CN111714470B - 一种兽用肠溶乙二胺四乙酸铁钠预混剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种兽用缓释乙二胺四乙酸铁钠预混剂及其制备方法，属于兽药技术领域。该乙二胺四乙酸铁钠预混剂包括以下重量组方：乙二胺四乙酸铁钠2‑8％，包衣剂1‑15％，矫味剂0.5‑1％，增效剂2‑5％，稀释剂补充至100％。本发明所述的乙二胺四乙酸铁钠预混剂是使用肠溶缓释包衣剂包被制备成的一种肠溶缓释微丸，能有效降低普通补铁剂对动物机体的应激，缓释作用显著，对提高断奶仔猪体内的血红蛋白含量具有良好的效果。

Description

一种兽用肠溶乙二胺四乙酸铁钠预混剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽用药物技术领域，具体涉及一种兽用缓释乙二胺四乙酸铁钠预混剂及其制备方法。

背景技术

铁作为畜禽的必需微量元素，在养殖生产中具有十分重要的作用，对母猪生产性能、仔猪生长发育、代谢过程及生理防御机能具有重要作用。铁是机体抗氧化***过氧化物酶 (CAT)的辅助因子，对防止脂类氧化和保持肉味有重要作用。

畜禽补铁剂的发展经历了3个阶段，第一阶段为无机盐类，常用的有硫酸亚铁和碳酸亚铁等，由于成本较低而被长期广泛应用，但无机铁源易吸潮结块和破坏饲料中的维生素，导致铁吸收利用率较低，且对环境会造成一定的污染；第二代为简单的有机盐类，如柠檬酸亚铁和富马酸铁等，但上述2类生物学效价低，对饲料中的其他成分会产生影响，同时随着人们的环保意识的逐渐加强，促使研究者开发更为有效和安全的补铁制剂；于是，第三代铁添加剂——螯合铁问世，此类铁制剂具有化学稳定性好、生物利用度高、无刺激性和无毒害作用等优点，能通过脐带到达胎盘给胎儿期的乳猪补充铁，临床应用效果显著优于前2代产品。

最新的补铁产品为氨基酸螯合铁，如蛋氨酸螯合铁、苏氨酸螯合铁等，但存在含游离铁离子多，口感差，铁腥味重等缺点。乙二胺四乙酸铁钠(NaFeEDTA)是一种金属螯合物，也是WHO推进使用的口服补贴强化剂，无铁锈味，在人类食品中广泛应用。乙二胺四乙酸铁钠为淡土黄色结晶粉末，性质稳定，可耐高温，不易被氧化，贮藏不变，无金属铁腥味，口感好，易溶于水，在食品中应用引起的感官改变小。其稳定的螯合物结构，无胃肠刺激，在吸收过程中EDTA还可与有害元素结合迅速***而起到解毒剂作用，还能避免植酸等对机体吸收的阻碍，研究表明乙二胺四乙酸铁钠的吸收率为硫酸亚铁的2～3倍，乙二胺四乙酸铁钠还具有促进膳食中其他铁源或内源性铁源吸收的作用，同时还可以促进锌的吸收，而对钙的吸收无影响。

微丸是指药物粉末和辅料构成的直径小于2.5mm的圆球状实体，制成的微丸再包缓释衣，亦可用脂腊类物质如脂肪酸、脂肪醇及酯类、腊类等包衣。根据释放药物速度分为：速释微丸与缓控释微丸。缓控释微丸的主要特点是：服用后药物主要在小肠内被吸收，生物利用度高，吸收不受胃排空的影响，流动性好。将微丸包衣后具有能提高药物的稳定性，改变释药速率，避免了注射给药瞬间造成的应激等优点。

在生产实践中，主要通过给仔猪注射牲血素来进行补铁，以满足仔猪的生长需要。然而，对于规模化养殖而言，通过注射补铁不仅耗费大量时间和人力，而且注射时剂量过大会产生很大的应激，造成仔猪铁过载，引起仔猪氧化应激和铁吸收障碍甚至死亡。

因此，开发一种适于规模化养殖的补铁效果较佳、应激小、安全可靠的补铁剂已成为养殖业的迫切需求。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种安全有效、产能高的兽用缓释乙二胺四乙酸铁钠预混剂。

