CN111655695A - 作为pde1抑制剂的取代的呋喃并嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的取代的呋喃并嘧啶化学实体：
Figure DDA0002601102320000011
其中Ra具有本文所述的任何值，以及包含此类化学实体的组合物；制备它们的方法；及其在各种方法中的用途，包括代谢和反应动力学研究；检测和成像技术；放射疗法；调节和治疗由PDE1活性或多巴胺能信号传导介导的病症；治疗神经学病症、CNS病症、痴呆、神经退行性疾病和创伤依赖性功能丧失；治疗卒中，包括卒中康复期间的认知和运动功能缺陷；促进神经保护和神经恢复；提高认知和运动训练的效率，包括动物技能训练方案；以及治疗外周病症，包括心血管病症、肾脏病症、血液学病症、胃肠道病症、肝脏病症、癌症、生育障碍和代谢性病症。

Description

作为PDE1抑制剂的取代的呋喃并嘧啶化合物
背景
领域
本发明涉及某些取代的呋喃并嘧啶化合物及相关化学实体；含有它们的组合物；制备它们的方法；以及它们在各种方法和治疗中的应用，包括增强神经可塑性，以及治疗神经学病症、认知障碍、心血管病症、胃肠道病症、肾脏病症以及涉及PDE1、多巴胺能或环核苷酸信号传导的其他病况和疾病。
相关技术描述
环核苷酸、腺苷和鸟苷3',5'-环单磷酸酯(cAMP和cGMP)是由多种转导通路激活的细胞信号传导级联(例如由神经递质和激素触发的那些)中第二信使。参见，例如Kelly andBrandon,2009,Prog.Brain Res.179,67-73；Schmidt,2010,Curr.Top.Med.Chem.10,222-230。一旦产生，cAMP和cGMP通过各种三级效应子，例如cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)、cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)和其他蛋白质来传递它们的信号。反过来，这些效应子调节下游级联中的其他靶标，例如酶和转录因子，最终导致影响许多生理过程的细胞变化，包括神经元可塑性和存活、肌肉收缩、感觉转导、细胞***、应激反应和炎症。
环核苷酸水平受到严格的调控，包括磷酸二酯酶(PDE)的作用，磷酸二酯酶是将cAMP和cGMP水解成其非活性非环状形式—5'-AMP和5'-GMP的细胞内酶超家族。参见，例如Bender和Beavo,2006,Pharmacol.Rev.58,488–520。根据结构、生化和药理学特性，哺乳动物PDE可分为11个家族，PDE1-11。有些是cAMP选择性水解酶(PDE4、7和8)，有些是cGMP选择性水解酶(PDE5、6和9)，有些水解cAMP和cGMP(PDE1、2、3、10和11)。通过调节cAMP和cGMP水平，PDE在调节环核苷酸级联中发挥关键作用，由于其不同的组织分布和功能特性，PDE已成为治疗各种疾病和病症的理想靶标。参见，例如Keravis和Lugnier,2001,Br.J.Pharmacol.165,1288-1305。例如，环核苷酸浓度的改变能影响与认知功能相关的生化和生理过程(Kelly and Brandon,2009,Prog.Brain Res.179,67-73；Schmidt,2010,Curr.Top.Med.Chem.10,222-230；Perez-Gonzalez etal.,2013,Neurobiol.Aging.34,2133-2145；Lipina et al.,2013,Neuropharmacology 64,295-214；Morales-Garcia etal.,2016,Stem Cells.35,458-472)。
水解cAMP和cGMP的PDE1家族与其它PDE的区别在于其需要钙(Ca2+)和钙调蛋白(CaM)进行完全活化(Goraya and Cooper,2005,Cell.Signal.17,789-797)。在PDE1的N-末端附近的位点处的Ca2+-CaM复合物的结合刺激环核苷酸的水解。在完整细胞中，PDE1几乎完全通过Ca2+从细胞外间隙进入细胞而活化。因此，PDE1是调节多个下游靶标和细胞事件的多种信号传导途径的汇聚和整合的点。关于综述，参见Bender and Beavo,2006,Pharmacol.Rev.58,488–520；Sharma et al.,2006,Int.J.Mol.Med.18,95-105。
PDE1家族包含三个成员，由单独的基因(Pde1A,PDE1B和PDE1C)编码，这些基团通过可变剪接和差异转录产生多种同种型。所有PDE1酶似乎都能水解cAMP和cGMP两者，尽管它们各自的相对亲和力以及它们对钙和CaM的相对亲和力可能不同。关于综述，参见Benderand Beavo,2006,Pharmacol.Rev.58,488–520。PDE1同种型在整个身体内表现出不同但重叠的表达模式。在脑中，PDE1在许多区域中表达，包括纹状体、大脑皮层、额叶、海马、小脑和杏仁核。PDE1B的脑表达模式与多巴胺受体的脑表达模式密切相关，这暗示PDE1参与多巴胺信号传导的调节，这一作用在PDE1B敲除小鼠中的实验得到了支持(Reed et al.,2002,J.Neurosci.22,5188-5197)。在脑外，PDE1在许多区域中表达，包括肌肉、心脏、肾脏、胰腺、肺、胃和肝脏。在心血管***中，PDE1似乎在组织cAMP微结构域和介导心脏细胞中的激素特异性方面发挥重要作用。参见Maurice et al.,2003,Mol.Pharm.64,533-546。
