CN1118161A - 通过使相应的醛肟脱水制备邻羟基取代的芳族腈类的方法 - Google Patents

Abstract

一种制备2-羟基苄腈的方法，该方法包括使羟胺与2-羟基芳基醛反应，然后使所生成的2-羟基芳基醛肟脱水，所述的2-羟基芳基醛至少部分为周期表的第Ⅱ、Ⅲ、ⅣＡ或ⅥＡ族金属的盐和/或配合物形式。

Description

通过使相应的醛肟脱水制备邻羟基取代 的芳族腈类的方法

本发明涉及一种化学方法，更具体地涉及一种邻羟基取代的芳族腈类的制备方法。

使相应的醛肟与脱水剂反应制备芳族腈类是一种公知的反应，现有技术中已描述了大量合适的脱水剂。醛肟本身又可用常规方法通过使相应的芳族醛类与羟胺反应来制得。实际上，羟胺通常以盐的形式(如硫酸羟铵或氯化羟胺)使用，并且反应是在酸结合剂如碳酸钠存在下进行，其中碳酸钠与释出的酸反应生成必须除去的硫酸钠或氯化钠以及二氧化碳。由于反应通常在含水溶剂和有机溶剂的两相介质中进行，因此二氧化碳的产生会造成有机溶剂的损失，由此带来经济损失和对环境的影响，除非采用合适的且常常是昂贵的预防措施。

由相应的醛直接制备腈也是已知的。由于通常使用羟胺或能够就地生成羟胺的原料作为一种反应物，因此可假定反应经醛肟中间体进行，但可避免分离出中间体。Ganboa和Paloma(Synthetic Communications，13(3)，219-224，1983)描述了由醛、盐酸羟胺、硫酸镁(估计可能作为脱水剂)和作为催化剂的对甲苯磺酸通过一锅煮法制备芳族腈。同样的作者(SyntheticCommunications，13(12)，999-1006，1983)还描述了由醛、盐酸羟胺或硝基甲烷在乙酸介质中用多磷酸作为脱水剂制备芳族腈的一锅煮法。

通过醛肟脱水或由醛直接制备的芳族腈包括2-羟基苄腈，它是一种用于农业化学品生产的化学中间体。Victor Meyer(Chem.Ber.，26，1254，1893)描述了通过加热在乙酐中的水杨醛肟制备该化合物；van Es(J.Chem.Soc.，1965，1564)报道了通过将水杨醛的甲酸溶液与盐酸羟胺和甲酸钠一起回流制备同样的化合物。

现已发现如果至少部分使用2-羟基芳基醛的下文所述的某些金属的盐和/或配合物形式，则可由2-羟基芳基醛容易和经济地制备邻羟基取代的芳族腈(下文称为2-羟基苄腈类)。在某些情况下，肟化反应比常规方法反应要快，另外，肟化反应与制备醛的甲酰化反应的结合节省了其他操作。

因此，本发明提供了一种制备2-羟基苄腈的方法，该方法包括使羟胺与2-羟基芳基醛反应，然后使生成的2-羟基芳基醛肟脱水，所述的2-羟基芳基醛至少部分为周期表的第II、III、IVA或VIA族金属的盐和/或配合物形式。

本文所述的周期表是CRC Press出版的“Handbook ofChemistry and Physics”第74版的前内封上称为“previousIUPAC form”的周期表。

作为可用于本发明方法的2-羟基芳基醛的实例，可以列举的有水杨醛和环取代的水杨醛，其中芳环除带有羟基和甲酰基外还可以带有一至四个取代基。合适的取代基的实例包括卤原子、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、酰基或羟基。

根据本发明，2-羟基芳基醛至少部分以周期表的第II、III、IVA或VIA族金属的盐即酚盐(aryloxide)和/或配合物的形式使用。作为特别合适的金属的具体实例，可以列举的有镁(第II族)、铝(第IIIB族)、钛和锆(第IVA族)和铬(第VIA族)。金属盐或配合物可以预先生成或可在反应混合物中产生，它也许仅是瞬间的，也可能与一种或多种其他金属衍生物成平衡状态。

