CN111683672A - 补体活性调节剂 - Google Patents

Abstract

本公开提供了通过施用R50G0来治疗变动地暴露于依库丽单抗的受试者中阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。该方法包括将受试者从依库丽单抗治疗转换为R5000的方法。

Description

补体活性调节剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年12月4日提交的题为“MODULATORS OF COMPLEMENT ACTIVITY”的美国临时申请号62/594,486，2018年2月12日提交的题为“MODULATORS OF COMPLEMENTACTIVITY”的美国临时申请号62/629,156，2018年6月15日提交的题为“MODULATORS OFCOMPLEMENT ACTIVITY”的美国临时专利申请号62/685,314和2018年11月20日提交的题为“MODULATORS OF COMPLEMENT ACTIVITY”的美国临时申请号62/769,751的优先权，其每一个的全部内容通过引用整体并入本文。

序列表

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背景技术

脊椎动物免疫应答包括适应性免疫和先天性免疫。尽管适应性免疫应答对特定病原体具有选择性并且应答缓慢，但先天免疫应答的组分识别宽范围的病原体并在感染后迅速应答。先天性免疫应答的一种此类组分是补体***。

补体***包括约20种主要由肝脏合成的循环补体成分蛋白。由于观察到它们在细菌的破坏作用中补充抗体应答，这种免疫应答的成分开始被称为“补体”。这些蛋白在响应感染而激活之前保持无活性形式。通过由病原体识别而引发并导致病原体破坏的蛋白水解裂解途径，发生激活。在补体***中已知三种这样的途径并且被称为经典途径、凝集素途径和旁路途径。当IgG或IgM分子结合至病原体表面时，经典途径被激活。凝集素途径由识别细菌细胞壁糖残基的甘露聚糖结合性凝集素蛋白启动。在没有任何特定刺激的情况下，旁路途径仍保持在低水平的活性。尽管所有三种途径的引发事件均不相同，但所有三种途径在补体组分C3的裂解方面趋同。C3被裂解为两种产物，称为C3a和C3b。其中，C3b与病原体表面共价结合，而C3a作为扩散信号促进炎症并募集循环免疫细胞。与表面结合的C3b与其他组分形成复合物，以引发补体***后面组分之间的级联反应。由于需要表面结合，补体活性保持局部性，并使对非靶细胞的破坏最小化。

结合病原体的C3b以两种方式促进病原体破坏。在一种途径中，C3b被吞噬细胞直接识别并导致病原体吞噬。在第二种途径中，结合病原体的C3b启动膜攻击复合物(MAC)的形成。在第一步中，C3b与其他补体组分复合以形成C5-转化酶复合物。依赖于最初的补体激活途径，该复合物的组分可能不同。作为经典补体途径的结果形成的C5-转化酶除C3b外还包含C4b和C2a。当通过旁路途径形成时，C5-转化酶包含C3b的两个亚基以及一个Bb组分。

补体组分C5被C5-转化酶复合物切割成C5a和C5b。与C3a非常相似，C5a扩散进入循环并促进炎症，充当炎症细胞的化学吸引剂。C5b保持结合在细胞表面，在那里它通过与C6、C7、C8和C9的相互作用触发MAC的形成。MAC是横跨膜的亲水性孔，并促进流体自由流入和流出细胞，从而破坏细胞。

所有免疫活性的重要组分是免疫***区分自身和非自身细胞的能力。当免疫***不能做出这种区分时就会出现异常状态。在补体***的情况下，脊椎动物细胞表达保护其免受补体级联作用的蛋白。这确保了补体***的靶标限于致病细胞。许多与补体相关的病症和疾病都与补体级联反应对自身细胞的异常破坏有关。在一个实例中，患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的受试者不能合成在造血干细胞上的功能性补体调节蛋白CD55和CD59。这导致补体介导的溶血和多种下游并发症。其他与补体相关的病症和疾病包括但不限于自身免疫疾病和病症；神经***疾病和病症；血液疾病和病症；以及传染疾病和病症。实验证据表明，通过抑制补体活性缓解了许多与补体相关的病症。因此，需要用于选择性阻断补体介导的细胞破坏以治疗相关适应症的组合物和方法。本发明通过提供相关的组合物和方法满足了这一需求。

发明内容

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者中阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法，其中所述受试者先前未曾用依库丽单抗(eculizumab)治疗，所述方法包括由受试者通过皮下注射每日自行施用R5000至少12周。R5000可以使用预加载的注射器进行施用。施用的剂量可以为约0.1mg/kg至约0.3mg/kg。可以施用约0.3mg/kg的R5000的初始加载剂量。R5000可以约0.1mg/kg的初始治疗剂量施用约2周，之后以约0.3mg/kg的改良治疗剂量施用，其中受试者乳酸脱氢酶(LDH)水平在R5000施用的前两周期间大于或等于1.5倍上限正常(ULN)水平。R5000可以施用至少24周。R5000可以施用至少36周。R5000施用1周后，受试者样品中百分比溶血水平可以降低约90％或更多。受试者LDH水平可能在超过50％的R5000施用期间低于四倍ULN水平。突破性溶血的风险可以降低。在R5000施用期间，可以将该受试者从输血依赖受试者转变成不依赖输血的受试者。可以改善受试者的生命质量，其中受试者的生命质量通过慢性疾病治疗功能评估(FACIT)疲劳评分确定。

本公开的一些方法包括治疗受试者中PNH的方法，其中所述受试者正在接受依库丽单抗治疗，所述方法包括将所述受试者从依库丽单抗治疗转变为每天自行皮下施用R5000至少12周的时间。R5000可以使用预加载的注射器进行施用。R5000的施用剂量可以为约0.1mg/kg至约0.3mg/kg。R5000可以以约0.1mg/kg的初始治疗剂量施用约2周，其后施用约0.3mg/kg的改良治疗剂量，其中受试者LDH水平在R5000施用的前两周期间大于或等于1.5倍ULN水平。R5000可以施用至少24周。R5000可以施用至少36周。R5000施用1周后，受试者样本中溶血水平百分数可降低约90％或更多。受试者LDH水平可以在超过50％的R5000施用期间低于四倍ULN水平。突破性溶血的风险可以降低。受试者可以选自输血依赖受试者和不依赖输血的受试者。受试者可以是不依赖输血的受试者，其中受试者LDH水平降低到小于四倍ULN水平。受试者LDH水平可以降低到等于或小于1.5倍ULN水平。受试者可以表现出对依库丽单抗治疗的不足应答。对依库丽单抗治疗的不足应答可能与以下有关：受试者中C5裂解的无效抑制；低依库丽单抗剂量和/或受试者血浆水平；和/或受试者中依库丽单抗清除。由于受试者依库丽单抗不耐受，依库丽单抗剂量可能已降低。受试者依库丽单抗不耐受可能包括疲劳和输注后疼痛中的一种或多种。持续性R5000治疗可以控制至少一次突破性溶血的发生。该方法可以包括对受试者筛选至少一种突破性溶血的风险因子，其中突破性溶血与从依库丽单抗治疗转换为R5000治疗相关。所述至少一种风险因子可以包括预先存在的C3介导的血管外溶血。所述至少一种风险因子可以包括输血依赖性。所述至少一种风险因子可以包括大于或等于2倍ULN水平的受试者基线网织红血细胞水平。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者中PNH的方法，其中所述受试者在之前6个月内已接受依库丽单抗治疗。所述方法可以包括每天通过皮下注射自行施用R5000至少十二周，其中受试者在R5000自行施用的至少前四周不接受依库丽单抗治疗。R5000可以使用预加载的注射器进行施用。R5000的施用剂量可以从约0.1mg/kg至约0.3mg/kg。R5000可以以约0.1mg/kg的初始治疗剂量施用约2周，其后是约0.3mg/kg的改良治疗剂量，其中受试者LDH水平在R5000施用的前两周期间大于或等于1.5倍ULN水平。R5000可以施用至少24周。R5000可以施用至少48周。R5000施用1周后，受试者样本中溶血水平百分数可降低约90％或更多。受试者LDH水平可以在超过50％的R5000施用期间低于四倍ULN水平。突破性溶血的风险可以降低。受试者可以选自输血依赖受试者和不依赖输血的受试者。不依赖于输血的受试者LDH水平可降低至小于四倍ULN水平。LDH水平可以降低至等于或小于1.5倍ULN水平。受试者可表现出对依库丽单抗治疗的不足应答。对依库丽单抗治疗的不足应答可能与受试者中C5裂解的无效抑制有关。对依库丽单抗治疗的不足应答可能与低依库丽单抗剂量和/或低受试者血浆依库丽单抗水平有关。对依库丽单抗治疗的不足应答可能与受试者中依库丽单抗清除有关。由于受试者依库丽单抗不耐受，依库丽单抗剂量可能已降低。受试者依库丽单抗不耐受可包括疲劳和输注后疼痛中的一种或多种。该方法可包括对受试者筛选突破性溶血的至少一种风险因子。突破性溶血可能与从依库丽单抗治疗转换为R5000治疗有关。所述至少一种风险因子可以包括预先存在的C3介导的血管外溶血。所述至少一种风险因子可以包括输血依赖性。所述至少一种风险因子可以包括大于或等于2倍ULN水平的受试者基线网织红血细胞水平。

根据本文描述的任何方法的R5000可以盐的形式施用。盐可以包括一种或多种阳离子。阳离子可包括钠、钙和铵中的至少一种。

附图简要说明

根据对附图的以下描述和说明，本公开的具体实施方案的前述和其他目的、特征和优点将是显而易见的。

图1是一组图，比较了在用R5000治疗的整个过程中采集的患者样品中经典途径和旁路途径的补体活性。

图2是显示在用R5000治疗的整个过程中采集的患者样品中的平均LDH水平的图。

图3是显示在用R5000治疗的整个过程中采集的患者样品中LDH水平的图。

图4是显示在用R5000治疗的患者的生命质量评估期间获得的平均FACIT疲劳评分的图。

图5是显示从用R5000治疗的患者中采集的样品中依库丽单抗水平和溶血百分比变化的图。

图6是显示在用R5000治疗的整个过程中采集的依赖输血和不依赖输血的患者样品中LDH水平的图。

图7是显示在用R5000治疗的整个过程中采集的患者样品中LDH水平的图。

图8是显示在用R5000治疗的整个过程中采集的患者样品中LDH水平的图。

图9是显示在阶段1和阶段2研究中采集的患者样品中溶血百分比的图。

图10是显示在用R5000治疗的整个过程中采集的患者样品中的LDH和血红蛋白水平的图。

图11是显示在不依赖输血的受试者与依赖输血的受试者中受试者提前停止R5000治疗的概率的图。

图12是显示根据治疗从依库丽单抗转换为R5000的成功而分组的受试者的平均网织红血细胞计数的图。

具体实施方式

I.化合物和组合物

在一些实施方案中，本公开提供了功能为调节补体活性的化合物和组合物。这样的化合物和组合物可以包括阻断补体激活的抑制剂。如本文所用，“补体活性”包括补体级联的激活，由补体组分如C3或C5形成裂解产物，切割事件后下游复合物的组装，或伴随补体成分如C3或C5裂解或源自其的任何过程或事件。补体抑制剂可包括在补体组分C5水平上阻断补体激活的C5抑制剂。C5抑制剂可以结合C5并通过C5转化酶阻止其裂解成裂解产物C5a和C5b。如本文所用，“补体组分C5”或“C5”定义为被C5转化酶裂解为至少裂解产物C5a和C5b的复合物。如本文所用，“C5抑制剂”包括抑制预切割的补体组分C5复合物或补体组分C5的裂解产物的加工或裂解的任何化合物或组合物。

可以理解的是，抑制C5裂解防止了细胞溶解膜攻击复合物(MAC)在糖基磷脂酰肌醇(GPI)粘附蛋白缺陷型红血细胞上的组装和活性。在一些情况下，本文提出的C5抑制剂也可以结合C5b，从而防止C6结合和随后的C5b-9MAC的组装。

基于肽的化合物

在一些实施方案中，本公开的C5抑制剂是多肽。根据本发明，任何基于氨基酸的分子(天然或非天然)都可以被称为“多肽”，并且该术语包括“肽”、“模拟肽”和“蛋白”。传统上认为“肽”的大小范围为约4至约50个氨基酸。大于约50个氨基酸的多肽通常称为“蛋白”。

"C5抑制剂多肽可以是线性或环状的。环状多肽包括具有作为其结构部分的一个或多个环状特征，例如环和/或内部键的任何多肽。在一些实施方案中，当分子充当桥接部分连接多肽的两个或更多个区域时，形成环状多肽。如本文所用，术语“桥连部分”是指多肽中两个相邻或不相邻的氨基酸、非天然氨基酸或非氨基酸之间形成的桥的一种或多种组分。桥接部分可以具有任何大小或组成。在一些实施方案中，桥联部分可包含在两个相邻或不相邻的氨基酸、非天然氨基酸、非氨基酸残基或其组合之间的一个或多个化学键。在一些实施方案中，此类化学键可以在相邻或不相邻的氨基酸、非天然氨基酸、非氨基酸残基或其组合上的一个或多个官能团之间。桥接部分可包括酰胺键(内酰胺)、二硫键、硫醚键、芳环、***环和烃链中的一个或多个。在一些实施方案中，桥连部分包括在各自存在于氨基酸、非天然氨基酸或非氨基酸残基侧链中的胺官能性和羧酸官能性之间的酰胺键。在一些实施方案中，胺或羧酸盐官能性是非氨基酸残基或非天然氨基酸残基的部分。

C5抑制剂多肽可通过羧基末端、氨基末端或任何其他方便的连接点环化，例如通过半胱氨酸的硫(例如，通过在序列中两个半胱氨酸残基之间形成二硫键)或氨基酸残基的任何侧链。形成环状环的其他键可包括但不限于马来酰亚胺键、酰胺键、酯键、醚键、硫醚键、腙键或乙酰胺键。

在一些实施方案中，使用内酰胺部分形成本发明的环状C5抑制剂多肽。这样的环状多肽可以例如通过使用标准Fmoc化学在固体支持物Wang树脂上合成而形成。在一些情况下，将Fmoc-ASP(烯丙基)-OH和Fmoc-LYS(alloc)-OH引入多肽中以用作内酰胺桥形成的前体单体。

本发明的C5抑制剂多肽可以是模拟肽。“模拟肽”或“多肽模拟物”是多肽，其中该分子包含天然多肽(即仅包含20种蛋白原性氨基酸的多肽)中不存在的结构元件。在一些实施方案中，模拟肽能够重现或模拟天然肽的生物作用。模拟肽可在许多方面与天然多肽不同，例如通过改变骨架结构或通过具有自然界中不存在的氨基酸。在一些情况下，模拟肽可能包含带有在已知的20种蛋白原性氨基酸中未发现的侧链的氨基酸；用于实现分子末端或内部之间的环化的基于非多肽的桥接部分；酰胺键氢部分被甲基(N-甲基化)或其他烷基取代；用对化学或酶处理有抗性的化学基团或键取代肽键；N端和C端修饰；和/或与非肽延伸缀合(例如聚乙二醇、脂质、碳水化合物、核苷、核苷酸、核苷碱基、各种小分子或磷酸酯或硫酸酯基团)。

如本文所用，术语“氨基酸”包括天然氨基酸以及非天然氨基酸的残基。20种天然蛋白原性氨基酸由一个字母或三个字母标识并在本文中提及如下：天冬氨酸(Asp：D)、异亮氨酸(Ile：I)、苏氨酸(Thr：T)、亮氨酸(Leu：L)、丝氨酸(Ser：S)、酪氨酸(Tyr：Y)、谷氨酸(Glu：E)、苯丙氨酸(Phe：F)、脯氨酸(Pro：P)、组氨酸(His：H)、甘氨酸(Gly：G)、赖氨酸(Lys：K)、丙氨酸(Ala：A)、精氨酸(Arg：R)、半胱氨酸(Cys：C)、色氨酸(Trp：W)、缬氨酸(Val：V)、谷氨酰胺(Gln：Q)、甲硫氨酸(Met：M)、天冬酰胺(Asn：N)。天然存在的氨基酸以其左旋(L)立体异构体形式存在。除另有说明外，本文所指的氨基酸是L-立体异构体。术语“氨基酸”还包括带有常规氨基保护基(例如乙酰基或苄氧基羰基)的氨基酸，以及在羧基末端保护的天然和非天然氨基酸(例如，作为(C1-C6)烷基、苯基或苄基酯或酰胺；或α-甲基苄基酰胺)。其他合适的氨基和羧基保护基团是本领域技术人员已知的(参见，例如，Greene,T.W.；Wutz,P.G.M.,Protecting Groups In Organic Synthesis；第二版，1991，New York，JohnWiley&sons，Inc.以及其中引用的文件，其全部内容通过引用整体并入本文)。本发明的多肽和/或多肽组合物还可包含修饰的氨基酸。

“非天然”氨基酸具有上面列出的20种天然氨基酸中不存在的侧链或其他特征，并且包括但不限于：N-甲基氨基酸、N-烷基氨基酸、α,α取代氨基酸、β-氨基酸、α-羟基氨基酸、D-氨基酸和本领域已知的其他非天然氨基酸(参见例如Josephson等人，(2005)J.Am.Chem.Soc.127:11727-11735；Forster，A.C.等人，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:6353-6357；Subtelny等人，(2008)J.Am.Chem.Soc.130:6131-6136；Hartman,M.C.T.等人，(2007)PLoS ONE 2:e972；和Hartman等人，(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.USA103:4356-4361)。可用于优化本发明的多肽和/或多肽组合物的其他非天然氨基酸包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸，1-氨基-2,3-羟基-1H-茚-1-羧酸、高赖氨酸、高精氨酸、高丝氨酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-丙氨酸、氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、5-氨基己酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、锁链素(desmosine)、2,3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、高脯氨酸、羟赖氨酸、别羟基赖氨酸、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、异锁链素、别异亮氨酸、N-甲基戊基甘氨酸、萘丙氨酸、鸟氨酸、戊基甘氨酸、硫代脯氨酸、正缬氨酸、叔丁基甘氨酸(也称为叔亮氨酸)、苯基甘氨酸、氮杂色氨酸、5-氮杂色氨酸、7-氮杂色氨酸、4-氟苯丙氨酸、青霉胺(penicillamine)、肌氨酸、高半胱氨酸、1-氨基环丙烷羧酸、1-氨基环丁烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸、1-氨基环己烷羧酸、4-氨基四氢-2H-吡喃-4-羧酸、(S)-2-氨基-3-(1H-四唑-5-基)丙酸、环戊基甘氨酸、环己基甘氨酸、环丙基甘氨酸、η-ω-甲基-精氨酸、4-氯苯丙氨酸、3-氯酪氨酸、3-氟酪氨酸、5-氟色氨酸、5-氯色氨酸、瓜氨酸、4-氯-高苯丙氨酸、高苯丙氨酸、4-氨基甲基-苯丙氨酸、3-氨基甲基-苯丙氨酸、辛基甘氨酸、正亮氨酸、氨甲环酸(tranexamic acid)、2-氨基戊酸、2-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基辛酸、2-氨基壬酸、2-氨基癸酸、2-氨基十一酸、2-氨基十二酸、氨基戊酸和2-(2-氨基乙氧基)乙酸、哌可酸(pepecolic acid)、2-羧基氮杂环丁烷(2-carboxyazetidine)、六氟亮氨酸、3-氟缬氨酸、2-氨基-4,4-二氟-3-甲基丁酸、3-氟异亮氨酸、4-氟异亮氨酸、5-氟异亮氨酸、4-甲基-苯基甘氨酸、4-乙基-苯基甘氨酸、4-异丙基-苯基甘氨酸、(S)-2-氨基-5-叠氮戊酸(本文中也称为“X02”)、(S)-2-氨基庚-6-烯酸(本文中也称为“X30”)、(S)-2-氨基戊-4-炔酸(本文也称为“X31”)、(S)-2-氨基戊-4-烯酸(本文中也称为“X12”)、(S)-2-氨基-5-(3-甲基胍基))戊酸、(S)-2-氨基-3-(4-(氨基甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-3(3-(氨基甲基)苯基)丙酸、(S)-2-氨基-4-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)丁酸、(S)-亮氨醇、(S)-缬氨醇、(S)-叔亮氨醇、(R)-3-甲基丁-2-胺、(S)-2-甲基-1-苯基丙烷-1-胺和(S)-N，2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-胺、(S)-2-氨基-3-(恶唑-2-基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(恶唑-5-基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(1,3,4-恶二唑-2-基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(1,2,4-恶二唑-3-基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(5-氟-1H-吲唑-3-基)丙酸和(S)-2-氨基-3-(1H-吲唑-3-基)丙酸、(S)-2-氨基-3-(恶唑-2-基)丁酸、(S)-2-氨基-3-(恶唑-5-基)丁酸、(S)-2-氨基-3-(1,3,4-恶二唑-2-基)丁酸、(S)-2-氨基-3-(1,2,4-恶二唑-3-基)丁酸、(S)-2-氨基-3-(5-氟-1H-吲唑-3-基)丁酸和(S)-2-氨基-3-(1H-吲唑-3-基)丁酸、2-(2'MeO苯基)-2-氨基乙酸、四氢3-异喹啉羧酸及其立体异构体(包括但不限于D和L异构体)。

