CN111683659B - 一种氨基吡喃衍生物的组合物 - Google Patents
一种氨基吡喃衍生物的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111683659B CN111683659B CN201980012017.XA CN201980012017A CN111683659B CN 111683659 B CN111683659 B CN 111683659B CN 201980012017 A CN201980012017 A CN 201980012017A CN 111683659 B CN111683659 B CN 111683659B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- weight
- pharmaceutical formulation
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 154
- FUHVVLMYNYHJPB-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-amine Chemical group NC1OC=CC=C1 FUHVVLMYNYHJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 103
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 65
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 47
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 47
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 47
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 47
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 42
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 32
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 23
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 22
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 22
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 20
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 20
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 20
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 20
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 16
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- -1 glidants Substances 0.000 claims description 14
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 claims description 7
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 7
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 6
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N Dodecyl gallate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 3
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010386 dodecyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 3
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010387 octyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000574 octyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N octyl gallate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims 2
- ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Mg+2].[Si+4] ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 190
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 25
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 32
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 17
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 14
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 11
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 10
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 10
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ASJCVVGLGXVRGQ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-methoxybenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1OC ASJCVVGLGXVRGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N carbofuran Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种通式(A)化合物或者药学上可接受的盐或前药的组合物及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基吡喃衍生物的组合物,更具体地说,涉及含氨基吡喃衍生物的口服固体制剂及其制备方法。
背景技术
国际专利申请WO2015/192701和WO2015/192714公开了一系列氨基吡喃环衍生物,是一种较好的DPPIV抑制剂,具有预防和/或治疗2型糖尿病的潜能,例如式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物,式(III)化合物为式(II)化合物的二盐酸盐等相关结构具有良好的降低血糖的功能,可用于治疗2型糖尿病,其结构如下所示:
发明内容
本发明通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物存在易产生杂质、不稳定、质量不可控、不利于药物制剂的制备等缺点。
本发明提供了一种氨基吡喃衍生物的制剂,以便患者方便使用,制剂具有稳定、杂质少、质量可控的特点。
本发明提供了一种包含中性辅料的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物制剂,解决了其易产生杂质、不稳定、质量不可控、不利于药物制剂的制备等缺点。
本发明提供了一种不包含还原糖的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物制剂,解决了其易产生杂质、不稳定、质量不可控、不利于药物制剂的制备等缺点。
本发明提供了一种通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物制剂的制备方法。
本发明提供了一种通式(A)化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐或前药,其中