在我们的EP-A-0529870中已描述了适合于制备2-羟基芳基醛镁盐的反应条件。

在铝、钛、锆和铬化合物存在下制备2-羟基芳基醛的条件已被描述在EP-A-0077279、EP-A-0106653和US-A-4231967中，这些条件可期望导致形成至少部分为所述金属的盐和/或配合物形式的2-羟基芳基醛。可用于制备2-羟基芳基醛的钛化合物包括钛(IV)衍生物。合适的钛(IV)衍生物包括下式化合物：其中W、X、Y和Z各自独立地代表卤原子或烷氧基、芳氧基、烷芳氧基、芳烷氧基、酰氧基或环戊二烯基、或β-二酮、羟基喹啉或任意取代的2-羟基苯甲醛的残基，或W、X、Y和Z中的两个一起代表氧原子，剩下的两个各自独立地代表卤原子或烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷芳氧基或酰氧基、或β-二酮、羟基喹啉或任意取代的2-羟基苯甲醛的残基。一般来说，基团W、X、Y或Z的烷基或酰基部分含有至多22个碳原子，芳基部分为苯基。钛(VI)衍生物的具体实例包括四异丙醇钛、四丁醇钛和四苯氧基钛。

在实施本发明的方法时，羟胺最好以盐的形式(如盐的水溶液)使用。合适的盐包括羟铵溴化物、磷酸盐、硝酸盐和乙酸盐，但特别是硫酸盐。

当羟胺以盐形式使用且羟基芳基醛以部分盐形式使用，而且相对于羟基芳基醛金属的存在量少于化学当量(例如催化量的钛)时，肟化反应通常必须在碱存在下进行。合适的碱包括碱金属氢氧化物、碳酸盐、乙酸盐等以及含氮碱。当相对于羟基芳基醛使用至少化学当量的金属(如镁)时，通常不必加入另外的碱作为酸结合剂。

肟化反应可在合适的溶剂介质中在30至150C的温度下方便地进行，但是如果需要的话也可使用稍微低些或高些的温度。合适的溶剂介质包括有机溶剂如醇类，在这些溶剂中羟基芳基醛和羟胺均能充分溶解。但优选使用羟胺或其盐的水溶液形式。至少部分为金属的盐和/或配合物形式的羟基醛依其结构和离子化程度不同，它可以以本身或以在水中或在与水混溶的或与水不混溶的有机溶剂中的溶液或悬浮液形式使用。优选的溶剂体系包括水和芳烃(如甲苯或二甲苯)的混合物。

可用任一常规方法从反应混合物中回收所制备的2-羟基芳基醛肟，接着脱水得到2-羟基苄腈。

脱水步骤可使用用于将-CH＝NOH基团转化为-CN的现有技术中已详尽描述了的条件进行。关于合适的脱水剂的实例，可参考Pergamon Press出版的“Comprehensive OrganicChemistry”(Barton&Ollis)第2卷第533页和John Wiley&Sons出版的“Advanced Organic Chemistry”(Jerry March)第4版第1038和1039页。优选的脱水剂包括乙酐、亚硫酰氯/二甲基甲酰胺和甲酸钠/甲酸。脱水也可在酸催化剂存在下通过共沸除去水来进行，酸催化剂的实例如对甲苯磺酸、硫酸或固体载体酸如酸性聚合物或酸性粘土。尽管可以将2-羟基芳基醛肟从肟化反应混合物中分离出来进行脱水，但优选避免分离而通过例如简单分离或共沸蒸馏等物理方法从其中除去水后，将肟化反应混合物粗品脱水。

另外，本发明的方法可按一锅煮法操作，即使用现有技术中所述的这类转化条件，将至少部分为盐和/或配合物形式的醛经醛肟中间体直接转化为腈。

可用常规方法从反应混合物中回收所制备的2-羟基苄腈，如果必要的话进行纯化。

在上述EP-A-0529870、EP-A-0077279、EP-A-0106653和US-A-4231967中已描述了在各种金属衍生物的存在下使任意取代的酚进行邻甲酰化反应制备2-羟基芳基醛的方法。按照这些方法，据信所得的2-羟基芳基醛至少部分为金属盐和/或配合物形式，可用常规方法如酸化和萃取从中回收醛本身。本发明的特别的优点在于用所述甲酰化方法制得的2-羟基芳基醛金属盐或配合物可直接用作起始原料，而无需分离出羟基醛本身。

因此，本发明的另一方面是提供了一种制备2-羟基苄腈的方法。该方法包括使羟胺与2-羟基芳基醛反应，然后使如此生成的2-羟基芳基醛肟脱水，上述2-羟基芳基醛至少部分为周期表的第II、III、IVA或VIA族金属的盐和/或配合物形式，并且是具有至少一个空闲邻位的酚与甲醛或可释出甲醛的化合物在基本上无水的条件下在周期表的第II、III、IVA或VIA族金属的化合物存在下和/或在酚至少部分为周期表的第II、III、IVA或VIA族金属的盐和/或配合物形式的条件下反应的直接产物。