这种特性使PDE1参与多种生理和病理过程。环核苷酸信号传导途径(包括涉及PDE1的那些途径)的改变参与了脑部的各种病症，例如抑郁症、精神***症和认知障碍。参见，例如Keravis and Lugnier,2012,Br.J.Pharmacol.165,1288-1305。例如，抑制神经***中的PDE1活性可增加cAMP或cGMP水平，并因此诱导神经元可塑性相关基因、神经营养因子和神经保护分子的表达。类似地，PDE1酶和环核苷酸已经参与血管病症(例如高血压、心肌梗塞和心力衰竭)的病因学以及肾病的发生和进展。参见，例如，Miller et al.,2011,Basic Res.Cardiol.106,1023-1039；Miller et al,2009,Circ.Res.105,956-964；Wanget al.,2010,Kidney Int.77.129-140；Cheng et al.,2007,Soc.Exp.Biol.Med.232,38-51；Dousa,1999,Kidney Int.55,29-62。
这些研究和其他研究突出了对PDE1作为治疗多种病症并调节生理过程(如认知)的靶标的关注。迫切需要具有所期望的药理和治疗特性(例如有效效力、暴露、选择性和安全性)的PDE1抑制剂。本发明通过公开取代的呋喃并嘧啶化学实体作为强效的、选择性的和良好耐受的PDE1抑制剂来解决本领域中的这些和其他需求。
概述
本公开涉及取代的呋喃并嘧啶化学实体；包括这些实体的组合物；制备它们的方法；以及它们在各种方法中的应用，包括治疗与PDE1相关的神经学病症和外周病症，如本文所公开的那样。
一些实施方案提供了通式(I)的化学实体，更具体地，通式(I)化合物或通式(I)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000041
其中Ra具有本文所述值的任一值。
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Ia)的化学实体，或者更具体地，通式(Ia)化合物或通式(Ia)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000042
其中L1和L3具有本文所述值的任一值。
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Ib)的化学实体，或者更具体地，通式(Ib)化合物或通式(Ib)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000043
其中L1、L2和L3具有本文所述值的任一值。
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Iba)的化学实体，或者更具体地，通式(Iba)化合物或通式(Iba)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000044
其中L2、L3、m和Rb具有本文所述的任何值。
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Ibb)的化学实体，或者更具体地，通式(Ibb)化合物或通式(Ibb)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000051
其中L2、L3、m、Rd和Rb具有本文所述的任何值。
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Ic)的化学实体，或者更具体地，通式(Ic)化合物或通式(Ic)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000052
其中L4和L5具有本文所述的任何值。
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Icaa)或(Icab)的化学实体，或者更具体地，通式(Icaa)或(Icab)化合物或通式(Icaa)或(Icab)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000053
其中L6、B1、B2和p具有本文所述的任何值。
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Icb)的化学实体，或者更具体地，通式(Icb)化合物或通式(Icb)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000054
其中L6、B2、Q和q具有本文所述的任何值。
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Icc)的化学实体，或者更具体地，通式(Icc)化合物或通式(Icc)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000061
其中L6、B1、D1、E、G和r具有本文所述的任何值。
在一些实施方案中，所述化学实体选自本文描述或例示的任一物质，更具体地，为化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化学实体和包括此类实体的组合物用于许多各种不同的方法中，如本文所述。在一些实施方案中，所述方法包括代谢和反应动力学研究、检测和成像技术以及放射性处理。在一些实施方案中，所述方法包括抑制PDE1、治疗PDE1介导的病症、治疗以多巴胺信号传导的改变为特征的病症、增强神经元可塑性、赋予神经保护和促进神经发生。在一些实施方案中，所述方法包括治疗神经学病症，尤其是CNS病症，更具体而言，包括精神障碍和精神学病症、认知障碍、运动障碍和神经退行性病症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗外周病症，包括心血管病症、肾脏病症、血液学病症、胃肠道病症、肝脏病症、生育障碍、癌症和代谢性病症。