R1各自独立的选自H、F、Cl、Br或I;
R2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基,所述烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br或I的取代基所取代;
环D选自5元杂芳环基,所述的杂芳环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、C1-4烷基、S(=O)2-C1-4烷基或D1的取代基所取代,所述的杂芳环基含有2或3个N原子;
D1各自独立的选自5元杂芳环基,所述的杂芳环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或C1-4烷基的取代基所取代,所述的杂芳环基含有2、3或4个N原子;
n选自0、1、2、3、4或5。
在特定实例中,一种通式(A)化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐或前药,其中
R1各自独立的选自H或F;R2各自独立的选自H或三氟甲基;
环D选自咪唑或吡唑,所述的咪唑或吡唑任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、甲基、乙基、异丙基S(=O)2-甲基、S(=O)2-乙基、S(=O)2-异丙基或D1的取代基所取代;
D1各自独立的选自四氮唑,所述的四氮唑任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、甲基、乙基或异丙基的取代基所取代;
n选自0、1、2、3、4或5。
在特定实例中,一种通式(A)化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐或前药,其中药学上可接受的盐选自苯磺酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、S-(+)-扁桃酸盐、丙酸盐、巴豆酸盐、糠酸盐、肉桂酸盐、乙磺酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、富马酸盐、甲酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙醇酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐或苹果酸盐。
根在特定实例中,一种通式(A)化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐或前药,其中式(A)化合物选自如下结构之一:
本发明提供了一种含有通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的稳定的药物制剂;包含的制剂规格包括但不限于0.1-1mg,1-5mg,5-10mg,10-15mg,15-20mg,20-25mg,25-30mg,30-35mg,35-40mg,40-45mg和45-50mg规格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物;更具体来说,本制剂所含规格但不限于0.5mg,5mg,10mg,12.5mg,15mg,20mg、25mg和30mg规格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物;更优选5mg,12.5mg,15mg,25mg,30mg规格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物。
通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物在制剂中的所占比例包括但不限于,0.1%-50%重量百分比,0.1%-1%重量百分比、0.1%-2%重量百分比、0.1%-5%重量百分比、1%-10%重量百分比、5%-10%重量百分比、10%-25%重量百分比、20%-35%重量百分比、30-40%重量百分比、25%-50%重量百分比。例如通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物占制剂的百分比选自但不限于0.1%重量百分比、0.7%重量百分比、1%重量百分比、7.1%重量百分比、25.0%重量百分比、8.3%重量百分比、21.4%重量百分比、31.5%重量百分比、31.3%重量百分比、37.5%重量百分比、41.7%重量百分比,优选于高载药量的制剂。
在特定实例中,通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物在制剂中的含量选自0.1%-50%重量百分比、0.1%-1%重量百分比、0.1%-2%重量百分比、0.1%-5%重量百分比、1%-10%重量百分比、5%-10%重量百分比、10%-25%重量百分比、20%-35%重量百分比、0.1%-0.2%重量百分比、0.6%-0.8%重量百分比、7.0%-9.0%重量百分比、6.0%-8.0%重量百分比、20.5%-22.5%重量百分比、24.0%-26.0%重量百分比、30.0%-32.0%重量百分比、36.5%-38.5%重量百分比。
在通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的制剂中,所用辅料优选使用中性稀释剂,所述稀释剂不含还原糖或还原糖混合物(稀释剂中允许含有少量以杂质形式存在的还原糖),辅料种类包括但不限于稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、抗氧剂或甜味剂。
中性稀释剂为不含离子电荷的稀释剂。
在本发明的特定实例中,所用辅料占制剂重量百分比不低于90%,在本发明的另一些特定实例中,所用辅料占制剂重量百分比不低于80%,在本发明的还有一些特定实例中,所用辅料占制剂重量百分比不低于70%,在本发明的也有一些特定实例中,所用辅料占制剂重量百分比不低于60%,在本发明的也有一些特定实例中,所用辅料占制剂重量百分比不低于50%,在本发明的也有一些特定实例中,所用辅料占制剂重量百分比不低于40%。
在本发明的特定实例中,所用辅料占制剂重量百分比选自90%-99.9%、80%-99.9%、70%-99.9%、60%-99.9%、50%-99.9%、40%-99.9%。
本发明中所用的稀释剂包括但不限于蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和山梨醇中的一种或多种。本发明中优选于使用的稀释剂包括但不限于甘露醇、微晶纤维素、淀粉或预胶化淀粉中的一种或多种。
本发明中通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物药物制剂的辅料所选稀释剂不含有一水乳糖、硅化微晶纤维素、羟乙基纤维素、无水乳糖、葡萄糖、麦芽糖及其它还原性糖。
在本发明的特定实例中,稀释剂所占制剂重量百分比为80%-90%,在本发明的也有一些特定实例中,稀释剂所占制剂重量百分比为70%-80%,在本发明的还有一些特定实例中,稀释剂所占制剂重量百分比为60%-70%,在本发明的还有一些特定实例中,稀释剂所占制剂重量百分比为50%-60%。
在特定实例中,稀释剂所占制剂重量百分比选自40%-96%、50%-96%、60%-96%、70%-96%、80%-96%或90%-96%、50%-99%。
在本发明的特定实例中,稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于10-50mg,20-50mg,30-50mg,40-50mg。在其它一些特定实例中,稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于20-60mg,30-60mg,40-60mg,50-60mg。在其它一些特定实例中,稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于20-70mg,30-70mg,40-70mg,50-70mg,60-70mg。在其它一些特定实例中,稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于30-80mg,40-80mg,50-80mg,60-80mg,70-80mg。在其它一些特定实例中,稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于40-90mg,50-90mg,60-90mg,70-90mg,80-90mg。在其它一些特定实例中,稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于40-100mg,50-100mg,60-100mg,70-100mg,80-100mg。