本文所用的术语“直接产物”是指未从反应混合物中分离出来的所生成的产物。

在本发明的这一方面的优选方案中，羟胺或羟胺盐与2-甲酰基苯氧基镁反应，2-甲酰基苯氧基镁是通过使至少部分由至少有一个与羟基相邻的空位的羟基芳族化合物衍生的双烃氧基镁与甲醛或可释出甲醛的化合物在基本上无水的条件下反应制得的。

在本发明的这一方面的特别优选的方案中，羟胺或羟胺盐与双(2-甲酰基苯氧基)镁反应，双(2-甲酰基苯氧基)镁是通过使由至少具有一个空邻位的酚衍生的双苯氧基镁与甲醛或可释出甲醛的化合物在基本上无水的条件下反应制得的。

制备双(2-甲酰基苯氧基)镁的甲酰化反应所需的基本上无水的条件可通过使用基本上无水的反应物以及用常规方法如蒸馏除去外来的水分而方便地达到。通常最好使反应在基本上无水的溶剂体系存在下进行。合适的溶剂体系一般包括惰性非极性或低极性有机溶剂和/或能够作为镁原子配位体的极性有机溶剂。

合适的惰性非极性或低极性有机溶剂在反应温度下为液体，并可作为双烃氧基镁的溶剂。优选地，它们使得可通过蒸馏除去一种或多种挥发性副产物。合适的惰性溶剂的实例包括芳烃，如二甲苯、、枯烯、繖花烃、1，2，3，4-四氢化萘，特别是甲苯和氯化芳烃如氯苯和邻二氯苯。也可使用惰性溶剂的混合物。

合适的极性溶剂在反应温度下为液体，当它与非极性或低极性溶剂一起使用时可作为共溶剂。作为合适的极性共溶剂的实例，可以列举的有极性非质子传递溶剂如二甲亚砜、四氢噻吩砜、二甲基乙酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、特别是二甲基甲酰胺，叔碱类如三乙胺、三辛胺、四甲基乙二胺和吡啶，醚类如***、二苯醚、甲氢呋喃、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺和冠醚以及其他极性溶剂如“Polymeg”1000和“Cellosolve”等。特别有用的共溶剂包括低级链烷醇类，如乙醇，特别是甲醇。也可使用共溶剂的混合物。共溶剂可以以本身的形式或以已经与双烃氧基化物的镁原子配合的配位体形式加入到反应混合物中。

某些溶剂物质在甲酰化反应中具有兼作“溶剂”和“共溶剂”的功能。例如，四氢呋喃与较高极性的共溶剂一起使用时用作溶剂或与较低极性的溶剂一起使用时用作共溶剂，或它可用作唯一的溶剂/共溶剂。

用于制备双(2-甲酰基苯氧基)镁的甲酰化反应适宜在大约60℃至大约130℃范围内的回流温度下进行，当形成反应副产物如甲醇、甲酸甲酯和甲缩醛时，优选从反应混合物中将其除去。在任何具体情况下的回流温度取决于溶剂体系的组成以及施加于反应区的压力。甲酰化反应适宜在大气压或较高的压力下进行，但在某些情况下，优选在减压下进行甲酰化反应，即在低于正常大气压的压力下例如在50至700mm Hg(绝对)压力下进行甲酰化反应。特别是，现已发现与在同样溶剂体系中在大气压下进行的同样反应相比，当反应在减压下(因而在低温下)进行时，除了容易除去挥发性反应副产物外，常常观察到醛的产率和/或纯度明显提高以及副产物的形成明显减少。

在某些情况下，反应优选在大约70℃至大约80℃范围内的回流温度(例如大约75℃)下且在为保持蒸除反应副产物所选择的反应压力下进行。在大约50至大约500mm Hg(绝对)范围内的压力一般能达到优选的回流温度。

可在甲酰化反应中使用的双烃氧基镁为含有两个烃氧基残基/镁原子的化合物，其中至少一个烃氧基残基为至少有一个与氧原子相邻的空位的芳氧基如苯氧基或萘氧基。特别合适的是双苯氧基镁，其中苯氧基可以是未取代的或在除2位和6位之外的任一位置或所有位置上被取代基取代，所述取代基不应干扰反应进程并且优选为供电子或弱吸电子的取代基。

特别有用的双苯氧基镁类是式2的酚衍生物：其中R¹、R²、R³和R⁴各自独立地代表氢、卤原子、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、酰基或羟基。由R¹、R²、R³和R⁴代表的各种烃基、烃氧基和酰基各自宜含有至多36个碳原子，例如1至6个碳原子。