其他可用于优化本发明的多肽或多肽组合物的非天然氨基酸包括但不限于其中一个或多个碳结合的氢原子被氟取代的氟化氨基酸。所包括的氟原子的数量可以在1至直至包括所有氢原子的范围内。此类氨基酸的实例包括但不限于3-氟脯氨酸、3,3-二氟脯氨酸、4-氟脯氨酸、4,4-二氟脯氨酸、3,4-二氟脯氨酸、3,3,4,4-四氟脯氨酸、4-氟色氨酸、5-氟色氨酸、6-氟色氨酸、7-氟色氨酸及其立体异构体。

可用于优化本发明多肽的其他非天然氨基酸包括但不限于在α-碳上被双取代的那些。这些包括其中α-碳上的两个取代基相同的氨基酸，例如α-氨基异丁酸和2-氨基-2-乙基丁酸，以及其中取代基不同的那些，例如α-甲基苯基甘氨酸和α-甲基脯氨酸。此外，α-碳上的取代基可一起形成环，例如1-氨基环戊烷羧酸、1-氨基环丁烷羧酸、1-氨基环己烷羧酸、3-氨基四氢呋喃-3-羧基、3-氨基四氢吡喃-3-羧酸、4-氨基四氢吡喃-4-羧酸、3-氨基吡咯烷-3-羧酸、3-氨基哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶亚基-4-羧酸(4-aminopiperidinnne-4-carboxylix acid)及其立体异构体。

可用于优化本发明的多肽或多肽组合物的其他非天然氨基酸包括但不限于色氨酸的类似物，其中吲哚环***被包含0、1、2、3或4个独立选自N、O或S的杂原子的另一个9或10元双环***取代。每个环***可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。环***可在任何可取代原子上被0、1、2、3或4个取代基取代。每个取代基可独立地选自H、F、Cl、Br、CN、COOR、CONRR'、氧代、OR、NRR'。每个R和R'可以独立地选自H、C1-C20烷基或C1-C20烷基-O-C1-20烷基。

在一些实施方案中，色氨酸的类似物(在本文中也称为“色氨酸类似物”)可用于优化本发明的多肽或多肽组合物。色氨酸类似物可包括但不限于5-氟色氨酸[(5-F)W]、5-甲基-O-色氨酸[(5-MeO)W]、1-甲基色氨酸[[1-Me-W]或(l-Me)W]、D-色氨酸(D-Trp)、氮杂色氨酸(包括但不限于4-氮杂色氨酸、7-氮杂色氨酸和5-氮杂色氨酸)、5-氯色氨酸、4-氟色氨酸、6-氟色氨酸、7-氟色氨酸及其立体异构体。除非有相反的指示，否则本文使用的术语“氮杂色氨酸”及其缩写“azaTrp”是指7-氮杂色氨酸。

用于优化本发明的多肽和/或多肽组合物的修饰的氨基酸残基包括但不限于被化学阻断(可逆地或不可逆地)；在其N端氨基或其侧链基团上进行化学修饰；在酰胺主链上进行了化学修饰，例如N-甲基化、D(非天然氨基酸)和L(天然氨基酸)立体异构体；或其中侧链官能团被化学修饰成另一官能团的残基的那些。在一些实施方案中，修饰的氨基酸包括但不限于甲硫氨酸亚砜；甲硫氨酸砜；天冬氨酸-(β-甲基酯)，天冬氨酸的修饰氨基酸；N-乙基甘氨酸，甘氨酸的修饰氨基酸；丙氨酸羧酰胺；和/或丙氨酸的修饰氨基酸。非天然氨基酸可购自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)、Bachem(Torrance,CA)或其他供应商。非天然氨基酸可以进一步包括美国专利公开US 2011/0172126的表2中列出的任何氨基酸，其内容通过引用整体并入本文。

本发明涵盖本文提出的多肽的变体和衍生物。这些包括取代、***、缺失和共价变体和衍生物。如本文所用，术语“衍生物”与术语“变体”同义使用，并且是指相对于参考分子或起始分子以任何方式被修饰或改变的分子。

本发明的多肽可包括以下任何组分、特征或部分，本文所用的缩写包括：“Ac”和“NH2”分别表示乙酰基和酰胺化末端；“Nvl”代表正缬氨酸；“Phg”代表苯基甘氨酸；“Tbg”代表叔丁基甘氨酸(也称为叔亮氨酸)；“Chg”代表环己基甘氨酸；“(N-Me)X”代表由代替变量“X”的所示字母或三字母氨基酸代码表示的氨基酸的N-甲基化形式，写为N-甲基-X[例如(N-Me)D或(N-Me)Asp代表天冬氨酸的N-甲基化形式或N-甲基天冬氨酸]；“azaTrp”代表氮杂色氨酸；“(4-F)Phe”代表4-氟苯丙氨酸；“Tyr(OMe)”代表O-甲基酪氨酸，“Aib”代表氨基异丁酸；“(homo)F”或“(homo)Phe”代表高苯丙氨酸；“(2-OMe)Phg”代表2-O-甲基苯丙氨酸；“(5-F)W”是指5-氟色氨酸；“D-X”是指给定氨基酸“X”的D-立体异构体。[例如，(D-Chg)代表D-环己基甘氨酸]；“(5-MeO)W”是指5-甲基-O-色氨酸；“homoC”是指高半胱氨酸；“(1-Me-W)”或“(1-Me)W是指1-甲基色氨酸；“Nle”是指正亮氨酸；“Tiq”是指四氢异喹啉残基；“Asp(T)”是指(S)-2-氨基-3-(1H-四唑-5-基)丙酸；“(3-Cl-Phe)”是指3-氯苯丙氨酸；“[(N-Me-4-F)Phe]”或“(N-Me-4-F)Phe”是指N-甲基-4-氟苯丙氨酸；“(m-Cl-homo)Phe”指间氯高苯丙氨酸；“(des-amino)C”指3-硫代丙酸；“(α-甲基)D”指α-甲基L-天冬氨酸；“2Nal”指2-萘丙氨酸；“(3-氨基甲基)Phe”是指3-氨基甲基-L-苯丙氨酸；“Cle”是指环亮氨酸；“Ac-吡喃”是指4-氨基-四氢-吡喃-4-羧酸；“(Lys-C16)”是指N-ε-棕榈酰基赖氨酸；“(Lys-C12)”是指N-ε-月桂基赖氨酸；“(Lys-C10)”是指N-ε-癸基赖氨酸(N-ε-capryl lysine)；“(Lys-C8)”是指N-ε-辛基赖氨酸(N-ε-caprylic lysine)；“[xXylyl(y,z)]”是指两个含硫醇的氨基酸之间的二甲苯基桥接部分，其中x可以是m、p或o，分别表示使用间、对或邻二溴二甲苯以生成桥接部分并且数字标识符y和z表示氨基酸在参与环化的氨基酸的多肽内的位置；“[环(y,z)]”是指两个氨基酸残基之间的键形成，其中数字标识符y和z表示参与该键的残基的位置；“[环-烯基(y,z)]”是指通过烯烃复分解在两个氨基酸残基之间形成键，其中数字标识符y和z表示参与键的残基的位置；“[环-硫代烷基(y,z)]”是指在两个氨基酸残基之间形成硫醚键，其中数字标识符y和z表示参与该键的残基的位置；“[环-***基(y,z)]”是指在两个氨基酸残基之间形成***环，其中数字标识符y和z表示参与键的残基的位置。“B20”是指N-ε-(PEG2-γ-谷氨酸-N-α-十八烷二酸)赖氨酸[也称为(1S,28S)-1-氨基-7,16,25,30-四氧-9,12,18,21-四氧杂-6,15,24,29-四氮杂四十六烷-1,28,46-三羧酸。]

B20

“B28”是指N-ε-(PEG24-γ-谷氨酸-N-α-十六碳酰基)赖氨酸。

B28

“K14”是指N-ε-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己基-1-亚烷基)-3-甲基丁基-L-赖氨酸。所有其他符号均指标准的一个字母的氨基酸代码。

一些C5抑制剂多肽包含约5个氨基酸至约10个氨基酸，约6个氨基酸至约12个氨基酸，约7个氨基酸至约14个氨基酸，约8个氨基酸至约16个氨基酸，约10个氨基酸至约18个氨基酸，约12个氨基酸至约24个氨基酸，或约15氨基酸至约30个氨基酸。在一些情况下，C5抑制剂多肽包含至少30个氨基酸。

本公开的一些C5抑制剂包含C末端脂质部分。这样的脂质部分可以包括脂肪酰基(例如饱和或不饱和脂肪酰基)。在一些情况下，脂肪酰基可以是棕榈酰基。

具有脂肪酰基的C5抑制剂可包括将脂肪酸连接至肽的一个或多个分子接头。这样的分子接头可以包括氨基酸残基。在一些情况下，L-γ谷氨酸残基可以用作分子接头。在一些情况下，分子接头可以包括一个或多个聚乙二醇(PEG)接头。本发明的PEG接头可包括约1至约5，约2至约10，约4至约20，约6至约24，约8至约32或至少32个PEG单元。

本文公开的C5抑制剂的分子量可以为约200g/mol至约600g/mol，约500g/mol至约2000g/mol，约1000g/mol至约5000g/mol，3000g/mol至约4000g/mol，约2500g/mol至约7500g/mol，约5000g/mol至约10000g/mol或至少10000g/mol。

在一些实施方案中，本发明的C5抑制剂多肽包括R5000。R5000的核心氨基酸序列([环(l,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-K；SEQ ID NO：1)包含15个氨基酸(所有均为L-氨基酸)，包括4个非天然氨基酸[N-甲基-天冬氨酸或“(N-Me)D”、叔丁基甘氨酸或“Tbg”、7-氮杂色氨酸或“azaTrp”和环己基甘氨酸或“Chg”]；多肽序列的K1和D6之间的内酰胺桥；和具有修饰的侧链的C-末端赖氨酸残基，形成N-ε-(PEG24-γ-谷氨酸-N-α-十六碳酰基)赖氨酸残基(在本文中也称为“B28”)。C末端赖氨酸侧链修饰包括聚乙二醇(PEG)间隔子(PEG24)，其中PEG24连接至用棕榈酰基衍生的L-γ谷氨酸残基。

在一些实施方案中，本发明包括R5000的变体。在一些R5000变体中，C末端赖氨酸侧链部分可以被改变。在一些情况下，C-末端赖氨酸侧链部分的PEG24间隔子(具有24个PEG亚基)可包括更少或额外的PEG亚基。在其他情况下，C-末端赖氨酸侧链部分的棕榈酰基可被另一种饱和或不饱和脂肪酸取代。在其他情况下，C末端赖氨酸侧链部分(PEG和酰基之间)的L-γ谷氨酸接头可以被其他氨基酸或非氨基酸接头取代。

在一些实施方案中，C5抑制剂可包括R5000的活性代谢物或变体。代谢物可以包括棕榈酰基尾巴的ω-羟基化。这样的变体可以被合成或可以通过R5000前体的羟基化来形成。

在一些实施方案中，R5000变体可以包括对R5000中核心多肽序列的修饰，其可以与R5000的环状或C末端赖氨酸侧链部分特征中的一个或多个组合使用。此类变体可与(SEQID NO：1)的核心多肽序列具有至少50％、至少55％、至少65％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的序列同一性。

在一些情况下，可以通过在R5000中使用的氨基酸以外的氨基酸之间形成内酰胺桥来环化R5000变体。

可以开发或修饰本公开的C5抑制剂以实现特定的结合特性。抑制剂结合可以通过测定与特定靶标的缔合和/或解离速率来评估。在一些情况下，化合物表现出与靶标的强而快速的结合以及缓慢的解离速率。在一些实施方案中，本公开的C5抑制剂表现出与C5的强而快速的结合。此类抑制剂可进一步显示与C5的缓慢的解离速率。

本文公开的结合C5蛋白的C5抑制剂与C5补体蛋白结合的平衡解离常数(KD)可以为约0.001nM至约0.01nM，约0.005nM至约0.05nM，约0.01nM至约0.1nM，约0.05nM至约0.5nM，约0.1nM至约1.0nM，约0.5nM至约5.0nM，约2nM至约10nM，约8nM至约20nM，约15nM至约45nM，约30nM至约60nM，约40nM至约80nM，约50nM至约100nM，约75nM至约150nM，约100nM至约500nM，约200nM至约800nM，约400nM至约1,000nM或至少1,000nM。

在一些实施方案中，本公开的C5抑制剂阻断了由C5形成或产生C5a。在一些情况下，补体激活的旁路途径激活后，C5a的形成或产生被阻断。在一些情况下，本公开的C5抑制剂阻断膜攻击复合物(MAC)的形成。这种MAC形成抑制可能是由于C5抑制剂与C5b亚基结合所致。C5抑制剂与C5b亚基的结合可能会阻止C6结合，从而导致阻断MAC形成。在一些实施方案中，该MAC形成抑制发生在经典、旁路或凝集素途径的激活之后。

本公开的C5抑制剂可以使用化学方法合成。在一些情况下，这种合成消除了与哺乳动物细胞系中制造生物产品相关的风险。在一些情况下，化学合成可能比生物生产方法更简单，更具成本效益。

在一些实施方案中，C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)组合物可以是包含至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂可以包括盐和缓冲剂中的至少一种。盐可以是氯化钠。缓冲剂可以是磷酸钠。氯化钠的浓度可以为约0.1mM至约1000mM。在一些情况下，氯化钠的浓度可以为约25mM至约100mM。磷酸钠的浓度可以为约0.1mM至约1000mM。在一些情况下，磷酸钠的浓度可以为约10mM至约100mM。在一些实施方案中，C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)可以以药学上可接受的盐的形式提供，例如与一种或多种阳离子缔合(例如，钠、钙、铵等)。

在一些实施方案中，C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)组合物可以包含约0.01mg/mL至约4000mg/mL的C5抑制剂。在一些情况下，C5抑制剂的存在浓度为约1mg/mL至约400mg/mL。

预加载的注射器

在一些实施方案中，本公开的化合物和组合物可以以预加载的注射器的形式提供。如本文所用，“预加载的注射器”是指用于注射施用的递送装置，其中该装置与包括在装置内的待注射有效载荷一起被制造、制备、包装、存储和/或分发。由于环状肽的稳定性，环状肽抑制剂特别适合在预加载的注射器中制造、储存和分发。此外，预加载的注射器特别适合自行施用(即，由受试者施用，而无需医疗专业人员的帮助)。自行施用代表了受试者获得治疗的一种便捷方式，而无需依赖可能位于远处或难以接近的医疗专业人员。这使得自行施用选项非常适合需要频繁注射的治疗(例如每天注射)。

在一些实施方案中，本公开提供用于递送补体抑制剂的预加载的注射器。预加载的注射器可包括配制用于注射的补体抑制剂组合物。可以将组合物配制用于皮下注射。补体抑制剂可包括环肽。在一些实施方案中，预加载的注射器包括C5抑制剂。C5抑制剂可包括R5000或其变体或衍生物。R5000可包含在预加载的注射器中的磷酸盐缓冲盐水溶液中。R5000可以以约4mg/ml至约400mg/ml的浓度存在于溶液中。在一些实施方案中，预加载的注射器包括在PBS中的R5000的40mg/ml溶液。在一些实施方案中，注射器可包括约0.1ml至约1ml或约0.5ml至约2ml的体积。该溶液可以包含防腐剂。

预加载的注射器可包括ULTRASAFE PLUS^TM被动式护针器(Becton Dickenson，Franklin Lakes,NJ)。其他预加载的注射器包括注射笔。注射笔可以是多剂量笔。一些预加载的注射器包括针头。在一些实施方案中，针的规格为约20至约34。针的规格可以为约29至约31。

同位素变体

本发明的多肽可以包含一个或多个同位素原子。如本文所用，术语“同位素”是指具有一个或多个额外的中子的化学元素。在一个实施方案中，本发明的多肽可以是氘代的。如本文所用，术语“氘代”是指具有被氘同位素取代的一个或多个氢原子的物质。氘同位素是氢的同位素。氢原子核包含一个质子，而氘原子核包含质子和中子。本发明的化合物和药物组合物可以是氘代的，以改变物理性质，例如稳定性，或允许它们用于诊断和实验应用。

II.使用方法

本文提供了使用本发明的化合物和/或组合物调节补体活性的方法。

治疗适应症

所有免疫活性(先天性和适应性)的重要组成部分是免疫***区分自身和非自身细胞的能力。当免疫***不能做出这种区分时，就会出现病状。在补体***的情况下，脊椎动物细胞表达抑制性蛋白，其保护它们免受补体级联的影响，并且其确保补体***针对微生物病原体。许多与补体相关的病症和疾病都与补体级联导致的自身细胞异常破坏有关。

本发明的方法包括用本发明的化合物和组合物治疗补体相关病症的方法。如本文所指，“与补体相关的病症”可包括与补体***功能障碍有关的任何病况，例如，诸如C5的补体组分的裂解或加工。