在其它一些特定实例中,稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于100-150mg,110-150mg,120-150mg,130-150mg,140-150mg。在其它一些特定实例中,稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于150-200mg,160-200mg,170-200mg,180-200mg,190-200mg。在其它一些特定实例中,稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于200-250mg,210-250mg,220-250mg,230-250mg,240-250mg。在其它一些特定实例中,稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于250-300mg,260-300mg,270-300mg,280-300mg,290-300mg。在其它一些特定实例中,稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于300-350mg,310-350mg,320-350mg,330-350mg,340-350mg。
在本发明的特定实例中,稀释剂选择为两种稀释剂的混合物,本发明优选微晶纤维素和甘露醇。在特定实例中,该混合物占制剂的重量百分比为40%-96%,微晶纤维素占该混合物的重量百分比为55%-75%。该混合物占制剂的重量百分比为40%-90%,其中微晶纤维素占制剂重量百分比为40%-60%。在另一些特定实例中,该混合物占制剂的重量百分比为50%-90%,其中微晶纤维素占制剂重量百分比为50%-70%。在另一些特定实例中,该混合物占制剂的重量百分比为60%-90%,其中微晶纤维素占制剂重量百分比为10%-50%。在另一些特定实例中,该混合物占制剂的重量百分比为70%-90%,其中微晶纤维素占制剂重量百分比为20%-50%。
在特定实例中,所述稀释剂选择为两种稀释剂的混合物,本发明优选微晶纤维素和甘露醇。所述此混合物占制剂含量选自40%-96%重量百分比、50%-90%重量百分比、60%-90%重量百分比、70%-96%重量百分比、80%-96%重量百分比、90%-96%重量百分比,其中微晶纤维素所占此混合物的含量选自10%-90%重量百分比、40%-60%重量百分比、10%-50%重量百分比、50%-70%重量百分比、55%-75%重量百分比、20%-50%重量百分比。
在特定实例中,稀释剂选择为两种稀释剂的混合物,本发明优选微晶纤维素和甘露醇。在特定实例中,该混合物在单位制剂中用量为30-50mg,其中微晶纤维素为30-40mg。在另一些特定实例中,该混合物在单位制剂中为30-60mg,其中微晶纤维素用量为20-40mg。在另一些特定实例中,该混合物在单位制剂中用量为30-70mg,其中微晶纤维素用量为10-40mg。
在另一些特定实例中,该混合物在单位制剂中用量为30-80mg,其中微晶纤维素用量为10-50mg。在另一些特定实例中,该混合物在单位制剂中用量为80-100mg,其中微晶纤维素用量为20-50mg。在另一些特定实例中,该混合物在单位制剂中用量为80-120mg,其中微晶纤维素用量为20-60mg。在另一些特定实例中,该混合物在单位制剂中用量为80-140mg,其中微晶纤维素用量为20-70mg。在另一些特定实例中,该混合物在单位制剂中用量为100-160mg,其中微晶纤维素用量为30-80mg。在另一些特定实例中,该混合物在单位制剂中用量为100-180mg,其中微晶纤维素用量为30-90mg。在另一些特定实例中,该混合物在单位制剂中用量为100-200mg,其中微晶纤维素用量为30-100mg。在另一些特定实例中,该混合物在单位制剂中用量为100-220mg,其中微晶纤维素用量为30-110mg。在另一些特定实例中,该混合物在单位制剂中用量为100-240mg,其中微晶纤维素用量为30-120mg。在另一些特定实例中,该混合物在单位制剂中用量为100-260mg,其中微晶纤维素用量为30-130mg。
在特定实例中,制剂处方含34.81mg微晶纤维素和17.40mg甘露醇。
在特定实例中,制剂处方含15.00mg微晶纤维素和37.22mg甘露醇。
在特定实例中,制剂处方含微晶纤维素17.4mg和甘露醇34.8mg。
在特定实例中,制剂处方含55.59mg微晶纤维素和111.18mg甘露醇。
在本发明的特定实例中,药物制剂包含一种或几种润滑剂或助流剂。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油中的一种或多种。本发明优选硬脂酸镁。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁和滑石粉中的一种或多种。
在特定实例中,润滑剂在单位制剂中的用量包括但不限于0.25-0.5mg、0.25-0.6mg、0.25-0.7mg、0.25-0.8mg、0.25-0.9mg、0.25-1.0mg、0.25-1.1mg、0.25-1.2mg、0.25-1.3mg、0.25-1.4mg、0.25-1.5mg、1.0-2.0mg、1.0-2.5mg、1.0-3.0mg、1.0-3.5mg、1.0-4.0mg、1.0-4.5mg、1.0-5.0mg。
在特定实例中,助流剂在单位制剂中的用量包括但不限于1-5mg、2-6mg、3-7mg、4-8mg。
特定实例中,润滑剂的用量占制剂的重量百分比包括但不限于0.05%-0.1%、0.05%-0.5%、0.05%-1%、0.05%-2%、0.05%-3%、1%-2%、1%-3%、2%-3%、2%-4%、2%-5%。特定实例中,助流剂的用量占制剂的重量百分比包括但不限于1%-2%、1%-3%、1%-4%、1%-5%。
合适的润滑剂用量,能让药物制剂有较好的外观形状,适宜的硬度,适中的崩解时限,因此润滑剂的用量对通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的药物制剂非常重要。在该申请中,单位剂量重量百分比的2%或更多的润滑剂,能为通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物提供良好硬度、崩解及片剂外观。
在特定实例中,药物制剂可以包含崩解剂,包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮以及羧甲基纤维素钙中的一种或多种。在特定实施实例中,崩解剂为交联聚维酮。
特定实例中,崩解剂的用量占制剂的重量百分比包括但不限于1%-2%、1%-3%、1%-4%、1%-5%、1%-6%。
在特定实例中,药物制剂可以包含一种或多种中性表面活性剂或润湿剂。中性表面活性剂包括但不限于单油酸甘油酯、聚山梨酯、聚乙烯醇、山梨酯中的一种或多中。润湿剂包括但不限于泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物以及聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或多种。
在特定实例中,药物制剂可以进一步包含抗氧剂以增加制剂的稳定性,包括但不限于维生素E、α-生育酚、维生素C和其相关的钠盐或钙盐、棕榈酸维生素C酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯、丁羟甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚(BHA)中的一种或多中。在特定实例中,抗氧剂选择BHT或BHA中的一种或多中。
特定实例中,抗氧剂的用量占制剂的重量百分比包括但不限于0%-2%、0%-1%、0.1%-1%、0.2%-0.8%、0.4%-0.8%。
在特定实例中,药物制剂中所述的辅料进一步可包含润滑剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、润湿剂、抗氧剂中的一种或多种。
在特定实例中,药物制剂中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油中的一种或多种;助流剂选自胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁和滑石粉中的一种或多种;崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮以及羧甲基纤维素钙中的一种或多种;表面活性剂选自单油酸甘油酯、聚山梨酯、聚乙烯醇、山梨酯中的一种或多种;润湿剂选自泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物以及聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或多种;抗氧剂选自维生素E、α-生育酚、维生素C和其相关的钠盐或钙盐、棕榈酸维生素C酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯、丁羟甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚(BHA)中的一种或多种。
