CN111728975A - 用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物，其特征在于，所述组合物是由3‑[5‑(苯硫基)吡啶‑3‑基]‑3‑[4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]丙腈三氟乙酸盐、冰片、聚乙烯醇、脱水山梨糖醇单油酸酯、甘油、吐温80、依地酸二钠、乙醇和纯化水制成的涂膜剂。本发明所述的组合物具有优异的减少运动损伤和促进其修复的功能。

Description

用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物。

背景技术

随着人们的生活水平和健康意识的不断提高，越来越多的人认识到运动对于保持身体健康的重要性，并积极参与其中。但是，由于运动前不做准备活动或准备活动不充分，训练水平不够，身体状态不佳，灵活性和柔韧性差，动作不正确，缺乏自我保护能力等原因，人们在运动过程中或运动之后经常会发生各种各样的损伤，如擦伤、扭伤、挫伤、关节疼痛、跟腱撕裂等，甚至可发生出血、脱臼、骨折等严重损伤。

运动损伤(Athletic Injuries)指的就是运动过程中以及运动之后发生的由于机体受到机械性和物理性方面的因素的刺激而产生的人体的器官或组织解剖结构的破坏和生理功能的紊乱。一般而言运动损伤以急性损伤较常见，急性损伤治疗不当或过早参加训练等原因可转化为慢性损伤，从而严重影响患者的生活质量。

目前，运动损伤的主要护理方式包括冷敷、热敷等物理处理，用消毒酒精、碘酒、红药水或紫药水等外用消毒剂消毒，用纱布覆盖和用绷带包扎，使用云南白药、红花油等药物处理。但是，这些传统的方法起效慢，对运动损伤的恢复效应不明显，对伤口的刺激性较大，故存在一些局限性。因此，如何克服现有的运动损伤的护理的方式的缺点，从而提供一种减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物，成为了本领域技术人员旨在解决的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物。

本发明所采用的技术方案为：一种用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物，其特征在于，所述组合物是由3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐(在实施例部分中简称为“本发明的化合物”)、冰片、聚乙烯醇、脱水山梨糖醇单油酸酯、甘油、吐温80、依地酸二钠、乙醇和纯化水制成的涂膜剂。该组合物具有优异的减少运动损伤和促进其修复的功能。

所谓“涂膜剂(Paints)”是指药物溶解或分散于含成膜材料(例如聚乙烯醇)的溶剂中，涂抹患处后形成薄膜的外用液体制剂。使用时，将涂膜剂涂于患处，有机溶剂迅速挥发，同时在患处形成薄膜，逐渐释放所含的药物，从而发挥治疗作用。

所述“聚乙烯醇”为醋酸乙烯在甲醇溶剂中进行缩合反应，生成聚醋酸乙烯，最后与甲醇发生醇解反应得到的高分子材料，呈白色或黄白色粉末状。聚乙烯醇有PVA05-88、PVA17-88等多种规格。PVA05-88的平均聚合度为500-600(分子量为22000-26400)，水溶性较大，柔韧性稍差，PVA17-88的平均聚合度为1700-1800(分子量为74800-79200)，水溶性较小，柔韧性较好。两者以适当比例配合使用，能够综合两种规格的聚乙烯醇的优点，并弥补其不足。

在一个方面中，所述3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐、冰片、聚乙烯醇、脱水山梨糖醇单油酸酯、甘油、吐温80、依地酸二钠和乙醇的重量比为5-20:3-12:15-60:2.5-10:2.5-10:1-4:0.5-2:200-800。

优选地，所述3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐、冰片、聚乙烯醇、脱水山梨糖醇单油酸酯、甘油、吐温80、依地酸二钠和乙醇的重量比为10:6:30:5:5:2:1:400。

优选地，所述聚乙烯醇是PVA05-88与PVA17-88的重量比为1:3的混合物。

在一个方面中，所述组合物的制备方法包括如下步骤：

1)将3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐和冰片研成细粉，加入少量乙醇(例如，占乙醇总重量30-50％的乙醇)中并搅拌均匀；

2)将脱水山梨糖醇单油酸酯、吐温80、依地酸二钠、甘油和余量的乙醇合并，并搅拌均匀；

3)取聚乙烯醇，加入5-7倍量的纯净水中浸泡溶胀，然后置于85-95℃水浴上加热溶解，在搅拌下依次加入步骤1)和步骤2)得到的混合物，加入完毕后将得到的混合溶液趁热用80目筛网过滤，并自然冷却；和