由式2的酚衍生的双苯氧基镁类被认为是含有式3的结构以及相关的但每分子含有多于一个镁原子的更复杂的结构的组合物。

在式3的结构中：

R¹、R²、R³和R⁴各自定义如上，L代表由甲酰化反应混合物的其他成分衍生的配位体分子，n代表1至6的整数。

可提供配位体分子L的甲酰化反应混合物的成分包括共溶剂、甲醛和甲醇副产物及其混合物。

然而特别便利的是使用双烃氧基镁，出于其制备方法的原因，它已经含有合适的配位体分子。

因此，优选使用由Ramirez等人在Synthesis，1979，71中所述的方法制备的双烃氧基镁，即使式4的烃氧基镁与至多2摩尔至少有一个与酚羟基相邻的未取代的位置的苯酚例如式2的酚反应。优选的比例是每摩尔烃氧基镁用0.9至2、特别是1.5至2、一般为大约1.66摩尔酚，

               Mg(OR⁵)₂    (4)其中R⁵代表烷基，如C_1-4烷基，特别是甲基。

当用于甲酰化反应时，双芳氧基镁含有两个芳氧基残基/镁原子，并据信也含有一个或多个配位体分子或基团(例如甲醇分子)，因此，它们对应于式3或结构上类似于式3。当然本发明并不依据任何理论来论述双芳氧基镁的精确结构，应该认为本发明仅涉及使用所述的双芳氧基镁而不管其是否为式3的配合物形式。

可用于本发明方法的其他双烃氧基镁包括含有一个芳氧基和一个其它烃氧基(如烷氧基)残基/镁原子的化合物。这种双烃氧基化物可通过使1摩尔式4的烃氧基镁与大约1摩尔至少有一个与酚羟基相邻的未取代的位置的酚反应制得，并且，如果需要的话，它可以单独使用或与上述双芳氧基化物混合使用。

用于甲酰化反应的甲醛的形式可以为游离的气体甲醛、或在无水溶剂中的溶液、或可释出甲醛的化合物即在本发明方法所使用的条件下能够释出甲醛的化合物。合适的可释出甲醛的化合物包括甲醛的多聚形式如多聚甲醛。优选将甲醛或可释出甲醛的化合物逐步(连续或不连接)加到溶剂体系中的双芳氧基化物之中。

在本发明方法中，相对于每摩尔存在于双烃氧基化物中的酚来说甲醛或可释出甲醛的化合物的用量以甲醛(HCHO)计至少为2摩尔。优选的比例为2至3、一般为大约2.75摩尔甲醛/1摩尔存在于双烃氧基化物中的酚。共溶剂的适宜用量不超过5摩尔/1摩尔双烃氧基化物，优选的用量为1至2摩尔/1摩尔双烃氧基化物。用量包括在双烃氧基化物中已作为配位体存在的任何共溶剂。由于甲醇是反应副产物，因此在反应过程中通过蒸馏除去甲醇和任何其他挥发性副产物以便保持共溶剂/双烃氧基化物的比例处于最佳值，可使转化率和产率达到最高。

在本发明的另一有用方案中，可将羟胺或其盐直接与2-羟基芳基醛的铝、钛、锆或铬衍生物反应，而不必从反应混合物中分离出所生成的羟基醛本身，接着使所形成的肟脱水，上述2-羟基芳基醛衍生物是由EP-A-0077279、EP-A-0106653和US-A-4231967所述的甲酰化反应制得的。

本发明的方法对于制备2-羟基苄腈本身特别有用，通过包括下列步骤的总方法进行制备时尤为如此：

1)使双苯氧基镁与甲醛或可释出甲醛的化合物在基本上无水的条件下反应生成水杨醛的镁盐，所述的双苯氧基镁是通过使酚与式4的烃氧基镁反应制得的；

2)使水杨醛的镁盐与羟胺或其盐反应生成水杨醛肟；以及

3)使水杨醛肟脱水。

总方法优选在不分离出水杨醛镁盐或水杨醛肟的情况下操作。

下列实施例用来说明本发明而不是对本发明进行限制。

                   实施例1

将甲醇(256ml)、甲苯(112ml)、金属镁(0.6g)和甲醇镁(10ml8％的甲醇溶液)加到2L反应器中，加热至62-64℃并在此温度下在氮气氛中保持2小时。