在特定实例中,药物制剂中所述的润滑剂含量选自0.05%-0.1%重量百分比、0.05%-0.5%重量百分比、0.05%-1%重量百分比、0.05%-2%重量百分比、0.05%-3%重量百分比、1%-2%重量百分比、1%-3%重量百分比、2%-3%、2%-4%重量百分比;助流剂含量选自1%-2%重量百分比、1%-3%重量百分比、1%-4%重量百分比、1%-5%重量百分比;崩解剂含量选自1%-5%重量百分比、1%-3%重量百分比;抗氧剂含量选自0%-2%、0%-1%、0.1%-1%重量百分比、0.2%-0.8%重量百分比、0.4%-0.8%重量百分比。
通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物优选剂型为片剂,包括但不限于湿法制粒或干法制粒压片及直接压片;在特定实例中为未包衣片;在其它一些实例中为含羟丙甲纤维素的卡乐康速释包衣粉包衣片;也有在特定实例中为尤特奇EPO包衣粉包衣片。
在特定实例中,制剂可以进一步选择添加或不添加矫味剂或甜味剂。
在特定实例中,药物制剂包含1%-38%(W/W)的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物、0.4%-0.8%(W/W)的BHT、50%-96%(W/W)的微晶纤维素和甘露醇混合物或50%-96%(W/W)的微晶纤维素和预胶化淀粉混合物、2%的交联聚维酮、2%的硬脂酸镁。
在特定实例中,药物制剂包含1%-38%重量百分比的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物、0%-0.8%重量百分比的抗氧剂、50%-96%重量百分比的稀释剂、1%-3%重量百分比的崩解剂、1%-3%重量百分比的润滑剂。
在特定实例中,药物制剂包含1%-38%重量百分比的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物、0%-0.8%重量百分比的BHT、50%-96%重量百分比的微晶纤维素和甘露醇混合物或50%-96%重量百分比的微晶纤维素和预胶化淀粉混合物、1%-3%重量百分比的交联聚维酮、1%-3%重量百分比的硬脂酸镁。
在特定实例中,药物制剂包含通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物含量选自0.1%-50%重量百分比、0.1%-1%重量百分比、0.1%-2%重量百分比、0.1%-5%重量百分比、1%-10%重量百分比、5%-10%重量百分比、10%-25%重量百分比、20%-35%重量百分比、0.1%-0.2%重量百分比、0.6%-0.8%重量百分比、7.0%-9.0%重量百分比、6.0%-8.0%重量百分比、20.5%-22.5%重量百分比、24.0%-26.0%重量百分比、30.0%-32.0%重量百分比、36.5%-38.5%重量百分比。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物,0.38mg抗氧剂,47.12mg非还原糖稀释剂非还原糖稀释剂混合物,1.0mg崩解剂,1.0mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物,0.38mgBHT,30.4mg微晶纤维素,16.72mg甘露醇,1.0mg交聚维酮,1.0mg硬脂酸镁。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物,0.38mg抗氧剂,52.22mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,1.2mg崩解剂,1.2mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物,0.38mgBHT,36.46mg微晶纤维素,15.76mg甘露醇,1.2mg交聚维酮,1.2mg硬脂酸镁。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物,0.38mg抗氧剂,51.42mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,1.6mg崩解剂,1.6mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物,0.38mgBHT,36.42mg微晶纤维素,15mg甘露醇,1.6mg交聚维酮,1.6mg硬脂酸镁。
此处所描述的制剂处方,可以采用湿法制粒或干法制粒或直接压片制得片剂。在特定实例中,制剂处方采用湿法制粒机制得颗粒,然后进行压片,在另外特定实例中,利用流化床制备颗粒,然后进行压片。
在其它特定实例中,所描述的制剂处方采用直接压片或干法制粒后压片制得。干法制粒压片采用干法制粒机制得颗粒。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物,0.38mg抗氧剂,67.02mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,1.4mg崩解剂,0.7mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物,0.38mgBHT,40mg微晶纤维素,27.02mg预胶化淀粉,1.4mg交聚维酮,0.7mg硬脂酸镁。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物,0.38mg抗氧剂,62.52mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,1.4mg崩解剂,0.7mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物,0.38mgBHT,40mg微晶纤维素,22.52mg预胶化淀粉,1.4mg交聚维酮,0.7mg硬脂酸镁。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物,0.38mg抗氧剂,71.62mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,2mg崩解剂,1mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物,0.38mgBHT,45mg微晶纤维素,26.62mg预胶化淀粉,2mg交聚维酮,1mg硬脂酸镁。
此处所描述的制剂处方,可以采用湿法制粒或干法制粒或直接压片制得片剂。在特定实例中,制剂处方采用湿法制粒机制得颗粒,然后进行压片,在另外特定实例中,利用流化床制备颗粒,然后进行压片。
在其它特定实例中,所描述的制剂处方采用直接压片或干法制粒后压片制得。干法制粒压片采用干法制粒机制得颗粒。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物,47.5mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,1.0mg崩解剂,1.0mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物,30.4mg微晶纤维素,17.1mg甘露醇,1.0mg交聚维酮,1.0mg硬脂酸镁。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物,52.6mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,1.2mg崩解剂,1.2mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物,36.46mg微晶纤维素,16.14mg甘露醇,1.2mg交聚维酮,1.2mg硬脂酸镁。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物,51.8mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,1.6mg崩解剂,1.6mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物,36.8mg微晶纤维素,15mg甘露醇,1.6mg交聚维酮,1.6mg硬脂酸镁。
此处所描述的制剂处方,可以采用湿法制粒或干法制粒或直接压片制得片剂。在特定实例中,制剂处方采用湿法制粒机制得颗粒,然后进行压片,在另外特定实例中,利用流化床制备颗粒,然后进行压片。