4)加入纯净水至足量，搅匀，即得。

在一个方面中，本发明还提供了一种用于制备本发明所述的用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

1)将3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐和冰片研成细粉，加入少量乙醇(例如，占乙醇总重量30-50％的乙醇)中并搅拌均匀；

2)将脱水山梨糖醇单油酸酯、吐温80、依地酸二钠、甘油和余量的乙醇合并，并搅拌均匀；

3)取聚乙烯醇，加入5-7倍量的纯净水中浸泡溶胀，然后置于85-95℃水浴上加热溶解，在搅拌下依次加入步骤1)和步骤2)得到的混合物，加入完毕后将得到的混合溶液趁热用80目筛网过滤，并自然冷却；和

4)加入纯净水至足量，搅匀，即得。

本发明所述的用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物中的活性成分之一是3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐，其结构式如下：

3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐最初作为用于治疗与两面神激酶(Janus kinase)的活性相关的疾病，例如免疫相关的疾病、皮肤病、脊髓增生性疾病、癌症及其它疾病的两面神激酶抑制剂化合物公开于国际专利公开号WO2007/070514A1(参见实施例488)中。

冰片，又名龙脑，是由樟科植物龙脑樟枝叶或菊科艾纳香茎叶经水蒸汽蒸馏和重结晶而得或者用松节油经一系列化学方法工艺而得的无色透明或白色半透明的片状松脆结晶。冰片气清香，味辛、凉，具有抗菌消炎，明目退翳的作用。

发明人意外地发现，将并不已知用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐和冰片配伍，佐以聚乙烯醇、脱水山梨糖醇单油酸酯、甘油、吐温80、依地酸二钠、乙醇和纯化水等辅料制成的涂膜剂具有优异的减少运动损伤和促进其修复的功能。

为了进一步阐明本发明的精神和要旨，下面将结合具体实施方式对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应理解这些优选实施方案的描述只是用于进一步举例说明本发明的特征和优点，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。

具体实施方式

实施例1

涂膜剂1

【配方】

注：所述聚乙烯醇是PVA05-88与PVA17-88的重量比为1:3的混合物。

【制备方法】

1)将本发明的化合物和冰片研成细粉，加入160g乙醇中并搅拌均匀；

2)将脱水山梨糖醇单油酸酯、吐温80、依地酸二钠、甘油和余量的乙醇合并，并搅拌均匀；

3)取聚乙烯醇，加入180g纯净水中浸泡溶胀，然后置于90℃水浴上加热溶解，在搅拌下依次加入步骤1)和步骤2)得到的混合物，加入完毕后将得到的混合溶液趁热用80目筛网过滤，并自然冷却；和

4)加入纯净水至足量，搅匀，即得。

实施例2

涂膜剂2

【配方】

注：所述聚乙烯醇是PVA05-88与PVA17-88的重量比为1:3的混合物。

【制备方法】

1)将本发明的化合物和冰片研成细粉，加入160g乙醇中并搅拌均匀；

2)将脱水山梨糖醇单油酸酯、吐温80、依地酸二钠、甘油和余量的乙醇合并，并搅拌均匀；

3)取聚乙烯醇，加入180g纯净水中浸泡溶胀，然后置于90℃水浴上加热溶解，在搅拌下依次加入步骤1)和步骤2)得到的混合物，加入完毕后将得到的混合溶液趁热用80目筛网过滤，并自然冷却；和

4)加入纯净水至足量，搅匀，即得。

实施例3

涂膜剂3

【配方】

注：所述聚乙烯醇是PVA05-88与PVA17-88的重量比为1:3的混合物。

【制备方法】

1)将本发明的化合物和冰片研成细粉，加入160g乙醇中并搅拌均匀；

2)将脱水山梨糖醇单油酸酯、吐温80、依地酸二钠、甘油和余量的乙醇合并，并搅拌均匀；

3)取聚乙烯醇，加入180g纯净水中浸泡溶胀，然后置于90℃水浴上加热溶解，在搅拌下依次加入步骤1)和步骤2)得到的混合物，加入完毕后将得到的混合溶液趁热用80目筛网过滤，并自然冷却；和