同时制备苯酚(94g)的甲苯(100ml)溶液，并加到反应混合物中，然后在64℃下再搅拌1小时。接着安装蒸馏装置并将反应烧瓶中的内容物加热至90℃使得在67℃下蒸除甲醇。需要逐步加入过量的甲苯(300ml)以防止混合物变成固体。当大部分甲醇(大约300ml)被蒸除后，在90℃下于1小时内加入多聚甲醛(90g)的甲苯淤浆(140ml)，然后用甲苯(100ml)洗涤。在加入过程中蒸除所产生的甲醇。然后将反应混合物再蒸馏1小时以确保已除去所有的甲醇。接着在45℃下于1小时内加入硫酸羟胺(172.2g)的甲苯(100ml)溶液，并在45℃下搅拌3小时。G.C.分析表明反应已完成，存在88.9％肟和2％苯酚。

然后用1摩尔当量硫酸(98g)的水(300ml)溶液洗涤反应混合物，接着用水(4×150ml)洗涤得到无酸溶液。然后在50℃/20mm Hg下除去甲苯得到黄色固体。

肟的重量＝126.2g

与标准比较时GC强度＝88.9％

基于初始加入苯酚的水杨醛肟的百分产率＝81.9％

基于反应的苯酚的水杨醛肟的百分产率＝85.3％。

将肟(13.7g)和甲酸(150ml)在室温、氮气氛下搅拌10分钟，然后在2分钟内加入甲酸钠(13.8g)，将反应混合物逐渐加热至回流温度(110℃)并在此温度下保持4小时。G.C.分析表明反应已完成，存在87％2-氰基苯酚和2.7％肟。

然后安装蒸馏装置，在43℃/20mmHg下蒸除甲酸。使反应混合物不固化。除去大约80ml甲酸后，将反应混合物冷却至室温，然后加入水(150ml)，接着加入二氯甲烷(150ml)，并再搅拌1小时。然后用水(2×100ml)洗涤多相溶液，合并的水相用二氯甲烷(2×100m1)洗涤。合并二氯甲烷相，并在40℃/20mmHg下除去二氯甲烷得到油状物。

油状物的重量＝9.42g

与标准比较的GC＝94.2％

基于肟的2-氰基苯酚的百分产率＝82.8％

基于消耗的苯酚的2-氰基苯酚的百分产率＝86.4％。

              实施例2

将甲醇(128ml)、甲苯(56ml)、镁(7.3g)和甲醇镁(10ml 8％的甲醇溶液)加到干燥的氮气吹扫过的烧瓶中并加热回流。保持混合物回流直至停止产生氢气，且全部镁发生反应得到白色的甲醇镁悬浮液。将溶于甲苯(200ml)中的苯酚(47g)加到滴液漏斗中，然后在2分钟内迅速加到搅拌着的反应淤浆中，使固体溶解，得到浅黄色溶液。

然后将反应烧瓶改为蒸馏装置，并将烧瓶中的内容物逐渐加热并蒸馏直至内温为95℃。在此过程中，当除去甲醇时苯氧基镁从溶液中沉淀出来。

接着在52分钟内缓慢加入已制好的多聚甲醛(45g)在甲苯(100ml)中的淤浆，同时在95-100℃下保持蒸馏以除去低沸点成分(甲醇和甲酸甲酯)。在加入过程中，淤浆的颜色从白色迅速变为黄色。加完后，将淤浆再搅拌1小时。

将反应物冷却至室温，从滴液漏斗中滴加浓硫酸(15.34g)，形成红色滴液和辉纹。在室温下再搅拌2小时导致黄色固体某种程度的增溶。然后将烧瓶改为共沸蒸馏装置，加入硫酸羟胺(98.4g)和甲磺酸(24.0g)。将所得的混合物加热回流。在大约10小时内蒸除反应产生的水(7.1ml)。在此过程中两相反应物的颜色逐渐变深成深红棕色。

向反应物中加入水(200ml)，在室温下搅拌2小时后，筛滤混合物除去黑色油相。从滤液中分离出甲苯溶液并真空汽提得到产物。从不混溶的油/焦油相中得到另外一些产物。通过定量GC分析各种成分并与内标比较，发现基于所加苯酚的总分离产率为50.0％。

                  实施例3

将甲醇(128ml)、甲苯(56ml)、镁(7.3g)和甲醇镁(10ml 8％的甲醇溶液)加到干燥的氮气吹扫过的烧瓶中并加热回流，保持混合物回流直至停止产生氢气，且全部镁发生反应得到白色的甲醇镁悬浮液。将溶于甲苯(200ml)中的苯酚(47g)加到滴液漏斗中，然后在2分钟内迅速加到搅拌着的反应淤浆中，使固体溶解，得到浅黄色溶液。