在其它特定实例中,所描述的制剂处方采用直接压片或干法制粒后压片制得。干法制粒压片采用干法制粒机制得颗粒。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物,67.4mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,1.4mg崩解剂,0.7mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物,40mg微晶纤维素,27.4mg预胶化淀粉,1.4mg交聚维酮,0.7mg硬脂酸镁。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物,62.9mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,1.4mg崩解剂,0.7mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物,0.38mgBHT,40mg微晶纤维素,22.9mg预胶化淀粉,1.4mg交聚维酮,0.7mg硬脂酸镁。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物,72mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,2mg崩解剂,1mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物,45mg微晶纤维素,27mg预胶化淀粉,2mg交聚维酮,1mg硬脂酸镁。
此处所描述的制剂处方,可以采用湿法制粒或干法制粒或直接压片制得片剂。在特定实例中,制剂处方采用湿法制粒机制得颗粒,然后进行压片,在另外特定实例中,利用流化床制备颗粒,然后进行压片。
在其它特定实例中,所描述的制剂处方采用直接压片或干法制粒后压片制得。干法制粒压片采用干法制粒机制得颗粒。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物,56.72mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,1.2mg崩解剂,1.2mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物,0.38mgBHT,18.91mg微晶纤维素,37.81mg甘露醇,1.2mg交聚维酮,1.2mg硬脂酸镁。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物,52.2mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,1.2mg崩解剂,1.2mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物,0.38mgBHT,17.4mg微晶纤维素,34.8mg甘露醇,1.2mg交聚维酮,1.2mg硬脂酸镁。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物,166.8mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物,4mg崩解剂,4mg润滑剂。
在特定实例中,式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物,0.223mgBHT,55.6mg微晶纤维素,111.2mg甘露醇,4mg交聚维酮,4mg硬脂酸镁。
此处所描述的制剂处方,可以采用湿法制粒或干法制粒或直接压片制得片剂。在特定实例中,制剂处方采用湿法制粒机制得颗粒,然后进行压片,在另外特定实例中,利用流化床制备颗粒,然后进行压片。
在其它特定实例中,所描述的制剂处方采用直接压片或干法制粒后压片制得。干法制粒压片采用干法制粒机制得颗粒。
本发明还提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途,其中所述的药物制剂包含0.10mg-50mg规格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物;优选地,其中所述的药物制剂包含0.1-1mg、1-5mg、5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-25mg、25-30mg、30-35mg、35-40mg、40-45mg或者45-50mg规格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物,进一步优选地,其中所述的药物制剂包含0.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg,20mg、25mg或者30mg规格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途,所述的用途通过给予受试者包含上述所涉及的药物制剂。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途,所述的用途通过口服的方式给药。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途,所述的方式给药包括:口服,一天一次、一周一次、两周一次或者1个月一次。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途,其中所述的用途通过给予受试者包含上述所涉及的药物制剂,通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的给药剂量选自1-500mg/次。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途,其中所述的用途通过给予受试者包含上述所涉及的药物制剂,通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的给药剂量选自1-400mg/次、1-350mg/次、1-300mg/次。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途,其中所述的用途通过给予受试者包含上述所涉及的药物制剂,通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的给药剂量选自1-5mg/次、5-10mg/次、10-20mg/次、20-25mg/次、25-50mg/次、50-75mg/次、75-100mg/次、100-125mg/次、125-150mg/次、150-175mg/次、175-200mg/次、200-225mg/次、225-250mg/次、250-275mg/次、275-300mg/次。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途,其中所述的用途通过给予受试者包含上述所涉及的药物制剂,通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的给药剂量选自5mg/次、10mg/次、20mg/次、25mg/次、50mg/次、75mg/次、100mg/次、125mg/次、150mg/次、175mg/次、200mg/次、225mg/次、250mg/次、275mg/次、300mg/次。
除非有相反的陈述,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“药学上可接受的盐”是指安全、无毒的并且既不在生物学上也不再其它方面不合乎需要,并且包括其对于兽医使用以及人类药物使用上药学可接受的,并且具有所期望的药理学活性的盐。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的酚基团来制备,该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去,而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时,前药被割裂形成游离的羟基。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体,包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生,该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如,“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在,该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况,及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围包括但是不限于此。
本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成,或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