在一些实施方案中，所述化学实体和包括这些实体的组合物用作提高认知和运动训练的效率的增强剂，包括在卒中后康复或创伤后脑损伤(TBI)康复期间的训练；提高非人动物训练方案的效率。
本公开还涉及分别由所附的独立权利要求和从属权利要求所定义的一般实施方案和具体实施方案，这些权利要求通过引用并入本文中。根据以下详细描述并通过示例性实施方案的实践，本公开的其他实施方案、特征和优点将是显而易见的。
详细描述
可通过参考以下描述来更全面地了解所述发明，所述描述包括实例。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管可使用与本文所述类似或等效的方法及材料来实践或测试本发明，但本文描述了合适的方法和材料。此外，材料、方法以及实例仅是例示的，并不旨在成为限制。
为简洁起见，所有公开，包括本文所提及的专利申请、专利、以及其它引证，均以全文引用的方式并入本文中。然而，任何此类公开的引用不应被解释为承认其是本发明的现有技术。
术语和定义
在本说明书的部分中提供的标题和子标题的使用仅出于引用方便，并且不限制本文的各种实施方案，这些实施方案通过参考整个说明书来解释。
概述
如本文所用，术语“约”或“大约”意指在本领域技术人员所确定的特定值的可接受的范围内，并且可部分取决于该值的测量或测定方法，例如测量***或者技术的限制。例如，“约”可意指给定值的任一侧的高达20％、高达10％、高达5％或高达1％或更小的范围。为提供更简明的描述，本文所给出的一些定量表达并未用术语“约”进行限定。应理解的是，不论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量都是意指实际给出的值，同时也意指基于本领域普通技术进行合理推断的该给定值的近似值，对于该给定值包括由于实验和/或测量条件而产生的等同物和近似值。因此，对于其中数值以“约”或“大约”开始的本发明的任何实施方案，本公开包括其中描述了精确值的实施方案。相反，对于其中数值未以“约”或“大约”开始的本发明的任何实施方案，本公开包括其中数值以“约”或“大约”开始的实施方案。
如本文所用，除非另外明确说明，否则术语“一(a)”、“一(an)”和“该/所述(the)”应理解为意指单数和复数二者。因此，“一(a)”、“一(an)”和“该/所述(the)”(及其在合适的情况下的语法变化形式)是指一个(种)或多个(种)。此外，除非明确说明限于单数，否则尽管本实施方案的条目、要素或组分可以单数形式加以描述或要求保护，但复数被涵盖在其范围内。
术语“包含”和“包括”在本文中以其开放、非限制性含义使用。除非另外明确说明，否则本文件中所使用的其它术语和词组及其变化形式应理解为与限制性相反的开放式。作为前述的实例，术语“实例”被用于提供所讨论的条目的示例性实例，而非其详尽或限制性列举；形容词，例如“常见的”、“正常的”、“已知的”及类似含义的术语，不应理解为将所述条目限于给定时间段或到给定时间为止可获得的条目，而是应解读为涵盖在现在或将来任何时间可获得或已知的常见的或正常的技术。同样，倘若本文件提及本领域普通技术人员应明了或已知的技术，则该类技术涵盖技术人员在现在或将来任一时间所明了或已知的技术。
如本领域普通技术人员在阅读本文件后将要明了的，所例示的实施方案及其各种替代方案可在不局限于所例示的实例的情况下实施。
化学术语
术语“烷基”是指完全饱和的脂肪族烃基(即，不含双键和叁键)。烷基部分可为在链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基并且更具体地，在链中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳。优选地，烷基部分为-C1-6烷基，并且更优选为C1-4烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me，其也可以在结构上通过符号
Figure BDA0002601102310000081
来描述)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基和异己基。烷基可被一个或多个取代基任选取代，所述取代基包括但不限于羟基、烷氧基、硫烷氧基、氨基、氨基烷基和氰基。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的非环状的脂肪族部分。除非另有说明，否则术语烯基包括所有可能的几何异构体，包括所述烯基部分的E和Z异构体。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1,4-丁二烯基等。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的任选取代的不饱和的非环状的脂肪族部分。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“卤代烷基”是指在用卤素取代一个或多个氢的链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。卤代烷基的实例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl和-CH2CF2CF3。
术语“烷氧基”包括具有将烷基与分子其余部分连接的氧原子的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”与烷氧基类似，分别是用NH(或NR)、S和SO2代替烷氧基的末端氧原子，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烃基、苯基、5-、6-、9-或10-元杂芳基和5-10元杂环烃基，如本文所定义的
术语“卤代烷氧基”是指用卤素取代一个或多个氢的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2Cl、-OCH2CF2CF3和-OCH(CH3)CHF2。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“芳基”是指每个环具有3至15个环原子的单环、或稠合多环或螺多环、芳香族碳环(具有环原子都是碳的环结构)(芳基中的碳原子为sp2杂化)。芳基的示例性实例包括以下部分：
Figure BDA0002601102310000091
等。
术语“苯基”表示以下部分：
Figure BDA0002601102310000092
术语“芳基氧基”是指具有式-O-R的基团，其中R为芳基基团。
术语“环烃基”是指每个碳环具有3至15个环原子的完全饱和或部分饱和的碳环，例如单环、稠合多环、桥接单环、桥接多环、螺环或螺多环碳环。倘若术语环烃基由特定特征来限定，例如单环、稠合多环、桥接多环、螺环以及螺多环，则该术语环烃基仅指如此表征的碳环。环烃基的示例性实例包括以下呈适当键合部分形式的实体：
Figure BDA0002601102310000101
“杂环烃基”是指单环、或稠合多环、桥接多环或螺多环的环结构，所述环结构是完全饱和或部分饱和的并且环骨架中包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烃基可以具有任何饱和度，前提是多环环结构中的至少一个环不是芳香族的。杂原子可以存在于多环结构中的非芳香环或芳香环中。杂环烃基可以具有3至20个环成员(即，组成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“杂环烃基”的出现。杂环烃基可指定为“3-15元杂环烃基”、“4-10元杂环烃基”、“3-15元C2-14杂环烃基、“5-9元C4-8杂环烃基”、“5-10元C4-9杂环烃基、“5元C3-4杂环烃基”、“6元C4-5杂环烃基、“7元C5-6杂环烃基”、“双环或三环9-15元C8-14杂环烃基”、“单环或双环3-10元C2-9杂环烃基”、“双环8-10元C4-9杂环烃基”、“双环8-10元C5-9杂环烃基”、“单环4-7元C3-6-杂环烃基”、“单环5-6元C3-5-杂环烃基”或类似命名。杂环烃基可以是5-10元环或环***，包含1-4个杂原子，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫的杂原子的。杂环烃基可以是单环五元环，其包含1-3个杂原子，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环烃基可以是单环六元环，包含1-3个杂原子，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环烃基可以是双环9元环，包含1-3个杂原子，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环烃基可以是双环十元环，包含1-3个杂原子，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环烃基可以是任选取代的。呈适当键合部分形式的例示的未取代的杂环烃基实体包括：
Figure BDA0002601102310000111
Figure BDA0002601102310000121
呈适当键合部分形式的例示的碳或硫氧代-取代的杂环烃基实体包括：
Figure BDA0002601102310000122
术语“杂芳基”指环骨架中具有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族的单环、稠合环或稠合多环的环或环***。当杂芳基是环***时，环***中的每个环都是完全不饱和的。杂芳基可具有5-18个环成员(即，组成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义也涵盖了其中未指定数值范围的术语“杂芳基”的出现。在一些实施方案中，杂芳基具有5-10个环成员或5-7个环成员。杂芳基可指定为“5-9元杂芳基”、“5-10元杂芳基”、“5-9元C4-8杂芳基”、“5-10元C4-9杂芳基”、“5-6元C3-5杂芳基”、“6元C4-5杂芳基”、“5元C3-4杂芳基”或类似命名。杂芳基可以是5-10元环或环***，包含1-4个杂原子，每个杂原子独立选自氮、氧和硫。杂芳基可以是单环五元环，包含一至四个杂原子，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基可以是单环六元环，包含一至四个杂原子，每个杂原子独立选自氮、氧和硫。杂芳基可以是双环九元环，包含一至四个杂原子，每个杂原子独立选自氮、氧和硫。杂芳基可以是双环十元环，包含一至四个杂原子，每个杂原子独立选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，杂芳基可以是杂环烃基的互变异构体，其中杂芳基是平衡条件下的优势形式。杂芳基的示例性实例包括以下实体，呈适当键合部分的形式：
Figure BDA0002601102310000131
“环烃氧基”是指在环骨架中具有至少两个碳和至少一个氧的完全饱和或部分饱和的单环或稠合多环、桥接多环或螺多环的环结构。环烃氧基可以具有任何饱和度，前提是多环环结构中的至少一个环不是芳族的。氧可以存在于多环结构中的非芳族环或芳族环中。环烃氧基基团可以具有3至20个环成员(即，组成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义也涵盖了其中未指定数值范围的术语“环烃氧基”的出现。环烃氧基基团可指定为“3-15元环烃氧基”、“4-10元环烃氧基”、“3-15元C2-14环烃氧基”、“5-9元C4-8环烃氧基”、“5-10元C4-9环烃氧基”、“5元C3-4环烃氧基”、“6元C4-5环烃氧基”、“7元C5-6环烃氧基”或类似命名。环烃氧基可以是5-10元的环或环***，其在环骨架中包含一个氧和其余的碳。环烃氧基可以是任选取代的。示例性的未取代的环烃氧基实体包括如下，呈适当键合的部分的形式：