4)加入纯净水至足量，搅匀，即得。

对比例1

采用与实施例2类似的方法制备涂膜剂，区别在于省略掉本发明的化合物成分。

对比例2

采用与实施例2类似的方法制备涂膜剂，区别在于省略掉冰片成分。

实验例

本实验例的目的是考察根据本发明的方法制备得到的涂膜剂是否具有优异的减少运动损伤和促进其修复的功能。

1、实验方法

本实验采用10周龄左右的体重为280g±20g的Wistar大鼠。将动物饲养在23℃室温、50％相对湿度和12小时光照/12小时黑暗条件下适应环境两天。动物可自由摄入清洁的食物和饮用水。

实验当日，将体重差异无统计学意义的Wistar大鼠随机分为4组，即空白组、实施例2组、对比例1组和对比例2组，每组8只大鼠。将所有大鼠进行跑台实验(ZH-PT型动物实验跑台，购自于安徽正华生物仪器设备有限公司)，其中跑台的倾角设置为-15度，速度设置为20米/分钟。将每只大鼠每天训练1小时，连续训练8周。实验结束后，将供试品每天1次地施用于大鼠的四肢，连续施用3天，其中空白组施用纯净水，其余各组分别给予所示的涂膜剂。末次给药后24小时，将大鼠断头处死并取新鲜血液，测定血清肌酸激酶和关节液中白介素1β的含量。

2、实验结果

本实验的结果参见下表1。

表1各个实验组的大鼠的血清肌酸激酶和关节液中白介素1β的含量

以上数值为各实验组的结果的平均值。使用Student t检验(Student's t test)考察各组结果之间的差异的统计学上的显著性，结果显示对于以上两种参数而言，实施例2组与空白组、对比例1组和对比例2组之间的差异具有统计学意义(p值<0.05)。

5、讨论

以上结果验证了发明人的意外发现：将并不已知用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐和冰片配伍，佐以聚乙烯醇、脱水山梨糖醇单油酸酯、甘油、吐温80、依地酸二钠、乙醇和纯化水等辅料制成的涂膜剂，能够显著降低持续一段时间的高强度剧烈运动后大鼠的血清肌酸激酶和关节液中白介素1β的含量，且这一作用优于省略掉3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐的对比例1组和省略掉冰片的对比例2组。以上结果提示，根据本发明的方法制备得到的涂膜剂能够减少运动引起的骨骼肌损伤，并缩短骨关节损伤的恢复期，即具有优异的减少运动损伤和促进其修复的功能。

Claims (6)

1.一种用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物，其特征在于，所述组合物是由3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐、冰片、聚乙烯醇、脱水山梨糖醇单油酸酯、甘油、吐温80、依地酸二钠、乙醇和纯化水制成的涂膜剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐、冰片、聚乙烯醇、脱水山梨糖醇单油酸酯、甘油、吐温80、依地酸二钠和乙醇的重量比为5-20:3-12:15-60:2.5-10:2.5-10:1-4:0.5-2:200-800。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐、冰片、聚乙烯醇、脱水山梨糖醇单油酸酯、甘油、吐温80、依地酸二钠和乙醇的重量比为10:6:30:5:5:2:1:400。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述聚乙烯醇是PVA05-88与PVA17-88的重量比为1:3的混合物。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物的制备方法包括如下步骤：

1)将3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐和冰片研成细粉，加入少量乙醇中并搅拌均匀；

2)将脱水山梨糖醇单油酸酯、吐温80、依地酸二钠、甘油和余量的乙醇合并，并搅拌均匀；

3)取聚乙烯醇，加入5-7倍量的纯净水中浸泡溶胀，然后置于85-95℃水浴上加热溶解，在搅拌下依次加入步骤1)和步骤2)得到的混合物，加入完毕后将得到的混合溶液趁热用80目筛网过滤，并自然冷却；和

4)加入纯净水至足量，搅匀，即得。

6.一种用于制备根据权利要求1-5中任一项所述的组合物的方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

1)将3-[5-(苯硫基)吡啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐和冰片研成细粉，加入少量乙醇中并搅拌均匀；

2)将脱水山梨糖醇单油酸酯、吐温80、依地酸二钠、甘油和余量的乙醇合并，并搅拌均匀；

3)取聚乙烯醇，加入5-7倍量的纯净水中浸泡溶胀，然后置于85-95℃水浴上加热溶解，在搅拌下依次加入步骤1)和步骤2)得到的混合物，加入完毕后将得到的混合溶液趁热用80目筛网过滤，并自然冷却；和

4)加入纯净水至足量，搅匀，即得。