通式(A)化合物或其具体结构式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物可以通过专利WO2015/192701和WO2015/192714的方法制备得到。
丁羟甲苯,英文名:dibutyl hydroxy toluene,BHT,又名二丁基羟基甲苯(Butylated Hydoxy Toluene),别名2,6-二叔丁基对甲酚、3,5-二叔丁基-4-羟基甲苯、BHT。
丁羟茴醚,英文名:Butyl hydroxyanisole,BHA,又名丁基羟基茴香醚、叔丁基-4-羟基茴香醚、丁基大茴香醚、BHA。
实施例1-5
表1
制备方法:
称取原料药和丁羟甲苯进行混合,上述处方中,0.5mg规格片原料药与丁羟甲苯直接混合,5mg、15mg、25mg、30mg规格处方采用等量递加原则进行混合,使得原料药与丁羟甲苯混合均匀。
称取微晶纤维素、甘露醇和交联聚维酮至已经混合均匀的原料药与丁羟甲苯混合物中,混合均匀。
称取硬脂酸镁于上述混合物中,完成总混。
对总混后的粉末进行压片,即得。
实施例6-8:
表2
此处所描述的制剂处方,实施例6、7采用直接压片制得片剂。
实施例8采用湿法制粒机制得颗粒,然后进行压片。
实施例9-11
表3
此处所描述的制剂处方,实施例9、10采用直接压片制得片剂。实施例11采用湿法制粒机制得颗粒,然后进行压片。
实施例12-14
表4
此处所描述的制剂处方,实施例12、13采用直接压片制得片剂。实施例14采用干法制粒机制得颗粒,然后进行压片。
实施例15-19
表5
实施例20-22
表6
此处所描述的制剂处方,实施例15~22采用直接压片制得片剂。
实施例23
按实施例21制备的样品,使用薄膜包衣预混剂(欧巴代20A18334-CN,白色)包衣。购自卡乐康,由以下成分组成:HPMC2910羟丙甲纤维素,羟丙基纤维素和二氧化钛。
实施例24
室温下,用为还原性糖的乳糖与式(I)化合物进行相容性试验,即将两者按一定比例混合后检测式(I)化合物的杂质变化情况,结果如下表:
表7
样品 | 主峰面积(%) | 杂质个数 | 总杂(%) |
式(I)化合物 | 99.247 | 5 | 0.753 |
式(I)化合物与乳糖混合物 | 98.768 | 13 | 1.232 |
以上数据表明,式(I)化合物与乳糖混合后杂质即显著增加,说明两者相容性较差。
实施例25
按实施例2制备的样品进行60℃稳定性放样后检测有关物质,可以看出制剂样品稳定。杂质增加情况如下表:
表8
60℃放样稳定性 | 主峰面积(%) | 杂质个数 | 最大单杂 | 总杂(%) |
0天 | 99.648 | 10 | 0.054% | 0.352 |
5天 | 99.601 | 11 | 0.055% | 0.399 |
10天 | 99.606 | 14 | 0.055% | 0.394 |
实施例26
按实施例15-19制备的样品于60℃进行稳定性放样后检测有关物质,杂质情况如下表:
表9
上表中的总杂增加量是指60℃30天总杂质数据减去相应样品0天总杂数据。30天总杂增加量与对应处方中稀释剂混合粉中物料比例存在相关性,以微晶纤维素和甘露醇作为稀释剂混合粉时,优选微晶纤维素占混合粉的重量百分比为25%-50%。
实施例27
按实施例21制备的样品进行稳定性放样后检测有关物质,可以看出制剂样品稳定。杂质情况如下表:
表10
放样稳定性 | 主成分(%) | 杂质个数 | 总杂(%) |
0天 | 99.109 | 16 | 0.891 |
40℃+75%30天 | 98.974 | 16 | 1.026 |
60℃10天 | 98.947 | 13 | 1.053 |
实施例28
按实施例22制备的样品进行稳定性放样后检测有关物质,可以看出制剂样品稳定。杂质情况如下表:
表11
放样稳定性 | 主成分(%) | 杂质个数 | 总杂(%) |
0天 | 99.068 | 16 | 0.932 |
40℃+75%30天 | 99.082 | 15 | 0.918 |
60℃10天 | 98.857 | 18 | 1.143 |
实施例29
按实施例23制备的样品进行稳定性放样后检测有关物质,可以看出制剂样品稳定。杂质情况如下表:
表12
放样稳定性 | 主成分(%) | 杂质个数 | 最大未知单杂(%) | 总杂(%) |
0天 | 99.026 | 20 | 0.124 | 0.974 |
40℃+75%30天 | 98.977 | 16 | 0.125 | 1.023 |
60℃10天 | 98.857 | 19 | 0.113 | 1.143 |
60℃23天 | 98.242 | 27 | 0.111 | 1.758 |
60℃30天 | 98.400 | 25 | 0.130 | 1.600 |
实施例30
按专利WO2015031228A1公开处方进行样品制备:
表13
原辅料 | 12.5mg规格(%) |
式(I)化合物 | 15.6 |
微晶纤维素 | 20.0 |
甘露醇 | 59.9 |
交联聚维酮 | 2.0 |
硬脂酸镁 | 2.5 |
制成 | 80mg |
此处所描述的制剂处方,采用直接压片制得片剂。
按实施例30制备的样品60℃进行稳定性放样后检测有关物质,杂质情况如下表:
表14
60℃放样稳定性 | 主成分(%) | 杂质个数 | 总杂(%) |
0天样品 | 99.142 | 15 | 0.858 |
10天样品 | 98.782 | 24 | 1.218 |
由上述结果可知,按实施例30制备样品在60℃10天时相对0天的杂质增加量大于本申请专利的其它实施例样品。
实施例31-33
表15
此处所描述的制剂处方,实施例31、32采用直接压片制得片剂。实施例33采用湿法制粒机制得颗粒,然后进行压片。
实施例34-36
表16
此处所描述的制剂处方,采用直接压片制得片剂。
实施例37-39
表17
此处所描述的制剂处方,采用接压片制得片剂。
实施例40
含式(I)化合物对猴口服给药,给药剂量为10mg/kg,DPP IV抑制率大于80%的时间为274小时。
Claims (12)
1. 一种药物制剂,包含辅料和活性成分,所述活性成分为如下式(I)或其药学上可接受的盐,其中所述辅料不含还原糖:
(I)
所述辅料包含稀释剂;
所述稀释剂选自微晶纤维素和甘露醇的混合物;
所述稀释剂含量选自80%-96%重量百分比,微晶纤维素和甘露醇的重量比为1:(1-2)。
2.根据权利要求1所述的药物制剂,其中,微晶纤维素和甘露醇的重量比为1:2。
3. 根据权利要求1-2任意一项所述的药物制剂,所述的辅料进一步包含润滑剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、润湿剂、抗氧剂中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的药物制剂,其中
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油中的一种或多种;
助流剂选自胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁和滑石粉中的一种或多种;
崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮以及羧甲基纤维素钙中的一种或多种;
表面活性剂选自单油酸甘油酯、聚山梨酯、聚乙烯醇、山梨酯中的一种或多种;
润湿剂选自泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物以及聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或多种;
抗氧剂选自维生素E、α-生育酚、维生素C和其相关的钠盐或钙盐、棕榈酸维生素C酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯、丁羟甲苯、丁羟基茴香醚中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的药物制剂,其中
润滑剂含量选自0.05%-3%重量百分比;
助流剂含量选自1%-5%重量百分比。
6.根据权利要求4所述的药物制剂,其中润滑剂含量选自2%-5%重量百分比。
7.根据权利要求5所述的药物制剂,其中润滑剂含量选自2%-3%重量百分比。
8.根据权利要求1-2任意一项所述的药物制剂,其中所述药物制剂为固体制剂。
9.根据权利要求8所述的药物制剂,其中所述固体制剂为片剂。
10.根据权利要求1-2任意一项所述的药物制剂,其中所述药物制剂含包衣层。
11.根据权利要求10所述的药物制剂,其中所述包衣层为不含增塑剂的包衣粉制备。
12.权利要求1-11任一项所述的药物制剂在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310894572.8A CN116919952A (zh) | 2018-02-06 | 2019-01-30 | 一种氨基吡喃衍生物的组合物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810108653X | 2018-02-06 | ||
