主要来源于1740年的清·王洪绪刊出的《外科全生集》阳和汤经典方剂和其观点，及上世纪90年代本学科团队前辈吴银根教授提出“温阳抗寒法”治疗支气管哮喘学术观点，研发团队开展“温阳抗寒法”治疗支气管哮喘已有20余年的系列临床及基础研究，并形成我院院内制剂“温阳抗寒合剂”，由此确立了温阳抗寒祛痰的治疗原则，初步拟定阳和定喘复方。温阳抗寒合剂(附子、黄芩、桃仁、炙麻黄各10g、细辛5g、虎耳草3g,蜈蚣2条,全蝎3g)是在麻黄附子细辛汤的基础上加味而成，(1)主治哮喘急性发作期，中医辩证为寒哮，(2)研发阶段尚无针对哮喘的防治GINA指南，所面临的问题与当前阶段不同，(3)组方与阳和定喘膏差异明显，温阳抗寒合剂为附子、黄芩、桃仁、炙麻黄、细辛、虎耳草、蜈蚣和全蝎，仅有附子1味药味与阳和定喘膏相同；“吴银根教授治疗支气管哮喘临床经验总结”治疗哮喘主要基于仲景麻黄附子细辛汤基础形成的咳喘六味合剂(附子、黄芩、桃仁、炙麻黄、细辛、虎耳草)及止喘胶囊(仙灵脾、巴戟天和蛇床子)，喘胶囊的巴戟天治疗单纯肾阳虚的稳定期患者；阳和定喘膏基于清·王洪绪的“阳和”观点和肺病研究团队多年的临床经验，运用“阴阳同治，气血双补”法治疗慢性持续期虚哮——根据中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(2016年版)支气管哮喘分证论治，与ICS联合治疗全球支气管哮喘防治创议(GINA)的控制不完全哮喘患者→减少ICS用量和降低副作用→停用。本专利组方现有技术未公开相关内容。在2013年10月到2020年8月之间的7年中，我院肺病研究团队先后承担了多个中医药防治气道疾病的项目，项目推动实施的过程中相继开展多个阳和定喘复方治疗虚寒咳喘、慢性持续期虚哮、肥胖哮喘的临床研究和基础研究，积累了一定样本量的临床数据和基础研究数据，为阳和定喘膏的临床应用与推广奠定了基础。具体情况如下。

2013年10月，团队承担了上海市科委项目(13401905400)--虚寒咳喘“冬病夏治”特色诊疗方案优化研究。初步开展了阳和复方治疗支气管哮喘的小样本临床观察研究，合计纳入100余例，数据分析表明温阳抗寒法治疗支气管哮喘在临床症状改善等方面有一定疗效。

2016年10月，团队开始负责推动阳和汤加减对慢性持续期虚哮患者的免疫调控机制研究(LYTD-36(D36))，于2016年9月-2019年9月间开展了阳和定喘复方治疗支气管哮喘的小样本临床观察研究，纳入90余例支气管哮喘病例，通过采集治疗前后患者外周血及诱导痰样品研究患者细胞免疫情况及气道微生物菌落变化的关系，为“阳和汤”加减对慢性持续期虚哮患者气道微生物的调控效应机制以及慢性持续期虚哮患者可能的免疫机制研究提供了研究思路及解决方法，拓宽了难治性哮喘的临床治疗及研究思路，具有较好的研究价值。

2017年11月，团队负责推动开展海申康医院发展中心项目(SHDC12017118)-中西医结合治疗支气管哮喘(慢性持续性)诊断方案研究项目，与多家合作单位(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院和复旦大学附属中山医院等)开展了阳和定喘复方治疗支气管哮喘的多中心临床研究以及协定方的临床观察(2017年9月-2020年9月)，已完成80余例阳和定喘方治疗支气管哮喘的临床观察。初步研究成果显示阳和定喘复方治疗的支气管哮喘的疗效确切、安全性较高。