在一些实施方案中，本发明的方法包括在受试者中抑制补体活性的方法。在一些情况下，受试者中补体活性被抑制的百分比可以为至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，至少99.5％或至少99.9％。在一些情况下，该抑制水平和/或补体活性的最大抑制可在施用后约1小时至施用后约3小时，施用后约2小时至施用后约4小时，施用后约3小时至施用后约10小时，施用后约5小时至施用后约20小时或施用后12小时至施用后约24小时获得。补体活性的抑制可以持续至少1天，至少2天，至少3天，至少4天，至少5天，至少6天，至少7天，至少2周，至少3周或至少4周。在一些情况下，这种抑制水平可以通过每日施用来实现。此类每日施用可包括施用至少2天，至少3天，至少4天，至少5天，至少6天，至少7天，至少2周，至少3周，至少4周，至少2个月，至少4个月，至少6个月，至少1年或至少5年。在一些情况下，受试者可能在此类受试者的终生施用本公开的化合物或组合物。

在一些实施方案中，本发明的方法包括抑制受试者中C5活性的方法。如本文所用，“C5依赖的补体活性”或“C5活性”是指通过C5的裂解，C5的下游裂解产物的组装，或伴随C5裂解或由其引起的任何其他过程或事件，来激活补体级联。在一些情况下，受试者中C5活性被抑制的百分比可以是至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，至少99.5％或至少99.9％。

在一些实施方案中，本发明的方法可以包括通过向需要其的受试者或患者施用一种或多种本发明的化合物或组合物来抑制溶血的方法。根据一些这样的方法，溶血可减少约25％至约99％。在其他实施方案中，溶血减少约10％至约40％，约25％至约75％，约30％至约60％，约50％至约90％，约75％至约95％，约90％至约99％或约97％至约99.5％。在一些情况下，溶血可减少至少50％、60％、70％、80％、90％或95％。

根据一些方法，溶血的百分比抑制为约≥90％至约≥99％(例如，≥91％，≥92％，≥93％，≥94％，≥95％，≥96％，≥97％，≥98％)。在一些情况下，可以从施用后约1小时至施用后约3小时，从施用后约2小时至施用后约4小时，施用后约3小时至施用后约10小时，施用后约5小时至施用后约20小时，或施用后约12小时至施用后约24小时，达到溶血的该抑制水平和/或最大抑制水平。溶血活性水平的抑制可以持续至少1天，至少2天，至少3天，至少4天，至少5天，至少6天，至少7天，至少2周，至少3周或至少4周。在一些情况下，这种抑制水平可以通过每日施用来实现。此类每日施用可包括施用至少2天，至少3天，至少4天，至少5天，至少6天，至少7天，至少2周，至少3周，至少4周，至少2个月，至少4个月，至少6个月，至少1年或至少5年。在一些情况下，可以在此类受试者的终生对其施用本发明的化合物或组合物。

C5抑制剂可用于治疗一种或多种适应症，其中很少或没有作为C5抑制剂治疗结果的副作用发生。在一些情况下，不会发生不利的心血管、呼吸***和/或中枢神经***(CNS)影响。在一些情况下，心率和/或动脉血压不发生变化。在一些情况下，呼吸频率、潮气量和/或分钟体积均未发生变化。

在疾病标志或症状的语境中，“降低”或“减少”是指这种水平的显著降低，通常是统计学上显著的。降低可以是例如至少10％，至少20％，至少30％，至少40％或更多，并且优选降低到没有这种病症的个体所接受的正常范围内的水平。

在疾病标志或症状的语境中，“增加”或“升高”是指这种水平的显著升高，通常是统计学上显著的。该增加可以是例如至少10％，至少20％，至少30％，至少40％或更多，并且优选达到没有这种病症的个体所接受的正常范围内的水平。

当疾病状态的一个或多个参数有明显的改善时，通常是统计上显著，或者没有恶化或发展预期的症状时，治疗或预防作用是明显的。例如，可测量的疾病参数有至少10％，优选至少20％、30％、40％、50％或更多的有利变化可以指示有效的治疗。对于给定化合物或组合物的功效也可以使用本领域已知的针对给定疾病的实验动物模型来判断。当使用实验动物模型时，当观察到标志或症状的统计学上显著的调节时，证明了治疗的功效。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症

在一些实施方案中，本文提供了用本发明的化合物或组合物例如药物组合物治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法。PNH是一种罕见的补体相关病症，由磷脂酰肌醇聚糖锚定生物合成A类(PIG-A)基因的获得性突变引起，该基因起源于多能造血干细胞(Pu，J.J.等人，Clin Transl Sci.2011Jun；4(3):219-24)。PNH的特征是骨髓异常、溶血性贫血和血栓形成。PIG-A基因产物对于糖脂锚——糖基磷脂酰肌醇(GPI)的产生是必需的，该糖脂锚将蛋白固定在质膜上。在没有GPI的情况下，负责保护细胞免于末端补体复合物裂解活性的两种补体调节蛋白CD55(衰变加速因子)和CD59(反应性裂解的膜抑制剂)变得无功能。这导致C5激活和特定补体蛋白在红血细胞(RBC)表面上的积累，从而导致补体介导的对这些细胞的破坏。

PNH患者最初表现为血红蛋白尿、腹痛、平滑肌肌张力障碍和疲劳，例如PNH相关症状或病症。PNH的特征还在于血管内溶血(该病的主要临床表现)和静脉血栓形成。静脉血栓形成可发生在不常见的部位，包括但不限于肝、肠系膜、脑和皮肤静脉。(Parker，C.等人，2005.Blood.106:3699-709和Parker,C.J.,2007.Exp Hematol.35:523-33)。目前，依库丽单抗(

Alexion Pharmaceuticals，Cheshire，CT)作为一种C5抑制剂单克隆抗体，是唯一被批准用于PNH的治疗药物。

依库丽单抗治疗在大多数PNH患者中产生血管内溶血的充分控制(Schrezenmeier，H.等人，2014.Haematologica.99:922-9)。但是，Nishimura及其同事描述了日本的11名患者(占PNH患者的3.2％)的C5基因突变阻止了依库丽单抗与C5结合并且对该抗体的治疗无反应(Nishimura，J-I.等人，2014.N Engl J Med.370:632-9)。此外，依库丽单抗在医疗保健人员的监督下每2周以IV输注的形式施用，这不方便并且给患者带来负担。

长期IV施用有可能导致严重的并发症，如感染、局部血栓形成、血肿和静脉通路逐渐减少。此外，依库丽单抗是一种大蛋白，并且与免疫原性和超敏反应的风险有关。最后，在依库丽单抗结合C5并阻止C5b产生时，通过不完全抑制产生的任何C5b均可引发MAC形成并引起溶血。

PNH患者的外周血中正常细胞和异常细胞的比例会有所不同。基于临床特征、骨髓特征和缺乏GPI-AP的多形核白细胞(PMN)的百分比，国际PNH兴趣小组(International PNHInterest Group)将该疾病分类为亚类。由于缺乏GPI-AP的红血细胞对PNH患者的破坏更敏感，因此PMN的流式细胞分析被认为更具参考价值(Parker，C.J.，2012.Curr OpinHematol.19:141-8)。经典PNH中的流式细胞分析显示50至100％的GPI-AP缺陷PMN。

PNH的溶血性贫血与自身抗体无关(库姆氏阴性)，并且由补体旁路途径(AP)不受控制的激活所致。

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物，例如药物组合物在治疗PNH中特别有用。这样的化合物和组合物可以包括C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)。在一些情况下，可用于治疗PNH的本发明的C5抑制剂可阻断C5裂解成C5a和C5b。在一些情况下，本公开的C5抑制剂可以用作用于PNH的依库丽单抗的替代疗法。与依库丽单抗不同，本文公开的C5抑制剂可以结合C5b，从而防止C6结合以及随后的C5b-9MAC的组装。

在一些情况下，R5000和/或其活性代谢物或变体单独或在组合物中可用于治疗受试者的PNH。这样的受试者可以包括对其他治疗(例如，依库丽单抗)的应答不足、不耐受、发生不良反应、不应答、表现出应答降低或表现出抗性的受试者。在一些实施方案中，用本公开的化合物和组合物进行的治疗可以剂量依赖性方式抑制PNH红血细胞的溶血。

在一些实施方案中，代替依库丽单抗施用R5000和/或其活性代谢物或变体。在一些实施方案中，在涉及平行或系列治疗的方案中将R5000和/或其活性代谢物或变体与依库丽单抗组合施用。

基于序列和结构数据，R5000和/或其活性代谢物或变体在有限数量的C5基因多态性阻止依库丽单抗与C5结合的患者中，对PNH的治疗特别有用。这类患者可包括那些具有单个错义C5杂合突变c.2654G->A的患者，该突变预测了多态性p.Arg885His(R885H；在位置885处的该多态性和其他多态性的描述，请参见Nishimura，J.等人，N Engl JMed.2014.370(7)：632-9，其内容通过引用整体并入本文)。该突变破坏了依库丽单抗结合携带该突变的C5的能力。但是，R5000能够结合带有R885H取代的C5。因此，在一些实施方案中，本公开的方法包括在携带多态性p.Arg885His的受试者中抑制C5活性和/或治疗PNH。

与依库丽单抗一样，R5000阻断C5蛋白水解裂解为C5a和C5b。与依库丽单抗不同，R5000还可以与C5b结合并阻止与C6的缔合，从而阻止了后续的MAC组装。因此，有利地，阻止了由于R5000的不完全抑制而产生的任何C5b与C6结合和完成MAC的组装。

在一些情况下，R5000和/或其活性代谢物或变体可用作PNH患者依库丽单抗的治疗替代品，并可以提供额外的功效，而没有IV施用带来的不便和易感性以及已知的与单克隆抗体相关的免疫原性和超敏性风险。此外，通过皮下(SC)注射给予R5000可以克服长期IV施用的严重并发症，例如感染、静脉通路的丧失、局部血栓形成和血肿。

在一些实施方案中，本公开的方法包括在先前已经或未曾用依库丽单抗治疗的受试者中基于C5抑制剂的PNH治疗。一些受试者可能在先前6个月中接受过依库丽单抗治疗。基于C5抑制剂的治疗可以包括用R5000和/或其代谢物或变体进行的治疗。根据一些方法，将受试者从依库丽单抗治疗转换为R5000治疗。C5抑制剂可以定期间隔施用两次或更多次。间隔可以是从约每小时到约每12小时，从约每2小时到约每24小时，从约每4小时到约每36小时，从约每8小时到约每48小时，从约每12小时到约每60小时，从约每18小时到约每72小时，从约每30小时到约每84小时，从约每40小时到约每96小时，从约每50小时到约每108小时，从约每60小时到约每120小时，从约每70小时到约每132小时，从约每80小时到约每168小时，从约每天到约每周，从约每周到约每个月，或长于每个月。C5抑制剂施用可以包括以初始加载剂量施用C5抑制剂。初始加载剂量可以是约0.01mg/kg至约1mg/kg，约0.05mg/kg至约2mg/kg，约0.1mg/kg至约3mg/kg，约0.2mg/kg至约4mg/kg，约0.3mg/kg至约5mg/kg，约0.6mg/kg至约6mg/kg，约1.5mg/kg至约10mg/kg或约5mg/kg至约50mg/kg。C5抑制剂施用可以包括以初始治疗剂量施用C5抑制剂。初始治疗剂量可以包括在初始加载剂量之后以规则间隔施用两次或更多次C5抑制剂。初始治疗剂量可以是约0.01mg/kg至约1mg/kg，约0.05mg/kg至约2mg/kg，约0.1mg/kg至约3mg/kg，约0.2mg/kg至约4mg/kg，约0.3mg/kg至约5mg/kg，约0.6mg/kg至约6mg/kg，约1.5mg/kg至约10mg/kg或约5mg/kg至约50mg/kg。在用初始治疗剂量施用一段时间后，可以用改良治疗剂量代替初始治疗剂量。所述一段时间可以是约1天至约10天，约1周至约3周，约2周至约4周，或超过4周。改良治疗剂量可以是约0.01mg/kg至约1mg/kg，约0.05mg/kg至约2mg/kg，约0.1mg/kg至约3mg/kg，约0.2mg/kg至约4mg/kg，约0.3mg/kg至约5mg/kg，约0.6mg/kg至约6mg/kg，约1.5mg/kg至约10mg/kg或约5mg/kg至约50mg/kg。改良治疗剂量可以包括所施用的C5抑制剂水平的增加。在治疗过程中可以监测受试者中的乳酸脱氢酶(LDH)水平。初始治疗剂量可以根据观察到的LDH水平的变化用改良治疗剂量代替。在一些方面，在检测到等于或小于1.5倍的上限正常值的LDH水平之后，将受试者转变为改良治疗剂量。在一些实施方案中，受试者血清中的溶血减少。在一些实施方案中，未观察到响应治疗的不良事件(例如注射反应或全身感染)。C5抑制剂施用可以包括自行施用(例如，使用自动注射装置)。自行施用可以包括使用预加载的注射器的施用。预加载的注射器可以包括R5000的溶液。自行施用可以例如由医学专业人员来监测。在一些方面，可以远程监测自行施用。可以使用智能设备进行监测。

在一些实施方案中，本公开提供了通过皮下注射每天自行施用R5000来治疗受试者的PNH的方法。受试者先前已接受或未接受过依库丽单抗治疗。先前用依库丽单抗治疗的受试者可在先前6个月中曾用依库丽单抗治疗。根据一些方法，将受试者从依库丽单抗治疗转换为R5000治疗。每日自行施用可以进行至少1周，至少2周，至少4周，至少6周，至少8周，至少10周，至少12周，至少16周，至少20周，至少24周，至少36周或至少48周。R5000可以使用预加载的注射器进行施用。预加载的注射器可包括ULTRASAFE PLUS^TM被动式针头保护装置(Becton Dickenson，Franklin Lakes,NJ)。施用的剂量可以为约0.1mg/kg至约0.3mg/kg。施用可包括初始加载剂量。初始加载剂量可以包括约0.3mg/kg的R5000。R5000可以约0.1mg/kg的初始治疗剂量施用约2周。可以基于受试者LDH水平将初始治疗剂量调整为改良治疗剂量。如果在R5000施用的前两周期间受试者LDH水平大于或等于1.5倍ULN，则可以将初始治疗剂量调整为约0.3mg/kg的改良治疗剂量。受试者样品中的溶血水平可降低约5％至约20％，约10％至约50％，约25％至约75％，约60％至约90％，约80％至约95％，约85％至约98％，约88％至约99％或约97％至100％。减少可能发生在治疗1天后，治疗1周后，治疗2周后或治疗后2周以上。减少可以在整个治疗过程中持续。减少可在治疗结束后或被改良后持续存在。在一些实施方案中，LDH水平在大于50％的R5000施用期间小于四倍ULN水平。在一些实施方案中，降低了突破性溶血的风险。

在一些实施方案中，可以将本公开的C5抑制剂(例如，R5000)施用给患有PNH的受试者，其中所述受试者先前已经用依库丽单抗治疗。此类受试者可包括在先前6个月中接受过依库丽单抗治疗的受试者。一些此类受试者可能表现出对依库丽单抗治疗(包括先前或正在进行的治疗)应答不足。如本文所用，“对依库丽单抗治疗的应答不足”是指对接受依库丽单抗施用的受试者中C5裂解和/或溶血的抑制无效或不足，乳酸脱氢酶水平升高或不稳定，或受试者依库丽单抗不耐受。如本文所指，受试者的“依库丽单抗不耐受”是由于对治疗的易感性或不良反应的发生而不能用依库丽单抗治疗，所述不良反应可包括但不限于负面的健康影响(例如，疼痛、肿胀、发炎、疲劳和输液后疼痛)。对依库丽单抗治疗的应答不足可能与以下因素有关：对受试者中C5裂解的无效抑制、低依库丽单抗剂量和/或低受试者血浆依库丽单抗水平；和/或依库丽单抗清除(例如，代谢分解或通过代谢活性进行的其他清除)。一些受试者可能对依库丽单抗的应答不足，因为依库丽单抗剂量已降低，在一些情况下是由于受试者对依库丽单抗的不耐受。

据报道，依库丽单抗在模拟强激活的条件下不能在体外完全消除C5活性，可能使患者容易产生疾病控制不充分(见Brodsky等人，2017.Blood 129；922-923和Harder等人,2017.Blood.129:970-980)。这称为残留的C5活性。残留的C5活性可能归因于依库丽单抗无法阻止C5与旁路途径C5-转化酶(包含C3b的两个亚基以及一个Bb组分)结合。在一些实施方案中，R5000和/或其活性代谢物或变体可用于抑制C5和旁路途径C5-转化酶之间的结合。

当强烈的补体激活导致在依库丽单抗可以结合之前C5裂解时，也可能存在残留的C5活性。像依库丽单抗一样，R5000及其活性代谢物或变体与C5结合并抑制C5的裂解和末端补体级联的激活。然而，R5000在与依库丽单抗不同的位点结合C5，并且因此具有不同的抑制分子机制。此外，R5000可在切割后与C5b结合，以防止随后的溶血。在一些实施方案中，在用依库丽单抗治疗期间或之后持续存在一些溶血活性的条件下，R5000和/或其活性代谢物或变体可用于改善补体抑制。因此，在一些实施方案中，本公开提供了通过使C5与R5000和/或其活性代谢物接触来抑制残留的C5活性的方法。C5可以是患有PNH的受试者的C5。C5可以是具有C5多态性的受试者的C5(例如，pArg885His)。在一些实施方案中，本公开的方法包括通过施用R5000和/或其活性代谢物或变体，治疗患有PNH的受试者，其中所述受试者在之前或当前用依库丽单抗治疗后保留残留的C5活性。

先前的研究表明，依库丽单抗治疗3年后出现了两个不同的患者群体：(1)输血依赖的；(2)不依赖输血的(见Hillmen等人，Br J Hematol 2013)。如本文所称，“输血依赖的”患者是指在先前6个月(治疗的第三年末)接受至少一次输血的患者。如本文所指，“不依赖输血的”患者是指在先前6个月(治疗的第三年末)不需要输血的患者。根据这项研究，治疗3年的患者中有80％是不依赖输血的，而20％是输血依赖的。在一些实施方案中，本公开的C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)可以用于治疗输血依赖的或不依赖输血的受试者。在R5000施用期间，受试者可以从输血依赖的受试者转变为不依赖输血的受试者。在一些实施方案中，响应于R5000治疗，不依赖输血的受试者LDH水平降低至小于四倍ULN水平。降低的水平可以等于或小于1.5倍ULN水平。

在一些实施方案中，可通过用本文公开的C5抑制剂(例如，R5000)治疗来降低受试者突破性溶血的风险。突破性溶血是指通过治疗初步控制溶血后一次或多次发生增加的溶血。在一些实施方案中，可以通过持续的C5抑制剂治疗来控制在突破性溶血期间发生的增加的溶血。C5抑制剂可以是R5000。持续的治疗可包括增加R5000剂量。

在一些实施方案中，本公开的方法包括通过将受试者治疗从依库丽单抗转换为R5000施用来治疗受试者的PNH的方法，其中首先针对所述受试者筛选与所述治疗转换相关的突破性溶血的风险。筛选可以包括筛选与从依库丽单抗治疗转换为R5000治疗相关的突破性溶血的至少一个风险因子。此类风险因子可包括转换治疗的候选人经历的预先存在的C3介导的血管外溶血。风险因子可包括在经历先前的依库丽单抗治疗时处于输血依赖的状态。在一些实施方案中，受试者基线网织红血细胞水平可以是风险因子。与风险相关的基线网织红血细胞水平可包括大于或等于2倍ULN水平的水平。