然后将反应烧瓶改为蒸馏装置，并将烧瓶中的内容物逐渐加热并蒸馏直至内温为95℃。在此过程中，当除去甲醇时苯氧基镁从溶液中沉淀出来。

接着在1小时内缓慢加入已制好的多聚甲醛(45g)在甲苯(100ml)中的淤浆，同时在95-100℃下保持蒸馏以除去低沸点成分(甲醇和甲酸甲酯)。在加入过程中，淤浆的颜色从白色迅速变为黄色。加完后，将淤浆再搅拌1小时以确保完成反应(用G.C.分析判定)。

将反应物冷却至45℃，在保持45-50℃的温度下于10分钟内经滴液漏斗加入硫酸羟胺(98.4g)和硫酸(15.34g)的水(300ml)溶液。然后将两相混合物快速搅拌2小时直至肟化反应完成(用G.C.分析判定)。接着将混合物转移到分液漏斗中，分离出较低的水层。用5％硫酸(100ml)洗涤有机相，然后返回反应烧瓶中。

将烧瓶改为共沸蒸馏装置并将甲苯溶液加热回流，通过共沸除去存在的任何水。然后将溶液冷却至95℃，加入对甲苯磺酸(4.36g)。将反应溶液再加热回流2至3小时直至反应完成(用G.C.分析判定)，通过共沸除去脱水反应产生的水。

将反应混合物冷却至室温，加入水(200ml)，在室温下搅拌2小时后，筛滤混合物以消除界面，从滤液中分离出甲苯相，然后真空汽提得到产物。

粗产物的重量＝23.1g

强度(与内标比较的GC)＝40.3％

产率(基于苯酚)＝31.3％

实施例4

向装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的1.0L圆底烧瓶中加入无水甲醇(150.0ml)、无水甲苯(50.0ml)和8％甲醇镁的甲醇(5.0ml)溶液。向溶液中加入镁屑(5.85g)，然后将反应混合物加热回流。几分钟后，注意到有氢气产生。然后使混合物保持回流60分钟直至全部镁都溶解，得到白色混浊溶液/悬浮液，不再产生氢气。加入苯酚(37.6g)，并将所得的淤浆加热回流1小时。加入甲苯(240.0ml)，重新安装分馏装置。加热混合物除去作为甲苯共沸物的甲醇，直至内温达到95℃。在蒸馏(大约88℃)过程中淤浆变得非常粘，必须再加入甲苯(50.0ml)。在95℃下于1小时内分批加入多聚甲醛(36.0g)在甲苯(80ml)中的淤浆，同时蒸除溶剂和低沸点副产物(62.0ml)。将反应混合物在95℃下保持1.5小时，然后在氮气氛下冷却至室温并保持过夜。然后改为回流装置进行肟化反应，并加热至55℃。在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g)的水(120.0g)溶液，并在快速搅拌下于30分钟内加到实验的反应混合物中。反应在55℃下持续2小时，然后冷却至30-40℃并停止搅拌。

接着将反应器中的内容物转移到分液漏斗中。除去水层，将紫红/黑色有机层移回反应器中。将冷的稀硫酸(13.8g)水(180.0g)溶液加到反应器中并在10℃下搅拌5-10分钟。颜色迅速变为黄色。此酸处理后，将烧瓶中的内容物再转移到分液漏斗中，除去酸性水层，然后用水(2×100ml)洗涤有机层直至无酸。合并水层并将pH调至2-3，然后用二氯甲烷(2×100ml)萃取。接着将原先的甲苯层和二氯甲烷萃取液合并，通过旋转蒸发除去溶剂得到57.5g米色固体，用已知强度的水杨醛肟试样作为标准，由G.C.分析发现其强度为86.6％。由此算得产率为90.9％。产物中的主要杂质为2-氰基苯酚，其强度为3.2％，算得另一有用产率为3.85％(即总有用产率为94.75％)。

按下列方法将上面得到的水杨醛肟脱水得到所需的2-氰基苯酚。

向500ml干燥的多颈瓶(装有气密的搅拌器、温度计、压力平衡的滴液漏斗、二氯甲烷/干冰冷却的回流冷凝器(带苛性苏打洗气器))中加入上面步骤的水杨醛肟粗品(15.82g，含有86.6％强度的水杨醛肟和0.51g 2-氰基苯酚)和甲苯(100ml)得到溶液，将其加热到93-95℃并在此温度下保持30分钟。通过滴液漏斗在45分钟内滴加光气/甲苯溶液(74.1g，20％溶液)，同时保持温度为93-95℃。在加入过程中，形成浅黄色/绿色悬浮液，并在快加完时溶解得到黄色溶液。将反应混合物在93-95℃下再搅拌1小时。G.C.分析表明其中没有水杨醛肟存在，将反应混合物冷却至70℃，在此时滴加水(50ml)，历时30分钟，同时保持温度为70-72℃。加完水后，将多相体系再搅拌30分钟以除去任何未反应的光气。此时测试表明无光气存在。冷却至室温，观察到从多相体系中沉淀出固体。过滤出该固体(14.5g)，然后分离出产物。