2019年9月，基于前期研究基础，团队承担国家中医药管理局项目-龙华医院中医药循证医学研究中心能力建设，在推广中医药循证医学理念的基础上，以龙华医院特色专科专病为切入点，在中医理论的指导下，建设和完善循证中医药临床研究设计、评价技术规范及质量保证体系，通过加强人才队伍建设、信息化建设、开展特色病种的多中心、大样本的随机对照临床试验项目，针对临床难以控制的慢性持续期哮喘入手，采用中西医结合的手段，通过开展RCT临床研究，进一步明确中药在提高慢性持续期哮喘的控制率方面的疗效特点及安全性，为哮喘防治提供高质量循证支持的中医方案/复方；同时探索性研究中药对患者整体细胞免疫以及局部气道微生物环境的调节特点，为中药治疗慢性持续期哮喘提供更多的理论依据及临床思路。并藉此进一步推动龙华医院临床研究中心的临床研究能力建设，培养一支具备循证医学思维和能力，具有较高水平的能进行高水平临床实验设计和组织实施的专门人才队伍，形成规范严谨的、技术先进的中医药循证证据研究及评价技术平台。

本发明优点在于：

针对阳虚风湿瘀阻证类哮喘病病因病理，优选各原料药及其之间的配比，疗效显著且无毒副作用，对于一些顽固性哮喘患者，其疗效显著。方中各药味之间协同作用，符合“君臣佐使”配伍，不仅具有温阳宣肺散寒，补元阴元阳，培元固哮病肺肾不足之本的功效，而且能够调节人体免疫功能，温阳填精、扶助正气以助祛邪，为患者带来新的药物选择，有很好的应用前景。

附图说明

附图1是动物造模和药物干预示意图。

附图2是梯度乙酰甲胆碱激发后各组小鼠气道阻力和肺顺应性变化变化(Mean±SE，n＝6)，^*P＜0.05；AS VS AT,^#P＜0.05。

附图3-5是各组小鼠肺组织白细胞及分类流式分析图。

附图6是各组小鼠肺组织HE染色结果(200μm)。

附图7是2016年1月团队承担国家自然科学基金课题青年基金(81503508)，正式启动支气管哮喘的机制研究，初步探索阳和复方治疗哮喘的机制，研究发现哮喘小鼠肺组织CalcamRNA、IL-5、IL-17水平较健康鼠升高，阳和汤治疗后CalcamRNA、IL-5、IL-17水平明显下降。(Calca mRNA主要编码CGRP)

附图8是2020年1月，基于2016年承担的国青课题，进一步承担国家自然科学基金课题面上基金(81973817)，通过PNECs/ILCs协同活化研究阳和方对哮喘小鼠区域免疫网络的调控机制，研究发现在OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型中，阳和方能显著减轻肺泡灌洗液中EOS、淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞的浸润，降低肺组织中ILC2细胞数量。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1中药组合物(一)

按照以下重量份配比取原料药：

龟板胶4份、鳖甲胶4份、鹿角胶2份、附子5份、黄荆子14份、熟地黄8份、苍耳子5份、生黄芪14份、炒党参7份、仙灵脾8份、仙茅5份、皂角刺4份、生地黄14份、珍珠母14份、蒲公英14份、白花蛇舌草14份、石膏7份、炮姜碳5份、炙甘草4份。

实施例2中药组合物(二)

按照以下重量份配比取原料药：

龟板胶5份、鳖甲胶5份、鹿角胶4份、附子7份、黄荆子16份、熟地黄10份、苍耳子7份、生黄芪16份、炒党参8份、仙灵脾10份、仙茅7份、皂角刺6份、生地黄16份、珍珠母16份、蒲公英16份、白花蛇舌草16份、石膏8份、炮姜碳7份、炙甘草5份。

实施例3中药组合物(三)

按照以下重量份配比取原料药：

龟板胶4份、鳖甲胶5份、鹿角胶2份、附子7份、黄荆子14份、熟地黄10份、苍耳子5份、生黄芪16份、炒党参7份、仙灵脾10份、仙茅5份、皂角刺6份、生地黄14份、珍珠母16份、蒲公英14份、白花蛇舌草16份、石膏7份、炮姜碳7份、炙甘草4份。