在一些实施方案中，本公开提供了在先前6个月内接受了依库丽单抗治疗的受试者中治疗PNH的方法，该方法包括每天皮下施用R5000。施用可以是通过注射的自行施用(例如，使用预加载的注射器)。施用可以持续至少12周。受试者可以已从依库丽单抗治疗完全转换为R5000治疗，或者治疗可包括依库丽单抗和R5000治疗的一些重叠。在一些实施方案中，在R5000治疗的至少前4周期间未用依库丽单抗治疗受试者。

R5000治疗可提高受试者生命质量(QOL)。QOL的变化可以根据已知方法来评估，包括但不限于通过如Webster，K.等人，2003.Health and Quality of Life Outcomes,1:79所述的慢性疾病治疗功能评估(FACIT)疲劳评分。

炎性适应症

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物，例如药物组合物可以用于治疗患有与炎症有关的疾病、病症和/或病况的受试者。在补体***的蛋白水解级联过程中，炎症可能会上调。虽然炎症可能有有益的作用，但过度的炎症可能导致各种病状(Markiewski等人，2007.Am J Pathol.17:715-27)。因此，本发明的化合物和组合物可用于减少或消除与补体激活有关的炎症。

无菌炎症

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物，例如药物组合物可以用于治疗、预防或延迟无菌炎症的发展。无菌炎症是响应于感染以外的刺激而发生的炎症。无菌炎症可能是对由物理、化学或代谢性有害刺激引起的应激例如基因组应激、低氧应激、营养应激或内质网应激的常见反应。无菌炎症是许多疾病的发病机制，例如但不限于缺血引起的损伤、类风湿性关节炎、急性肺损伤、药物引起的肝损伤、炎性肠疾病和/或其他疾病、病症或病况。无菌炎症的机理以及用于治疗、预防和/或延迟无菌炎症症状的方法和组合物可以包括Rubartelli等人在Frontiers in Immunology,2013,4:398-99，Rock等人在Annu RevImmunol.2010,28:321-342或在美国专利号8,101,586中所教导的任何方法，其每一个的内容通过引用整体并入本文。

全身炎症反应(SIRS)和败血症

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物，例如药物组合物可以用于治疗和/或预防全身炎症反应综合征(SIRS)。SIRS是影响整个身体的炎症。如果SIRS是由感染引起的，则称为败血症。SIRS也可能由非感染事件引起，例如创伤、损伤、烧伤、缺血、出血和/或其他情况。与SIRS和/或败血症相关的负面结果包括多器官衰竭(MOF)。革兰氏阴性败血症中C3水平的补体抑制显著保护了器官免受大肠杆菌诱导的进行性MOF的侵害，但同时也阻碍了细菌清除。本文所述的化合物和组合物包括C5补体组分抑制剂，其可施用于患有败血症的受试者以提供器官保护的益处而不会不利地改变细菌清除。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗败血症的方法。败血症可由微生物感染引起。微生物感染可包括至少一种革兰氏阴性感染剂。如本文所用，术语“感染剂”是指侵入或感染样品或受试者的细胞、组织、器官、隔室或流体的任何实体。在一些情况下，感染剂可能是细菌、病毒或其他病原体。革兰氏阴性感染剂是革兰氏阴性细菌。革兰氏阴性感染剂可包括但不限于大肠杆菌。

治疗败血症的方法可包括向受试者施用一种或多种C5抑制剂。C5抑制剂可以是R5000。根据一些方法，可以减少或阻止补体激活。补体活性的减少或阻止可以通过检测受试者样品中补体活性的一种或多种产物来确定。这样的产物可以包括C5裂解产物(例如，C5a和C5b)或作为C5裂解结果形成的下游复合物(例如，C5b-9)。在一些实施方案中，本公开提供了用R5000治疗败血症的方法，其中在受试者中和/或从受试者获得的至少一种样品中C5a和/或C5b-9的水平降低或消除。例如，在施用R5000的受试者(或从此类受试者获得的样品)中，当与未用R5000治疗的受试者(或受试者样品)(包括用其他补体抑制剂治疗的受试者)相比时或与在治疗前期间或治疗的早期期间同一受试者(或受试者样本)相比时，施用R5000的受试者中(或由此受试者获得的样品中)C5a和/或C5b-9水平可降低约0％至约0.05％，约0.01％至约1％，约0.05％至约2％，约0.1％至约5％，约0.5％至约10％，约1％至约15％，约5％至约25％，约10％至约50％，约20％至约60％，约25％至约75％，约50％至约100％。

在一些实施方案中，通过R5000治疗降低的C5b-9水平是与补体激活的经典途径、补体激活的旁路途径和补体激活的凝集素途径中的一种或多种相关的C5b-9水平。

在一些实施方案中，可以通过向患有败血症的受试者施用R5000来调节与败血症相关的一种或多种因子的存在、不存在和/或水平。可以使用用于检测它们的测定法来确定这些因子的存在与否。因子水平的变化可以如下测定：确定R5000治疗后患有败血症的受试者中此类因子的水平，并将这些水平与同一受试者中较早的水平(在R5000治疗之前或在治疗的一个或多个较早期间)或与未使用R5000治疗的受试者(包括未接受治疗的患有败血症的受试者，或接受某种其他形式的治疗的受试者)的水平进行比较。比较可以表示为R5000治疗的受试者与未用R5000治疗的受试者之间因子水平的百分比差异。

C5裂解产物可包括可由C5裂解产生的任何蛋白或复合物。在一些情况下，C5裂解产物可包括但不限于C5a和C5b。C5b裂解产物可以继续与补体蛋白C6、C7、C8和C9形成复合物(在本文中称为“C5b-9”)。因此，可以检测和/或定量包括C5b-9的C5裂解产物，以确定补体活性是否降低或被阻止。C5b-9沉积的检测可以例如通过使用

ELISA(EuroDiagnostica,Malmo，瑞典)试剂盒进行。裂解产物定量可以用其他人所述的“补体任意单位”(CAU)来测量(例如，参见Bergseth G等人，2013.MolImmunol.56:232–9，其内容通过引用整体并入本文)。

在一些实施方案中，用C5抑制剂(例如，R5000)治疗败血症可减少或阻止C5b-9产生。

根据本发明，向受试者施用R5000可导致受试者和/或至少一个获自受试者的样品中细菌清除的调节。如本文所指，细菌清除是从受试者或样品中部分或完全去除/减少细菌。清除可以通过杀死细菌或以其他方式使细菌无法生长和/或繁殖而发生。在一些情况下，细菌清除可通过细菌裂解和/或免疫破坏(例如，通过吞噬作用、细菌细胞裂解、调理作用等)发生。根据一些方法，用C5抑制剂(例如，R5000)治疗的受试者中的细菌清除可能对细菌清除没有作用或没有有益作用。这可能归因于C5抑制对C3b水平不存在影响或C5抑制对C3b水平的影响减弱而发生。在一些实施方案中，用R5000治疗败血症的方法可以避免干扰C3b依赖的调理作用或增强C3b依赖的调理作用。

在一些情况下，与未治疗的受试者或用另一种形式的补体抑制剂例如C3抑制剂治疗的受试者中的细菌清除相比，R5000治疗的细菌清除可被增强。在一些实施方案中，与未用R5000治疗的受试者(包括用其他补体抑制剂治疗的受试者)中细菌清除相比时，或与R5000治疗之前或用R5000治疗早期期间同一受试者的细菌清除水平相比，用R5000治疗的患有败血症的受试者可以经历0％至至少100％增强的细菌清除。例如，当与未用R5000治疗的受试者(包括用其他补体抑制剂治疗的受试者)相比时和/或与从此类受试者获得的样品相比时，或与治疗前期间或治疗早期的相同受试者相比时和/或与治疗前期间或治疗早期获自相同受试者的样品相比时，用R5000治疗的受试者中和/或从此类受试者获得的至少一种样品中的细菌清除可以增强约0％至约0.05％，约0.01％至约1％，约0.05％至约2％，约0.1％至约5％，约0.5％至约10％，约1％至约15％，约5％至约25％，约10％至约50％，约20％至约60％，约25％至约75％，约50％至约100％。

可以通过直接测量受试者和/或受试者样品中的细菌水平或通过测量细菌清除的一种或多种指标(例如，细菌裂解后释放的细菌成分的水平)来测量受试者中的细菌清除。然后可以通过与先前的细菌/指标水平或与未接受治疗或接受不同治疗的受试者中的细菌/指标水平测量值进行比较，来确定细菌清除水平。在一些情况下，检查收集的血液中的菌落形成单位(cfu)(例如以产生cfu/ml血液)以确定细菌水平。

在一些实施方案中，可以进行使用R5000的败血症治疗，而对吞噬作用没有影响或对吞噬作用没有实质性损害。这可包括嗜中性粒细胞依赖的和/或单核细胞依赖的吞噬作用。使用R5000治疗未损伤或基本未损伤吞噬功能可能归因于使用R5000治疗时C3b水平变化受限或不存在C3b水平变化。

氧化迸发(oxidative burst)是C5a依赖的过程，其特征是病原体攻击后一些细胞特别是巨噬细胞和嗜中性粒细胞产生过氧化物(参见MollnesT.E.等人，2002.Blood 100,1869-1877，其内容通过引用整体并入本文)。

在一些实施方案中，在用R5000治疗后患有败血症的受试者中的氧化迸发可以减少或被阻止。这可能归因于R5000依赖的C5抑制导致的C5a水平降低。与未接受R5000治疗的受试者(包括接受其他补体抑制剂治疗的受试者)相比时，或与治疗前期间或治疗早期的同一受试者相比时，施用R5000的受试者的氧化迸发可以减少约0％至约0.05％，约0.01％至约1％，约0.05％至约2％，约0.1％至约5％，约0.5％至约10％，约1％至约15％，约5％至约25％，约10％至约50％，约20％至约60％，约25％至约75％，约50％至100％。

脂多糖(LPS)是细菌细胞被膜的一种成分，是一种已知的免疫刺激剂。依赖补体的溶菌作用可导致LPS释放，促成炎性反应，如败血症的那些特征。在一些实施方案中，用R5000治疗败血症可降低LPS水平。这可归因于抑制C5依赖的补体活性导致补体介导的溶菌作用降低。在一些实施方案中，与未用R5000治疗的受试者(或受试者样品)(包括用其他补体抑制剂治疗的受试者)相比时，或与治疗前期间或治疗早期的同一受试者(或受试者样品)相比时，在施用R5000的受试者(或从此类受试者获得的样品)中，LPS水平可降低或消除约0％至约0.05％，约0.01％至约1％，约0.05％至约2％，约0.1％至约5％，约0.5％至约10％，约1％至约15％，约5％至约25％，约10％至约50％，约20％至约60％，约25％至约75％，约50％至约100％。

在一些实施方案中，与未用R5000治疗的患有败血症的受试者(或受试者样品)(包括接受一种或多种其他形式治疗的受试者)相比时，或与治疗前期间或治疗早期的同一受试者(或受试者样本)相比时，用R5000治疗的患有败血症的受试者(或受试者样品)的LPS水平可降低100％。

在本公开的一些实施方案中，用R5000治疗可以降低败血症诱导的一种或多种细胞因子的水平。细胞因子包括许多刺激针对感染的免疫应答的细胞信号分子。“细胞因子风暴”是至少四种细胞因子-白介素(IL)-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和肿瘤坏死因子α(TNFa)-的急剧上调，其可能源于细菌感染并导致败血症。已知C5a诱导这些细胞因子的合成和活性。因此，抑制C5可通过降低C5a水平来降低细胞因子水平。可以评估受试者或受试者样品中的细胞因子水平，以评估C5抑制剂降低败血症期间上调的一种或多种炎性细胞因子水平的能力。与未用R5000治疗的受试者(包括用其他补体抑制剂治疗的受试者)相比时，或与治疗前期间或治疗早期的同一受试者相比时，在施用R5000的受试者中，IL-6、IL-8、MCP-1和/或TNFα的水平可降低约0％至约0.05％，约0.01％至约1％，约0.05％至约2％，约0.1％至约5％，约0.5％至约10％，约1％至约15％，约5％至约25％，约10％至约50％，约20％至约60％，约25％至约75％，约50％至约100％。在一些实施方案中，与未用R5000治疗的患有败血症的受试者(包括接受一种或多种其他形式治疗的受试者)相比，或与治疗前期间或治疗早期的同一受试者相比，用R5000治疗的患有败血症的受试者中IL-6、IL-8、MCP-1和/或TNFα水平可以降低100％。

与败血症相关的一种并发症是凝血和/或纤溶途径的失调(Levi M.等人，2013.Seminars in thrombosis and hemostasis 39,559-66；Rittirsch D.等人，2008.Nature Reviews Immunology 8,776-87；和Dempfle C.,2004.A Thromb Haemost.91(2):213-24，其每一个的内容通过引用整体并入本文)。虽然这些途径的受控局部激活对于防御病原体是重要的，但全身性的、不受控制的激活可能是有害的。由于与MAC形成有关的增加的宿主细胞和组织损伤，与细菌感染有关的补体活性可促进凝血和/或纤溶失调。在一些实施方案中，用R5000治疗败血症可以使凝血和/或纤溶途径正常化。

与败血症相关的凝血和/或纤溶失调可包括弥散性血管内凝血(DIC)。DIC是一种由于小血管中凝血激活和血凝块形成而导致组织和器官损伤的病况。该活性减少了流向组织和器官的血液，并消耗了人体其余部分进行凝结所必需的血液因子。血流中缺少这些血液因子可导致身体其他部位的不受控制的出血。在一些实施方案中，用R5000治疗败血症可减少或消除DIC。

与败血症相关的凝血功能障碍可通过测量活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)和/或凝血酶原时间(FT)来检测。这些是对血浆样品进行的测试，以确定凝血因子水平是否低。在患有DIC的受试者中，由于凝血因子水平降低，APTT和/或PT延长。在一些实施方案中，用R5000治疗受试者败血症可以降低和/或标准化从受治疗受试者获得的样品中的APTT和/或PT。

通过分析凝血酶-抗凝血酶(TAT)复合物水平和/或组织因子(TF)mRNA的白细胞表达，可以进一步评估与败血症相关的凝血功能障碍。TAT复合物和TF mRNA的白细胞表达水平升高与凝血功能障碍相关，并与DIC一致。在一些实施方案中，与未用R5000治疗的受试者(包括用其他补体抑制剂治疗的受试者)相比时或与治疗前期间或治疗早期的同一受试者相比时，用R5000治疗败血症可导致TAT水平和/或白细胞TF mRNA水平降低约0.005％至约0.05％，约0.01％至约1％，约0.05％至约2％，约0.1％至约5％，约0.5％至约10％，约1％至约15％，约5％至约25％，约10％至约50％，约20％至约60％，约25％至约75％，约50％至约100％。在一些实施方案中，与未用R5000治疗的患有败血症的受试者(包括接受一种或多种其他形式治疗的受试者)相比，或与治疗前期间或治疗早期的同一受试者相比时，用R5000治疗的患有败血症的受试者的TAT水平和/或白细胞TF mRNA水平可以降低100％。

因子XII是血浆中对正常凝血重要的因子。由于消耗了与小血管中凝血相关的因子XII，在取自凝血功能障碍(例如，DIC)的受试者的血浆样品中因子XII水平可能降低。在一些实施方案中，用R5000治疗败血症可以减少因子XII的消耗。因此，在R5000治疗后从患有败血症的受试者获取的血浆样品中，因子XII水平可以增加。与未用R5000治疗的受试者(包括用其他补体抑制剂治疗的受试者)相比时，或与取自治疗前期间或治疗早期的同一受试者的血浆样品相比时，血浆样品中的因子XII水平可以增加约0.005％至约0.05％，约0.01％至约1％，约0.05％至约2％，约0.1％至约5％，约0.5％至约10％，约1％至约15％，约5％至约25％，约10％至约50％，约20％至约60％，约25％至约75％，约50％至约100％。在一些实施方案中，与来自未用R5000治疗的患有败血症的受试者(包括接受一种或多种其他形式治疗的受试者)的血浆样品相比，或与取自治疗前期间或治疗早期间的同一受试者的血浆样品相比时，来自用R5000治疗的患有败血症的受试者的血浆样品中的因子XII水平可以增加100％。

纤溶是由于酶活性而产生的纤维蛋白分解，这是对血凝块形成至关重要的一个过程。纤溶失调可发生在严重的败血症中，并被报告影响用大肠杆菌攻毒的狒狒的正常凝血(P.de Boer J.P.等人，1993.Circulatory shock.39,59-67，其内容通过引用整体并入本文)。败血症依赖的纤溶功能障碍(包括但不限于与DIC相关的纤溶功能障碍)的血浆指标可包括但不限于纤维蛋白原水平降低(表明形成纤维蛋白凝块的能力降低)、组织纤溶酶原激活剂(tPA)水平升高、纤溶酶原激活剂抑制剂1型(PAI-1)水平升高、纤溶酶-抗纤溶酶(PAP)水平升高、纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物增加以及D-二聚体水平增加。在一些实施方案中，与来自未用R5000治疗的受试者(包括接受其他补体抑制剂治疗的受试者)的血浆样品中的水平相比时，或者与取自治疗前期间或治疗早期的同一受试者的血浆样品中的水平相比时，用R5000治疗败血症可导致血浆纤维蛋白原水平降低和/或tPA、PAI-1、PAP、纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物和/或D-二聚体的血浆水平升高约0.005％至约0.05％，约0.01％至约1％，约0.05％至约2％，约0.1％至约5％，约0.5％至约10％，约1％至约15％，约5％至约25％，约10％至约50％，约20％至约60％，约25％至约75％，约50％至约100％。在一些实施方案中，与用R5000治疗的患有败血症的受试者血浆样品水平相比时，与败血症相关的血浆纤维蛋白原水平降低和/或与败血症相关的tPA、PAI-1、PAP、纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物和/或D-二聚体的血浆水平升高可相差至少10,000％。

与败血症相关的过度活跃的补体活性的另一个结果是，由于补体依赖的溶血和/或C3b依赖的调理作用而导致红血细胞减少。根据本公开的用R5000治疗败血症的方法可包括减少补体依赖的溶血。评价与败血症相关的补体依赖的溶血的一种方法涉及获得完整的血细胞计数。可以通过对血液样本中存在的细胞类型进行计数的自动化过程来获得完整的血细胞计数。完整血细胞计数分析的结果通常包括红细胞比容、红血细胞(RBC)计数、白血细胞(WBC)计数和血小板的水平。红细胞比容水平用于确定红细胞占血液的百分比(按体积计)。由于溶血，败血症中红细胞比容水平、血小板水平、RBC水平和WBC水平可降低。在一些实施方案中，用R5000治疗败血症增加了红细胞比容水平、血小板水平、RBC水平和/或WBC水平。治疗后可能会立即增加，也可能随着时间的推移而增加(例如单次或多次剂量治疗)。

在一些实施方案中，用R5000治疗受试者可减少与败血症相关的白细胞(例如嗜中性粒细胞和巨噬细胞)激活。如本文在白细胞的上下文中所使用的，“激活”是指这些细胞的动员和/或成熟以执行相关的免疫功能。可以通过评估所治疗的受试者或从所治疗的受试者获得的样品来确定用R5000治疗降低的白细胞激活。