CN201810108653 | 2018-02-06 | ||
PCT/CN2019/073912 WO2019154218A1 (zh) | 2018-02-06 | 2019-01-30 | 一种氨基吡喃衍生物的组合物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310894572.8A Division CN116919952A (zh) | 2018-02-06 | 2019-01-30 | 一种氨基吡喃衍生物的组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111683659A CN111683659A (zh) | 2020-09-18 |
CN111683659B true CN111683659B (zh) | 2023-08-29 |
Family
ID=67548192
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310894572.8A Pending CN116919952A (zh) | 2018-02-06 | 2019-01-30 | 一种氨基吡喃衍生物的组合物 |
CN201980012017.XA Active CN111683659B (zh) | 2018-02-06 | 2019-01-30 | 一种氨基吡喃衍生物的组合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310894572.8A Pending CN116919952A (zh) | 2018-02-06 | 2019-01-30 | 一种氨基吡喃衍生物的组合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11974985B2 (zh) |
EP (1) | EP3750539A4 (zh) |
JP (1) | JP7150862B2 (zh) |
CN (2) | CN116919952A (zh) |
TW (1) | TWI730289B (zh) |
WO (1) | WO2019154218A1 (zh) |
Citations (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009014676A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline form of a dihydrochloride salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
CN101410400A (zh) * | 2006-03-28 | 2009-04-15 | 默克公司 | 作为用于糖尿病治疗或者预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃 |
WO2011028455A1 (en) * | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
CN102272136A (zh) * | 2008-11-13 | 2011-12-07 | 默沙东公司 | 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃 |
WO2015031228A1 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin |
WO2015192714A1 (zh) * | 2014-06-16 | 2015-12-23 | 四川海思科制药有限公司 | 吡咯并咪唑环衍生物及其在医药上的应用 |
WO2017032705A1 (en) * | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Sandoz Ag | Crystalline form of omarigliptin |
CN106540265A (zh) * | 2015-09-18 | 2017-03-29 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种奥格列汀药物组合物及其制备方法 |
CN106632349A (zh) * | 2015-10-29 | 2017-05-10 | 四川海思科制药有限公司 | 吡喃衍生物的盐或其盐的水合物及其制备与应用 |
CN106928228A (zh) * | 2015-12-29 | 2017-07-07 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 奥格列汀盐及其晶型、它们的制备方法和药物组合物 |
WO2017202365A1 (zh) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物制备方法 |
WO2017202357A1 (zh) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物的制备方法 |
EP3335703A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-20 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising omarigliptin |
EP3335702A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-20 | Hexal AG | Pharmaceutical compositions comprising omarigliptin |
CN109796455A (zh) * | 2017-11-17 | 2019-05-24 | 四川海思科制药有限公司 | 一种氨基吡喃衍生物的盐、其晶形及其制备方法和用途 |
CN111253403A (zh) * | 2018-12-03 | 2020-06-09 | 四川海思科制药有限公司 | 氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2963299T3 (es) | 2014-06-17 | 2024-03-26 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de anillo aminopiranoide y composición y uso del mismo |
EP3181565A1 (en) * | 2015-12-18 | 2017-06-21 | Sandoz Ag | Crystalline omarigliptin salts |
ES2948919T3 (es) * | 2015-12-25 | 2023-09-21 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd | Forma cristalina de derivado de aminopirano sustituido |
-
2019
- 2019-01-30 WO PCT/CN2019/073912 patent/WO2019154218A1/zh unknown
- 2019-01-30 CN CN202310894572.8A patent/CN116919952A/zh active Pending
- 2019-01-30 US US16/967,534 patent/US11974985B2/en active Active
- 2019-01-30 CN CN201980012017.XA patent/CN111683659B/zh active Active
- 2019-01-30 JP JP2020542601A patent/JP7150862B2/ja active Active
- 2019-01-30 EP EP19750607.4A patent/EP3750539A4/en active Pending
- 2019-02-01 TW TW108103993A patent/TWI730289B/zh active
Patent Citations (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101410400A (zh) * | 2006-03-28 | 2009-04-15 | 默克公司 | 作为用于糖尿病治疗或者预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃 |
WO2009014676A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline form of a dihydrochloride salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