实施例4中药组合物(四)

按照以下重量份配比取原料药：

龟板胶5份、鳖甲胶4份、鹿角胶4份、附子5份、黄荆子16份、熟地黄8份、苍耳子7份、生黄芪14份、炒党参8份、仙灵脾8份、仙茅7份、皂角刺4份、生地黄16份、珍珠母14份、蒲公英16份、白花蛇舌草14份、石膏8份、炮姜碳5份、炙甘草5份。

实施例5中药组合物(五)

按照以下重量份配比取原料药：

龟板胶4.5份、鳖甲胶4.5份、鹿角胶3份、；附子6份、黄荆子15份、熟地黄9份、苍耳子6份、生黄芪15份、炒党参7.5份、仙灵脾9份、仙茅6份、皂角刺4.5份、生地黄15份、珍珠母15份、蒲公英15份、白花蛇舌草15份、石膏7.5份、炮姜碳6份、炙甘草4.5份。

实施例6膏剂

制备方法如下：

分别按照实施例1-5所述重量份配比取原料药，加水煎煮1-2小时，滤过，滤液浓缩，待冷却至室温，上清液浓缩，加水，搅拌，静置，取上清液浓缩成清膏，即可。

实施例7颗粒剂

制备方法如下：

分别按照实施例1-5所述重量份配比取原料药，加水煎煮1-2小时，滤过，滤液浓缩，待冷却至室温，上清液浓缩，加水，搅拌，静置，取上清液浓缩成清膏，然后加入颗粒剂常规辅剂，即可。

实施例8片剂/胶囊剂

制备方法如下：

分别按照实施例1-5所述重量份配比取原料药，加水煎煮1-2小时，滤过，滤液浓缩，待冷却至室温，上清液浓缩，加水，搅拌，静置，取上清液浓缩成清膏，然后加入片剂/胶囊剂常规辅剂，即可。

实施例9临床试验

一、资料和方法

1、资料来源

收集上海中医药大学附属龙华医院于2016年9月-2019年9月开展的阳和复方治疗支气管哮喘的临床观察研究。

2、诊断标准^[21]

典型哮喘的临床症状和体征：(1)反复发作喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽，夜间及晨间多发，常与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及上呼吸道感染、运动等有关；(2)发作时双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音，呼气相延长；(3)上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。

可变气流受限的客观检查：(1)支气管舒张试验阳性(吸入支气管舒张剂后，FEV1增加>12％，且FEV1绝对值增加>200m1)；(2)支气管激发试验阳性；(3)呼气流量峰值(peakexpiratory flow，PEF)平均每日昼夜变异率(连续7d，每日PEF昼夜变异率之和/7)>10％，或PEF周变异率{(2周内最高PEF值一最低PEF值)/[(2周内最高PEF值+最低PEF)*1/2]×100％}>20％。

符合上述症状和体征，同时具备气流受限客观检查中的任一条，并除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷及咳嗽，可以诊断为哮喘。

3、纳入标准

①年龄为15～75岁；

②确诊为慢性持续期哮喘患者；

③每年哮喘症状未控制时间大于3个月；

④知情告知后，自愿参加本研究，并签署知情同意书。

4、排除标准

①4周内合并明显的上/下呼吸道感染(病毒/细菌)；

②4周内或者长期持续/间歇口服/静脉糖皮质激素治疗；

③4周内使用抗菌药物治疗；

④哮喘致死性发作病史；

⑤患有明确诊断的肺气肿、肺结核、结节病、肺纤维化、肺癌等；

⑥曾患有严重心脏疾病，包括：(1)心绞痛；(2)心肌梗死；(3)心力衰竭；(4)任何被研究者判断为不适于参加本试验的其他心脏疾病等；

⑦肝肾功能异常或肝脏、肾脏严重原发性疾病史；

⑧造血***严重原发性疾病史；

⑨有免疫缺陷病史(包括但不限于HIV检测阳性，或其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史)；

