CN1117759C

CN1117759C - 甾体化合物,其制备方法和其药物组合物及其应用

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Publication number: CN1117759C
Application number: CN99116829A
Authority: CN
Inventors: 陈连植; 左林; 王明伟; 叶正宇; 陈文亮
Original assignee: SHANGHAI CHINESE AND WESTERN MEDICINE INDUSTRIAL Co Ltd; Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Co Ltd; Zhejiang Xianju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-09-02
Filing date: 1999-09-02
Publication date: 2003-08-13
Anticipated expiration: 2019-09-02
Also published as: US6514956B1; GB2358398B; CA2382106A1; ATE343585T1; PT1219632E; EP1219632B1; GB0110793D0; WO2001018026A1; AU774234B2; EP1219632A4; EP1219632A1; DE60031557D1; CA2382106C; IL147927A0; JP2003523946A; DE60031557T2; CN1287123A; GB2358398A; ES2273724T3; GB2358398B8

Abstract

本发明涉及通式(I)的甾体化合物及其可药用盐，其中，R¹是环己基或环庚基，R²是氢或C₁-C₆烷基，R³是氢、C₁-C₆烷基或羟甲基，R⁴是氢或羟亚甲基，当R¹是环己基，R³是甲基，R⁴是氢时，R²不能是乙基，该化合物的制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物以及该化合物和药用组合物在制备治疗与孕激素依赖性有关的疾病等药物方面的应用。

Description

甾体化合物，其制备方法和其药物组合物及其应用

本发明涉及甾体化合物及其可药用盐、其制备方法、以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、流产或避孕、抗肿瘤等药物方面的应用。

米非司酮(Mifepristone，法国专利：FR 2,497,807)具有甾体结构，为第一个临床应用的孕酮受体拮抗剂，属新型抗孕激素。它能与孕酮受体及糖皮质激素受体结合，对兔子子宫内膜孕酮受体的亲和力比***强5倍，从而产生较强的抗孕酮作用，使妊娠的绒毛组织及脱膜组织变性，内源性的***素释放，***(LH)下降，黄体溶解，使依赖黄体发育的胚囊坏死产生流产。因此，它可作为非手术性抗早孕药物，用于抗早孕、催经止孕、胎死宫内引产等，也可作为避孕失败的补救措施。

本发明的目的在于提供一类具有药用价值的尤其是具有抗孕激素作用的甾体化合物。

本发明的另一目的是提供一种制备该类甾体化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供一种治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、流产或避孕、抗肿瘤等用途的药物组合物。

本发明的进一步目的是提供上述甾体化合物和药物组合物在制备治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、流产或避孕、抗肿瘤等药物方面的用途。

本发明的甾体化合物具有下述通式(I)：

其中，R¹是环己基或环庚基，R²是氢或C₁-C₆烷基，R³是氢、C₁-C₆烷基或羟甲基，R⁴是氢或羟亚甲基(＝CHOH)，当R¹是环己基，R³是甲基，R⁴是氢时，R²不能是乙基。

本发明的化合物可以以盐形式存在，并且由于其中有多个不对称碳原子，该化合物可以有多个异构体，这些盐和异构体都属于本发明要求保护的化合物范围。

本发明的式(I)化合物优选其中R²是氢或甲基，R³是甲基或羟甲基的化合物。

本发明更优选的化合物包括：

11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮，

2-羟亚甲基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮，

2-羟亚甲基-11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮，

11β-[4-(N-环庚基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

本发明化合物的制备方法一般包括如下一步或多步反应步骤：

1.格氏试剂制备，

2.C₁₁加成反应，

3.C₁₇加成反应，

4.C₂甲酰化反应，

5.水解反应。

本发明化合物可以与可药用载体或可药用辅料或者其它药物结合，制成药物组合物，用于治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、抗肿瘤等，例如可以用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、脑膜瘤、子宫肌瘤、子宫内膜异位、经前综合征、库兴氏综合征以及流产、避孕等。本发明化合物及其药物组合物以及其在制备治疗与孕激素依赖性有关的疾病的药物中的应用都属于本发明的内容，都在本发明要求保护的范围之内。

本发明化合物可以与适当的酸制备成其可药用盐，可用于制备成其可药用盐的适当的酸的例子是：

无机酸：例如盐酸、溴氢酸、硝酸、硫酸、磷酸等，

有机酸：例如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等，

烷基磺酸：例如甲基磺酸、乙基磺酸等，

芳基磺酸：例如苯磺酸、对甲基苯磺酸(PTS)等。

本发明化合物的药物组合物含有有效量的本发明化合物和可以与本发明化合物配伍的可药用载体或可药用辅料或者其它药物。

本发明化合物及其药物组合物的可药用载体和药用辅料可以是淀粉及其衍生物，纤维素及其衍生物，环糊精及其衍生物，高分子聚合物，有机酸及其盐类、酯类，无机钙盐、氧化物等无机化合物，高级醇类，磷脂类，糖类和其它适用物料。

本发明化合物及其药物组合物可以以片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂和栓剂等固体剂型的形式，也可以以注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂等液体制剂的形式，也可以以各种经皮给药制剂的形式，还包括相应的具有缓释、控释、靶向、脉冲等特殊作用的制剂形式。

下面以实施例形式进一步说明本发明，应该理解的是，这些实施例仅仅是用于说明本发明而不是用于限制本发明。

实施例下面描述本发明的甾体化合物的制备方法：实施例1：11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(VI)的制备

(1)4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基溴化镁(III)的制备

在四颈瓶中，投入1.4克镁片(Mg)和10毫升无水四氢呋喃(THF)，不用加碘或加少许碘，于50℃左右，滴加10.86克4-溴-N-甲基-N-环己基苯胺(II)(溶于24毫升无水四氢呋喃)，滴毕，继续保温搅拌1小时，得4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基溴化镁(III)四氢呋喃溶液(待下步加成反应用)。

(2)3，3-乙撑二氧-5α，17β-二羟基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-9(10)-雌甾烯(V)的制备

在四颈瓶中，投入5克3，3-乙撑二氧-5，10-环氧-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-9(11)-雌甾烯(IV)，29.1毫升无水四氢呋喃(THF)和0.1克氯化亚铜(Cu₂Cl₂)后，滴加4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基溴化镁(III)四氢呋喃溶液，控制温度5℃以下，滴毕，继续保温反应5小时，反应毕，反应液倾入饱和氯化铵水溶液中，分去水层，有机层用饱和氯化铵溶液洗涤，其水层用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱分离，展开剂为环己烷∶丙酮＝(5∶1)，得3，3-乙撑二氧-5α，17β-二羟基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-9(10)-雌甾烯固体(V)6克。

IR：(KBr)cm^-1：3515(C₅-OH，C₁₇-OH)，1612，1515(苯骨架)，819(芳氢)。

¹H NMR：(CDCl₃)δppm：0.47(3H，S，C₁₃-CH₃)，1.88(3H，S，C≡C-CH₃)，2.72(3H，S，N-CH₃)，6.65-7.03(4H，ArH)。

(3)11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(VI)的制备

2.5克对甲苯磺酸(PTS)和5克3，3-乙撑二氧-5α，17β-二羟基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-9(10)-雌甾烯(V)溶于50毫升90％乙醇(v/v)中，于5℃-40℃搅拌反应3小时，反应液倾入稀氢氧化钠水溶液中，析出固体，抽滤，水洗至中性，滤饼溶于50毫升乙酸乙酯，再用饱和氯化钠水溶液洗，分去水层，蒸去部分溶剂，析出固体，抽滤，干燥，得淡黄色固体11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(VI)3克。

IR：(KBr)cm^-1：3447(C₁₇-OH)，1655(不饱和酮)，1607，1513(苯骨架)，865，819(芳氢)。

¹H NMR：(CDCl₃)δppm：0.56(3H，S，C₁₃-CH₃)，1.89(3H，S，-C≡C-CH₃)，2.74(3H，S，N-CH₃)，4.34(1H，S，C₁₁-H)，5.75(1H，S，C₄-H)，6.68-6.99(4H，ArH)。实施例2：11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(XI)的制备

(1)4-(N-环己基-N-三甲基硅烷基氨基)苯基溴化镁(IX)的制备

9克4-溴-N-环己基苯胺(VII)置四颈瓶中，加入15毫升(1.5摩尔/升)正丁基锂(n-BuLi)正己烷溶液，室温搅拌30分钟，再加入8克三甲基氯硅烷(Me₃SiCl)，搅拌1小时，减压蒸去溶剂和过量的三甲基氯硅烷，得4-溴-N-环己基-N-三甲基硅烷基苯胺(VIII)，加7.5毫升无水四氢呋喃配制成溶液，备用。

另取1.3克镁(Mg)片置四颈瓶中，加入少量上述溶液，在40℃下，将上述溶液慢慢滴入，滴完后，保温1小时，得4-(N-环己基-N-三甲基硅烷基氨基)苯基溴化镁(IX)四氢呋喃溶液，备用。

(2)3，3-乙撑二氧-5α，17β-二羟基-11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-9(10)-雌甾烯(X)的制备

5克3，3-乙撑二氧-5，10-环氧-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-9(11)-雌甾烯(IV)置四颈瓶中，加入10毫升无水四氢呋喃(THF)和催化量氯化亚铜(Cu₂Cl₂)，慢慢滴入4-(N-环己基-N-三甲基硅烷基氨基)苯基溴化镁(IX)四氢呋喃溶液，温度控制在5℃以下，滴完后，室温反应2小时，放置过夜，加入饱和氯化铵水溶液，分出四氢呋喃层，用饱和氯化铵溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤四氢呋喃溶液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去四氢呋喃，得残液，硅胶柱层分离，展开剂为环己烷∶丙酮(5∶1)，得3，3-乙撑二氧-5α，17β-二羟基-11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-9(10)-雌甾烯(X)3克。

IR：(KBr)cm^-1：3420(C₅，C₁₇-OH)，1610，1510(苯骨架)，840，808(芳氢)。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.52(3H，S，C₁₃-CH₃)，2.72(3H，S，N-CH₃)，3.92(4H，m，-O-CH₂CH₂-O-)，4.24(1H，m，C₁₁-H)，6.65-7.00(4H，ArH)。

(3)11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(XI)的制备

3，3-乙撑二氧-5α，17β-二羟基-11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-9(10)-雌甾烯(X)1.5克和对甲苯磺酸(PTS)0.75克溶解于15毫升90％乙醇(v/v)中，控制温度40℃-50℃，搅拌2小时，反应毕，反应液倾入稀氢氧化钠水溶液中，用二氯乙烷提取，水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，硅胶柱层分离，展开剂为环己烷∶乙酸乙酯(5∶1)，得11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(XI)0.9克。

IR：(KBr)cm-1 3400(C₁₇-OH)，1658(不饱和酮)，1613，1514(苯骨架)，865，810(芳氢)。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.50(3H，S，C₁₃-CH₃)，1.76(3H，S，-C≡C-CH₃)，4.32(1H，S，C₁₁-H)，5.75(1H，S，C₄-H)，6.9-7.10(4H，ArH)。实施例3：2-羟亚甲基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(XII)的制备

4克11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(VI)溶于18毫升无水四氢呋喃(THF)中，加入13毫升(1.5摩尔/升)正丁基锂(n-BuLi)正己烷溶液，反应30分钟，再加入1.2克无水甲酸乙酯(HCOOEt)，升温回流3小时，蒸去四氢呋喃，加水，用乙酸乙酯提取，硅胶柱层分离，展开剂为环己烷∶乙酸乙酯(5∶1)，得2-羟亚甲基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(XII)2克。

IR(KBr)cm^-1 3400(C₁₇-OH，＝C-OH)，1640(不饱和酮)，1610，1510(苯骨架)，865，810(芳氢)。

¹H NMR(CDCl₃)δppm，1.01(3H，S，C₁₃-CH₃)，1.87(3H，S，C≡C-CH₃)，2.75(3H，S，N-CH₃)，6.65-6.95(4H，ArH)。实施例4：11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(XVII)的制备

(1)3，3-乙撑二氧-5α-羟基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-9(10)-雌甾烯-17-酮(XIV)的制备

3.3克3，3-乙撑二氧-5，10-环氧-9(11)-雌甾烯-17-酮(XIII)溶于10毫升无水四氢呋喃(THF)中，加催化量的氯化亚铜(Cu₂Cl₂)，滴加入0.04摩尔4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基溴化镁(III)的四氢呋喃溶液，控制温度0℃以下，加完后反应4小时，加入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得3，3-乙撑二氧-5α-羟基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-9(10)-雌甾烯-17-酮(XIV)1.6克。

IR(KBr)cm^-1：3420(C₅-OH)，1730(C₁₇酮)，1610，1510(苯骨架)，808(芳氢)。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.52(3H，S，C₁₃-CH₃)，2.72(3H，S，N-CH₃)，3.92(4H，m，-O-CH₂CH₂-O-)，6.56-7.00(4H，Ar-H)。

(2)3，3-乙撑二氧-5α，17β-二羟基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]17α-[3-(2’-四氢吡喃基-氧代)-1-丙炔基]-9(10)-雌甾烯(XVI)的制备

于25℃将2.0克3，3-乙撑二氧-5α-羟基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-9(10)-雌甾烯-17-酮(XIV)的14毫升无水四氢呋喃(THF)溶液滴入36毫升内含0.6毫升/升3-(2’-四氢吡喃基-氧代)-1-丙炔基溴化镁(XV)的四氢呋喃溶液中，加毕，反应2小时，倒入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得3，3-乙撑二氧-5α，17β-二羟基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]17α-[3-(2’-四氢吡喃基-氧代)-1-丙炔基]-9(10)-雌甾烯(XVI)1.8克。

IR(KBr)cm^-1：3420(C₅，C₁₇-OH)，1610，1510(苯骨架)，840，808(芳氢)。

¹H NMR(CDCl₃)，δppm：0.52(3H，S，C₁₃-CH₃)，2.72(3H，S，N-CH₃)，3.92(4H，m，-O-CH₂CH₂-O-)，6.65-7.00(4H，Ar-H)。

(3)11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(XVII)的制备

1克3，3-乙撑二氧-5α，17β-二羟基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]17α-[3-(2’-四氢吡喃基-氧代)-1-丙炔基]-9(10)-雌甾烯(XVI)溶于10毫升90％乙醇(v/v)中，加入30％盐酸2毫升，控制温度50℃反应1小时，加入稀氨水到碱性，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(XVII)0.5克。

IR(KBr)cm^-1：3400(C₁₇-OH，C≡C-CH₂-OH)，1650(不饱和酮)，1610，1513(苯骨架)，865，810(芳氢)。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.54(3H，S，C₁₃-CH₃)，2.72(3H，m，N-CH₃)，5.77(1H，S，C₄-H)，6.74-7.10(4H，ArH)。实施例5：11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(XX)的制备

(1)3，3-乙撑二氧-5α-羟基-11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-9(10)-雌甾烯-17-酮(XVIII)的制备

5克3，3-乙撑二氧-5，10-环氧-9(11)-雌甾烯-17-酮(XIII)溶于15毫升无水四氢呋喃(THF)中，冷却至-5℃，加催化量的氯化亚铜(Cu₂Cl₂)，慢慢滴加入16毫升4-(N-环己基-N-三甲基硅烷基氨基)苯基溴化镁(IX)四氢呋喃溶液，滴完后，5℃反应1小时，室温反应2小时，放置，加入饱和氯化铵溶液，分出四氢呋喃层，用饱和食盐水洗，四氢呋喃用无水硫酸钠干燥，减压蒸去四氢呋喃，得残液，硅胶柱层析分离，得3，3-乙撑二氧-5α-羟基-11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-9(10)-雌甾烯-17-酮(XVIII)3克。

IR(KBr)cm^-1：3420(C₅-OH)，1740(C₁₇酮)，1610，1510(苯骨架)，840，808(芳氢)。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.52(3H，S，C₁₃-CH₃)，3.92(4H，m，-O-CH₂CH₂-O-)，4.24(1H，m，C₁₁-H)，6.65-7.00(4H，Ar-H)。

(2)3，3-乙撑二氧-5α，17β-二羟基-11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]17α-[3-(2’-四氢吡喃基-氧代)-1-丙炔基]-9(10)-雌甾烯(XIX)的制备

将2克3，3-乙撑二氧-5α-羟基-11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-9(10)-雌甾烯-17-酮(XVIII)的14毫升无水四氢呋喃(THF)溶液滴入36毫升内含0.6毫升/升3-(2’-四氢吡喃基-氧代)-1-丙炔基溴化镁(XV)的四氢呋喃溶液中，加毕，反应2小时，倒入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯残液，硅胶柱层析，得3，3-乙撑二氧-5α，17β-二羟基-11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]17α-[3-(2’-四氢吡喃基-氧代)-1-丙炔基]-9(10)-雌甾烯(XIX)，收率72％。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.52(3H，S，C₁₃-CH₃)，3.92(4H，m，-O-CH₂CH₂-O-)，6.65-7.00(4H，ArH)。

(3)11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(XX)的制备

3克3，3-乙撑二氧-5α，17β-二羟基-11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]17α-[3-(2’-四氢吡喃基-氧代)-1-丙炔基]-9(10)-雌甾烯(XIX)，30毫升90％乙醇(v/v)和1.5克对甲苯磺酸(PTS)依次加入反应瓶中，40℃反应2小时，薄层测终点，反应毕，反应液倾入300毫升稀氢氧化钠水溶液中，甲苯提取，水洗涤至中性，蒸去溶剂，乙酸甲酯重结晶，得11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(XX)1.8克。

IR(KBr)cm^-1：3383(C₁₇-OH，-CH₂OH)，1647(不饱和酮)，1613，1513(苯骨架)，865，810(芳氢)。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.55(3H，S，C₁₃-CH₃)，4.34(2H，S，-CH₂O-)，5.76(1H，S，C₄-H)，6.65-6.95(4H，ArH)。实施例6：11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮的制备

根据与实施例1相同的办法，用4-溴-N-甲基-N-环庚基苯胺代替4-溴-N-甲基-N-环己基苯胺(II)，制备得到标题化合物11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

IR：(KBr)cm^-1：3450(C₁₇-OH)，1660(C₃酮)，1610，1513(苯骨架)，860，810(芳氢)。

¹H NMR：(CDCl₃)δppm：0.57(3H，S，C₁₃-CH₃)，1.88(3H，S，C≡C-CH₃)2.70(3H，S，N-CH₃)，5.72(1H，S，C₄-H)，6.66-6.99(4H，ArH)。实施例7：11β-[4-(N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮的制备

根据与实施例2相同的办法，用4-溴-N-环庚基苯胺代替4-溴-N-环己基苯胺(VII)，制备得到标题化合物11β-[4-(N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

IR：(KBr)cm^-13400(C₁₇-OH)，1660(不饱和酮)，1612，1508(苯骨架)，860，803(芳氢)。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.55(3H，S，C₁₃-CH₃)，1.87(3H，S，-C≡C-CH₃)，4.4(1H，S，C₁₁-H)，5.8(1H，S，C₄-H)，6.8-7.20(4H，ArH)。实施例8：2-羟亚甲基-11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮的制备

根据与实施例3相同的办法，用11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮代替11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮(VI)，制备得到标题化合物2-羟亚甲基-11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

IR(KBr)cm^-1 3400(C₁₇-OH，＝C-OH)，1650(不饱和酮)，1605，1506(苯骨架)，870，815(芳氢)。

¹H NMR(CDCl₃)δppm，1.00(3H，S，C₁₃-CH₃)，1.8(3H，S，C≡C-CH₃)，2.83(3H，S，N-CH₃)，6.70-7.0(4H，ArH)。实施例9：11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮的制备

根据与实施例4相同的办法，用4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基溴化镁代替4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基溴化镁(III)，制备得到标题化合物11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

IR(KBr)cm^-1：3400(C₁₇-OH，C≡C-CH₂-OH)，1650(不饱和酮)，1608，1500(苯骨架)，860，815(芳氢)。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.52(3H，S，C₁₃-CH₃)，2.70(3H，S，N-CH₃)，5.75(1H，S，C₄-H)，6.6-7.0(4H，ArH)。实施例10：11β-[4-(N-环庚基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮的制备

根据与实施例5相同的办法，用4-(N-环庚基-N-三甲基硅烷基氨基)苯基溴化镁代替4-(N-环己基-N-三甲基硅烷基氨基)苯基溴化镁(IX)，制备得到标题化合物11β-[4-(N-环庚基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

IR(KBr)cm^-1：3418(C₅，C₁₇-OH)，1660(C₃酮)，1615，1501(苯骨架)，841，805(芳氢)。

¹H NMR(CDCl₃)δppm：0.51(3H，S，C₁₃-CH₃)，4.32(2H，S，-CH₂O-)，5.70(1H，S，C₄-H)，6.6-7.1(4H，ArH)。

发明人发现，式(VI)化合物在治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、流产或避孕、抗肿瘤等方面有效。

具体的药理试验如下：实施例11：式(VI)化合物对肿瘤细胞杀伤作用实验方法：将人乳腺癌细胞(MCF-7，T47D，可商购)用含10％小牛

血清的RPMI 1640培养基配制成1×10⁴/毫升细胞悬液，于96

孔培养板内每孔接种100微升，置37℃、5％二氧化碳温箱内

培养24小时。设式(VI)化合物、米非司酮(可商购)两个

给药组(每组3个平行孔，分别加入含有不同浓度相应药物

的RPMI 1640培养基，每孔100微升)和对照组(每孔加入含

有等体积溶剂的RPMI 1640培养基)，置37℃、5％二氧化碳

温箱内培养4-6天。弃去培养液，每孔加入由RPMI 1640配

制的0.04％MTT溶液100微升，37℃保温4小时。弃去上清液，

每孔加入二甲基亚砜150微升，溶解Fomazan颗粒，轻度震荡

后用550型酶标仪在波长540nm处测定OD值。以药物的不同

浓度及对细胞的抑制率作图，可得到剂量反应曲线，从中求

出药物的半数抑制浓度IC₅₀。实验结果：从表一可见，式(VI)化合物对人乳腺癌(MCF-7、T47D)

有明显抑制作用，其作用强于米非司酮。

表一：式(VI)化合物对肿瘤细胞的杀伤作用

组别	IC₅₀(×10^-5摩尔/升)
	IC₅₀(×10^-5摩尔/升)		式(VI)化合物	米非司酮
	MCF-7	0.55±0.072	式(VI)化合物	米非司酮	1.08±0.810
T47D	MCF-7	0.55±0.072	0.64±0.315	1.10±0.903	1.08±0.810

实施例12：式(VI)化合物对小鼠激素依赖性乳腺癌的抑制作用实验方法：取F1雌性小鼠(18-22克)的激素依赖性乳腺癌，研磨，

匀浆，过滤，以生理盐水稀释(1∶3)。然后，在健康F1雌

性小鼠腋下接种0.2毫升该稀释瘤液，并于次日随机分成式

(VI)化合物两个剂量组、米非司酮组和对照组，每组9只

小鼠。除对照组外，各组均连续给药10天，停药后30天，

将小鼠颈椎脱臼处死，称体重、瘤重，计算抑制率，并将结

果进行统计学处理。

肿瘤抑制率＝(对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)÷对照

组平均瘤重×100％实验结果：从表二可见，式(VI)化合物对小鼠激素依赖性乳腺癌有

较强的抑制作用，且作用强度高于米非司酮。

表二：式(VI)化合物和米非司酮对小鼠激素依赖性

乳腺癌的作用比较

组别	剂量(微摩尔/千克)	抑制率％
组别	剂量(微摩尔/千克)	抑制率％	式(VI)化合物	50	43.2
100	71.7			50	43.2
100	71.7	米非司酮		50	35.4

实施例13：式(VI)化合物时MNU诱发大鼠乳腺癌的抑制作用实验方法：取5-7周龄的SD大鼠(体重90-120克)，用一定量的致

癌化学物质(MNU，可商购)诱发大鼠乳腺癌，并随机分成单

纯诱癌组、米非司酮组和式(VI)化合物的两个剂量组。除

单纯诱癌组外，其它各组按相应的剂量分别每日一次灌胃给

药。30天后，将各组大鼠断颈处死，比较各组大鼠体重，瘤

重等各项指标。计算各组平均值，最后统计肿瘤生长抑制率。

肿瘤抑制率％＝(单纯诱癌组平均值-给药组平均值)÷单

纯诱癌组平均值×100％实验结果：从表三可见，式(VI)化合物对MNU诱发的大鼠乳腺肿瘤

有明显抑制作用，且在剂量小于米非司酮对照组的情况下，

对肿瘤有更强的抑制作用。表三：式(VI)化合物和米非司酮对MNU诱发大鼠乳腺癌抑制率比较

组别	剂量毫克/千克	抑制率(％)
组别	剂量毫克/千克	抑制率(％)	式(VI)化合物	10×30	50.4
20×30	89.3			10×30	50.4
20×30	89.3	米非司酮		40×30	72.1

实施例14：式(VI)化合物对大鼠的抗早孕作用试验实验方法：将SD大鼠合笼交配，次日发现***有***者定为妊娠d₁。

将妊娠大鼠随机分为11组，每组10只，其中对照组给予0.5

％CMC-Na溶液，式(VI)化合物6组，剂量分别为2.0，1.6，

1.28，1.02，0.82和0.66毫克/千克，米非司酮4组，剂量分

别为3.5，2.45，1.72和1.2毫克/千克。各组均于妊娠d₇开

始灌胃给药，每天1次(容量为2毫升/千克)，连续3天。

凡未检测到***出血，剖检时又未见胚胎着床痕迹的大鼠，

按未受孕处理，不列入计数。大鼠于妊娠d₁₄处死，剖腹检查，

记录子宫内活胎数、死胎数、着床点和黄体数，计算妊娠动

物数，并与对照组比较，以Bliss’s法计算两药的ED₅₀和可

信限。实验结果：式(VI)化合物2毫克/千克/天，对妊娠d_7-9的大鼠有完

全抗早孕作用，ED₅₀为1.1439±0.1590(0.9959-1.3139)毫

克/千克，米非司酮3.5毫克/千克也有完全抗早孕作用。但ED₅₀

为2.123±0.4468(1.7227-2.6164)毫克/千克。可见，式

(VI)化合物抗早孕作用强于米非司酮。实施例15：式(VI)化合物对大鼠的抗着床作用试验实验方法：将SD大鼠合笼交配，次日发现***有***者定为妊娠d₁。

将妊娠大鼠随机分为10组，每组10只，其中对照组给予0.5

％CMC-Na溶液，式(VI)化合物5组，米非司酮4组。各组

均于妊娠d₁开始灌胃给药，每天1次，连续4天。各组于妊

娠d₁₄解剖，检查子宫，计算各组妊娠动物数，以Bliss’s

法计算两药的ED₅₀。实验结果：式(VI)化合物对妊娠d_1-4大鼠抗着床的半数有效剂量ED₅₀

为2.3409±0.6191毫克/千克，米非司酮抗着床的半数有效剂

量ED₅₀为7.2015±0.7204毫克/千克。可见，式(VI)化合

物抗着床作用强于米非司酮。

Claims

1.通式(I)化合物及其可药用盐

其中，R¹是环己基或环庚基，R²是氢或C₁-C₆烷基，R³是氢，C₁-

C₆烷基或羟甲基，R⁴是氢或羟亚甲基，当R¹是环己基，R³是甲基，

R⁴是氢时，R²不能是乙基。

2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其中，R²是氢或甲基，R³是甲基或羟甲基。

3.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其是11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

4.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其是11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

5.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其是2-羟亚甲基-11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

6.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其是11β-[4-(N-甲基-N-环己基氨基)苯基]-17α-[(3-羟基)-1-丙炔基]-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

7.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其是11β-[4-(N-环己基氨基)苯基]-17α-[(3-羟基)-1-丙炔基]-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

8.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其是11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

9.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其是11β-[4-(N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

10.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其是2-羟亚甲基-11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

11.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其是11β-[4-(N-甲基-N-环庚基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

12.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其是11β-[4-(N-环庚基氨基)苯基]-17α-(3-羟基-1-丙炔基)-17β-羟基-4，9-雌甾二烯-3-酮。

13.权利要求3化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)格氏试剂(III)的制备

4-溴-N-甲基-N-环己基苯胺(II)和镁片在四氢呋喃

中反应，得到式(III)格氏试剂，

(2)C₁₁加成反应

式(IV)化合物和步骤(1)中制备的式(III)格氏试剂加

成反应，得到式(V)化合物，

(3)水解反应

步骤(2)中制备的式(V)化合物水解反应，得到式(VI)

化合物。

14.权利要求4化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)格氏试剂(IX)的制备

4-溴-N-环己基苯胺(VII)先用三甲基氯硅烷保护，再

在四氢呋喃中和镁片反应，得到式(IX)格氏试剂，

(2)C₁₁加成反应

式(IV)化合物和步骤(1)中制备的式(IX)格氏试剂加

成反应，得到式(X)化合物，

(3)水解反应

步骤(2)中制备的式(X)化合物水解反应，得到式(XI)

化合物。

15.权利要求5化合物的制备方法，该方法包括甲酰化反应：

权利要求13的步骤(3)中制备的式(VI)化合物甲酰化反应，得到式(XII)化合物。

16.权利要求6化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)C₁₁加成反应

式(XIII)化合物和权利要求13的步骤(1)中制备的式(III)

格氏试剂加成反应，得到式(XIV)化合物，

(2)C₁₇加成反应

步骤(1)中制备的式(XIV)化合物和式(XV)格氏试剂加

成反应，得到式(XVI)化合物，

(3)水解反应

步骤(2)中制备的式(XVI)化合物水解反应，得到式(XVII)

化合物。

17.权利要求7化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)C₁₁加成反应

式(XIII)化合物和权利要求14的步骤(1)中制备的式(IX)

格氏试剂加成反应，得到式(XVIII)化合物，

(2)C₁₇加成反应

步骤(1)中制备的式(XVIII)化合物和式(XV)格氏试剂

加成反应，得到式(XIX)化合物，

(3)水解反应

步骤(2)中制备的式(XIX)化合物水解反应，得到式(XX)

化合物。

18.一种用于治疗与孕激素依赖性有关的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-12项中任意一项的化合物和药学上可接受的载体或辅料。

19.一种用于控制生育的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-12项中任意一项的化合物和药学上可接受的载体或辅料。

20.一种用于流产或避孕的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-12项中任意一项的化合物和药学上可接受的载体或辅料。

21.一种用于抗肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-12项中任意一项的化合物和药学上可接受的载体或辅料。

22.权利要求1-12项中任意一项的化合物及其可药用盐在制备治疗与孕激素依赖性有关的疾病的药物的应用。

23.权利要求1-12项中任意一项的化合物及其可药用盐在制备控制生育的药物的应用。

24.权利要求1-12项中任意一项的化合物及其可药用盐在制备流产或避孕的药物的应用。

25.权利要求1-12项中任意一项的化合物及其可药用盐在制备抗肿瘤的药物的应用。