CN111671909B - 他汀类药物联合ror激动剂在治疗结直肠癌方面的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了他汀类药物与ROR激动剂在制备结直肠癌治疗药物方面的应用。本发明进一步涉及包含他汀类药物与ROR激动剂的药物组合。本发明研究显示，他汀类药物联合ROR激动剂杀伤结直肠癌细胞具有显著的协同效应，同时能够显著抑制动物模型中结直肠癌肿瘤的生长，因此该药物组合可用于结直肠癌的治疗，具有很有前景的应用价值。

Description

他汀类药物联合ROR激动剂在治疗结直肠癌方面的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及用于结直肠癌的组合疗法以及用于这种组合疗法的化合物。用于组合疗法的化合物为他汀类药物和ROR激动剂。
背景技术
结直肠癌是世界范围内第三常见的恶性肿瘤，致死率为第二位。在我国，结直肠癌的发病率逐年升高，已严重影响国民健康和社会发展，提高治疗效果至关重要。结直肠癌的治疗包括手术、放疗，以及化疗、靶向药物、免疫检查点抑制剂等药物治疗。目前用于结直肠癌治疗的药物非常有限，且常常发生耐药，发现新的治疗靶点尤为重要。
他汀类药物是一种3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制，HMG-CoA是胆固醇合成的关键限速酶，他汀类药物能够显著降低体内的总胆固醇水平和低密度脂蛋白水平。他汀类药物广泛应用于临床，可用于防止冠心病、心肌梗死，延缓动脉粥样硬化。研究表明他汀类药物的使用影响结直肠癌的疗效和预后，《结直肠癌应用他汀类药物治疗作用机制的研究进展，现代肿瘤医学，2017年》。但他汀类药物在治疗结直肠癌中尚无应用，副作用反应明显。另外2015年发表的一项III期前瞻性临床试验对比了XELIRI/FOLFIRI加或不加辛伐他汀在转移性结直肠癌中的治疗，结果显示辛伐他汀不能提高患者的无进展生存期。他汀类药物在治疗结直肠癌中的应用非常有限，仍有待进一步地研究。
发明内容
本发明目的是克服现有结直肠癌治疗药物的缺陷和不足以及他汀类药物的应用局限，提供一种新的治疗结直肠癌的药物组合，即他汀类药物和ROR激动剂的组合疗法，将导致肿瘤生长的减少甚至是肿瘤缩小，具有很好的应用价值。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明研究显示，他汀类药物和ROR激动剂对杀伤结直肠癌细胞具有显著的协同作用，具有较好的联合指数(Combination Index)和剂量减少指数(Dose ReductionIndex)，能够共同杀伤结直肠癌，并共同抑制动物模型中结直肠癌肿瘤的生长。
因此，本发明提供他汀类药物和ROR激动剂在制备结直肠癌治疗药物方面的应用，以及ROR激动剂在制备结直肠癌治疗药物方面的应用。
同时提供他汀类药物和ROR激动剂在制备增强结直肠癌治疗疗效的药物方面的应用，以及ROR激动剂在制备增强结直肠癌治疗疗效的药物方面的应用。
另外，提供包含有他汀类药物和ROR激动剂的结直肠癌治疗药物。
进一步地，所述药物还包括药学上可接受的盐或载体、赋形剂和/或媒剂。
优选地，所述他汀类药物选自：普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀，或其盐或其衍生物。
优选地，所述ROR激动剂选自SR1078或其盐或其衍生物，或其他能够激动ROR转录活性的化合物。
基于上述内容，本发明还提供一种治疗结直肠癌的方法，其包括向所述患者给予两种化合物的组合：
a)治疗有效量的化合物A，化合物A为他汀类药物；和
b)治疗有效量的化合物B，化合物B为ROR激动剂。
具体地，上述方法中，他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，ROR激动剂激活ROR的转录活性。
方法中化合物A与化合物B同时、并行、依次、相继、交替或单独地给药。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了他汀类药物和ROR激动剂的药物组合，应用于治疗结直肠癌，通过联合使用这两种药物，导致肿瘤生长的减少甚至是肿瘤缩小。
本发明为结直肠癌的治疗提供了一种新的治疗药物组合。
附图表说明
图1为他汀类药物和ROR激动剂各自以及联合使用对结直肠癌细胞的杀伤作用。
图2为他汀类药物和ROR激动剂的药物组合的联合指数。
图3为他汀类药物和ROR激动剂的药物组合对结直肠癌细胞裸鼠皮下成瘤生长的影响。
图4为他汀类药物和ROR激动剂的药物组合对结直肠癌细胞裸鼠皮下成瘤的重量的影响。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。除非特别说明，实施例所用试剂和材料均为市购。
本文所采用的药物联合分析基于Chou-Talalay联合用药理论，该理论由Chou和Talalay于1983年共同建立，对药物联合作用进行了定量分析。2005年，根据此理论开发出CompuSyn软件。2010年Chou进一步完善了该方法。如今，该方法广泛应用于联合用药分析。
本文所用的术语“联合指数(Combination Index)”即由Chou和Talalay于1983年提出，用以反映两种化合物的联合效果。通过一定算法计算出两种化合物的CI，CI小于1，等于1，大于1分别表示协同作用，加和作用和拮抗作用。当CI小于1时，CI越小，协同作用越强。