CN102272136A (zh) * | 2008-11-13 | 2011-12-07 | 默沙东公司 | 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃 |
WO2011028455A1 (en) * | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2015031228A1 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin |
WO2015192714A1 (zh) * | 2014-06-16 | 2015-12-23 | 四川海思科制药有限公司 | 吡咯并咪唑环衍生物及其在医药上的应用 |
WO2017032705A1 (en) * | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Sandoz Ag | Crystalline form of omarigliptin |
CN106540265A (zh) * | 2015-09-18 | 2017-03-29 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种奥格列汀药物组合物及其制备方法 |
CN106632349A (zh) * | 2015-10-29 | 2017-05-10 | 四川海思科制药有限公司 | 吡喃衍生物的盐或其盐的水合物及其制备与应用 |
CN106928228A (zh) * | 2015-12-29 | 2017-07-07 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 奥格列汀盐及其晶型、它们的制备方法和药物组合物 |
WO2017202365A1 (zh) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物制备方法 |
WO2017202357A1 (zh) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物的制备方法 |
EP3335703A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-20 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising omarigliptin |
EP3335702A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-20 | Hexal AG | Pharmaceutical compositions comprising omarigliptin |
CN109796455A (zh) * | 2017-11-17 | 2019-05-24 | 四川海思科制药有限公司 | 一种氨基吡喃衍生物的盐、其晶形及其制备方法和用途 |
CN111253403A (zh) * | 2018-12-03 | 2020-06-09 | 四川海思科制药有限公司 | 氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI730289B (zh) | 2021-06-11 |
CN116919952A (zh) | 2023-10-24 |
EP3750539A1 (en) | 2020-12-16 |
CN111683659A (zh) | 2020-09-18 |
US11974985B2 (en) | 2024-05-07 |
JP7150862B2 (ja) | 2022-10-11 |
US20210059987A1 (en) | 2021-03-04 |
TW201934121A (zh) | 2019-09-01 |
JP2021512900A (ja) | 2021-05-20 |
EP3750539A4 (en) | 2021-12-15 |
WO2019154218A1 (zh) | 2019-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20050152983A1 (en) | Directly compressible pharmaceutical composition for the oral administration of CCI-779 | |
US20080008752A1 (en) | Pharmaceutical compositions of memantine | |
US9937153B2 (en) | Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin | |
CN110944638A (zh) | 尼拉帕尼组合物 | |
HUE031227T2 (en) | Dry granulation process for preparing metformin tablet compositions and compositions thereof | |
JP2008530145A (ja) | 経口投与可能なcci−779製剤 | |
EP2550957B1 (en) | Effervescent formulations of vildagliptin | |
US7052717B2 (en) | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production | |
CA2600603A1 (en) | Formulations of ladostigil tartrate | |
EP2867199B1 (en) | Stable compositions of fesoterodine | |
US7955620B2 (en) | Stable oral composition | |
US11878078B2 (en) | Instant release pharmaceutical preparation of anticoagulant and preparation method therefor | |
WO2021101482A1 (en) | A solid pharmaceutical composition comprising amorphous dapagliflozin isolated from a polar solvent | |
CN111683659B (zh) | 一种氨基吡喃衍生物的组合物 | |
US20090298944A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
WO2019244171A1 (en) | Stable oral pharmaceutical composition of amorphous empagliflozin and process for preparing thereof | |
EP2101742B1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form | |
US20100003319A1 (en) | Raloxifene immediate release tablets | |
EP2976067B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a fluoroquinolone antibacterial agent and method for the preparation thereof | |
US20140179784A1 (en) | Levothyroxine formulation with carrageenan | |
US11052049B2 (en) | Capsule dosage forms of triamterene, and process of preparation thereof | |
KR20180003340A (ko) | 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
US20220175774A1 (en) | Bioavailable Oral Dosage Form Of Tyrosine-Kinase Inhibitor | |
WO2014098886A1 (en) | Levothyroxine formulation with carrageenan | |
WO2014098887A1 (en) | Levothyroxine formulation with acacia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40029191 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |