CN111675708A - 一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法 - Google Patents

一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种6‑氰基‑7‑氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，步骤如下：将式（1）所示的化合物溶解于溶剂中，在催化剂作用下，与有机碱、氰化试剂进行反应，即可得到式（2）所示的最终产物；本发明工艺使用安全无毒的亚铁***作为氰基来源，反应操作简便，收率高，对环境影响较小，适于大规模制备6‑氰基‑7‑氮杂吲哚及其衍生物1‑苯甲酰基‑6‑氰基‑7‑氮杂吲哚。

Description

一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
7-氮杂吲哚作为吲哚或者嘌呤的生物等排体，在药物研发中有着广泛应用。其中，6-氰基-7-氮杂吲哚（I）是合成一类选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)7抑制剂的关键中间体（WO2019143719A1）。在哺乳动物CDK中，CDK7具有独特的整合激酶活性，有助于调节细胞周期和基因转录。选择性CDK7抑制剂有望在治疗癌症（例如，白血病，乳腺癌，黑色素瘤，多发性骨髓瘤，卵巢癌等），纤维化疾病（例如，非酒精性脂肪性肝炎，类风湿性关节炎，***性红斑狼疮），传染性疾病（例如，由流感病毒，人类免疫缺陷病毒（HIV），疱疹病毒或人类***瘤病毒（HPV）引起的病毒感染）等方面发挥及其重要的应用。因此，6-氰基-7-氮杂吲哚（I）及其衍生物：1-苯甲酰基-6-氰基-7-氮杂吲哚(II)的市场前景较为广阔。
6-氰基-7-氮杂吲哚（I）现有的合成工艺如下：
专利WO2007048070报道了一种从7-氮杂吲哚-7-氧化物（III）制备6-氰基-7-氮杂吲哚（I）的方法。该工艺中，使用的***剧毒，且产生的含氰离子废水对环境影响较大，不适于大规模制备I。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
试剂和条件：a) i-PrI，CH3CN，45 ℃；b) aq. NH4Cl, KCN, 45 ℃
文献Synthesis, 2008,(2),201-214报道了从7-氮杂吲哚-7-氧化物/间氯苯甲酸络合物（IV）制备6-氰基-7-氮杂吲哚（I）的方法。该工艺中，同样需要用到剧毒的***，不适于大规模制备I。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
试剂和条件：a) Me2SO4，BuOAc，75-80 ℃；b) aq. NH4Cl, KCN, 50 ℃, 2步收率76%。
文献Synthesis, 2008, (13), 2049-2054报道了从7-氮杂吲哚-7-氧化物（III）与6当量的三甲基硅氰（TMSCN）反应可以制备6-氰基-7-氮杂吲哚（I）。该反应时间较长，需要6天，且反应中需要用到大量的三甲基硅氰。三甲基硅氰毒性较大，且成本较高。因此该工艺也不适于大量制备I。
Figure DEST_PATH_IMAGE006
试剂和条件：a)TMSCN,Et3N,MeCN,reflux,6days，88%。
专利WO2012095463和WO2018013867报道了6-溴-7-氮杂吲哚（V）在钯催化下与锌粉和氰化锌反应制备I：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
试剂和条件：a) Zn(CN)2, Zn powder, 5 mol% PdCl2(dppf)﹒CH2Cl2, DMF, 140℃,4h, 44%
该工艺中，氰化锌毒性较大，锌粉是易制爆化学品，也是强还原剂，且终产物需要通过柱层析纯化，因此，该工艺也不适于大规模制备I。
文献Synthesis, 1992,(7),661-663报道了一种1-苯甲酰基-6-氰基-7-氮杂吲哚(II)的制备工艺。该工艺中，7-氮杂吲哚-7-氧化物（III）与3当量三甲基硅氰和2当量苯甲酰氯（BzCl）反应，可以得到1-苯甲酰基-6-氰基-7-氮杂吲哚(II)。该工艺需要用到毒性较大的三甲基硅氰，且产物1-苯甲酰基-6-氰基-7-氮杂吲哚的收率只有39%，反应需要过柱除去1-苯甲酰基-6-氯-7-氮杂吲哚副产物，因此，该工艺不适于大规模制备II。
Figure DEST_PATH_IMAGE010
试剂和条件：a) TMSCN, BzCl, THF, r.t.
6-氰基-7-氮杂吲哚（I）及其衍生物1-苯甲酰基-6-氰基-7-氮杂吲哚(II)在药物化学领域的市场前景较为广阔，现有工艺中使用的***或者***为剧毒品,大量使用时对环境影响较大。其他氰基来源例如氰化锌或三甲基硅氰的毒性也较大。因此，开发一条工艺安全，环保，不使用危险或者毒性试剂，适宜规模化生产6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物1-苯甲酰基-6-氰基-7-氮杂吲哚的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物1-苯甲酰基-6-氰基-7-氮杂吲哚的新工艺，解决现有方法使用毒性，危险试剂，不适于大规模制备的问题。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，所述合成工艺路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
其中，在式（1）中，R为氢原子或苯甲酰基；
在式（2）中，R为氢原子或苯甲酰基。
进一步的，将式（1）所示的化合物溶解于溶剂中，在催化剂作用下，与有机碱、氰化试剂进行反应，即可得到式（2）所示的最终产物。
进一步的，所述式（1）所示的化合物与催化剂的摩尔比为1：0.001-1，优选为1 ：0.01-0.1。
进一步的，所述催化剂为醋酸钯。
进一步的，所述催化剂与有机碱的摩尔比为1：0.1-10，优选为1：2-4。
进一步的，所述有机碱为三乙烯二胺。
进一步的，所述式（1）所示的化合物与氰化试剂的摩尔比为1：0.01-10，优选为1：0.2-1。
进一步的，所述氰化试剂为亚铁***或亚铁***三水合物。
进一步的，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中任意一种或几种。
进一步的，反应温度为78℃-180℃，优选为80℃-140℃。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明公开了一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，本发明工艺使用安全无毒的亚铁***作为氰基来源，反应操作简便，收率高，对环境影响较小，适于大规模制备6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物1-苯甲酰基-6-氰基-7-氮杂吲哚。
附图说明
