CN111773219A - Pi3k抑制剂nvp-byl719在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用 - Google Patents

Pi3k抑制剂nvp-byl719在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种PI3K抑制剂NVP‑BYL719在制备新型冠状病毒SARS‑CoV‑2抑制剂中的应用，体外细胞试验结果表明：该药物能抑制新型冠状病毒SARS‑CoV‑2在细胞中增殖。同时在小鼠攻毒试验结果表明：该药物能够有效降低感染小鼠肺部病毒载量，对感染小鼠有明显的治疗作用，可作为新型冠状病毒SARS‑CoV‑2抑制剂，用于治疗COVID‑19肺炎。

Description

PI3K抑制剂NVP-BYL719在制备新型冠状病毒抑制剂中的应用
技术领域
本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种PI3K抑制剂NVP-BYL719在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂中的应用。
背景技术
新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)，简称“新冠肺炎”，是一类急性传染性疾病，由2019新型冠状病毒(2019-nCoV)感染引起。人感染了新型冠状病毒以后，其主要症状包括呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等，在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。自2019年12月新冠肺炎爆发以来，确诊感染病例已经超过非典，死亡病例在不断增加，造成了严重的社会危害和经济损失，世界卫生组织宣布新冠肺炎这一疫情已经构成“国际关注的突发公共卫生事件”。
自疫病爆发以来，对该传染病的研究主要集中在流行性病学调查、临床分离毒株的序列比对与分析、病毒的检测方法等方面，关于新型冠状病毒的入侵、复制、免疫调控机制研究还处于初级探索阶段，且没有疫苗能提供充分的保护，目前针对新型冠状病毒引起的疾病，缺乏针对病原体的有效抗病毒药物，治疗主要是对症治疗和支持治疗。对症治疗就是患者出现低氧血症就补充氧气，水电解质失衡就纠正水电解质平衡。支持治疗就是维持及帮助机体的功能的治疗，比如补充水分电解质维生素及营养类物质。针对自身免疫对肺组织的攻击，使用激素(如糖皮质激素)抑制免疫避免进一步肺组织损害，但这样同事压制了免疫应答使得免疫***难以完成病毒感染病程中关键的自身抗体的形成，加上大量使用激素极易产生较大不可逆的副作用。虽然目前已经获得了新冠病毒的2019-nCoV水解酶(Mpro)高分辨率晶体结构，在此基础上，可综合利用虚拟筛选和酶学测试相结合的策略，对现有的分子药物进行筛选，从病毒的复制水平抑制病毒在患者体内的增值。但对于新冠病毒区别于SARS，新冠病毒在某些患者体内并不凶险，主要在后期用药后，由感染、药物或某些疾病引起的免疫***过度激活后导致的验证风暴，由于炎症风暴引起的多器官功能衰竭。虽然吉利德科学公司开发的瑞西韦在猴子和临床上体现出了抗新冠病毒的作用，同时，一项最新发表的研究发现：高剂量的瑞德西韦有睾丸毒性，随着剂量的增加，小鼠的***发生了显著的恶化，***活力下降，浓度下降，异常***增多。
相比之下，“老药新用”不但能够节约研发成本，而且能够极大缩短新药的开发周期，降低风险并提高新药研发的成功率，已经上市药物药动学及安全性的资料较为详尽，新用途的研发能很快进入二期或三期的临床评估，缩短开发周期，节约开发成本，最大化利用资源。PI3K抑制剂NVP-BYL719是一款口服小分子α特异性PI3K抑制剂，在携带PIK3CA基因突变的乳腺癌细胞系中，它已显示出抑制PI3K通路的潜力。在HR+/HER2晚期乳腺癌中，PI3K通俗的改变是肿瘤恶化，疾病进展和产生治疗耐药性的最常见病因。根据专利CN102149711B中描述，该药物可在肉瘤、肺癌、***癌、乳腺癌、胰腺癌、胃肠癌、结肠直肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、光化性角化病、原发性血小板增多症、骨髓纤维化伴骨髓化生、和瓦尔登斯特伦病等多种疾病都有应用价值。目前在现有研究中并未报道PI3K抑制剂NVP-BYL719对病毒有抑制作用。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供一种PI3K抑制剂NVP-BYL719在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂及制备治疗新冠肺炎(COVID-19)药物的应用，通过对PI3K抑制剂NVP-BYL719的使用，以抑制患者体内的新型冠状病毒(2019-nCoV)的增殖。
因此，本发明的一个目的在于，提供PI3K抑制剂NVP-BYL719在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂中的应用。