分离水相和甲苯相，并用二氯甲烷(4×50ml)萃取水相。然后将甲苯层和二氯甲烷萃取液合并，通过旋转蒸发除去溶剂，得到11.9g固体，经G.C.定量分析得其强度为91.2％，基于苯酚起始原料的总产率为82.9％。

实施例5

向装有气密的搅拌器、温度计、冷凝器和氮气套的500ml干燥的多颈瓶中加入实施例4所制备的水杨醛肟(15.82g)和乙酸(150ml)。将混合物在室温、氮气氛下搅拌10分钟以得到透明的溶液。在2分钟内加入乙酸钠(8.35g)(在加入过程中有4℃的微少温升)得到悬浮液，然后将悬浮液缓慢加热回流(118-119°)，并在此温度保持10小时。此时G.C.分析表明水杨醛肟转化为产物的转化率为95％。然后将反应混合物冷却至室温，接着安装真空蒸馏装置。除去大部分乙酸(80ml)后，加入水(150ml)和二氯甲烷(150ml)，然后将多相混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时。

用分液漏斗分离水相和二氯甲烷相，并用二氯甲烷(4×25ml)萃取水相。然后蒸除溶剂得到18g固体，经G.C.定量分析得其强度为67％，基于实施例4使用的苯酚的总产率为93％。

                   实施例6

向装有气密的搅拌器、温度计、冷凝器、迪安-斯达克侧臂和氮气套的250ml干燥的多颈瓶中加入实施例4制备的水杨醛肟(15.82g)和甲苯(150ml)。将溶液加热回流(110-111℃)并再搅拌1小时，通过共沸除去溶液中存在的任何水分。同时通过将甲苯(34ml)、二甲基甲酰胺(11ml)和亚硫酰氯(7ml)加到滴液漏斗中制备脱水剂。5分钟后，形成多相溶液，除去含有SOCl₂-DMF脱水剂的底层，再加到滴液漏斗中，然后滴加到回流下的反应混合物中，得到黄色悬浮液。回流2小时后，确证其中还有5％水杨醛肟存在，因此再向反应混合物中加入一批脱水剂(组成如前所述)，并在回流下再搅拌1小时。G.C.分析表明水杨醛肟转化为产物的转化率为100％，2-氰基苯酚为71％(面积％)。

                  实施例7

向装有气密的搅拌器、温度计、冷凝器、迪安-斯达克侧臂和氮气套的250ml干燥的多颈瓶中加入实施例4所制备的水杨醛肟(15.82g)和甲苯(100ml)。将溶液加热回流(110-111℃)并再搅拌1小时以共沸除去溶液中存在的任何水分。然后加入对甲苯磺酸(19.00g)，并在回流下再搅拌4小时。之后G.C.分析表明反应已达到平衡，水杨醛肟转化为产物的转化率为79％。然后将反应冷却至室温，接着向反应混合物中加入水(50ml)，用浓硫酸将pH调至1并在室温下搅拌15分钟。

用分液漏斗分离水相和甲苯相，并用新鲜的甲苯(4×25ml)萃取水相。然后蒸除溶剂得到31g固体。经G.C.定量分析得其强度为27％，基于苯酚(参见实施例4)的总产率为64％。

                 实施例8

向装有气密的搅拌器、温度计、冷凝器、迪安-斯达克侧臂和氮气套的250ml干燥的多颈瓶中加入实施例4所制备的水杨醛肟(15.82g)和甲苯(100ml)。将溶液加热回流(110-111℃)并再搅拌1小时以共沸除去溶液中存在的任何水分。然后向反应混合物中滴加浓硫酸(5g)，并将反应混合物在回流下搅拌2小时。G.C.分析表明水杨醛肟转化为产物的转化率为100％。然后将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水(50ml)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。

将反应混合物转移到分液漏斗中，分离水相和甲苯相。用二氯甲烷(4×25ml)萃取水相。然后蒸除溶剂得到13g固体。经G.C.定量分析得其强度为89％，基于苯酚(参见实施例4)的总产率为88％。