Figure BDA0002601102310000141
本领域技术人员应认识到上述列举或示例的芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基的种类并非穷举，并且还可选择在这些定义的术语范围内的另外的种类。
术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代”代表氯代、氟代、溴代或碘代。
本文使用的术语“杂原子”是指例如O(氧)、S(硫)或N(氮)。
“任选的”和“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括该事件或情况发生的实例以及该事件或情况不发生的实例或情况。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“未取代的烷基”和“取代的烷基”。本领域技术人员会理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这些基团不旨在引入在空间上不能实行的、合成上不可行的和/或固有不稳定的任何取代或取代模式。
术语“取代的”是指特定基团或部分带有一个或多个取代基。取代基衍生自其中存在着一个或多个氢原子与另一个原子或基团交换的未取代的母体基团，或衍生自其中存在着一个或多个原子或基团添加至碳、氮或硫的未取代的母体基团。当使用术语“取代的”描述结构***时，除非另有说明，否则该取代意指发生在***中的任何化合价允许的位置。术语“未取代的”表示指定基团不带有取代基。
为了简单起见，本文描述的能够具有多于一个连接点(即，二价、三价、多价)的基团可以用共同的术语来指代。例如，术语“C3-10环烃基”可用于描述三至十元的环烃基基团(L3)，其为单价的，如在-L1-L3中，其中L3具有一个连接点，并且其也可以是二价(L2)的，如在-L1-L2-L3中，其中L2具有两个连接点。
如本文所用的，取代的基团衍生自未取代的母体基团，其中一个或多个氢原子已与另一原子或基团交换。除非另有说明，否则当基团被认为是“取代的”时，这是指该基团被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烃基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7-环烃基-C1-C6-烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、3-10元杂环烃基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、3-10元杂环烃基-C1-C6-烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(C1-C6)烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即，醚)、芳基氧基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7环烃氧基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、3-10元杂环烃基-氧基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基-氧基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7-环烃基-C1-C6-烷氧基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、3-10元杂环烃基-C1-C6-烷氧基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(C1-C6)烷氧基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、氢硫基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如，-CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如，–OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰氰酸根合、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、亚磺酰基，磺酰基和氧代(＝O)。当基团被描述于“任选取代的”时，该基团可以被上述取代基取代，除非另外明确确定任选的取代基。
本文所给出的任何化学式旨在通过结构式以及某些变化或形式来表示化合物。具体地，本文所给出的任何化学式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构体形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物，都视为在该化学式的范围内。因此，本文所给出的任何化学式旨在代表外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，某些结构可以以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体的形式存在。
如本文所用，“互变异构体”是指质子在相邻的单键和双键之间的迁移。互变异构过程是可逆的。本文所述的化合物可经历任何可能的互变异构化，其在化合物的物理特征内。以下是可在本文所述的化合物中发生的示例性互变异构化：