本文所用的术语“剂量减少指数(Dose Reduction Index)”同样由Chou和Talalay于1983年提出，联合使用的一个重要目的就是为了减少各个化合物的使用剂量，从而保持原效果的同时减少毒性。DRI用以衡量相同作用水平下，协同使用时相比单独使用每种化合物剂量减少多少倍的指数。在CI小于1时，DRI越大意味着相同治疗效果下剂量减少越多。
本文实施例中所用的软件为“CompuSyn(Version1.1.1)”。
实施例1他汀类药物和ROR激动剂各自以及联合使用对结直肠癌细胞的杀伤作用
1、实验材料
(1)药物：阿托伐他汀钙(MCE公司，HY-B0589)，SR1078(MCE公司，HY-14422)。
(2)结直肠癌细胞：人结肠癌细胞HCT 15和人结肠腺癌细胞HCT116(ATCC公司)。
(3)市购的细胞活性检测试剂盒(Promega公司，G7570)。
2、实验分组
(1)对照组：空白对照，即癌细胞不经过任何药物处理。
(2)单药组：使用阿托伐他汀钙或SR1078梯度处理癌细胞。
(3)联合处理组：使用阿托伐他汀钙和SR1078不同的药物浓度组合梯度处理癌细胞。
3、细胞杀伤实验检测阿托伐他汀钙和SR1078的药物组合对结直肠癌的抑制效果
(1)操作方法
在96孔板中接种HCT15和HCT116细胞系，每孔3000个细胞，放置过夜使其贴壁。第二天，按照图1所示浓度加入阿托伐他汀钙和SR1078，2天后按照细胞活性检测试剂盒操作步骤检测细胞活性。
(2)实验结果
结果如图1所示，单独使用阿托伐他汀钙以及单独使用SR1078的杀伤效果均呈浓度依赖性，在两种化合物联合使用后细胞活性显著被抑制，提示两种化合物具有协同效果。
实施例2他汀类药物和ROR激动剂药效分析
1、实验材料：CompuSyn(Version1.1.1)软件
2、使用CompuSyn(Version1.1.1)软件分析他汀类药物和ROR激动剂的联合作用效果
(1)操作方法：将实施例1中的药物抑制数据输入CompuSyn(Version1.1.1)软件中，通过计算绘图得出阿托伐他汀钙和SR1078的CI及DRI。
(2)实验结果
CI的计算结果如图2所示，横坐标为SR1078的不同浓度，纵坐标为CI值，在图中条件下，两种药物的CI值在约0.2到0.6之间。结果显示无论SR1078的浓度和阿托伐他汀钙的浓度如何，两种化合物均有较好的联合效果。DRI的计算结果如表1所示，在同样的杀伤效果下，两种化合物单用要比联合使用的剂量增加数倍到十几倍。CI和DRI分析充分证明了两种化合物的联合效果。
表1为他汀类药物和ROR激动剂的药物组合的剂量减少指数
Figure BDA0002551385980000041
实施例3他汀类药物和ROR激动剂对结直肠癌细胞裸鼠皮下成瘤生长的影响
1、实验材料
(1)药物：同实施例1。
(2)结直肠细胞：同实施例1。
(3)市购的裸鼠。
2、通过尾静脉注射的转移裸鼠模型检测乙莫克舍处理后，对HCT15和HCT116细胞体内转移的影响
(1)实验方法
收集HCT15和HCT116细胞，用PBS缓冲液重悬后注射至裸鼠皮下，在肿瘤生长至可触及之后，分别给予20mg/kg的阿托伐他汀钙的腹腔注射、20mg/kg的阿托伐他汀钙的腹腔注射以及20mg/kg阿托伐他汀钙和20mg/kg阿托伐他汀钙联合的腹腔注射，每天1次，持续14天。每4天用电子游标卡尺测量肿瘤的长径和短径，通过以下公式计算肿瘤体积：
肿瘤体积＝肿瘤长径(mm)×肿瘤短径(mm)×肿瘤短径(mm)/2
待有肿瘤生长至2000mm3时，到达伦理终点。对裸鼠实施安乐死，取出肿瘤组织，称重并拍照，统计各组差异。
(2)实验结果
结果如图3和图4所示，阿托伐他汀钙单独使用时对肿瘤生长无显著的抑制作用，SR1078单独使用时对肿瘤生长有一定的抑制作用，而两种化合物联合使用时对肿瘤生长具有显著的抑制作用，且比单独使用SR1078时的效果更佳。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.他汀类药物和ROR激动剂在制备结直肠癌治疗药物方面的应用，其特征在于，所述他汀类药物选自：普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀中的一种；ROR激动剂为SR1078。
2.ROR激动剂在制备结直肠癌治疗药物方面的应用，其特征在于，ROR激动剂为SR1078。
3.他汀类药物和ROR激动剂在制备增强结直肠癌治疗疗效的药物方面的应用，其特征在于，所述他汀类药物选自：普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀中的一种；ROR激动剂为SR1078。
4.ROR激动剂在制备药物增效剂方面的应用，其特征在于，ROR激动剂为SR1078，所述药物增效剂是指他汀类药物治疗结直肠癌的增效剂。
5.一种结直肠癌治疗药物，其特征在于，包含有他汀类药物和ROR激动剂，所述他汀类药物选自：普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀中的一种；ROR激动剂为SR1078。
6.一种增强结直肠癌治疗疗效的药物，其特征在于，包含有他汀类药物和ROR激动剂，所述他汀类药物选自：普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀中的一种；ROR激动剂为SR1078。
7.根据权利要求5或6所述药物，其特征在于，还包括药学上可接受的盐或载体、赋形剂和/或媒剂。
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