本发明一方面，提供了一种兽用缓释乙二胺四乙酸铁钠预混剂，其各组分质量百分数为：乙二胺四乙酸铁钠2-8％，包衣剂1-15％，矫味剂0.5-1％，增效剂2-5％，稀释剂补充至100％。优选地，各组分质量百分数为：乙二胺四乙酸铁钠3-6％，包衣剂4-9％，矫味剂0.6-0.8％，增效剂3-4.5％，稀释剂补充至100％。更优选地，各组分质量百分数为：乙二胺四乙酸铁钠5％，包衣剂8％，矫味剂0.7％，增效剂4％，稀释剂补充至100％。

所述稀释剂为无水葡萄糖、淀维粉、二氧化硅、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种，优选为微晶纤维素、乳糖中的一种或组合。

所述包衣剂为肠溶缓释包衣剂，所述包衣剂中各组分及其质量百分数为：丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的混合物17.5-35％、聚乙二醇7.5-15％、海藻胶10-20％、滑石粉5-10％、甲基硅油 5-12％、氢化大豆油15-20％、蓖麻油15-18％(上述包衣剂原料的重量百分比之和为100％)，以95％乙醇为衣材溶媒；优选为丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的混合物30％、聚乙二醇10％、海藻胶 10％、滑石粉10％、甲基硅油10％、氢化大豆油15％、蓖麻油15％，以95％乙醇为衣材溶媒。所述丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的混合物中丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ可以任意比例混合，优选以1:1 混合。

所述矫味剂为阿斯巴甜、索马甜、糖精钠中的一种或几种，优选为索马甜、糖精钠中的一种或组合。

所述增效剂为植物提取物，为大蒜素、牛至油、薄荷香精、迷迭香提取物、茶多酚、肉桂醛中的一种或几种，优选为大蒜素、迷迭香提取物中的一种或组合。

本发明另一方面，还提供了一种兽用缓释乙二胺四乙酸铁钠预混剂的制备方法，其特征包括以下步骤：

(1)按重量份分别称取乙二胺四乙酸铁钠、稀释剂、包衣剂、矫味剂、增效剂备用，将乙二胺四乙酸铁钠与稀释剂分别过65目备用。

(2)将乙二胺四乙酸铁钠、稀释剂和矫味剂混合均匀，先在挤压机内用水润湿挤压制粒，再通过抛丸机进一步抛丸塑型制成微丸。

(3)将步骤(2)中制备的微丸转入流化床中，吹入温度45℃～60℃的气流，然后喷入增效剂，使物料在流化状态下混合均匀，经过反复喷雾和干燥，直至颗粒大小约为2mm左右时，停止喷雾，形成的颗粒继续在流化床中干燥，所述颗粒水分保持在5％以内。

(4)将步骤(3)中得到的颗粒投入到包衣机中，喷入包衣缓释剂包衣30分钟放料。

(5)经筛分，取10-40目大小的包衣微丸，即得乙二胺四乙酸铁钠预混剂。

有益效果：

1.本发明将乙二胺四乙酸铁钠在进行肠溶包衣后，制备成为缓释型兽用预混剂，选取最优工艺，产品性质稳定，流动性好，在预防和治疗畜禽贫血方面效果显著。

2.乙二胺四乙酸铁钠用肠溶包衣剂包衣后，无铁锈味、可有效解决现有补铁制剂适口性差、应激过大等缺陷，方便畜禽群体给药。同时肠溶缓释制剂延长了药物作用时间，起到长效、缓释作用。该产品在贮存、运输和使用过程中效成分不易散失，有效保证了产品质量的稳定性。

3.本发明产品对畜禽不仅具有显著的补铁效果，还能够增加畜禽采食量，降低料肉比和腹泻率，从而提高畜禽生长性能和存活率。

具体实施方式

以下将通过实施例形式的具体实施方式，对上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明内容所实现的技术均属于范围内。

实施例1

本实施例提供一种兽用缓释乙二胺四乙酸铁钠预混剂，每1kg预混剂中含有乙二胺四乙酸铁钠20g、包衣剂10g、阿斯巴甜5g、牛至油10g、大蒜素10g、淀维粉945g。

实施例2

本实施例提供一种兽用缓释乙二胺四乙酸铁钠预混剂，每1kg预混剂中含有乙二胺四乙酸铁钠30g、包衣剂40g、糖精钠6g、迷迭香提取物20g、大蒜素10g、乳糖894g。

实施例3

本实施例提供一种兽用缓释乙二胺四乙酸铁钠预混剂，每1kg预混剂中含有乙二胺四乙酸铁钠60g、包衣剂90g、索马甜8g、迷迭香提取物25g、大蒜素20g、微晶纤维素797g。

实施例4

本实施例提供一种兽用缓释乙二胺四乙酸铁钠预混剂，每1kg预混剂中含有乙二胺四乙酸铁钠50g、包衣剂80g、索马甜4g、糖精钠3g、迷迭香提取物20g、大蒜素20g、微晶纤维素500g、乳糖323g。

实施例5

本实施例提供一种兽用缓释乙二胺四乙酸铁钠预混剂，每1kg预混剂中含有乙二胺四乙酸铁钠80g、包衣剂150g、糖精钠10g、薄荷香精20g、茶多酚30g、无水葡萄糖710g。

上述实施例1-5中所述的乙二胺四乙酸铁钠预混剂的制备工艺，包括以下步骤：

(1)按重量份分别称取乙二胺四乙酸铁钠、稀释剂、包衣剂、矫味剂、增效剂备用，将乙二胺四乙酸铁钠与稀释剂分别过65目备用。

(2)将乙二胺四乙酸铁钠、稀释剂和矫味剂混合均匀，先在挤压机内用水润湿挤压制粒，再通过抛丸机进一步抛丸塑型制成微丸。

(3)将步骤(2)中制备的微丸转入流化床中，吹入温度45℃～60℃的气流，然后喷入增效剂，使物料在流化状态下混合均匀，经过反复喷雾和干燥，直至颗粒大小约为2mm左右时，停止喷雾，形成的颗粒继续在流化床中干燥，所述颗粒水分保持在5％以内。

(4)用95％乙醇配制肠溶包衣液：按照表1的组方配制各实施例所需的包衣剂。

(5)将步骤(3)中得到的颗粒投入到包衣机中，喷入包衣剂包衣30分钟放料。

(6)经筛分，取10-40目大小的包衣微丸，即得乙二胺四乙酸铁钠预混剂。

表1实施例1-5中各包衣剂的组成

包衣剂组成	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ混合物(g)	3	7	20	24	52
聚乙二醇(g)	1	6	7	8	12
						海藻胶(g)	1	8	14	8	21
滑石粉(g)	1	3.5	7	8	10
						甲基硅油(g)	1	3.5	10.5	8	10
氢化大豆油(g)	1.5	6	17.5	12	22.5
						蓖麻油(g)	1.5	6	14	12	22.5
合计	10	40	90	80	150

对比例1

本实施例提供一种兽用缓释乙二胺四乙酸铁钠预混剂，每1kg预混剂中含有乙二胺四乙酸铁钠50g、包衣剂80g、索马甜4g、糖精钠3g、迷迭香提取物20g、大蒜素20g、无水葡萄糖500g、淀维粉323g。

对比例2

本实施例提供一种兽用缓释乙二胺四乙酸铁钠预混剂，每1kg预混剂中含有乙二胺四乙酸铁钠50g、包衣剂80g、索马甜4g、糖精钠3g、茶多酚20g、肉桂醛20g、微晶纤维素500g、乳糖323g。

上述所述对比例1与对比例2中包衣剂组成与预混剂的制备方法都如本发明实施例4。

本发明实施例1-5和对比例1制备的乙二胺四乙酸铁钠预混剂的水分和流动性(以休止角表示)结果平均值如表2所示。

表2预混剂的水分和流动性检测结果

样品名称	水分平均值％	休止角平均值(°)
			实施例1	3.69	28.6
实施例2	2.73	21.4
			实施例3	2.76	24.2
实施例4	2.44	19.3
			实施例5	3.35	30.2
对比例1	3.12	26.8

由表2的结果可知，本发明实施例2-4中的乙二胺四乙酸铁钠预混剂的水分较低，且流动性更佳。尤其是实施例4中预混剂的水分最低，流动性最好。且相对于对比例1(以无水葡萄糖和淀维粉作为稀释剂)，本发明实施例4(稀释剂以微晶纤维素和乳糖复配时)中预混剂所含水分明显较低，流动性也明显较优。

实验例1适口性实验

实验方法：选取体重15kg±5kg的健康断奶仔猪120头，随机平均分为8组，每组15头，分别为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ组。Ⅰ-Ⅵ组混饲给予按实施例1-5与对比例 2制备的乙二胺四乙酸铁钠预混剂，每100kg饲料加入缓释乙二胺四乙酸铁钠预混剂1kg，连用5天；Ⅶ组混饲给予乙二胺四乙酸铁钠原料药，每100kg饲料加入乙二胺四乙酸铁钠原料药0.5kg，连用5天；Ⅷ组为空白对照组，不给药，正常饲喂管理同Ⅰ-Ⅶ组。

适口性试验结果见表3。

表3预混剂的适口性试验结果

	Ⅰ组	Ⅱ组	Ⅲ组	Ⅳ组	Ⅴ组	Ⅵ组	Ⅶ组	Ⅷ组
									平均日采食量(g/头)	546.7	553.1	560.4	570.6	548.7	540.9	495.2	516.8

实验结论：

乙二胺四乙酸铁钠预混剂的适口性良好，尤其以迷迭香提取物和大蒜素为增效剂复配采食量最佳(实施例2-4)。且从实验数据可以看出，相对于对比例2(增效剂为茶多酚和肉桂醛)，实施例4中采食量明显较优。

实验例2体外模拟释放效果测定

实验方法：在溶出仪中采用浆法测定样品的溶出度，溶出介质分别为人工胃液和人工肠液，体积为800ml，电机转速为120r/min，温度为37℃。待溶出介质温度恒定后，取20g本发明实施例1-5的样品，加入已调试好的溶出介质中，计时4小时，取样，测定溶出液中的乙二胺四乙酸铁钠，计算溶出率。

人工胃液的配制：取稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释成1000ml，即得。

人工肠液的配制：取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，另取胰酶10g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml，即得。

实施例1-5样品在体外模拟释放结果见表4。

表4样品的溶出率结果

实验结论：

按照本发明实施例1-5制备的乙二胺四乙酸铁钠预混剂具有明显的缓释作用，在胃液中不被释放破坏，而在肠液中释放速度较快，能被机体充分吸收利用。

实验例3补铁剂对仔猪生长和补铁效果的影响

实验方法：选择160头三元杂交断奶仔猪，随机分为8组，每组20头，其中第1组混饲给予实施例4制备的乙二胺四乙酸铁钠预混剂，每吨饲料添加1kg自制的乙二胺四乙酸铁钠预混剂，连续给药7天，之后给予正常日粮自由采食；第2组给予市售产品1(主要成分为甘氨酸铁螯合物)；第3组给予市售产品2(主要成分为甘氨酸铁)；第4组给予市售产品3(主要成分为柠檬酸亚铁)；第5组给予市售产品4(主要成分为富马酸亚铁)；第 6组给予市售产品5(主要成分为硫酸亚铁)；第7组给予市售产品6(右旋糖酐铁注射液)，每头仔猪注射3mL，给予正常日粮自由采食；第8组为空白对照组，不补铁，给予正常日粮自由采食；第2-6组给药剂量和饲养管理同第1组。各试验组分别在试验开始后第0、1、 2、5、7、9、12、15日采血测其体内血红蛋白含量，并在试验观察期(15天)内，详细记录仔猪患病头数、死亡头数，用t检验比较试验组与对照组的增重、体内血红蛋白含量值差异是否显著。

实验结果：断奶仔猪促生长实验结果见表5和表6。

表5补铁剂对断奶仔猪的促生长效果

表6断奶仔猪不同日龄的血红蛋白(Hb)：g/L

组别

0天

1天

2天

5天

7天

9天

12天

15天

1组

86.34±4.15

91.45±6.72

95.37±5.39

103.45±8.31

109.19±6.52

108.86±7.64

112.42±9.73

118.37±10.85

2组

82.67±3.28

88.37±7.31

102.33±8.86

114.74±6.49

107.12±5.16

101.44±7.63

104.37±3.45

90.48±5.93

3组

79.34±4.47

86.46±9.36

95.78±10.42

102.43±5.18

107.64±4.27

111.28±8.31

110.59±5.52

93.46±7.39

4组

87.69±5.31

93.83±3.35

97.16±8.24

104.49±6.52

109.37±4.40

100.64±6.39

94.43±7.25

88.34±6.49

5组

85.79±3.32

91.43±5.65

97.36±6.83

104.34±5.68

117.37±4.94

102.97±8.32

91.37±6.86

90.73±7.88

6组

80.46±6.45

92.31±1.92

97.35±11.69

110.62±9.34

112.68±6.76

96.43±5.35

95.81±8.79

98.61±7.24

7组

79.33±3.92

123.87±6.18

119.35±7.72

109.32±4.37

97.15±9.73

104.37±3.25

98.34±5.67

93.18±12.46

8组

83.76±6.63

83.49±4.37

86.18±5.25

87.11±3.29

88.73±9.48

85.36±8.45

90.35±8.80

94.16±8.37

实验结论：

按照本发明实施例4中制备的乙二胺四乙酸铁钠预混剂(实验组1)，在持续给药7天后停止给药直至15天监测期结束，仔猪体内血红蛋白含量仍能维持较高水平，缓释效果非常明显，优于市售同类补铁制剂，并且能有效降低断奶仔猪的腹泻率和死亡率，并显著降低料肉比。

实验组7中仔猪通过注射给予补铁剂后，体内血红蛋白含量短时间内急剧升高，而给药后体内血红蛋白迅速下降，难以维持较高水平，而这样的给药方式容易造成补铁过载而产生不良应激，严重时可导致猪只死亡。实验结果表明，本发明产品能有效提高断奶仔猪体内的血红蛋白含量，提高仔猪生长性能，效果明显优于现有市售的补铁剂，应用前景广阔。

Claims (4)

1.一种兽用肠溶乙二胺四乙酸铁钠预混剂，其特征在于，所述预混剂中各组分及其质量百分数为：乙二胺四乙酸铁钠3-6%，包衣剂4-9%，矫味剂0.6-0.8%，增效剂3-4.5%，稀释剂补充至100%；

所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖中的一种或组合；

所述矫味剂为索马甜、糖精钠中的一种或组合；

所述增效剂为大蒜素、迷迭香提取物中的一种或组合；

所述包衣剂为肠溶包衣剂；所述包衣剂中各组分及其在包衣剂中所占质量百分比为：丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的混合物17.5-35%、聚乙二醇7.5-15%、海藻胶10-20%、滑石粉5-10%、甲基硅油5-12%、氢化大豆油15-20%、蓖麻油15-18%，以95%乙醇为衣材溶媒。

2.根据权利要求1所述的乙二胺四乙酸铁钠预混剂，其特征在于，所述预混剂中各组分及其质量百分数为：乙二胺四乙酸铁钠5%，包衣剂8%，矫味剂0.7%，增效剂4%，稀释剂补充至100%。

3.根据权利要求1所述的乙二胺四乙酸铁钠预混剂，其特征在于，所述包衣剂组成及各组分百分比为丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的混合物30%、聚乙二醇10%、海藻胶10%、滑石粉10%、甲基硅油10%、氢化大豆油15%、蓖麻油15%，以95%乙醇为衣材溶媒。

4.一种如权利要求1或2中所述的一种兽用肠溶乙二胺四乙酸铁钠预混剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）按所述质量份分别称取乙二胺四乙酸铁钠、稀释剂、包衣剂、矫味剂、增效剂备用，将乙二胺四乙酸铁钠与稀释剂分别过65目备用；

（2）将乙二胺四乙酸铁钠、稀释剂和矫味剂混合均匀，先在挤压机内用水润湿挤压制粒，再通过抛丸机进一步抛丸塑型制成微丸；

（3）将步骤（2）中制备的微丸转入流化床中，吹入温度45℃~60℃的气流，然后喷入增效剂，使物料在流化状态下混合均匀，经过反复喷雾和干燥，直至颗粒大小约为2mm时，停止喷雾，形成的颗粒继续在流化床中干燥，所述颗粒水分保持在5%以内；

（4）将步骤（3）中得到的颗粒投入到包衣机中，喷入包衣剂包衣30分钟放料；

（5）经筛分，取10-40目大小的包衣微丸，即得。