Figure BDA0002601102310000171
使用符号
Figure BDA0002601102310000172
和
Figure BDA0002601102310000173
意指本文所示的化学结构的相同空间排列。类似地，使用符号
Figure BDA0002601102310000174
与
Figure BDA0002601102310000175
意指本文所示的化学结构的相同空间排列。
其中本文描述的化合物以各种互变异构形式存在，术语“化合物”旨在包括该化合物的所有互变异构形式(互变异构体)。
术语“手性的”是指分子，其具有镜像伙伴不可重叠的性质。
“立体异构体”是具有相同化学组成但在空间上原子或基团的排列方面不同的化合物。
“非对映异构体”是具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序下分离，例如电泳，在拆分试剂存在下进行结晶而分离，或通过使用例如手性HPLC柱的色谱法分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此的不可重叠的镜像。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性的情况下发生。
本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.,New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面-偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子的关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物旋转平面-偏振光的符号，(-)或l表示该化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。
“外消旋混合物”或“外消旋体”是两种对映体物质的等摩尔(或50:50)混合物，没有光学活性。在化学反应或过程中没有立体选择或立体专一性的情况下可以发生外消旋混合物。
无论何处取代基被描述为二基时(即，具有两个与分子的其余部分连接的点)，应理解为除非另有说明，否则该取代基可以任何定向构型(directional configuration)连接。因此，例如，描述为–AE–或
Figure BDA0002601102310000181
的取代基包括取代基被取向为使得A连接在分子的最左侧连接点以及A连接在分子的最右侧连接点的情况。
化学实体
如本文中使用的，术语“化学实体”统称为化合物及其所有的药学上可接受的形式，包括其药学上可接受的盐、螯合物、溶剂化物、构象异构体、晶型/多晶型物、互变异构体、前药、代谢物及混合物。在一些实施方案中，化学实体选自化合物及其药学上可接受的盐。
螯合物
术语“螯合物”是指通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点处配位而形成的化学实体。
溶剂化物
另外，本文给出的任何化学式也旨在意指本文中的化合物的溶剂化物，包括水合物，以及它们的混合物，即使这些形式未明确列出。一些实施方案提供通式(I)化合物的溶剂化物，以及此类溶剂化物在本文所述方法中的用途。某些通式(I)化合物或通式(I)化合物的药学上可接受的盐可以以溶剂化物形式获得。在一些实施方案中，溶剂为水且溶剂化物为水合物。
更特别地，溶剂化物包括那些由所述发明的化合物与一种或多种溶剂的相互作用或配合物形成的溶剂化物，或者在溶液中或者作为固体或晶型。这些溶剂分子是制药领域中常用的那些，已知对接受者无害，例如水、乙醇、乙二醇等。其他溶剂可在制备更理想的溶剂化物时用作中间体溶剂化物，例如甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇等。水合物包括与水分子相关的化合物的分子。
构象异构体和晶型/多晶型物
一些实施方案提供通式(I)化合物的构象异构体和晶型，以及它们在本公开的方法中的用途。构象异构体为在构象上呈异构体的结构。
构象异构是具有相同的结构式但关于旋转键具有不同的原子构象(构象异构体)的分子现象。
多晶型物是指可以以多于一种的形式或晶体结构存在的固体材料，其中每种形式或晶体结构不同于其它的形式或晶体结构。因此，单一化合物可产生多种多晶型物形式，其具有不同且独特的物理性质，例如溶解度特征谱、熔点温度、吸湿性、颗粒形状、密度、流动性、紧密性(compactibility)和X-射线衍射峰。在某些实施方案中，通式(I)化合物以晶型获得。此外，通式(I)化合物或通式(I)化合物的药学上可接受的盐的某些晶型可以以共晶体的形式获得。在其它实施方案中，通式(I)化合物可以以多种多晶型物之一、晶型的混合物、多晶型物或无定型的形式获得。
化合物
如本文所用，“化合物”是指以下的任一种：(a)此类化合物的实际引述形式；和(b)在命名时所考虑的化合物所在的介质中的此类化合物的任何形式。例如，本文对例如R-OH化合物的引用，包括对例如R-OH(s)、R-OH(sol)以及R-O-(sol)中任一者的引用。在此类实例中，R-OH(s)是指固体化合物，正如其可以例如在片剂或一些其它固体药物组合物或制剂中；R-OH(sol)是指化合物在溶剂中的未解离形式；且R-O-(sol)是指化合物在溶剂中的解离形式，例如化合物在水相环境中的解离形式，无论该解离形式是衍生自R-OH、其盐或者在所考虑的介质中解离后产生R-O-的任何其它实体。