                  实施例9

向装有气密的搅拌器、温度计、压力平衡的滴液漏斗和二氯甲烷/干冰冷却的回流冷凝器(与苛性碱水溶液洗气器相连)的250ml干燥的多颈瓶中加入实施例4所制备的水杨醛肟(15.82g)和甲苯(100ml)。将所得溶液加热至93-95℃，并在此温度下搅拌0.5小时。然后在0.75小时内通过滴液漏斗滴加光气的甲苯溶液(89.1g，20％WW溶液)，同时保持温度为93-95℃，得到浅黄色悬浮液。保持此温度2小时后，G.C.分析表明反应已完成。小心安装常压蒸馏装置(还应确保装置与苛性碱洗气器相连)，蒸除甲苯直至内温为120℃，得到2-氰基苯酚，基于实施例4所用的苯酚的产率为92.5％。

Claims (19)

1.一种制备2-羟基苄腈的方法，该方法包括使羟胺与2-羟基芳基醛反应，然后使所生成的2-羟基芳基醛肟脱水，所述的2-羟基芳基醛至少部分为周期表的第II、III、IVA或VIA族金属的盐和/或配合物形式。

2.根据权利要求1的方法，其中金属为镁、铝、钛、锆或铬。

3.根据权利要求1或2的方法，其中羟胺和醛的反应以及醛肟的脱水反应在一个反应步骤中进行。

4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中2-羟基芳基醛是具有至少一个空邻位的酚与甲醛或可释出甲醛的化合物在基本上无水的条件下在周期表的第II、III、IVA或VIA族金属的化合物存在下和/或在酚至少部分为周期表的第II、III、IVA或VIA族金属的盐和/或配合物形式的条件下进行反应的直接产物。

5.根据权利要求4的方法，该方法包括使羟胺或羟胺盐与2-甲酰基苯氧基镁反应，2-甲酰基苯氧基镁是通过使至少部分由至少有一个与羟基相邻的空位的羟基芳族化合物衍生的双烃氧基镁与甲醛或可释出甲醛的化合物在基本上无水的条件下反应制得的。

6.根据权利要求5的方法，其中2-甲酰基苯氧基镁是通过使由至少具有一个空邻位的酚衍生的双苯氧基镁与甲醛或可释出甲醛的化合物在基本上无水的条件下反应制得的双(2-甲酰基苯氧基)镁。

7.根据权利要求5或6的方法，其中2-甲酰基苯氧基镁是双烃氧基镁与甲醛或可释出甲醛的化合物在基本无水的溶剂体系存在下反应的产物，所述溶剂体系包含惰性非极性或低极性有机溶剂和极性有机溶剂。

8.根据权利要求7的方法，其中惰性有机溶剂包括芳烃或氯化芳烃。

9.根据权利要求8的方法，其中芳烃包括甲苯或二甲苯。

10.根据权利要求7-9中任一项的方法，其中极性有机溶剂包括极性非质子传递溶剂或低级链烷醇。

11.根据权利要求10的方法，其中低级链烷醇包括甲醇。

12.根据权利要求5-10中任一项的方法，其中双烃氧基镁为双苯氧基镁，其中苯氧基可以是未取代的或在除2位和6位之外的任一位置或所有位置上被不干扰甲酰化反应进程的取代基所取代。

13.根据权利要求12的方法，其中双苯氧基镁是由式2的酚衍生的：

其中R¹、R²、R³和R⁴各自独立地代表氢、卤原子、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、酰基或羟基。

14.根据权利要求13的方法，其中可用R¹、R²、R³和R⁴代表的烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基或酰基各自含有1至36个碳原子。

15.根据权利要求5-14中任一项的方法，其中双烃氧基镁是式4的烃氧基镁与至多2摩尔至少有一个与羟基相邻的未取代的位置的酚反应的产物，

               Mg(OR⁵)₂    (4)其中R⁵代表烷基。

16.根据权利要求15的方法，其中双烃氧基镁是烃氧基镁与酚按每摩尔烃氧基镁0.9-2摩尔酚的量反应的产物。

17.根据权利要求15或16的方法，其中烃氧基镁是甲醇镁。

18.根据权利要求1-17中任一项的方法，其中2-羟基芳基醛为水杨醛。

19.根据权利要求18的方法，该方法包括下列步骤：

1)使双苯氧基镁与甲醛或可释出甲醛的化合物在基本上无水的条件下反应生成水杨醛的镁盐，所述的双苯氧基镁是通过使酚与式4的烃氧基镁反应制得的；

2)使水杨醛的镁盐与羟胺或其盐反应生成水杨醛肟；以及

3)使水杨醛肟脱水。