在一些实施方案中，用R5000治疗败血症可改善正在治疗的受试者中的一种或多种生命体征。此类生命体征可包括但不限于心率、平均全身动脉压(MSAP)、呼吸频率、氧饱和度和体温。

在一些实施方案中，用R5000治疗败血症可以稳定或减少与败血症相关的毛细血管渗漏和/或内皮屏障功能障碍(即，维持或改善毛细血管渗漏和/或内皮屏障功能障碍)。可以通过测量总血浆蛋白水平和/或血浆白蛋白水平来确定毛细血管渗漏的稳定化或减少和/或内皮屏障功能障碍。与和败血症相关的血浆水平相比任一水平的增加，都可能表明毛细血管渗漏减少。因此，用R5000治疗败血症可增加总血浆蛋白和/或血浆白蛋白的水平。

本公开的方法可包括用R5000治疗败血症的方法，其中一种或多种急性期蛋白的水平降低。急性期蛋白是肝脏在炎性条件下产生的蛋白。R5000治疗可减少与败血症相关的炎症，并导致肝脏产生的急性期蛋白减少。

根据本发明的一些方法，可以通过用R5000治疗来减少、逆转或预防败血症诱导的器官损伤和/或器官功能障碍。器官功能改善可能会降低的指标可包括但不限于血浆乳酸(显示改善的血管灌注和清除)、肌酸酐、血尿素氮(二者均表明肾功能改善)和肝转氨酶(表明肝功能改善)。在一些实施方案中，在用R5000治疗败血症的受试者中降低了发热反应、继发感染的风险和/或败血症再次发生的风险。

本公开的方法可包括通过用R5000治疗来预防与败血症相关的死亡和/或改善受败血症痛苦的受试者的存活时间。可以通过将R5000治疗的受试者的生存时间与未治疗的受试者(包括用一种或多种其他形式治疗的受试者)的生存时间进行比较，确定存活时间的改善。在一些实施方案中，存活时间增加至少1天，至少2天，至少3天，至少4天，至少5天，至少6天，至少7天，至少2周，至少1个月，至少2个月，至少4个月，至少6个月，至少1年，至少2年，至少5年或至少10年。

在一些实施方案中，R5000的施用以单剂量进行。在一些实施方案中，R5000的施用以多剂量进行。例如，R5000施用可以包括施用初始剂量，随后施用一个或多个重复剂量。重复剂量可以在先前剂量后约1小时至约24小时，约2小时至约48小时，约4小时至约72小时，约8小时至约96小时，约12小时至约36小时，或约18小时到约60小时施用。在一些情况下，重复剂量可以在先前剂量后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、4周、2个月、4个月、6个月或6个月以上施用。在一些情况下，可根据需要施用重复剂量以稳定或减轻败血症或稳定或减轻受试者中与败血症相关的一种或多种作用。重复剂量可以包括相同量的R5000或可以包括不同量的R5000。

本发明的化合物和组合物可用于控制和/或平衡补体激活，以预防和治疗SIRS、败血症和/或MOF。施用补体抑制剂以治疗SIRS和败血症的方法可以包括美国公开号US2013/0053302或美国专利号8,329,169中的那些，其每一个的内容通过引用整体并入本文。

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于治疗和/或预防急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展。ARDS是一种广泛的肺部炎症，并且可能是由创伤、感染(例如败血症)、严重肺炎和/或吸入有害物质引起的。ARDS通常是严重的威胁生命的并发症。研究表明，嗜中性粒细胞可能通过影响受损的肺泡和肺间质组织中的多形核细胞的积累来促进ARDS的发展。因此，可以施用本发明的化合物和组合物以减少和/或阻止肺泡嗜中性粒细胞中组织因子的产生。在一些情况下，根据国际公开号WO2009/014633中教导的任何方法(其内容通过引用并入本文)，本发明的化合物和组合物还可用于治疗、预防和/或延缓ARDS。

牙周炎

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于治疗或预防牙周炎和/或相关病况的发展。牙周炎是一种广泛的慢性炎症，导致围绕并支撑牙齿的组织——牙周组织破坏。该病况还涉及牙槽骨丢失(容纳牙齿的骨头)。牙周炎可由口腔不卫生导致，导致细菌在牙龈线处积聚(也称为牙菌斑)。一些健康病况(例如糖尿病或营养不良)和/或习惯(例如吸烟)可增加牙周炎的风险。牙周炎可增加中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病、骨质疏松、早产以及其他健康问题的风险。研究表明牙周炎与局部补体活性之间存在相关性。牙周细菌可以抑制或激活补体级联的一些成分。因此，本发明的化合物和组合物可用于预防和/或治疗牙周炎和相关疾病和病况。补体激活抑制剂和治疗方法可包括Hajishengallis在Biochem Pharmacol.2010,15；80(12):1和Lambris或在美国公开号US2013/0344082中教导的任何那些，其每个的内容通过引用整体并入本文。

皮肌炎

在一些实施方案中，本发明的化合物、组合物例如药物组合物和/或方法可用于治疗皮肌炎。皮肌炎是一种以肌无力和慢性肌肉炎症为特征的炎性肌病。皮肌炎通常始于皮疹，而皮疹与肌无力同时发生或出现在肌无力之前。本发明的化合物、组合物和/或方法可用于减少或预防皮肌炎。

伤口和伤害

本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于治疗不同类型的伤口和/或伤害和/或促进其愈合。如本文所用，术语“伤害”通常是指身体创伤，但是可以包括局部感染或疾病过程。伤害的特征可能是影响身体部位和/或器官的外部事件造成的伤害、损害或破坏。伤口与皮肤的割伤、击打、灼伤和/或其他冲击有关，使皮肤破损或损坏。伤口和伤害通常是急性的，但如果不及时治愈，他们可能会导致慢性并发症和/或炎症。

伤口和烧伤

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于治疗和/或促进伤口愈合。健康的皮肤可提供抵抗病原体和其他环境影响因素的防水性保护屏障。皮肤还控制体温和液体蒸发。当皮肤受伤时，这些功能会受到破坏，从而使皮肤愈合面临挑战。受伤引发了一系列与免疫***有关的生理过程，这些过程修复并再生组织。补体激活是这些过程中的一个。补体激活研究已经确定了与伤口愈合有关的几种补体成分，如van deGoot等人在J Burn Care Res 2009,30:274–280和Cazander等人，Clin Dev Immunol,2012,2012:534291中所教导的，其每一个的内容通过引用整体并入本文。在一些情况下，补体激活可能过度，导致细胞死亡和炎症加剧(导致伤口愈合受损和慢性伤口)。在一些情况下，本发明的化合物和组合物可用于减少或消除这种补体激活以促进伤口愈合。可以根据国际公开号WO2012/174055中公开的用于治疗伤口的任何方法来(其内容通过引用整体并入本文)，使用本发明的化合物和组合物进行治疗。

头部创伤

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于治疗和/或促进头部创伤的愈合。头部创伤包括对头皮、头骨或大脑的伤害。头部创伤的例子包括但不限于脑震荡、挫伤、头颅骨折、外伤性脑损伤和/或其他伤害。头部创伤可能是轻度或重度。在一些情况下，头部创伤可能导致长期的身体和/或精神并发症或死亡。研究表明，头部创伤可诱导不正确的颅内补体级联激活，这可能会导致局部炎性反应，从而通过形成脑水肿和/或神经元死亡而导致继发性脑损伤(Stahel等人，Brain Research Reviews,1998,27:243–56，其内容通过引用整体并入本文)。本发明的化合物和组合物可以用于治疗头部创伤和/或减少或预防相关的继发并发症。使用本发明的化合物和组合物控制头部创伤中补体级联激活的方法可以包括Holers等人在美国专利号8,911,733中所教导的任何方法，其内容通过引用整体并入本文。

挤压伤

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于治疗和/或促进挤压伤的愈合。挤压伤是指由施加在身体上的力或压力导致的伤害，造成出血、瘀伤、骨折、神经伤害、伤口和/或其他对身体的伤害。本发明的化合物和组合物可用于减少挤压伤后的补体激活，从而促进挤压伤后的愈合(例如通过促进神经再生，促进骨折愈合，预防或治疗炎症和/或其他相关并发症)。根据美国专利号8,703,136、国际公开号WO2012/162215、WO2012/174055或美国公开号US2006/0270590中所教导的任何方法(其每一个的内容通过引用整体并入本文)，本发明的化合物和组合物可以用于促进愈合。

缺血/再灌注损伤

在一些实施方案中，本公开的化合物、组合物例如药物组合物和/或方法可以用于治疗与缺血和/或再灌注有关的伤害。此类伤害可与手术介入(例如移植)有关。因此，本公开的化合物、组合物和/或方法可用于减少或预防缺血和/或再灌注损伤。

自身免疫疾病

本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于治疗患有自身免疫疾病和/或病症的受试者。免疫***可以分为先天性***和适应性***，两者分别称为非特异性立即防御机制和更复杂的抗原特异性***。补体***是先天性免疫***的一部分，其可识别和消除病原体。另外，补体蛋白可调节适应性免疫，连接先天和适应性应答。自身免疫疾病和病症是免疫异常，导致***靶向自身组织和物质。自身免疫疾病可能涉及身体的一些组织或器官。本发明的化合物和组合物可用于在自身免疫疾病的治疗和/或预防中调节补体。在一些情况下，根据在Ballanti等人，Immunol Res(2013)56：477-491中提出的方法(其内容通过引用整体并入本文)，可以使用这些化合物和组合物。

抗磷脂综合征(APS)和灾难性抗磷脂综合征(CAPS)

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于通过补体激活控制来预防和/或治疗抗磷脂综合征(APS)。APS是由引起血液凝结的抗磷脂抗体引起的自身免疫病。APS可导致器官中静脉或动脉血栓复发，以及胎盘循环中的并发症，导致与妊娠相关的并发症如流产、死产、先兆子痫、早产和/或其他并发症。灾难性抗磷脂综合征(CAPS)是相似疾病的极端且急性的形式，导致多个器官的静脉同时闭塞。研究表明，补体激活可导致APS相关并发症，包括妊娠相关并发症、血栓(凝血)并发症和血管并发症。本发明的化合物和组合物可通过减少或消除补体激活用于治疗与APS有关的疾病。在一些情况下，根据Salmon等人，Ann Rheum Dis2002；61(Suppl II):ii46–ii50和Mackworth-Young在Clin Exp Immunol 2004,136:393–401中所教导的方法(其内容通过引用整体并入本文)，本发明的化合物和组合物可以用于治疗APS和/或APS相关的并发症。

冷凝集素疾病

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于治疗冷凝集素疾病(CAD)，也称为冷凝集素介导的溶血。CAD是一种自身免疫疾病，是由于在低体温范围下高浓度的IgM抗体与红血细胞相互作用而引起的[Engelhardt等人，Blood,2002,100(5):1922-23]。CAD可导致诸如贫血、疲劳、呼吸困难、血红蛋白尿和/或手足发绀症。CAD与强大的补体激活有关，并且研究表明，可以用补体抑制剂疗法治疗CAD。因此，本发明提供了使用本发明的化合物和组合物治疗CAD的方法。在一些情况下，根据Roth等人在Blood，2009，113：3885-86或国际公开号WO2012/139081中教导的方法(其每一个的内容通过引用整体并入本文)，本发明的化合物和组合物可用于治疗CAD。

重症肌无力

在一些实施方案中，本发明的化合物、组合物例如药物组合物和/或方法可以用于治疗重症肌无力。重症肌无力(MG)是一种罕见的补体介导的自身免疫疾病，其特征在于产生针对蛋白的自身抗体，这些蛋白质对于从神经到肌肉电信号的正常传递至关重要。尽管MG的预后通常良好，但在10％至15％的患者中，或者当前的治疗无法实现疾病控制，或者产生免疫抑制治疗的严重副作用。这种严重形式的MG被称为难治性MG(rMG)，并且在美国影响了大约9,000人。

患者表现为肌无力，特征是会因反复使用而变得更加严重并且随休息而恢复。肌无力可局限于特定的肌肉，例如负责眼运动的肌肉，但通常进展为更加扩散的肌无力。当肌无力涉及膈和其他负责呼吸的胸壁肌肉时，rMG甚至可能危及生命。这是rMG最令人担忧的并发症，称为肌无力危象，并且需要住院、插管和机械通气。在诊断后的两年内，约有15％至20％的患者经历肌无力危象。

MG中最常见的自身抗体靶标是位于神经肌肉接点处的乙酰胆碱受体或AChR，该部位是运动神经元将信号传递至骨骼肌纤维的位置。抗AChR自身抗体与肌肉终板的结合导致经典补体级联的激活以及MAC在突触后肌纤维上的沉积，导致对肌膜的局部损伤，并降低肌肉对神经元刺激的反应性。依库丽单抗最近被批准用于具有AChR自身抗体的成年MG患者的治疗。

末端补体活性的抑制可用于阻断由MG和/或rMG引起的补体介导的损伤。在一些实施方案中，本公开的化合物和/或组合物可用于治疗MG和/或rMG。这样的方法可以用于抑制C5活性以减少或预防与MG和/或rMG相关的神经肌肉问题。

格林-巴利综合征

在一些实施方案中，本发明的化合物、组合物例如药物组合物和方法可以用于治疗格林-巴利综合征(GBS)。GBS是一种涉及周围神经***自身免疫攻击的自身免疫疾病。本发明的化合物、组合物和/或方法可用于减少或预防与GBS相关的周围神经问题。

血管指征

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于治疗影响血管(例如，动脉，静脉和毛细血管)的血管指征。这些指征可能会影响血液循环、血压、血流、器官功能和/或其他身体功能。

血栓性微血管病(IMA)

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于治疗和/或预防血栓性微血管病(TMA)和相关疾病。微血管病影响人体的小血管(毛细血管)，导致毛细血管壁变厚、变弱并易于出血和血液循环缓慢。TMA倾向于导致血管血栓形成、内皮细胞损伤、血小板减少和溶血。可能会影响脑、肾、肌肉、胃肠***、皮肤和肺等器官。TMA可能源自医疗操作和/或病况，其包括但不限于造血干细胞移植(HSCT)、肾脏病症、糖尿病和/或其他病况。如Meri等人在European Journal of Internal Medicine,2013,24:496-502中所述(其内容通过引用整体并入本文)，TMA可能由潜在的补体***功能障碍引起。通常，TMA可能是由于一些补体组分水平升高引起，导致血栓形成。在一些情况下，这可能由补体蛋白或相关酶的突变引起。产生的补体功能障碍可导致内皮细胞和血小板的补体靶向，导致血栓形成增加。在一些实施方案中，可以用本发明的化合物和组合物预防和/或治疗TMA。在一些情况下，可以根据美国公开号US2012/0225056或US2013/0246083中描述的方法(其每一个的内容通过引用整体并入本文)，实施用本发明的化合物和组合物治疗TMA的方法。

弥散性血管内凝血(DIC)

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于通过控制补体激活来预防和/或治疗弥散性血管内凝血(DIC)。DIC是一种病理性疾病，其中血液中的凝血级联被广泛激活，并导致形成血凝块，尤其是在毛细血管中。DIC可能导致组织血流受阻，并可能最终损坏器官。此外，DIC影响血液凝固的正常过程，这可能导致严重的出血。本发明的化合物和组合物可用于通过调节补体活性来治疗、预防或降低DIC的严重性。在一些情况下，可以根据美国专利号8,652,477中教导的任何DIC治疗方法来使用本发明的化合物和组合物，其内容通过引用整体并入本文。

血管炎

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于预防和/或治疗血管炎。通常，血管炎是与包括静脉和动脉在内的血管炎症有关的病症，其特征在于白细胞攻击组织并引起血管肿胀。血管炎可能与感染有关，例如在落基山斑疹热或自身免疫中。自身免疫性相关血管炎的一个例子是抗嗜中性粒细胞胞质自身抗体(ANCA)血管炎。ANCA血管炎由攻击人体自身细胞和组织的异常抗体引起的。ANCA攻击某些白血细胞和嗜中性白细胞的细胞质，导致其攻击人体某些器官和组织的血管壁。ANCA血管炎可影响皮肤、肺、眼睛和/或肾。研究表明，ANCA疾病激活了替代补体途径并产生某些补体组分，其产生导致血管损伤的炎症放大环(Jennette等人，2013,Semin Nephrol.33(6):557-64，其内容通过引用整体并入本文)。在一些情况下，本发明的化合物和组合物可通过抑制补体激活而用于预防和/或治疗ANCA血管炎。

非典型溶血性***综合征

在一些实施方案中，本发明的化合物、组合物例如药物组合物和/或方法可用于治疗非典型溶血性***综合征(aHUS)。aHUS是由未检查的补体激活引起的一种罕见的疾病，其特征为小血管中形成血块。美国大约有1,000名患者。即使使用血浆交换/输注干预，大约33-40％的患者在疾病首发迹象出现后死亡或发展为终末期肾脏疾病。所有aHUS患者中有约79％在诊断后三年内死亡，需要肾脏透析或具有永久性肾脏损害。依库丽单抗是目前唯一批准的疗法。

在一些实施方案中，R5000可通过减少这些患者中的补体激活来用于减少或预防与aHUS相关的补体激活。

神经学指征

本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于预防、治疗和/或缓解神经学指征的症状，包括但不限于神经退行性疾病和相关病症。神经退化通常涉及神经元结构或功能的丧失，包括神经元的死亡。可通过使用本发明的化合物和组合物抑制补体对神经元细胞的作用来治疗这些疾病。神经退行性相关病症包括但不限于肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于预防、治疗和/或缓解ALS的症状。ALS是一种致命的运动神经元疾病，其特征是脊髓神经元、脑干和运动皮层退化。ALS导致肌肉力量丧失，最终导致呼吸衰竭。补体功能障碍可导致ALS，并且因此可以通过用靶向补体活性的本发明化合物和组合物的疗法来预防、治疗ALS和/或减轻症状。在一些情况下，本发明的化合物和组合物可用于促进神经再生。在一些情况下，根据美国公开号US2014/0234275或US2010/0143344中教导的任何方法(其每一个的内容通过引用整体并入本文)，本发明的化合物和组合物可用作补体抑制剂。

阿尔茨海默氏病

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于通过控制补体活性来预防和/或治疗阿尔茨海默氏病。阿尔茨海默氏病是一种慢性神经退行性疾病，其症状可包括定向障碍、记忆丧失、情绪波动、行为问题以及最终身体机能丧失。阿尔茨海默氏病被认为由与炎症相关蛋白(例如补体蛋白)有关的淀粉样蛋白的细胞外脑沉积引起(Sjoberg等人，2009.Trends in Immunology.30(2):83-90，其内容通过引用整体并入本文)。在一些情况下，本发明的化合物和组合物可以根据美国公开号US2014/0234275中教导的任何阿尔茨海默氏病治疗方法用作补体抑制剂，其内容通过引用整体并入本文。

肾脏相关指征

在一些情况下，通过抑制补体活性，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可用于治疗某些与肾脏有关的疾病、病症和/或病况。肾脏是负责从血流中清除代谢废物的器官。肾脏调节血压、泌尿***和体内平衡功能，并且因此对多种身体功能至关重要。由于独特的结构特征和暴露于血液，肾脏(与其他器官相比)可更严重地受到炎症影响。肾脏还产生其自己的补体蛋白，所述蛋白可经由感染、肾脏疾病和肾移植而被激活。在一些情况下，根据Quigg，J Immunol 2003；171:3319-24教导的方法(其内容通过引用整体并入本文)，本发明的化合物和组合物可以在某些肾脏疾病、病况和/或病症的治疗中用作补体抑制剂。