在另一个实例中，诸如“调节PDE1的活性或相关的信号传导途径”之类的表述是指PDE1暴露于存在于发生该暴露的介质中的化合物R-OH的形式。就此而言，若此类化合物是例如在水相环境中，则应理解化合物R-OH是在相同的此类介质中，因此当诸如R-OH(aq)和/或R-O-(aq)的化合物存在于所述介质时，PDE1暴露于该化合物，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“水溶液”。在这些命名实例中已选择羟基官能团；然而，此类选择并不旨在具有限制性，而仅为例示。应理解的是，类似实例可以根据其他官能团来提供，包括但不限于碱性氮成员(例如胺类中的那些)、以及根据已知方式在含有该化合物的介质中相互作用或转变的任何其他基团。此类相互作用和转变包括但不限于解离、缔合、互变异构、包括水解的溶剂分解、包括水合、质子化以及去质子化的溶剂化。本文在此方面没有进一步提供实例，因为任何本领域普通技术人员都了解给定介质中的这些相互作用及转变。
当参考本文给出的任何通式时，从指定变量的可能的种类列表中选择特定部分并非旨在定义在其他地方出现的该变量的相同种类选择。换而言之，如果变量多于一次出现，则除非另有说明，否则从指定列表中选择种类独立于通式中在其他地方的相同变量的种类选择。
盐
实施方案包括由通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐，和使用这些盐的方法。
“药学上可接受的盐”意指由通式(I)表示的化合物的游离酸或碱的盐，所述盐是无毒的、生物学上可耐受或者其它在生物学上适于向个体施用。通常参见G.S.Paulekuhnet al.,2007,J.Med.Chem.50,6665-6672；Berge et al.,1977,J.Pharm.Sci.66,1-19；Stahl and Wermuth(eds),Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use:2ndRevised Edition(2011)Wiley-VCS,Zurich,Switzerland。药学上可接受的盐的实例是在药理学上有效、且适于与患者组织接触而不会产生过度的毒性、刺激或过敏反应的盐。通式(I)的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或两种类型的官能团，因此与多种无机或有机碱、以及无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐碱，并与无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的实例包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐以及扁桃酸盐。
当通式(I)化合物含有碱性氮时，所期望的药学上可接受的盐可通过本领域内可用的任何合适的方法来制备，例如使用无机酸或用有机酸处理游离碱：所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如苦杏仁酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳香酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸或乙磺酸)、诸如本文中以实例形式给出的那些酸的酸的任何相容性混合物，以及根据此项技术的普通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其他的酸及其混合物。
当通式(I)化合物为酸时，例如羧酸或磺酸，所期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法来制备，例如使用无机或有机碱来处理游离酸，例如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文中以实例形式给出的那些碱的碱的任何相容性混合物，以及根据此项技术的普通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其他的碱及其混合物。合适盐的示例性实例包括衍生自以下的有机盐：氨基酸，例如N-甲基-O-葡萄糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸以及精氨酸，氨，碳酸盐，碳酸氢盐，伯胺、仲胺和叔胺，以及环状胺，例如氨丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉及哌嗪；以及衍生自以下的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝及锂。
前药
一些实施方案提供通式(I)化合物的前药，以及此类药学上可接受的前药在本公开的方法，特别是治疗方法中的用途。
术语“前药”是最初无活性或部分无活性的指定化合物的前体，并且在向个体给药后通过化学或生理过程(如溶剂分解或酶裂解)或在生理条件下(例如，前药在生理pH值下转化为通式(I)的药理活性化合物)在体内产生化合物。
“药学上可接受的前药”是优选无毒的、生物学上可耐受的且在其它方面在生物学上适于向个体施用的前药。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药是生物可利用的，而母体则不是。与母体药物相比，前药还可以在药物组合物中具有改善的溶解度。
前药可使用本领域内已知或可获得的常规技术来确定。前药可以例如通过衍生化游离的羧基基团、游离的羟基基团或游离的氨基基团来产生。参见例如，Bundgard(编辑),1985,Design of prodrugs,Elsevier；Krogsgaard-Larsen等人,(编辑),1991,Design andApplication of Prodrugs,Harwood Academic Publishers；Fleisher等人,Adv.DrugDelivery Rev.1996,19,115-130；Robinson et al.,1996,J.Med.Chem.39,10-18.
