CN111689897A - 一种高纯度甲磺酸乐伐替尼晶型c的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种甲磺酸乐伐替尼晶型C的制备方法，避免了高温、酸做溶剂等条件，大大降低了杂质的含量，具有较高的纯度和较好的收率，其纯度在99％以上，收率在95％以上，且其方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的反应条件，对环境友好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种高纯度甲磺酸乐伐替尼晶型C的制备方法。
背景技术
式I所示的甲磺酸乐伐替尼(Lenvatinib mesylate)，其化学名称为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸盐。目前已知甲磺酸乐伐替尼具有强c-Kit激酶抑制作用，作为医药品适用性高的血管新生抑制剂或c-Kit激酶抑制剂，甲磺酸乐伐替尼在物性方面及动力学方面具有更优异的性质。
专利文献WO2005063713及其中国同族CN100569753C公开了4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的盐或其溶剂合物的结晶及其制备方法。其中公开了甲磺酸乐伐替尼晶型A、晶型B、晶型C、晶型F、晶型I及二甲基亚砜溶剂合物及其制备方法。其中晶型C具有更好的热力学稳定性，更高的洁净度和更低的吸湿性，更适合药物制剂上的应用。该专利中描述了4种晶型C的制备方法：(1)加热甲磺酸乐伐替尼二甲基亚砜溶剂合物；(2)混合甲磺酸乐伐替尼醋酸合物晶型I及溶剂；(3)将乐伐替尼、醋酸及甲磺酸混合，使其溶解；(4)加湿甲磺酸乐伐替尼晶型B。
众多研究表明，甲磺酸乐伐替尼热稳定性及在酸性条件下稳定性较差，高温及酸性条件容易降解。专利CN106660964A报道了杂质A(式II)，其是公认的强诱变性的化学物质，公布在日本卫生、劳动和福利部(the Ministry of Health，Labour and Welfare ofJapan)的职业安全网站。杂质A一部分来自于原料残留，一部分来自于乐伐替尼的分解，通过常规的柱层析以及结晶方法难以去除。
WO2005063713报道的晶型C的制备方法(1)经过高温转晶，杂质A增加明显；方法(2)及(3)均用到醋酸作溶剂，会加速其降解，且方法(3)在成盐过程中会出现结块不易搅拌现象；方法(4)不适合工业化生产。
综上所述，已报道的晶型C的制备方法中，仍存在杂质含量高，产品纯度不达标准，易结块，不适宜工业化生产的问题。又鉴于乐伐替尼作为医药品适用性高的血管新生抑制剂或c-Kit激酶抑制剂，在物性方面及动力学方面具有更优异的性质。因此，开发一种杂质含量低，纯度更高的甲磺酸乐伐替尼晶型C的制备方法是十分必要的。
发明内容
为了解决上述报道中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种杂质含量低，纯度高，易于工业化生产的甲磺酸乐伐替尼晶型C的制备方法。
为实现上述技术目标，本发明采用以下技术方案：
a)将乐伐替尼游离碱加入到溶剂中；
b)将甲磺酸加入到步骤a)所得溶液中，悬浮成盐，搅拌，反应；
c)过滤，干燥，得到甲磺酸乐伐替尼晶型C；
步骤a)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；优选乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；最优选乙醇。
步骤a)中，乐伐替尼游离碱加入到溶剂后，可以向该体系中加入晶种C，晶种C的用量为乐伐替尼质量的0～0.2倍，优选0.001-0.05倍，更优选0.005-0.015倍。
案步骤b)中，甲磺酸可以以甲磺酸溶液的形式加入，配制所述溶液的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种。
步骤a)中，乐伐替尼与所述溶剂的质量体积比为1：2g/mL～1：200g/mL，优选1：5g/mL～1：50g/mL，更优选1：10g/mL～1：30g/mL。
步骤b)中，甲磺酸的摩尔用量为乐伐替尼摩尔用量的1～5倍，优选1-3倍，更优选1.1-1.5倍。
步骤b)中，所述成盐温度为-20-40℃，优选-5-30℃，更优选10-20℃；成盐时间为0.5-20h，优选2-3h。
案骤c)中，所获得的甲磺酸乐伐替尼晶型C具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，纯度为99％或更高，99.5％或更高，99.8％或更高，以HPLC进行测定。
需要说明的是，本发明步骤a)中使用的乐伐替尼游离碱，是按照专利CN106660964A中描述的方法或与其相同的方法制备得到；本发明中所指的甲磺酸乐伐替尼晶型C是指专利CN100569753C中公开的甲磺酸乐伐替尼晶型C，具有图2所示的X-射线粉末衍射图谱；本发明步骤a)中使用的甲磺酸乐伐替尼C晶种，按照专利CN100569753C中描述的方法制备得到的甲磺酸乐伐替尼晶型C。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的甲磺酸乐伐替尼晶型C的制备方法避免了高温、酸做溶剂等苛刻条件，大大降低了杂质的含量，得到的甲磺酸乐伐替尼晶型C具有较高的纯度和较好的收率；且其工艺方法简单，操作方便，适合工业化生产。
附图说明
图1本发明制备所得甲磺酸乐伐替尼晶型C的X-射线粉末衍射图谱；
图2专利公开(CN100569753C)的甲磺酸乐伐替尼晶型C的X-射线粉末衍射图谱。
图3本发明制备所得甲磺酸乐伐替尼晶型C的DSC-TGA图谱；
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。在本发明技术方案的基础上对本发明的简单改进或者采用惯用手段或成分进行等同替换所得得到的技术方案均属于本发明的保护范围。
本发明所用的检查仪器以及方法：
(1)X-射线粉末衍射