狼疮性肾炎

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物，可以通过抑制补体活性用于预防和/或治疗狼疮性肾炎。狼疮性肾炎是由称为***性红斑狼疮(SLE)的自身免疫疾病引起的肾脏炎症。狼疮性肾炎的症状包括高血压，泡沫尿，腿、脚、手或脸肿胀，关节痛，肌肉痛，发热，和皮疹。狼疮性肾炎可以通过控制补体活性的抑制剂来治疗，包括本发明的化合物和组合物。通过补体抑制来预防和/或治疗狼疮性肾炎的方法和组合物可以包括美国公开号US2013/0345257或美国专利号8,377,437中教导的任意那些，其每个的内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，本公开的化合物和/或组合物可通过结合C5和预防狼疮性肾炎中的肾脏疾病的进展用于预防和/或治疗狼疮性肾炎。与C5的结合可以通过抑制C5活性并阻断补体介导的对肾细胞的损害来预防和/或治疗狼疮性肾炎。

膜性肾小球肾炎(MGN)

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于通过抑制某些补体组分的激活而用于预防和/或治疗膜性肾小球肾炎(MGN)病症。MGN是可导致炎症和结构改变的肾脏病症。MGN由与肾毛细血管(肾小球)中的可溶性抗原结合的抗体引起。MGN可影响肾脏功能，例如过滤流体，并可导致肾脏衰竭。可以根据美国公开号US2010/0015139或国际公开号WO2000/021559中教导的通过补体抑制来预防和/或治疗MGN的方法(其每一个的内容通过引用整体并入本文)，来使用本发明的化合物和组合物。

血液透析并发症

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物，可以通过抑制补体激活而用于预防和/或治疗与血液透析有关的并发症。血液透析是一种用于维持患有肾衰竭的受试者的肾脏功能的医疗程序。在血液透析中，从外部进行从血液清除如肌酐、尿素和游离水的废物。血液透析治疗的常见并发症是由血液与透析膜之间的接触引起的慢性炎症。另一个常见的并发症是血栓形成，是指阻碍血液循环的血块的形成。研究表明这些并发症与补体激活有关。血液透析可以与补体抑制剂疗法组合以提供控制炎症应答和病理和/或预防或治疗由于肾衰竭而进行血液透析的受试者中的血栓形成的手段。可以根据DeAngelis等人在Immunobiology，2012，217(11)：1097-1105或Kourtzelis等人，Blood，2010，116(4)：631-639中所教导的任何方法(其每一个的内容通过引用整体并入本文)，来进行使用本发明的化合物和组合物治疗血液透析并发症的方法。

眼疾病

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于预防和/或治疗某些眼相关疾病、病症和/或病况。在健康的眼睛中，补体***以低水平激活，并且受到抵抗病原体的膜结合的可溶性眼内蛋白的持续调节。因此，补体的激活在与眼睛有关的几种并发症中起重要作用，并且控制补体激活可用于治疗此类疾病。根据Jha等人在MolImmunol，2007；44(16)：3901-3908或美国专利号8,753,625中教导的任何方法(其每一个的内容通过引用整体并入本文)，本发明的化合物和组合物可用作眼疾病治疗中的补体抑制剂。

年龄相关性黄斑变性(AMD)

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物，可以通过抑制眼补体活化而用于预防和/或治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)。AMD是一种慢性眼部疾病，引起中央视力模糊、中央视力盲点和/或最终丧失中央视力。中央视力影响阅读、驾驶车辆和/或识别面部的能力。AMD通常分为两种类型，非渗出性(干性)和渗出性(湿性)。干性AMD是指黄斑的恶化，黄斑是视网膜中央的组织。湿性AMD是指视网膜下的血管衰竭，导致血液和流体渗漏。几个人类和动物研究已经确定了与AMD相关的补体蛋白，并且新的治疗策略包括控制补体激活途径，如Jha等人在Mol Immunol，2007；44(16):3901-8中所讨论的。涉及使用本发明的化合物和组合物预防和/或治疗AMD的本发明的方法可以包括美国公开号US2011/0269807或US2008/0269318中教导的任何方法，其每一个的内容通过引用整体并入本文。

角膜疾病

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于通过抑制眼补体激活来预防和/或治疗角膜疾病。补体***在保护角膜免受致病性颗粒和/或炎性抗原的侵害中起重要作用。角膜是覆盖并保护虹膜、瞳孔和前房的眼睛最外前部，并且因此暴露于外部因素。角膜疾病包括但不限于圆锥角膜、角膜炎、眼疱疹和/或其他疾病。角膜并发症可导致疼痛、视力模糊、流泪、红眼、光线敏感和/或角膜疤痕。补体***对于角膜保护至关重要，但当某些补体化合物大量表达，感染清除后补体激活可能对角膜组织造成损害。在角膜疾病治疗中调节补体活性的本发明方法可以包括Jha等人在Mol Immunol，2007；44(16)：3901-8中所教导的任何方法，其内容通过引用整体并入本文。

自身免疫性葡萄膜炎

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于预防和/或治疗葡萄膜炎，葡萄膜炎是眼的葡萄膜层的炎症。葡萄膜是眼的色素区域，包括眼的脉络膜、虹膜和睫状体。葡萄膜炎引起红眼、视力模糊、疼痛、粘连，并最终可能导致失明。研究表明，自身免疫性葡萄膜炎患者的眼中存在补体激活产物，并且补体在疾病发展中起重要作用。在一些情况下，根据在Jha等人在Mol Immunol，2007.44(16)：3901-8中鉴定的任何方法(其内容通过引用整体并入本文)，本发明的化合物和组合物可以用于治疗和/或预防葡萄膜炎。

糖尿病视网膜病变

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于预防和/或治疗糖尿病视网膜病变，该疾病是由糖尿病患者的视网膜血管变化引起的疾病。视网膜病变可导致血管肿胀和流体渗漏和/或异常血管生长。糖尿病视网膜病变会影响视力，并最终导致失明。研究表明补体激活在糖尿病视网膜病变的发展中具有重要作用。在一些情况下，可以根据在Jha等人，Mol Immunol，2007.44(16)：3901-8中描述的糖尿病视网膜病变的治疗方法来使用本发明的化合物和组合物，其内容通过引用整体并入本文。

视神经脊髓炎(NMO)

在一些实施方案中，本发明的化合物、组合物例如药物组合物和/或方法可以用于治疗视神经脊髓炎(NMO)。NMO是一种自身免疫性疾病，其导致视神经受损。本发明的化合物和/或方法可以用于预防患有NMO的受试者的神经破坏。

干燥综合征

在一些实施方案中，本发明的化合物、组合物例如药物组合物和/或方法可以用于治疗干燥综合征。干燥综合征是一种眼科疾病，特征是可能灼伤和/或发痒的眼睛干涩。它是一种自身免疫性疾病，其中免疫***靶向负责滋润眼和口的这些区域中的腺体。本公开的化合物、组合物和/或方法可用于治疗和/或减轻干燥综合征的症状。

先兆子痫和HELLP综合征

在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物例如药物组合物可以用于通过补体抑制剂疗法预防和/或治疗先兆子痫和/或HELLP(代表以下综合征特征的缩写：1)溶血，2)肝酶升高和3)血小板计数低)综合征。先兆子痫是一种妊娠疾病，症状包括血压升高、肿胀、呼吸急促、肾功能障碍、肝功能受损和/或血小板计数低。先兆子痫通常通过高尿蛋白水平和高血压来诊断。HELLP综合征是溶血、肝酶升高和低血小板病况的综合征。溶血是一种涉及红血细胞破裂导致血红蛋白从红血细胞释放的疾病。肝酶升高可表明妊娠诱导的肝脏病况。低血小板水平导致血凝能力降低，从而导致过量出血的危险。HELLP与先兆子痫和肝脏病症相关。HELLP综合征通常发生在妊娠后期或分娩后。通常通过血液测试表明存在其涉及的三种病况，来诊断HELLP综合征。通常，通过诱导递送来治疗HELLP。

研究表明，补体激活在HELLP综合征和先兆子痫期间发生，并且某些补体组分在HELLP和先兆子痫期间以升高水平存在。补体抑制剂可用作治疗剂以预防和/或治疗这些病况。可以根据Heager等人在Obstetrics&Gynecology，1992，79(1)：19-26或国际公开号WO201/078622中教导的预防和/或治疗HELLP和先兆子痫的方法来使用本发明的化合物和组合物，其每一个的内容通过引用整体并入本文。

制剂

在一些实施方案中，将本发明的化合物或组合物例如药物组合物配制在水溶液中。在一些情况下，水溶液还包含一种或多种盐和/或一种或多种缓冲剂。盐可以包括氯化钠，其存在浓度可以为约0.05mM至约50mM，约1mM至约100mM，约20mM至约200mM或约50mM至约500mM。进一步地，溶液可包含至少500mM的氯化钠。在一些情况下，水溶液包括磷酸钠。磷酸钠可以以约0.005mM至约5mM，约0.01mM至约10mM，约0.1mM至约50mM，约1mM至约100mM，约5mM至约150mM，或约10mM至约250mM的浓度包含在水溶液中。在一些情况下，使用至少250mM的磷酸钠浓度。在一些实施方案中，药物组合物可包含被制备为例如与一种或多种阳离子(例如钠、钙、铵等)结合的药学上可接受的盐的C5抑制剂(例如R5000和/或其活性代谢物或变体)。

本发明的组合物可包含浓度为约0.001mg/mL至约0.2mg/mL，约0.01mg/mL至约2mg/mL，约0.1mg/mL至约10mg/mL，约0.5mg/mL至约5mg/mL，约1mg/mL至约20mg/mL，约15mg/mL至约40mg/mL，约25mg/mL至约75mg/mL，约50mg/mL至约200mg/mL，或约100mg/mL至约400mg/mL的C5抑制剂。在一些情况下，本发明的组合物包含浓度为至少400mg/mL的C5抑制剂。

本发明的组合物可包含大致、约或恰好任何下列值的浓度的C5抑制剂：0.001mg/mL、0.2mg/mL、0.01mg/mL、2mg/mL、0.1mg/mL、10mg/mL、0.5mg/mL、5mg/mL、1mg/mL、20mg/mL、15mg/mL、40mg/mL、25mg/mL、75mg/mL、50mg/mL、200mg/mL、100mg/mL或400mg/mL。在一些情况下，本发明的组合物包含浓度为至少40mg/mL的C5抑制剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物包括至少包含水和C5抑制剂(例如，环状C5抑制剂多肽)的水性组合物。本发明的水性C5抑制剂组合物可以进一步包含一种或多种盐和/或一种或多种缓冲剂。在一些情况下，本发明的水性组合物包含水、环状C5抑制剂多肽、盐和缓冲剂。

本发明的水性C5抑制剂制剂的pH水平可以为约2.0至约3.0，约2.5至约3.5，约3.0至约4.0，约3.5至约4.5，约4.0至约5.0，约4.5至约5.5，约5.0至约6.0，约5.5至约6.5，约6.0至约7.0，约6.5至约7.5，约7.0至约8.0，约7.5至约8.5，约8.0至约9.0，约8.5至约9.5，或约9.0至约10.0。

在一些情况下，本发明的化合物和组合物是根据良好生产规范(GMP)和/或当前的GMP(cGMP)制备的。用于实施GMP和/或cGMP的指南可从美国食品药品管理局(FDA)、世界卫生组织(WHO)和国际协调会议(ICH)中的一项或多项获得。

剂量和施用

为了治疗人类受试者，可以将C5抑制剂(例如R5000和/或其活性代谢物或变体)配制为药物组合物。根据待治疗的受试者、施用方式和所需的治疗类型(例如，防止、预防或治疗)，可以以与这些参数相符的方式配制C5抑制剂。在Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins,(2005)；和Encyclopediaof Pharmaceutical Technology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编,1988-1999,MarcelDekker,New York中找到了这种技术的总结，其每一个都通过引用并入本文。

可以治疗有效量提供本发明的C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)。在一些情况下，可以通过施用以下剂量来获得治疗有效量的本发明的C5抑制剂：约0.1mg至约1mg，约0.5mg至约5mg，约1mg至约20mg，约5mg至约50mg，约10mg至约100mg，约20mg至约200mg或至少200mg的一种或多种C5抑制剂。

在一些实施方案中，可以基于受试者的体重向其施用治疗量的C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)。在一些情况下，以下述剂量施用C5抑制剂：约0.001mg/kg至约1.0mg/kg，约0.01mg/kg至约2.0mg/kg，约0.05mg/kg至约5.0mg/kg，约0.03mg/kg至约3.0mg/kg，约0.01mg/kg至约10mg/kg，约0.1mg/kg至约2.0mg/kg，约0.2mg/kg至约3.0mg/kg，约0.4mg/kg至约4.0mg/kg，约1.0mg/kg至约5.0mg/kg，约2.0mg/kg至约4.0mg/kg，约1.5mg/kg至约7.5mg/kg，约5.0mg/kg至约15mg/kg，约7.5mg/kg至约12.5mg/kg，约10mg/kg至约20mg/kg，约15mg/kg至约30mg/kg，约20mg/kg至约40mg/kg，约30mg/kg至约60mg/kg，约40mg/kg至约80mg/kg，约50mg/kg至约100mg/kg，或至少100mg/kg。这样的范围可以包括适合施用于人类受试者的范围。剂量水平可高度取决于疾病的性质、药物功效、患者的状况、从业者的判断以及施用的频率和方式。在一些实施方案中，R5000和/或其活性代谢物或变体可以约0.01mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。在一些情况下，R5000和/或其活性代谢物或变体可以约0.1mg/kg至约3mg/kg的剂量施用。

在一些情况下，以调节的浓度提供C5抑制剂(例如R5000和/或其活性代谢物或变体)，以在样品、生物***或受试者中获得C5抑制剂的期望水平(例如受试者的血浆水平)。在一些情况下，样品、生物***或受试者中C5抑制剂的期望浓度可包括约0.001μM至约0.01μM，约0.005μM至约0.05μM，约0.02μM至约0.2μM，约0.03μM至约0.3μM，约0.05μM至约0.5μM，约0.01μM至约2.0μM，约0.1μM至约50μM，约0.1μM至约10μM，约0.1μM至约5μM，约0.2μM至约20μM，约5μM至约100μM，或约15μM至约200μM的浓度。在一些情况下，受试者血浆中C5抑制剂的期望浓度可以为约0.1μg/mL至约1000μg/mL。受试者血浆中C5抑制剂的期望浓度可以为约0.01μg/mL至约2μg/mL，约0.02μg/mL至约4μg/mL，约0.05μg/mL至约5μg/mL，约0.1μg/mL至约1.0μg/mL，约0.2μg/mL至约2.0μg/mL，约0.5μg/mL至约5μg/mL，约1μg/mL至约5μg/mL，约2μg/mL至约10μg/mL，约3μg/mL至约9μg/mL，约5μg/mL至约20μg/mL，约10μg/mL至约40μg/mL，约30μg/mL至约60μg/mL，约40μg/mL至约80μg/mL，约50μg/mL至约100μg/mL，约75μg/mL至约150μg/mL，或至少150μg/mL。在其他实施方案中，以足以获得以下最大血清浓度(C_max)的剂量施用C5抑制剂：至少0.1μg/mL，至少0.5μg/mL，至少1μg/mL，至少5μg/mL，至少10μg/mL，至少50μg/mL，至少100μg/mL或至少1000μg/mL。

在一些实施方案中，提供足以维持约0.1μg/mL至约40μg/mL的C5抑制剂水平的剂量，以将受试者的溶血减少约25％至约99％。

在一些实施方案中，C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)每天以足以每公斤受试者体重递送约0.1mg/天至约60mg/天的剂量施用。在一些情况下，每次剂量所获得的C_max为约0.1μg/mL至约1000μg/mL。在此类情况下，剂量之间的曲线下面积(AUC)可以为约200μg*hr/mL至约10,000μg*hr/mL。

根据本公开的一些方法，以实现期望效果所需的浓度提供C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)。在一些情况下，以将给定的反应或过程减少一半所需的量提供本发明的化合物和组合物。实现这种减少所需的浓度在本文中称为半数最大抑制浓度，或“IC₅₀”。或者，可以以将给定反应、活性或过程增加一半所需的量提供本发明的化合物和组合物。这种增加所需的浓度在本文中称为半数最大有效浓度或“EC₅₀”。

C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)可以以占组合物总重量的0.1-95％重量的量存在。在一些情况下，通过静脉内(IV)施用提供C5抑制剂。在一些情况下，通过皮下(SC)施用提供C5抑制剂。

在一些情况下，SC施用C5抑制剂(例如R5000和/或其活性代谢物或变体)可提供优于IV施用的优势。SC施用允许患者提供自我治疗。这样的治疗可能是有利的，因为患者可以在自己的家中为自己提供治疗，而无需前往提供者或医疗机构。此外，SC治疗可允许患者避免与IV施用相关的长期并发症，例如感染、静脉通路的丧失、局部血栓形成和血肿。在一些实施方案中，SC治疗可以增加患者依从性、患者满意度、生命质量、降低治疗成本和/或药物要求。

在一些情况下，每日SC施用可提供1-3剂量、2-3剂量、3-5剂量或5-10剂量内达到的稳态C5抑制剂浓度。在一些情况下，每天约0.1mg/kg至约0.3mg/kg的SC剂量可以实现大于或等于2.5μg/mL的持续的C5抑制剂水平和/或大于90％的补体活性抑制。

在SC施用后，C5抑制剂(例如R5000和/或其活性代谢物或变体)可表现出缓慢的吸收动力学(达到最大观察浓度的时间大于4至8小时)和高生物利用度(从约75％至约100％)。

在一些实施方案中，改变剂量和/或施用以调节受试者或受试者体液(例如血浆)中C5抑制剂水平的半衰期(t_1/2)。在一些情况下，t_1/2为至少1小时，至少2小时，至少4小时，至少6小时，至少8小时，至少10小时，至少12小时，至少16小时，至少20小时，至少24小时，至少36小时，至少48小时，至少60小时，至少72小时，至少96小时，至少5天，至少6天，至少7天，至少8天，至少9天，至少10天，至少11天，至少12天，至少2周，至少3周，至少4周，至少5周，至少6周，至少7周，至少8周，至少9周，至少10周，至少11周，至少12周或至少16周。

在一些实施方案中，C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)可表现出长终末t_1/2。延长的终末t_1/2可能归因于广泛的靶标结合和/或额外的血浆蛋白结合。在一些情况下，血浆和全血中C5抑制剂的t_1/2值均大于24小时。在一些情况下，C5抑制剂在人全血中于37℃孵育16小时后不丧失功能活性。