图1是实施例1制备得到化合物的核磁共振氢谱图；
图2是实施例3制备得到的化合物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物I的合成:
Figure DEST_PATH_IMAGE014
将6-溴-7-氮杂吲哚（V，10.00 g，0.051 mol，1.0 equiv.）分散于100 mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入亚铁***（9.35 g, 0.025 mol, 0.5 equiv.），醋酸钯（0.57 g, 2.54mmol, 5 mol%），三乙烯二胺（DABCO，0.85 g, 7.62 mmol, 15 mol%）。加完后升温至120℃反应16小时，TLC检测反应完成。降至室温，反应液倒入400 mL冰水中，过滤，乙酸乙酯萃取2次（100 mL *2），合并有机相。有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色固体5.92 g，收率：81.6 %。
1H NMR（400M Hz，CDCl3）δ（ppm）: 12.27（s，1 H），8.19（d，J = 7.96 Hz, 1 H），7.85（dd，J = 3.40, 2.36 Hz, 1 H），7.63（d，J = 8.04 Hz, 1 H），6.65（dd，J = 3.44,1.44 Hz, 1 H）纯度：97%。
LC-MS(ESI+): m/z 143.80 (M+H)。
实施例2
化合物I的合成：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
6-溴-7-氮杂吲哚（V，10.00 g，0.051 mol，1.0 equiv.）分散于100 mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入亚铁***三水合物（6.46 g，0.015 mol, 0.3 equiv.），醋酸钯（0.23 g,1.02 mmol, 2 mol%），三乙烯二胺（DABCO，0.46 g, 4.08 mmol, 8 mol%）。加完后升温至100℃反应24小时。TLC反应完全，降至室温，反应液倒入400 mL冰水中，过滤，乙酸乙酯萃取2次（100 mL *2），合并有机相。有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得淡黄色固体4.98 g，收率：68.2 %。
1H NMR（400M Hz，CDCl3）δ（ppm）: 12.27（s，1 H），8.19（d，J = 7.96 Hz, 1 H），7.85（dd，J = 3.40, 2.36 Hz, 1 H），7.63（d，J = 8.04 Hz, 1 H），6.65（dd，J = 3.44,1.44 Hz, 1 H）。
实施例3
化合物II的合成:
Figure DEST_PATH_IMAGE018
1-苯甲酰基-6-溴-7-氮杂吲哚（VII, 14.20 g，0.047 mol，1.0 equiv.）分散于100 mLN,N-二甲基乙酰胺中，加入亚铁***（8.68 g, 0.024 mol, 0.5 equiv.），醋酸钯（0.53g, 2.35 mmol, 5 mol%），三乙烯二胺（DABCO，0.79 g, 7.05 mmol, 15 mol%）。加完后升温至100℃反应24小时，TLC检测反应完成。降至室温，反应液倒入400mL冰水中，过滤，乙酸乙酯萃取2次（100mL *2），合并有机相。有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色固体10.32 g，收率：88.4 %。
1H NMR（400M Hz，CDCl3）：δ（ppm）8.04-8.02（m，2 H），7.80-7.78（m，2H），7.70-7.66（m，1H），7.60-7.51（m，3H），6.77（d，J = 3.96 Hz, 1H）。
LC-MS(ESI+): m/z 248.28 (M+H)
实施例4
化合物II的合成:
Figure DEST_PATH_IMAGE020
1-苯甲酰基-6-溴-7-氮杂吲哚（VII, 5.00 g，0.017 mol，1.0 equiv.）分散于50 mLN,N-二甲基乙酰胺中，加入亚铁***三水合物（4.21 g, 0.010 mol, 0.6 equiv.），醋酸钯（0.37 g, 1.66 mmol, 10 mol%），三乙烯二胺（DABCO，0.37 g, 3.32 mmol, 20 mol%）。升温至80℃反应36小时，TLC检测反应完成。降至室温，反应液倒入300 mL冰水中，过滤，乙酸乙酯萃取2次（100 mL *2），合并有机相。有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色固体3.28 g，收率：79.9 %。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述合成工艺路线如下：
Figure 115032DEST_PATH_IMAGE002
其中，在式（1）中，R为氢原子或苯甲酰基；
在式（2）中，R为氢原子或苯甲酰基。
2.根据权利要求1所述的一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：将式（1）所示的化合物溶解于溶剂中，在催化剂作用下，与有机碱、氰化试剂进行反应，即可得到式（2）所示的最终产物。
3.根据权利要求2所述的一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述式（1）所示的化合物与催化剂的摩尔比为1：0.001-1。
4.根据权利要求2所述的一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为醋酸钯。
5.根据权利要求2所述的一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂与有机碱的摩尔比为1：0.1-10。
6.根据权利要求2所述的一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机碱为三乙烯二胺。
7.根据权利要求2所述的一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述式（1）所示的化合物与氰化试剂的摩尔比为1：0.01-10。
8.根据权利要求2所述的一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述氰化试剂为亚铁***或亚铁***三水合物。
9.根据权利要求2所述的一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中任意一种或几种。
10.根据权利要求2所述的一种6-氰基-7-氮杂吲哚及其衍生物的制备方法，其特征在于：反应温度为78℃-180℃。
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