仪器型号：PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～45°(2θ)，扫描速度4°/分钟，扫描时间6分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
(2)TGA/DSC同步热分析
仪器型号：METTLER TGA/DSC 1。
测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至250℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
(3)HPLC高效液相色谱(纯度检测)
仪器型号：Waters 2695
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Pack Pro C18，
4.6mm×250mm，5μm色谱柱或效能相当色谱柱)
流动相：水-乙腈-高氯酸为流动相A；水-乙腈-高氯酸为流动相B
检测器：紫外检测器
(4)LC-MS液质联用(杂质A的检测)
仪器型号：AB Triple Quad 5500
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Atlantis T3，2.1×
100mm，3μm或效能相当的色谱柱)
流动相：0.1％甲酸水溶液为流动相A，0.1％甲酸甲醇溶液为流动相B
检测器：紫外检测器
制备例1：乐伐替尼游离碱的制备
(a)4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺的制备：
在70℃，在氮气保护下，将4.35g 4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、5.38g的氢氧化钾水溶液(48.5w/w％)、4.40g的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺以及40ml的二甲基亚砜的混合物搅拌20h。在55℃下加入丙酮(22ml)/水(44ml)混合液，降温至5～10℃，过滤，滤饼用丙酮/水洗涤，干燥，获得中间体5.87g，收率92.1％。
(b)乐伐替尼游离碱的制备：
在-20℃，在氮气保护下，向2.60g的4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺、1.32g的吡啶、0.14g的水以及20ml的DMF的混合物中加入2.66g的氯甲酸苯酯，然后保温搅拌3h。然后在5～10℃下进一步加入1.94g的环丙胺，保温搅拌15h。向反应液中加入1.3ml水/26ml丙酮混合液，然后过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥，获得乐伐替尼游离碱粗品。然后用36ml的1,3-二甲基咪唑啉酮和57.5ml的异丙醇结晶，获得乐伐替尼游离碱2.42g，收率75.4％。
对比例1：甲磺酸乐伐替尼晶型C
按照专利CN100569753C中描述的方法制备甲磺酸乐伐替尼晶型C：
将1.0g甲磺酸乐伐替尼DMSO溶剂合物加入到20ml醋酸正丁酯中，控温115℃搅拌10h，降温至室温，保温搅拌1.5h，抽滤，60℃真空干燥，得到0.81g甲磺酸乐伐替尼晶型C，收率81.0％，HLPC纯度99.4％。经测定，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
对比例2：甲磺酸乐伐替尼晶型C
按照专利CN100569753C中描述的方法制备甲磺酸乐伐替尼晶型C：
将2.0g乐伐替尼游离碱加入到14ml醋酸和甲磺酸(0.37ml)的混合溶剂中，控温40℃搅拌溶解，然后加入异丙醇(9ml)和晶种C(0.1g)，保温搅拌20分钟，再经30分钟滴入醋酸异丙酯(10ml)，反应液搅拌1.5h，然后在15℃下搅拌14h，抽滤，60℃真空干燥，得到2.2g甲磺酸乐伐替尼晶型C，收率90.2％，HLPC纯度99.5％。经测定，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示
实施例1：甲磺酸乐伐替尼晶型C
将1.0g乐伐替尼游离碱加入到15ml乙醇中，控温至15～25℃加入0.27g甲磺酸的乙醇溶液(5ml)，保温搅拌2h，抽滤，60℃真空干燥，得到1.17g甲磺酸乐伐替尼晶型C，收率95.5％，HLPC纯度99.9％；经测定，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，其DSC-TGA图谱如图3所示。
实施例2:甲磺酸乐伐替尼晶型C
将1.0g乐伐替尼游离碱加入到20ml乙醇中，加热溶解，控温至15～25℃加入0.27g甲磺酸，保温搅拌3h，抽滤，60℃真空干燥，得到1.14g甲磺酸乐伐替尼晶型C，收率93.1％，HLPC纯度99.8％；经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图3基本一致。
实施例3:甲磺酸乐伐替尼晶型C
将1.0g乐伐替尼游离碱加入到15ml乙醇中，然后加入0.01g晶种C，控温至15～25℃加入0.27g甲磺酸的乙醇溶液(5ml)，保温搅拌3h，抽滤，60℃真空干燥，得到1.16g甲磺酸乐伐替尼晶型C，收率94.7％，HLPC纯度99.9％；经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图3基本一致。
实施例4：甲磺酸乐伐替尼晶型C
将1.0g乐伐替尼游离碱加入到15ml丙酮中，控温至15～25℃加入0.27g甲磺酸的丙酮溶液(5ml)，保温搅拌2h，抽滤，60℃真空干燥，得到1.10g甲磺酸乐伐替尼晶型C，收率89.8％，HLPC纯度99.6％；经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图3基本一致。
实施例5:甲磺酸乐伐替尼晶型C
将1.0g乐伐替尼游离碱加入到15ml乙酸乙酯中，控温至15～25℃加入0.27g甲磺酸的乙酸乙酯溶液(5ml)，保温搅拌2h，抽滤，60℃真空干燥，得到1.17g甲磺酸乐伐替尼晶型C，收率95.5％，HLPC纯度99.6％；经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图3基本一致。