在一些实施方案中，改变剂量和/或施用以调节C5抑制剂的稳态分布容积。在一些情况下，C5抑制剂的稳态分布容积为约0.1mL/kg至约1mL/kg，约0.5mL/kg至约5mL/kg，约1mL/kg至约10mL/kg，约5mL/kg至约20mL/kg，约15mL/kg至约30mL/kg，约10mL/kg至约200mL/kg，约20mL/kg至约60mL/kg，约30mL/kg至约70mL/kg，约50mL/kg至约200mL/kg，约100mL/kg至约500mL/kg或至少500mL/kg。在一些情况下，调节C5抑制剂的剂量和/或施用以确保稳态分布容积等于总血液体积的至少50％。在一些实施方案中，C5抑制剂分布可限于血浆区室。

在一些实施方案中，C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)表现出以下总清除率：约0.001mL/hr/kg至约0.01mL/hr/kg，约0.005mL/hr/kg至约0.05mL/hr/kg，约0.01mL/hr/kg至约0.1mL/hr/kg，约0.05mL/hr/kg至约0.5mL/hr/kg，约0.1mL/hr/kg至约1mL/hr/kg，约0.5mL/hr/kg至约5mL/hr/kg，约0.04mL/hr/kg至约4mL/hr/kg，约1mL/hr/kg至约10mL/hr/kg，约5mL/hr/kg至约20mL/hr/kg，约15mL/hr/kg至约30mL/hr/kg或至少30mL/hr/kg。

可以通过改变剂量和/或施用(例如皮下施用)来调节维持受试者(例如受试者血清)中C5抑制剂的最大浓度的时间段(T_max值)。在一些情况下，C5抑制剂的T_max值为约1分钟至约10分钟，约5分钟至约20分钟，约15分钟至约45分钟，约30分钟至约60分钟，约45分钟至约90分钟，约1小时至约48小时，约2小时至约10小时，约5小时至约20小时，约10小时至约60小时，约1天至约4天，约2天到约10天，或至少10天。

在一些实施方案中，可以施用C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)而没有脱靶效应。在一些情况下，即使浓度小于或等于300μM，C5抑制剂也不抑制hERG(人ether-a-go-go相关基因)。SC注射剂量水平多达10mg/kg的C5抑制剂可耐受良好，并且不导致心血管***(例如，心室复极延长的风险增加)和/或呼吸***的任何不利影响。

可以使用在另一物种中观察到的无观察到的不良反应水平(NOAEL)确定C5抑制剂剂量。这样的物种可包括但不限于猴、大鼠、兔和小鼠。在一些情况下，可以由其他物种中观察到的NOAEL进行异速增长律，确定人类等效剂量(HED)。在一些情况下，HED导致的治疗余量(therapeutic margin)为约2倍至约5倍，约4倍至约12倍，约5倍至约15倍，约10倍至约30倍或至少30倍。在一些情况下，通过使用在灵长类动物中的暴露量和人类中估计的人类C_max水平来确定治疗余量。

在一些实施方案中，本公开的C5抑制剂在感染的情况下允许快速清除期，在感染的情况下，延长抑制补体***的被证明是有害的。

可以修改根据本发明的C5抑制剂的施用，以降低对受试者的潜在临床风险。脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)感染是已知的C5抑制剂(包括依库丽单抗)的风险。在一些情况下，可通过采取一项或多项预防步骤将脑膜炎奈瑟球菌的感染风险降至最低。这样的步骤可包括排除可能已经被这些细菌定殖的受试者。在一些情况下，预防步骤可包括与一种或多种抗生素共同施用。在一些情况下，可以联合施用环丙沙星。在一些情况下，环丙沙星可以约100mg至约1000mg(例如500mg)的剂量经口服共同施用。

在一些实施方案中，可使用自动注射器装置进行C5抑制剂施用。此类设备可允许自行施用(例如，每天施用)。该自动注射器装置可包括预加载的注射器，其中该预加载的注射器包括R5000的溶液。R5000可以以约4mg/ml至约400mg/ml的浓度存在于预装载的注射器中。R5000可以在PBS溶液中提供。该溶液可以包含防腐剂。

在一些实施方案中，R5000和/或其活性代谢物或变体可以与依库丽单抗共同施用。可以进行共同施用以减少与单独的依库丽单抗治疗相关的残留的C5活性(例如，归因于不完全抑制)。

在一些实施方案中，以以下频率施用C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)：每小时，每2小时，每4小时，每6小时，每12小时，每18小时，每24小时，每36小时，每72小时，每84小时，每96小时，每5天，每7天，每10天，每14天，每周，每两周，每3周，每4周，每月，每2个月，每3个月，每4个月，每5个月，每6个月，每年或至少每年。在一些情况下，C5抑制剂每天施用一次，或者在一天中以适当的间隔以两次、三次或更多次的亚剂量施用。

在一些实施方案中，C5抑制剂以多个每日剂量施用。在一些情况下，C5抑制剂每天施用，持续7天。在一些情况下，C5抑制剂每天施用，持续7至100天。在一些情况下，C5抑制剂每天施用，持续至少100天。在一些情况下，C5抑制剂每天施用，持续无限期。

静脉内递送的C5抑制剂可以在一段时间内，例如5分钟，10分钟，15分钟，20分钟或25分钟内通过输注来递送。施用可重复，例如定期进行。在一些实施方案中，每小时，每天，每周，每两周(即，每两周)，每三周，每四周，每5周，每6周，每7周，每8周，每月，每两个月，每三个月，每四个月，每5个月，每6个月，每8个月，每年或每年少于一次，重复施用C5抑制剂。在一些实施方案中，重复C5抑制剂施用在约1至约10天，约1至约6周，约4至约10周，约6至约12周，约8至约24周，约16至约36周，约20至约48周，约40至约80周，约60至约100周，约80至200周，约100至约300周，或超过300周的时间段内进行。在初始治疗方案之后，可以较低频率施用治疗。例如，在每两周一次施用三个月后，可以每月一次重复施用，持续六个月或一年或更长时间。施用C5抑制剂可减少、降低、增加或改变结合或任何生理有害的过程(例如，在患者的细胞、组织、血液、尿液或其他隔室中)至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，至少80％或至少90％或更多。

在施用全剂量的C5抑制剂和/或C5抑制剂组合物之前，可以给患者施用较小剂量的药物，例如全剂量的5％，并监测不良反应，例如过敏反应或输注反应，或升高的血脂水平或血压。在另一个例子中，可以监测患者的不希望的免疫刺激作用，例如增加的细胞因子(例如，TNF-α、IL-1、IL-6或IL-10)水平。

遗传易感性在一些疾病或病症的发展中起作用。因此，可以通过记录家族史或例如筛选一种或多种遗传标记或变体，来鉴定需要C5抑制剂的患者。保健提供者，例如医生、护士或家庭成员，可以在开处方或施用本发明的治疗组合物之前分析家族病史。

III.试剂盒

本文所述的任何C5抑制剂(例如，R5000和/或其活性代谢物或变体)可以作为试剂盒提供。在非限制性实例中，C5抑制剂可包含在用于治疗疾病的试剂盒中。试剂盒可包括一小瓶无菌干燥的C5抑制剂粉末，用于溶解干燥粉末的无菌溶液和用于施用C5抑制剂的输注装置的注射器。

当C5抑制剂以干燥粉末形式提供时，可以考虑在本发明的试剂盒中提供10微克至1000毫克之间的C5抑制剂，或者至少或至多这些量。

典型的试剂盒可包括至少一个小瓶、试管、长颈瓶、瓶、注射器和/或其他容器或装置，C5抑制剂制剂被置于其中，优选适当地分配到其中。试剂盒还可包括一个或多个带有无菌的、药学上可接受的缓冲液和/或其他稀释剂的第二容器。

在一些实施方案中，在硼硅酸盐小瓶中提供本发明的化合物或组合物。这样的小瓶可以包括盖(例如，橡皮塞)。在一些情况下，盖子包括

涂层的橡皮塞。盖可以用顶封(overseal)固定在适当的位置，包括但不限于铝制翻盖顶封(aluminum flip-off overseal)。

试剂盒可进一步包括使用试剂盒组件以及使用试剂盒中未包括的任何其他试剂的说明书。说明书可包括可以实施的变动。

IV.定义

生物利用度：如本文所用，术语“生物利用度”是指施用给受试者的给定量的化合物(例如，C5抑制剂)的全身利用度。可以通过在给受试者施用化合物后测量未改变形式的化合物的曲线下面积(AUC)或最大血清或血浆浓度(C_max)来评估生物利用度。AUC是当沿横坐标(X轴)的时间和沿纵坐标(Y轴)的化合物血清或血浆浓度绘制时的曲线下面积的值。通常，可以使用本领域普通技术人员已知和/或如G.S.Banker,Modern Pharmaceutics,Drugsand the Pharmaceutical Sciences,v.72,Marcel Dekker,New York,Inc.,1996中所述的方法(其内容通过引用整体并入本文)，计算特定化合物的AUC。

生物***：如本文所用，术语“生物***”是指细胞、一组细胞、组织、器官、一组器官、细胞器、生物液、生物信号传导途径(例如受体激活的信号传导途径、电荷激活的信号传导途径、代谢途径、细胞信号传导途径等)、一组蛋白、一组核酸或一组分子(包括但不限于生物分子)，其在细胞膜、细胞区室、细胞、细胞培养物、组织、器官、器官***、生物体、多细胞生物体、生物液或任何生物实体中执行至少一项生物学功能或生物学任务。在一些实施方案中，生物***是包含细胞内和/或细胞外信号传导生物分子的细胞信号传导途径。在一些实施方案中，生物***包括蛋白水解级联(例如，补体级联)。

缓冲剂：如本文所用，术语“缓冲剂”是指为了抵抗pH变化而在溶液中使用的化合物。这样的化合物可包括但不限于乙酸、己二酸，乙酸钠、苯甲酸、柠檬酸、苯甲酸钠、马来酸、磷酸钠、酒石酸、乳酸、偏磷酸钾、甘氨酸、碳酸氢钠、磷酸钾、柠檬酸钠和酒石酸钠。

清除率：如本文所用，术语“清除率”是指从生物***或流体清除特定化合物的速度。

化合物：如本文所用，术语“化合物”是指不同的化学实体。在一些实施方案中，特定化合物可以以一种或多种异构体或同位素形式(包括但不限于立体异构体、几何异构体和同位素)存在。在一些实施方案中，仅以单一此类形式提供或利用化合物。在一些实施方案中，以两种或更多种此类形式的混合物(包括但不限于立体异构体的外消旋混合物)的形式提供或利用化合物。本领域技术人员将理解，一些化合物以不同形式存在，显示出不同的性质和/或活性(包括但不限于生物活性)。在此类情况下，根据本发明选择或避免使用化合物的特定形式在本领域技术人员的普通技能范围内。例如，含有不对称取代的碳原子的化合物可以旋光形式或外消旋形式分离。

环状的或环化的：如本文所用，术语“环状的”是指连续环的存在。环状分子不必是圆形的，只需结合以形成亚基的连续链即可。环状多肽可以包括当两个氨基酸通过桥连部分连接时形成的“环状环”。环状环包含沿着桥接氨基酸之间存在的多肽的氨基酸。环状环可包含2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氨基酸。

下游事件：如本文所用，术语“下游”或“下游事件”是指在另一事件之后和/或由于另一事件而发生的任何事件。在一些情况下，下游事件是在C5裂解和/或补体激活之后并作为其结果发生的事件。此类事件可包括但不限于C5裂解产物的产生，MAC激活，溶血和溶血相关疾病(例如PNH)。

平衡解离常数：如本文所用，术语“平衡解离常数”或“K_D”是指代表两种或更多种试剂(例如，两种蛋白质)可逆分离的趋势的值。在一些情况下，K_D表示主要试剂(primaryagent)的浓度，在该浓度次要试剂(secondary agent)的总水平的一半与主要试剂缔合。

半衰期：如本文所用，术语“半衰期”或“t_1/2”是指给定过程或化合物浓度达到最终值一半所需的时间。“终末半衰期”或“终末t_1/2”是指因子的浓度达到拟平衡后因子血浆浓度降低一半所需的时间。

溶血：如本文所用，术语“溶血”是指红血细胞的破坏。

同一性：如本文所用，术语“同一性”在涉及多肽或核酸时是指序列之间的比较关系。该术语用于描述聚合序列之间的序列相关性程度，并且可以包括由特定数学模型或计算机程序(即“算法”)解决的具有缺口比对(如果有的话)的匹配单体组分的百分比。相关多肽的同一性可以通过已知方法容易地计算。这样的方法包括但不限于其他人先前所描述的那些方法(Lesk,A.M.编,Computational Molecular Biology,Oxford University Press,New York,1988；Smith,D.W.编,Biocomputing:Informatics and Genome Projects,Academic Press,New York,1993；Griffin,A.M.等人编,Computer Analysis of SequenceData,Part 1,Humana Press,New Jersey,1994；von Heinje,G.,Sequence Analysis inMolecular Biology,Academic Press,1987；Gribskov,M.等人编,Sequence AnalysisPrimer,M.Stockton Press,New York,1991和Carillo等人,Applied Math,SIAM J,1988,48,1073)。

抑制剂：如本文所用，术语“抑制剂”是指阻断或引起特定事件、细胞信号、化学途径、酶促反应、细胞过程、两个或更多个实体之间的相互作用、生物事件、疾病、病症或病况的发生减少的任何试剂。

初始加载剂量：如本文所用，“初始加载剂量”是指治疗剂的第一剂量，其可以不同于一个或多个后续剂量。初始加载剂量可用于在随后剂量施用之前达到治疗剂的初始浓度或活性水平。

静脉内：如本文所用，术语“静脉内”是指血管内的区域。静脉内施用通常是指通过注射到血管(例如静脉)中将化合物递送到血液中。

体外：如本文所用，术语“体外”是指在人工环境中(例如，在试管或反应容器中，在细胞培养物中，在培养皿中等)发生的事件，而不是在生物体(例如动物、植物或微生物)中发生的事件。

体内：如本文所用，术语“体内”是指在生物体(例如动物、植物或微生物或其细胞或组织)内发生的事件。

内酰胺桥：如本文所用，术语“内酰胺桥”是指在分子中的化学基团之间形成桥的酰胺键。在一些情况下，内酰胺桥在多肽的氨基酸之间形成。

接头：本文所用的术语“接头”是指用于连接两个或更多个实体的一组原子(例如10-1,000个原子)、一个或多个分子或其他化合物。接头可通过共价或非共价(例如，离子或疏水)相互作用连接此类实体。接头可包括两个或更多个聚乙二醇(PEG)单元的链。在一些情况下，接头可是可裂解的。

分钟体积：如本文所用，术语“分钟体积”是指每分钟从受试者的肺吸入或呼出的空气的体积。

非蛋白原的：如本文所用，术语“非蛋白原的”是指任何非天然蛋白，例如具有非天然成分如非天然氨基酸的蛋白。

患者：如本文所用，“患者”是指可能正在寻求或需要治疗、需要治疗、正在接受治疗、将要接受治疗的受试者，或正处于受过训练的专业人员针对特定疾病或病症进行护理的受试者。

药物组合物：如本文所用，术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分(例如，C5抑制剂)的组合物，所述活性成分的形式和量允许该活性成分在治疗上有效。

药学上可接受的：在本文中使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

药学上可接受的赋形剂：如本文所用，短语“药学上可接受的赋形剂”是指药物组合物中存在的除活性剂(例如，活性剂R5000和/或其活性代谢物或变体)以外的具有在患者中基本上无毒且无炎症的性质的任何成分。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是能够悬浮或溶解活性剂的媒介物。赋形剂可包括例如抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣剂、压缩助剂、崩解剂、染料(着色剂)、软化剂(emollient)、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣剂、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂和水合水。示例性的赋形剂包括但不限于：丁羟甲苯(BHT)、碳酸钙，磷酸钙(二元酸)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶(shellac)、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟乙酸钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。

血浆区室：如本文所用，术语“血浆区室”指血浆所占据的血管内空间。

盐：如本文所用，术语“盐”是指由阳离子与结合的阴离子组成的化合物。这样的化合物可以包括氯化钠(NaCl)或其他类型的盐，包括但不限于乙酸盐、氯化物、碳酸盐、氰化物、亚硝酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐。盐可以包括与一种或多种离子(例如，钠、铵、钙等)缔合的活性剂。在一些实施方案中，盐包括与一种或多种阳离子(例如钠、铵、钙等)缔合的R5000(或其活性代谢物或变体)。

样品：如本文所用，术语“样品”是指从来源获取和/或提供用于分析或处理的等分试样或部分。在一些实施方案中，样品来自生物来源，例如组织、细胞或组分部分(例如，体液，包括但不限于血液、粘液、淋巴液、滑液、脑脊髓液、唾液、羊水、脐带血、尿液、***液和***)。在一些实施方案中，样品可以是或包括从整个生物体或其组织、细胞或组分部分的亚组或其级分或部分制备的匀浆、裂解物或提取物，包括但不限于例如血浆，血清，脊髓液，淋巴液，皮肤、呼吸道、肠道和泌尿生殖道的外部部分，眼泪，唾液，乳汁，血细胞，肿瘤或器官。在一些实施方案中，样品是或包含培养基，例如营养肉汤或凝胶，其可以包含细胞组分例如蛋白。在一些实施方案中，“初始”样品是来源的等分试样。在一些实施方案中，对初始样品进行一个或多个处理(例如，分离、纯化等)步骤，以制备用于分析或其他用途的样品。

皮下的：如本文所用，术语“皮下的”是指皮肤下面的空间。皮下施用是在皮肤下递送化合物。

受试者：如本文所用，术语“受试者”是指可以例如根据实验、诊断、预防和/或治疗目的向其施用本发明的化合物的任何生物体。典型的受试者包括动物(例如哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、猪受试者、非人灵长类动物和人)。

基本上：如本文所用，术语“基本上”是指表现出所关注的特征或性质的全部或接近全部广度或程度的定性条件。生物学领域的普通技术人员将理解，生物学和化学现象极少(如果有的话)完整完成和/或进行到完整状态或达到或避免绝对结果。因此，本文中使用的术语“基本上”来涵盖许多生物学和化学现象中固有的可能缺乏的完整性。

治疗有效量：如本文所用，术语“治疗有效量”是指施用于患有或易患有疾病、病症和/或病况的受试者时足以治疗、改善该疾病、病症和/或病况的症状，诊断、预防和/或延迟该疾病、病症和/或病况的发作的递送试剂(例如，C5抑制剂)的量。

潮气量：如本文所用，术语“潮气量”是指呼吸之间(在没有任何额外努力的情况下)置换的正常肺空气体积。

T_max：如本文所用，术语“T_max”是指在受试者或流体中维持化合物的最大浓度的时间段。

治疗：如本文所用，术语“治疗”是指部分或完全减轻、改进、改善、缓解特定的疾病、病症和/或病况，延迟其发作，抑制其进展，减轻其严重程度和/或降低其一种或多种症状或特征的发生率。为了降低发展成与疾病、病症和/或病况相关的病理的风险，可以对未表现出疾病、病症和/或病况的迹象的受试者和/或仅表现出疾病、病症和/或病况的早期迹象的受试者进行治疗。

治疗剂量：如本文所用，“治疗剂量”是指在解决或减轻治疗指征的过程中施用的治疗剂的一个或多个剂量。可以调节治疗剂量以维持治疗剂在体液或生物***中的期望浓度或活性水平。