进一步地，所述PI3K抑制剂NVP-BYL719的化学名称是(2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺，分子式为C19H22F3N5O2S，分子量为441.47，结构式如下：
Figure BDA0002626463930000021
本发明的另一目的在于提供PI3K抑制剂BLY719在制备抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2在细胞中增殖药物的应用。
本发明的另一目的在于提供PI3K抑制剂BLY719在制备降低感染肺部病毒载量药物的应用。
体外细胞试验结果表明：药物对非洲绿猴肾细胞正常细胞的毒性作用很小，而对新型冠状病毒SARS-CoV-2具有明显的抑制作用，能明显降低病毒在细胞中的毒价；病毒在细胞中的毒价的测定结果表明，PI3K抑制剂BLY719能抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2在细胞中增殖。
体外小鼠试验结果表明：药物可明显降低感染小鼠肺部的病毒载量，对感染小鼠有明显治疗作用。
此外，本发明的另一目的在于提供PI3K抑制剂BLY719在制备治疗COVID-19肺炎药物的应用。
此外，本发明的另一目的在于提供PI3K抑制剂BLY719在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2诱导的严重急性呼吸综合征药物的应用。
本发明的有益效果为：PI3K抑制剂NVP-BYL719可作为新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂，用于制备治疗COVID-19肺炎及新型冠状病毒SARS-CoV-2诱导的严重急性呼吸综合征、肾衰竭等疾病的药物，具有疗效好，安全性高，降低病毒耐药性，降低药物毒副作用等优点。
由于PI3K抑制剂NVP-BYL719为已知药物，开发周期短，开发成本少，安全性高，该药物产品具有高效、特异性防治新冠病毒感染的优点，符合大众需求，具有极为重要的现实意义和社会意义。
附图说明
图1为本发明NVP-BLY719对Vero-E6细胞的毒性试验结果；
图2为本发明NVP-BLY719对新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制作用的显微镜图片；
图3为本发明NVP-BLY719对新型冠状病毒SARS-CoV-2的EC50测定曲线；
图4为本发明NVP-BLY719对新型冠状病毒SARS-CoV-2的TCID50测定结果；
图5为本发明NVP-BLY719在hACE2转基因小鼠模型上治疗肺组织病毒载量结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。需要说明的是，本发明的实施例仅限于对本发明进行说明，而没有限制作用。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中所涉及的有关试验方法和其它各种实验操作，均为本领域的常规技术，文中没有特别说明的部分，本领域的普通技术人员可以参照本发明申请日之前的各种常用工具书、科技文献或相关的说明书、手册等予以实施。
实施例1 NVP-BLY719对细胞的毒性试验
(1)取生长良好的Vero-E6细胞进行消化传代，细胞培养液(10％FBS的DMEM)调整细胞密度为1×105/mL，接种96孔板，100μL/孔，放置于37℃、5％CO2培养箱培养12h；
(2)12h后，弃去培养基，PBS洗三次，甩干后加入细胞维持液(2％FBS的DMEM)，同时加入BLY719(摩尔比为1:1)，使药物终浓度为8000μM、800μM、400μM、200μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM，同时设置细胞对照，放置于37℃、5％CO2培养箱培养；
(3)72h后，用CellTiter-Glo试剂进行细胞活力检测。
结果见图1。细胞存活率能反应BLY719对Vero-E6细胞的毒性作用，由图可见，NVP-BLY719对Vero-E6细胞的毒性作用较小，半数细胞毒性浓度(CC50)大于400μM。
实施例2 BLY719在细胞水平对病毒的抑制效果
(1)取生长良好的Vero-E6细胞进行消化传代，用细胞维持液调整细胞密度为1×105/mL接种96孔板，100μL/孔，放置于37℃、5％CO2培养箱培养12h；
(2)12h后，弃去培养基，PBS洗三次，甩干后每孔加入100μL浓度为100μM的NVP-BLY719，再加入100μL 0.01MOI的SARS-CoV-2(SARS-CoV-2/WH-09/human/2020/CHN)病毒，使BLY719的终浓度为50μM。同时设置细胞对照和病毒对照，放置于37℃、5％CO2培养箱培养；
(3)接毒48h后，显微镜观察BLY719与病毒共同作用后的细胞状态变化并拍照保存。
结果见图2。从显微镜图片可以观察到正常的Vero-E6细胞生长状态良好，细胞形态完整、边界清晰；病毒感染的细胞无完整的细胞形态，出现病变；加入NVP-BLY719处理细胞后，细胞生长良好，无病变。由此可见NVP-BLY719在细胞水平对SARS-CoV-2有一定的抑制作用。
实施例3 BLY719抗病毒活性(EC50)试验
(1)取生长良好的Vero-E6细胞进行消化传代，用细胞培养液调整细胞密度为1×105/mL接种96孔板，100μL/孔，放置于37℃、5％CO2培养箱培养12h；
(2)12h后，用细胞维持液按照摩尔比1:1稀释NVP-BLY719，使其浓度为200μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM；
(3)在96孔板盖子上做好标记，弃去孔中培养基，PBS洗三次，甩干，按标记顺序每孔加入100μL稀释好的NVP-BLY719，接着每孔加入100μL0.01MOI病毒液，使BLY719的终浓度为100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM、0.78125μM；设置细胞对照组和病毒对照组，放置于37℃、5％CO2培养箱培养；
(4)72h后，用CellTiter-Glo试剂进行细胞活力检测。
结果见图3。由图可见，NVP-BLY719对新型冠状病毒SARS-CoV-2的抑制效果呈剂量依赖性。半数最大效应浓度(EC50)为1.727μM。
实施例4 BLY719抗病毒活性(TCID50)的测定
(1)将Vero-E6细胞进行消化传代，用细胞培养液调整细胞密度为1×105/mL，接种96孔板，100μL/孔，放置于37℃、5％C02培养箱培养12h；
(2)12h后，用细胞维持液按照摩尔比1:1稀释BLY719，使浓度分别为100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM、0.78125μM；
(3)稀释后取出96孔板，弃去培养基，用PBS洗三次，甩干后每孔对应加入100μL稀释后的BLY719，再接种100μL0.01MOI的病毒，使BLY719的终浓度为50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM、0.78125μM、0.390625μM，于37℃、5％CO2培养箱培养；
(4)约72h后，收集每孔上清测毒价。
结果见图4。随着NVP-BLY719浓度增加，病毒毒价降低，呈剂量依赖性。浓度为50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM、0.78125μM、0.390625μM、0μM时的TCID50分别为0、0、0、0、10-1.12/mL、10-1.48/mL、10-2.56/mL、10-4.75/mL、1O-6.5/mL，在50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、时，能完全抑制病毒的增殖。
实施例5 NVP-BLY719在hACE2转基因小鼠模型上的治疗效果评价
在生物安全3级实验室中进行SARS-CoV-2(SARS-CoV-2/WH-09/human/2020/CHN)活病毒攻毒试验。
小鼠分5组，每组6只，全部进行攻毒，攻毒方式为滴鼻(105TCID50/只)。小鼠攻毒后连续观察3天，记录体重变化。
实验组分为4组，每天分别口服BLY719 100mg/kg、50mg/kg、20mg/kg、5mg/kg，体积为100μL，对照组口服等量体积的PBS。连续口服5天，每天记录体重变化。第6天安乐死全部小鼠，检测肺组织病毒载量。
试验结果：
小鼠体重变化见表1，肺组织病毒载量结果见图5。小鼠感染病毒后均出现体重下降，平均下降百分比为4.8％。与对照组比较，100mg/kg组小鼠给药后第3天体重有一定程度升高，平均升高百分比为1.75％。5mg/kg组小鼠给药后第3天体重平均下降百分比为2.25％。显示给药100mg/kg、50mg/kg、20mg/kg小鼠症状减轻。在病毒载量方面，对照组小鼠给药后6天肺组织病毒载量检测结果为108.14copies/mL。100mg/kg组小鼠给药后6天肺组织病毒载量为102.75copies/mL，显著低于对照组(p<0.01)。20mg/kg组小鼠给药后6天肺组织病毒载量为104.43copies/mL，显著低于对照组(p<0.01)。结果表明BLY719对感染小鼠有明显治疗作用。可作为候选的新型冠状病毒治疗性药物。
表1小鼠体重变化表
Figure BDA0002626463930000061
以上对本发明实例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (5)

1.PI3K抑制剂BLY719在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂的应用。
2.PI3K抑制剂BLY719在制备抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2在细胞中增殖药物的应用。
3.PI3K抑制剂BLY719在制备降低感染肺部病毒载量药物的应用。
4.PI3K抑制剂BLY719在制备治疗COVID-19肺炎药物的应用。
5.PI3K抑制剂BLY719在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2诱导的严重急性呼吸综合征药物的应用。
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