⑩合并其他研究者判断可能会影响这项研究临床表现的疾病，或增加研究的风险；

近4周内参加过其他药物临床试验或服用过其他研究用药者；

已知对本药组分有过敏史者；

吸烟史；

患有采样方式的禁忌症；

研究者判断无法完成试验。

5、用药方案

患者将随机分配至中药治疗组或安慰剂组，受试者于每日早晚各一次口服试验药物或安慰剂，持续干预4周(28天)。入组前，根据肺病研究医生的全面评估，所有的受试者将接受或者维持相关的基线治疗，基础治疗包括吸入糖皮质激素(ICS，InhaledCorticosteroid)或Beta2受体激动剂等。

阳和复方组的参与者将接受每日两次加味阳和汤颗粒或安慰剂颗粒，每次9.25g，持续4周，食用方法均为100毫升沸水浸泡，早餐及晚餐后服用。

6、观察指标

(1)安全性指标：血常规、肝肾功能、电解质、CRP、心梗心肌酶谱等动态监测ICS、Beta2受体激动剂、阳和复方不良反应；

(2)疗效性指标：

ACT指标：临床患者哮喘改善情况的主要评价指标为ACT评分，用于评估加味阳和汤组和安慰剂组干预28天后哮喘控制的临床效果。

肺功能指标：包括FEV1改善率，FVC改善率。

二、结果

2.1纳入病例的基线资料

此次研究从2017年7月至2019年9月，共筛选了101名患者，剔除37例患者不符合纳入排除标准，20例患者不愿意参加研究，最终有44名患者作为志愿者参加本次临床研究。随机化44例，其中24例分配到试验药物组，20例为对照药物组。其中，中药组23人完成了为期一个月的药物干预，安慰剂组19人完成了一个月的药物干预。中药组和安慰剂组中各有1人自行停用药物，其他人未发现用药剂量调整情况。受试者的基线情况在年龄、性别、身高、体重、BMI、糖尿病、激素使用和高血压方面两组均衡，没有明显的差异。

本试验的试验期疗效评价指标，主要关注的有以下3个指标：ACT评分较基线的变化值、一秒用力呼气容积(FEV1)较基线的改变率、以及用力肺活量(FVC)较基线的变化率。基线ACT评分及肺功能指标如表1所示，两组未见统计学差异(见表1)。

表1基线ACT和肺功能情况

差值比较基于Wilcoxon秩和检验

*-P<0.05

2.2主要临床终点

协方差显示中药组ACT评分平均较安慰剂组提高3.484分，在0.05的检验水准下，认为两组ACT提高的差别有统计学差异。而次要指标，FVC中药组较安慰剂组提高2.417％、FEV1中药组较安慰剂组提高3.979％。FEV1/FVC中药组较安慰剂组提高2.209、PEF中药组较安慰剂组提高4.555％、FeNO(Fractional ExhaledNitric Oxide)中药组较安慰剂组升高了16.63(ppb)。其他指标均表现出有所改善的趋势，但并未显示出统计学差异。

表2疗效指标协方差分析结果

三、结论

在本次随机双盲安慰剂对照的临床研究中，两组受试者基线情况均衡。受试者的依从性良好，仅有2人(4.5％)未完整接受4周的治疗。未见与治疗可能相关、肯定相关或者无法判断相关性的不良事件。试验中，两组的基础治疗方案用药比例相对均衡，且在试验期间基础治疗方案未发现有明显改变，故可以认为基础治疗在两组中对疗效改变的影响相当。在接受了4周的治疗后，中药组在ACT评分上较安慰剂组显著提高3.484分(1.549,5.418)。次要指标FVC中药组相对提高2.417％(-3.020,7.859)，FEV1相对提高3.979％(-2.650,10.610)，但未发现有显著的统计学差异。基于ACT指标，我们有理由推断，阳和定喘fuf加基础治疗对于哮喘的控制和治疗是有效且安全的，它有希望成为哮喘治疗和控制环节中的一个良好方案。次要指标FEV1与FVC虽然未显示出统计学差异，但是阳和定喘复方较安慰剂组显示出提升的趋势。