分布容积：如本文所用，术语“分布容积”或“V_dist”是指以与血液或血浆中相同浓度在体内包含化合物总量所需的流体容积。分布体积可以反映化合物在血管外组织中的存在程度。与血浆蛋白组分相比，大分布体积反映，与血浆蛋白组分相比化合物易于结合组织组分。在临床环境中，V_dist可用于确定用以获得化合物稳态浓度的该化合物的加载剂量

V.等价物和范围

尽管已经具体示出和描述了本发明的各种实施方案，但是本领域技术人员理解，可以在不脱离由所附权利要求限定的发明的精神和范围的情况下，在形式和细节上进行各种改变。

本领域技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述的本发明具体实施方案的许多等同方案。本发明的范围不旨在限于以上描述，而是如所附权利要求书中所述。

在权利要求中，诸如“a”、“an”和“the”的冠词可以表示一个或多于一个，除非相反地指出或从上下文中明显可见。如果一个或多于一个或所有的组成员在给定的产品或方法中存在、被使用或与之相关，则在组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或描述将被认为得到满足，除非另有说明或从上下文显而易见。本发明包括这样的实施方案，其中该组中的恰好一个成员在给定的产品或方法中存在、被使用或与之相关。本发明包括这样的实施方案，其中多于一个或所有的组成员在给定的产品或方法中存在、被使用或与之相关。

还应注意，术语“包括”旨在是开放的并且允许但不要求包括额外的元件或步骤。因此，当在本文中使用术语“包括”时，也包含和公开了术语“由...组成”和“或包括”。

在给出范围时，包括端点。此外，应理解，除非另外指出或从上下文和本领域普通技术人员的理解中显而易见，否则在本发明的不同实施方案中，表示为范围的值可以认为是所述范围内的任何特定值或子范围，至该范围下限单位的十分之一，除非上下文另有明确规定。

另外，应当理解，落入现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任一项或多项权利要求中排除。由于这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，因此即使本文未明确排除，也可以将其排除。不论出于何种原因，不管是否与现有技术的存在有关，本发明的组合物的任何具体实施方案(例如，任何核酸或由其编码的蛋白，任何生产方法，任何使用方法，等等)都可以从任一项或多项权利要求中排除。

所有引用的来源，例如本文引用的参考文献、出版物、数据库、数据库条目和技术，即使未在引用中明确指出，也都通过引用引入本申请中。如果引用源与本申请的声明存在冲突，则以本申请中的声明为准。

章节和表标题并非旨在进行限制。

实施例

实施例1、R5000水溶液的制备

使用标准固相Fmoc/tBu方法合成多肽。使用Rink酰胺树脂的标准方案，在Liberty自动微波肽合成仪(CEM，Matthews NC)上进行合成，尽管也可以使用其他没有微波功能的自动化合成仪。所有氨基酸均购自商业来源。所用的偶联剂是2-(6-氯-1-H-苯并***-l-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)，并且碱是二异丙基乙胺(DIEA)。用95％TFA、2.5％TIS和2.5％水从树脂上裂解多肽3小时，然后通过***沉淀进行分离。使用C18柱，用乙腈/水0.1％TFA在20分钟内从20％-50％的梯度，在反相制备型HPLC上纯化粗制多肽。收集含有纯多肽的级分并冻干，并通过LC-MS分析所有多肽。

如国际公开号WO2017/105939中所述，将R5000(SEQ ID NO：1)制备为包含15个氨基酸(其中4个为非天然氨基酸)、乙酰化N-末端和C-末端羧酸的环肽。核心肽的C-末端赖氨酸具有修饰的侧链，形成N-ε-(PEG24-γ-谷氨酸-N-α-十六碳酰基)赖氨酸残基。该修饰的侧链包括连接L-γ谷氨酸残基的聚乙二醇间隔子(PEG24)，衍生自棕榈酰基。R5000的环化通过L-Lys1和L-Asp6的侧链间的内酰胺桥进行。R5000中的所有氨基酸均为L-氨基酸。R5000的分子量为3562.23g/mol，并且化学式为C₁₇₂H₂₇₈N₂₄O₅₅。

与依库丽单抗一样，R5000阻断C5蛋白水解裂解为C5a和C5b。与依库丽单抗不同，R5000还可以与C5b结合并阻断C6结合，其阻止了MAC的后续组装。

将R5000制备为注射用水溶液，其在pH 7.0的50mM磷酸钠和76mM氯化钠的制剂中含有40mg/mL的R5000。根据当前的良好生产规范(cGMPs)，将所得的组合物用于制备医疗产品，该医疗产品包括1毫升注射器和29规格、¹/₂英寸扎针(staked needle)，置于自行施用装置(ULTRASAFE PLUS^TM,Becton Dickenson,Franklin Lakes,NJ)中。

实施例2、剂量发现研究

在PNH患者中进行了一项剂量发现研究，以评估R5000的安全性、耐受性、初步功效、药代动力学和药效学。这项研究是一项开放标签的12周研究，可以长期延长。该研究计划是在全球范围内开展的，旨在解决3个PNH人群：(队列A)未经依库丽单抗治疗的受试者；(队列B)在筛选前接受了至少6个月依库丽单抗治疗的受试者；和(队列C)在筛选前接受了至少6个月依库丽单抗治疗且显示应答不足(乳酸脱氢酶水平>1.5倍上限正常)的受试者。患者在第1天通过皮下注射0.3mg/kg加载剂量而接受R5000，随后在前两周每日剂量为0.1mg/kg。从第2周随访开始，当乳酸脱氢酶(LDH)水平等于或高于1.5倍上限正常(ULN)时，每日剂量增加至0.3mg/kg。该研究的主要功效终点是获得LDH水平从基线水平变化为从研究的第6周到第12周的平均水平。

队列A

表1列出了队列A的研究人群细节。

表1.队列A研究人群

在队列A中，使用测试经典和旁路途径活性的测定法测试患者样品的补体活性(图1中的代表性实例)。

根据制造商的说明，通过

ELISA(Euro Diagnostica,Malmo，瑞典)测量基于C5b-9沉积的旁路途径活性，并表示为百分比补体活性。经典途径活性通过溶血活性评估。使用绵羊红血细胞(RBC)溶血测定法测试溶血活性。该测定法测试经典途径的补体成***解预先包被有兔抗绵羊RBC抗体的绵羊RBC的功能能力。当将包被抗体的RBC与测试血清一起孵育时，补体的经典途径被激活并产生溶血，并通过血红蛋白的释放进行监测。在该测定法中，将抗体致敏的绵羊红血细胞用作裂解的媒介物，并测试患者样品的溶血活性。在24周内用R5000治疗观察到了补体活性(经典途径和旁路途径)的快速、接近完全且持续的抑制。

队列A的乳酸脱氢酶(LDH)水平在初始治疗时急剧下降，并在研究的第12周和长期延长研究的第36周保持接近1.5x ULN水平(见图2)。LDH水平从基线降低至研究的6-12周的平均水平。观察到的水平与其他人报告的使用依库丽单抗治疗所观察到的水平相似(参见Hillmen等人，N Engl J Med 2006和U.S.FDA/CDER(2007)BLA 125166PharmacometericsReview of

)。具有最高基线LDH水平[2,435单位/升(U/L)]的32岁男性高加索人患者对R5000治疗的反应性最高(见图3)，LDH水平自基线降低88％。

在队列A中，所有患者均成功完成了12周的用药。在那些输血依赖的患者中，完成最小12周R5000用药的患者有50％在治疗期间不需要输血。此外，如通过慢性疾病治疗功能评估(FACIT)疲劳评分所评价的，患者的生命质量(QOL)得以提高(见图4)。病人调查结果表明，皮下自行注射施用的平均患者满意度在“满意”和“非常满意”之间。

队列B

表2中显示了队列B的研究人群特征。

表2.队列B研究人群

先前的研究表明，依库丽单抗治疗3年后出现了两个不同的患者群体：(1)输血依赖；和(2)不依赖输血(见Hillmen等，Br J Hematol 2013)。输血依赖的患者是指在先前6个月(治疗的第三年末)至少接受一次输血的患者。不依赖输血的患者是指在先前6个月内不需要输血的患者。根据这项研究，80％的治疗3年的患者不依赖输血，而20％依赖输血。在本研究中，该队列中过多代表是在长期疗法中仍依赖输血的对依库丽单抗反应较差的患者(研究中为69％，Hillmen等人观察的是20％)。

在依库丽单抗“清除”期间，通过绵羊RBC溶血测定法观察到了对补体活性的接近完全、持续且不间断的抑制，其超过了依库丽单抗低谷第0周出现的抑制水平(见图5)。在不依赖输血的患者中，改用R5000导致稳定的LDH水平，在5例患者中有4例没有突破性溶血发作，而在该队列的11例输血依赖的患者中有7例观察到了突破性溶血(图6)。患有突破性溶血的患者均能够在研究的第4周至第10周恢复使用依库丽单抗治疗而无并发症。在长期延长研究中，来自输血依赖组和不依赖输血组的各两名患者仍接受治疗，并且在长达48周的时间内继续表现出处于或接近1.5ULN水平的LDH水平。图7显示了一个患者示例，该示例成功地从依库丽单抗转换为R5000，并且在6个月内没有LDH偏移。该患者是一名28岁的不依赖输血的男性高加索人，其已接受7年的依库丽单抗治疗。

队列C

在对依库丽单抗应答不足且有LDH水平升高史的患者中，所有3例患者(2例不依赖输血的和1例输血依赖)均完成了12周的用药，并保持了稳定的平均LDH水平。

队列C中的第一名患者是一名53岁的男性高加索人，其LDH水平升高，并记录有对依库丽单抗的耐受性(每2周450mg)，其特征是疲劳和输注后疼痛。改用R5000后，患者的LDH水平在16周内得到了良好控制(见图8)，并且疼痛药逐步下降(down-titrated)。

组合分析

0.3mg/kg剂量的R5000表现出一致且有效的溶血抑制水平，在谷底时大于或等于95％(图9)。在7/12(58％)的输血依赖的转换受试者中观察到突破性的血管内溶血导致早期停药并恢复为依库丽单抗治疗，但仅在1/7(14％)的依赖输血的受试者中观察到这地点。在从依库丽单抗转换为R5000的所有不依赖输血的患者(n＝7)中，从队列B和队列C汇总的平均LDH和血红蛋白水平稳定(见图10)。从依库丽单抗转换为R5000的受试者的突破性溶血与依库丽单抗的清除低于治疗水平相符，发生在第4周至第10周之间(见图11)。研究数据的事后分析还证实，转换时<2xULN的绝对网织红血细胞计数可用于预测在清除期间成功转换为R5000(见图12)。这些研究结果表明，预先存在的C3介导的血管外溶血是从依库丽单抗转换为R5000的受试者的突破性血管内溶血的主要风险因子。因此，包括将受试者治疗从依库丽单抗治疗转换为R5000治疗的用R5000治疗受试者的方法可包括在转换前确认这些受试者中缺乏预先存在的C3介导的血管外溶血。此类方法可基于输血依赖性和/或升高的网织红血细胞排除受试者。

安全性和耐受性

在超过500个患者周后，由于耐受性问题而无需给药中断、逐步降低剂量或停药。相似地，未观察到脑膜炎球菌感染或血栓栓塞事件。通过远程监控(通过智能手机)观察到100％的自行施用遵从性。观察到的大多数不良事件被认为与R5000无关，最常见的相关不良事件是头痛。最终，在超过3500次自行施用的注射中，仅观察到9个轻度(1级)注射部位发红(ISR)例。这些发现支持在未来的治疗中使用0.3mg/kg剂量的R5000。

序列表

<110> RA制药公司（RA PHARMACEUTICALS, INC.）

<120> 补体活性调节剂

<130> 2011.1032PCT

<140> PCT/US2018/XXXXXX

<141> 2018-12-04

<150> 62/769,751

<151> 2018-11-20

<150> 62/685,314

<151> 2018-06-15

<150> 62/629,156

<151> 2018-02-12

<150> 62/594,486

<151> 2017-12-04

<160> 1

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /注意="人工序列的描述: 合成肽"

<220>

<223> N-端 Ac

<220>

<221> SITE

<222> (1)..(6)

<223> /注意="残基之间的内酰胺桥"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> N-甲基-天冬氨酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> 叔丁基甘氨酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> 7-氮杂色氨酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> 环己基甘氨酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> N-ε-（PEG24-γ-谷氨酸-N-α-十六碳酰基）赖氨酸

<400> 1

Lys Val Glu Arg Phe Asp Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Tyr Pro Xaa Lys

1 5 10 15

Claims (60)

1.一种治疗受试者阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法，其中所述受试者先前未曾用依库丽单抗治疗，所述方法包括由受试者通过皮下注射每日自行施用R5000至少12周。

2.根据权利要求1所述的方法，其中使用预加载的注射器来施用R5000。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中以约0.1mg/kg至约0.3mg/kg的剂量施用R5000。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中施用R5000的初始加载剂量，所述初始加载剂量包含约0.3mg/kg的R5000。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R5000以约0.1mg/kg的初始治疗剂量施用约2周，此后是约0.3mg/kg的改良治疗剂量，其中受试者乳酸脱氢酶(LDH)水平大于或等于R5000施用前两周期间上限正常(ULN)水平的1.5倍。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中施用R5000至少24周。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中施用R5000至少48周。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在R5000施用1周后，受试者样品中溶血水平百分比降低约90％或更多。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在大于50％的R5000施用期间内，受试者LDH水平小于四倍ULN水平。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中降低了突破性溶血的风险。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述受试者在R5000施用期间从输血依赖的受试者转变为不依赖输血的受试者。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中受试者的生命质量得到改善，其中受试者的生命质量通过慢性疾病治疗功能评估(FACIT)疲劳评分确定。

13.一种在受试者中治疗PNH的方法，其中所述受试者正在接受依库丽单抗治疗，所述方法包括将受试者从依库丽单抗治疗转换为通过皮下注射每天自行施用R5000至少12周。

14.根据权利要求13所述的方法，其中使用预加载的注射器来施用R5000。

15.根据权利要求13或14所述的方法，其中以约0.1mg/kg至约0.3mg/kg的剂量施用R5000。

16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中以约0.1mg/kg的初始治疗剂量施用的R5000约2周，随后是约0.3mg/kg的改良治疗剂量，其中受试者LDH水平大于或等于R5000施用前两周期间ULN水平的1.5倍。

17.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中施用R5000至少24周。

18.根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其中施用R5000至少48周。

19.根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中在R5000施用1周后，受试者样品中溶血水平百分比降低约90％或更多。

20.根据权利要求13-19中任一项所述的方法，其中在大于50％的R5000施用期内，受试者LDH水平小于四倍ULN水平。

21.根据权利要求13-20中任一项所述的方法，其中降低了突破性溶血的风险。

22.根据权利要求13-21中任一项所述的方法，其中所述受试者选自输血依赖的受试者和不依赖输血的受试者。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者是不依赖输血的受试者，并且其中受试者LDH水平降低至小于四倍ULN水平。

24.根据权利要求23所述的方法，其中受试者LDH水平降低至等于或小于1.5倍ULN水平。

25.根据权利要求13-24中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出对依库丽单抗治疗的应答不足。

26.根据权利要求25所述的方法，其中对依库丽单抗治疗的不足应答与受试者中C5裂解的无效抑制有关。

27.根据权利要求25或26所述的方法，其中对依库丽单抗治疗的不足应答与低依库丽单抗剂量和/或低受试者血浆依库丽单抗水平有关。

28.根据权利要求25-27中任一项所述的方法，其中对依库丽单抗治疗的不足应答与所述受试者中依库丽单抗的清除有关。

29.根据权利要求25-28中任一项所述的方法，其中由于受试者依库丽单抗不耐受而降低了依库丽单抗剂量。

30.根据权利要求29所述的方法，其中受试者依库丽单抗不耐受包括疲劳和输注后疼痛中的一种或多种。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中通过连续的R5000治疗控制至少一次突破性溶血的发生。

32.根据权利要求13-30中任一项所述的方法，其中所述方法包括筛选所述受试者的至少一种突破性溶血的风险因子，其中所述突破性溶血与从依库丽单抗治疗转换为R5000治疗相关。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述至少一种风险因子包括预先存在的C3介导的血管外溶血。

34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述至少一种风险因子包括输血依赖。

35.根据权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述至少一种风险因子包括大于或等于2倍ULN水平的受试者基线网织红血细胞水平。

36.一种治疗受试者PNH的方法，其中所述受试者在先前的6个月内已接受依库丽单抗治疗，所述方法包括每天通过皮下注射自行施用R5000至少12周，其中所述受试者在自行施用R5000的至少前4周内不接受依库丽单抗治疗。

37.根据权利要求36所述的方法，其中使用预加载的注射器来施用R5000。

38.根据权利要求36或37所述的方法，其中以约0.1mg/kg至约0.3mg/kg的剂量施用R5000。

39.根据权利要求36-38中任一项所述的方法，其中以约0.1mg/kg的初始治疗剂量施用R5000约2周，随后是约0.3mg/kg的改良治疗剂量，其中受试者LDH水平大于或等于R5000施用前两周期间ULN水平的1.5倍。

40.根据权利要求36-39中任一项所述的方法，其中施用R5000至少24周。

41.根据权利要求36-40中任一项所述的方法，其中施用R5000至少48周。

42.根据权利要求36-41中任一项所述的方法，其中在R5000施用1周后，受试者样品中溶血水平百分比降低约90％或更多。

43.根据权利要求36-42中任一项所述的方法，其中在大于50％的R5000施用期内，受试者LDH水平小于四倍ULN水平。

44.根据权利要求36-43中任一项所述的方法，其中降低了突破性溶血的风险。

45.根据权利要求36-44中任一项所述的方法，其中所述受试者选自输血依赖性受试者和不依赖输血的受试者。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述受试者是不依赖输血的受试者，并且其中受试者LDH水平降低至小于四倍ULN水平。

47.根据权利要求46所述的方法，其中受试者LDH水平降低至等于或小于1.5倍ULN水平。

48.根据权利要求36-47中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出对依库丽单抗治疗的不足应答。

49.根据权利要求48所述的方法，其中对依库丽单抗治疗的不足应答与受试者中C5裂解的无效抑制有关。

50.根据权利要求48或49所述的方法，其中对依库丽单抗治疗的不足应答与低依库丽单抗剂量和/或低受试者血浆依库丽单抗水平有关。

51.根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中对依库丽单抗治疗的不足应答与所述受试者中依库丽单抗的清除有关。

52.根据权利要求48-51中任一项所述的方法，其中由于受试者依库丽单抗不耐受而降低了依库丽单抗剂量。

53.根据权利要求52所述的方法，其中受试者依库丽单抗不耐受包括疲劳和输注后疼痛中的一种或多种。

54.根据权利要求36-53中任一项所述的方法，其中所述方法包括筛选所述受试者的至少一种突破性溶血的风险因子，其中所述突破性溶血与从依库丽单抗治疗转换为R5000治疗相关。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述至少一种风险因子包括预先存在的C3介导的血管外溶血。

56.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述至少一种风险因子包括输血依赖。

57.根据权利要求54-56中任一项所述的方法，其中所述至少一种风险因子包括大于或等于2倍ULN水平的受试者基线网织红血细胞水平。

58.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述R5000以盐的形式施用。

59.根据权利要求58所述的方法，其中所述R5000盐包含一种或多种阳离子。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述一种或多种阳离子包括钠、钙和铵中的至少一种。

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