实施例6:甲磺酸乐伐替尼晶型C
将5.0kg乐伐替尼游离碱加入到75L乙醇中，然后加入25g晶种C，控温至15～25℃加入1.35kg甲磺酸的乙醇溶液(25L)，保温搅拌3h，抽滤，60℃真空干燥，得到5.87kg甲磺酸乐伐替尼晶型C，收率95.8％，HLPC纯度99.8％；经测定，其X-射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图3基本一致。
实施例7:杂质A含量以及纯度对比
使用HPLC，测定以上制备方法中杂质A的含量，对比结果如表1：
如表1所示，本发明实施例1、3、6制备所得的甲磺酸乐伐替尼晶型C，杂质A的含量较少，总杂质的含量也较少，产品纯度较高。按照专利CN100569753C制备所得的甲磺酸乐伐替尼晶型C(对比例1和2)，杂质A以及总杂质的含量均较高。
表1：不同制备方法下的杂质A含量以及总杂质含量
| 制备方法 | 杂质A(ppm) | 总杂质含量(％) |
| 实施例1 | 40 | 0.1％ |
| 实施例3 | 60 | 0.1％ |
| 实施例6 | 104 | 0.2％ |
| 对比例1 | 500 | 0.6％ |
| 对比例2 | 165 | 0.5％ |
Claims (9)
1.一种高纯度甲磺酸乐伐替尼晶型C的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)将乐伐替尼游离碱加入到溶剂中；
b)将甲磺酸加入到步骤a)所得溶液中，悬浮成盐，搅拌，反应；
c)过滤，干燥，得到甲磺酸乐伐替尼晶型C；
步骤a)中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述溶剂为乙醇。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中乐伐替尼游离碱加入到溶剂后，可以向该体系中加入晶种C，晶种C的用量为乐伐替尼质量的0.005-0.015倍。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中的甲磺酸可以以甲磺酸溶液的形式加入，配制所述溶液的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，乐伐替尼与所述溶剂的质量体积比为1：10g/mL～1：30g/mL。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述甲磺酸的摩尔用量为乐伐替尼摩尔用量的1.1-1.5倍。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述成盐温度为10-20℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲磺酸乐伐替尼晶型C具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
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|---|---|---|---|---|
| CN110256341A (zh) * | 2019-06-27 | 2019-09-20 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型c的制备方法 |
| WO2022022367A1 (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-03 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 一种高纯度结晶的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1890220A (zh) * | 2003-12-25 | 2007-01-03 | 卫材株式会社 | 4－(3－氯－4－(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)－7－甲氧基－6－喹啉羧酰胺的盐或其溶剂合物的结晶及其制备方法 |
| CN101001629A (zh) * | 2004-09-17 | 2007-07-18 | 卫材R&D管理有限公司 | 药物组合物 |
| WO2016184436A1 (zh) * | 2015-05-21 | 2016-11-24 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1890220A (zh) * | 2003-12-25 | 2007-01-03 | 卫材株式会社 | 4－(3－氯－4－(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)－7－甲氧基－6－喹啉羧酰胺的盐或其溶剂合物的结晶及其制备方法 |
| CN101001629A (zh) * | 2004-09-17 | 2007-07-18 | 卫材R&D管理有限公司 | 药物组合物 |
| WO2016184436A1 (zh) * | 2015-05-21 | 2016-11-24 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110256341A (zh) * | 2019-06-27 | 2019-09-20 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型c的制备方法 |
| WO2022022367A1 (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-03 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 一种高纯度结晶的制备方法 |
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