实施例10阳和定喘方治疗哮喘的基础实验研究

一、资料和方法

1、实验药物制备

阳和复方制成膏剂，并溶解混匀，按0.2ml/20g体重给药。煎剂浓度根据成人日服剂量换算(参考药理学实验方法，动物体表面积比例换算等效剂量：小鼠用药剂量＝人用药剂量×9.1倍)。

2、动物模型建立

健康雌性BALB/c小鼠18只，SPF级，6-8周龄，适应性饲养1周后。小鼠在第0天、第7天分别给予100ul致敏液(OVA+PBS配置成2mg/ml，与alum对倍稀释成1mg/ml，如10mg OVA+5ml PBS+5ml alum)腹腔注射致敏；第14-23天，给予3％OVA雾化，隔天1次，共雾化5次。第24-26天连续3天，每天用***麻醉小鼠后给予50ul 1mg/ml OVA(50ug)滴鼻，每天1次，第28天麻醉后检测(见图1)。

3、动物分组及药物干预

随机将18只小鼠分为3组，每组6只。具体分组为：空白对照组，哮喘模型组，中药治疗组所有给予阳和汤治疗均从第14天开始给予中药灌胃治疗，对照组给予生理盐水灌胃治疗，每天1次，每次0.2ml，连续14天。第28天处死动物取材(见图1)。

3、评价：

呼吸功能检测：所有动物在第28天麻醉后，暴露气管，做横形切口，气管插管后置于体描箱，采用Buxco有创RC呼吸功能检测仪器在乙酰甲胆碱的梯度攻击下检测气道高反应性以及肺顺应性。

炎症细胞计数：呼吸功能检测完毕后，摘眼球采血，将自制无菌肺泡灌洗管***小鼠气管，用丝线扎紧，取肺组织消化、匀浆、提取。细胞沉淀细胞用0.1ml含1％BSA的PBS重悬，用MINDRAYBC-5300vet五分类动物血球计数仪做BALF白细胞分类计数。

肺组织病理：采好的右肺后叶于10％中性***溶液固定1周，然后取出，由低浓度到高浓度酒精(75％酒精-85％酒精-95％酒精-100％酒精)依次作脱水剂脱去组织块中的水份。取出组织块，将组织块置于二甲苯直至透明，替换出组织块中的酒精。将透明的组织块置于溶化的石蜡中，一起再放入溶蜡箱保温，待石蜡完全浸入组织块后，进行包埋。将包埋好的蜡块固定于切片机，切5μm厚薄片，将切下的薄片放到热水中烫平，再贴到载玻片上，放入45℃恒温箱中，烘干。用二甲苯脱去切片中的石蜡，再从高浓度到低浓度酒精依次脱水，后入蒸馏水水化。用苏木素染色5min，自来水冲洗后晾干，再用盐酸乙醇分化30sec，期间提插数次。置于流动水下冲洗30min，然后再次放入蒸馏水3-5min。取出后依次浸入70％和90％酒精各脱水10min。取出放入伊红染液染色3min，染色后再经无水乙醇脱水2min，2次。然后放入二甲苯10min，使切片透明。最后将已透明的切片滴上中性树胶，盖上盖玻片，封固，贴标签。使用80I荧光相差正置显微镜在明场下，放大200倍，观察小鼠肺组织HE染色切片，选取也有代表性的肺组织结构进行拍摄。

4、统计分析

计量资料数据以mean±SEM表示。两组间比较进行方差齐性检验，正态分布采用独立样本t检验，非正态分布采用Mann-Whitney非参数检验。多组间比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，多个样本均数多重比较，方差齐采用LSD检验，方差不齐用Games-Howell检验。P＜0.05认为具有统计学差异。

二、结果

呼吸功能检测结果：发现经过不同浓度乙酰甲胆碱激发后，模型组小鼠出现明显的气道阻力升高，3个剂量与正常组相比均有统计学差异，中药治疗后气道阻力降低，治疗组与空白组相比只有高剂量有统计学差异(图2)：哮喘模型组小鼠肺顺应性明显降低，在3.125、6.25及12.5三个剂量与正常组相比均有统计学差异(P＜0.05)；经过中药治疗后，哮喘小鼠肺顺应性有所提高，高剂量与模型组相比有统计学差异(说明：Blank为空白对照组，AS为疾病模型组，AT为中药组)。

炎症细胞计数：发现(表3和图3-5)模型组小鼠比空白组小鼠肺中白细胞数量明显增多，白细胞总数及分类计数均有统计学差异，中药治疗后，哮喘小鼠白细胞数量有所降低。模型组小鼠嗜酸性粒细胞明显升高，中药治疗后哮喘小鼠肺的白细胞总数、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞数均有所降低，且有统计学差异(说明：Blank为空白对照组，Model为疾病模型组，YH为阳和定喘膏组)。

表3各组小鼠肺组织中白细胞及分类计数情况

注：(Mean±SE，n＝6)，与Blank比*P＜0.05，**P＜0.01；与Model比^#P＜0.05，^##P＜0.01。

肺组织病理结果：采集各组小鼠肺组织进行HE染色，于光镜下(200μm)观察发现(图2)：正常组小鼠支气管、肺泡结构清晰，肺泡壁光滑，支气管形态正常；模型组小鼠出现明显炎症细胞浸润，上皮细胞增生，气道壁增厚等病理表现；经中药治疗后，哮喘小鼠相比模型组炎症细胞浸润程度改善，肺泡及支气管结构趋于正常(说明Blank为空白对照组，Model为疾病模型组，YH为中药组)。

我们的研究显示出阳和复方在临床治疗支气管哮喘疗效显著，通过观察阳和复方对哮喘小鼠干预的影响也发现，阳和复方可以改善哮喘小鼠气道高反应性，降低肺中炎症细胞数量，同时改善肺肺泡组织病理炎症细胞浸润以及气道重塑及黏膜增生情况，证明阳和复方是有极大潜力的哮喘治疗方剂。

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以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种治疗哮喘病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：龟板胶4-5份、鳖甲胶4-5份、鹿角胶2-4份、附子5-7份、黄荆子14-16份、熟地黄8-10份、苍耳子5-7份、生黄芪14-16份、炒党参7-8份、仙灵脾8-10份、仙茅5-7份、皂角刺4-6份、生地黄14-16份、珍珠母14-16份、蒲公英14-16份、白花蛇舌草14-16份、石膏7-8份、炮姜碳5-7份、炙甘草4-5份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下重量份的原料药组成：龟板胶4.5份、鳖甲胶4.5份、鹿角胶3份、附子6份、黄荆子15份、熟地黄9份、苍耳子6份、生黄芪15份、炒党参7.5份、仙灵脾9份、仙茅6份、皂角刺4.5份、生地黄15份、珍珠母15份、蒲公英15份、白花蛇舌草15份、石膏7.5份、炮姜碳6份、炙甘草4.5份。

3.根据权利要求1-2任一所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物按照中药常规制备方法制备成临床上可接受的药物制剂。

4.根据权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，所述药物制剂为颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂或口服液。

5.权利要求1-2任一所述的中药组合物在制备治疗哮喘病的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的哮喘病是阳虚类哮喘病。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的哮喘病是阳虚风湿瘀阻证类哮喘病。

8.一种治疗哮喘病的药物，其特征在于，所述的药物是由权利要求1-2任一所述的中药组合物和药学上可接受的辅剂制成。

9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物的制备方法包括：

(1)取原料药加水煎煮1-2小时；

(2)沥出汁水，沉淀取清液，加入药学上可接受的辅剂，装瓶备用。

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