互变异构体
一些实施方案提供了如本文进一步定义的通式(I)化合物的互变异构体，其也可以用于本公开的方法中。
代谢物
一些实施方案提供通式(I)化合物的药学活性代谢物，其也可以用于本公开的方法中。“药学活性代谢物”是指通式(I)化合物或其盐在体内代谢的药理学活性产物。优选地，所述代谢物为体外分离的形式。
化合物的活性代谢物可使用本领域内已知或可获得的常规技术来确定。例如，分离的代谢物可以以酶促和合成方式产生(例如，Bertolini et al.,1997,J.Med.Chem.40,2011-2016；Shan et al.,1997,J.Pharm.Sci.86,765-767；Bagshawe,1995,DrugDev.Res.34,220-230；and Bodor,1984,AdvDrug Res.13,224-231).
同位素
同位素可存在于所述的化合物中。本文所下位或上位描述的化合物中存在的每一化学元素可包括该元素的任何同位素。本文所给出的任一化学式也旨在代表该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的化学式所描述的结构，但是由具有所选原子质量或质量数的原子代替一个或多个原子。可并入本实施方案的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。
组合物
如药物组合物中的术语“组合物”意在涵盖包含活性成分(例如，一个或多个本公开的化学实体)和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及通过所述成分中任两种或更多种成分的组合、络合或聚集而直接或间接产生的任何产物、或者通过所述成分中一种或多种成分的解离而产生的任何产物、或者通过所述成分中一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用而产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合通式(I)的化学实体和药学上可接受的赋形剂而制成的任何组合物。
与本发明的所述组合物相关使用的术语“药学上可接受的”，是指在向动物(例如，人类)施用时，生理上可耐受的且通常不产生不良反应的此类组合物的分子实体和其他成分。术语“药学上可接受的”也可意指由联邦管理机构或州政府批准或在美国药典或其他公认的药典中列举用于动物(例如哺乳动物)、且更尤其用于人类。
“药学上可接受的赋形剂”是指添加至药物组合物中或在其它方面用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用并与其相容的，无毒、生物学上可耐受且在其它方面在生物学上适于向个体施用的物质，如惰性物质。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类及各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、以及聚乙二醇。合适的药学载体包括在Remington:The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所描述的载体。
“药学上可接受的盐”旨在是指如本文先前所定义的由通式(I)表示的化合物的游离酸或碱的盐。术语“载体”是指与化合物一起施用的辅料、媒介物或赋形剂。在本发明的优选实施方案中，载体为固体载体。合适的药学载体包括在Remington:The Science andPractice of Pharmacy，21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所描述的载体。
如本文所用的术语“剂型”，是向个体或患者施用的剂量的形式。药物通常作为配制剂的一部分来施用，所述配制剂包含非医学药剂。该剂型具有独特的物理及药学特性。例如，剂型可为固体、液体或气态。“剂型”可包括诸如胶囊、片剂、囊片、凝胶囊片(囊形片)、糖浆、液体组合物、粉末、浓缩粉末、与液体混合的浓缩粉末、可咀嚼形式、可吞咽形式、可溶解形式、泡腾剂、颗粒形式以及口服液体溶液。在具体实施方案中，剂型为固体剂型，更具体地，包括片剂或胶囊。
如本文所用，术语“惰性”是指所述组合物的任何无活性成分。如本文所用的“无活性成分”的定义遵循美国食品药品管理局如在21C.F.R.201.3(b)(8)中所定义，其是药物产品中除活性成分外的任何组分。
如本文所用，“适于口服给药”是指在良好生产质量管理规范(GMP)下生产的无菌药物产品，将其以当向个体口服给药时该组合物不可能引起任何不良或有害作用的方式来制备和呈现。除非另有说明，否则本文公开的所有组合物都适合口服给药。
方法和用途
如本文所用，术语“病症”可与“疾病”或“病况”互换使用。例如，CNS病症也意指CNS疾病或CNS病况。
如本文所用，术语“认知损害”可与“认知功能障碍”或“认知缺陷”互换使用，均被视为涵盖相同的治疗适应症。
术语“治疗”涵盖针对个体疾病状态的治疗方法，并包括：(i)具体地，在个体易患疾病状态但尚未诊断为患有该疾病状态时，预防该疾病状态发生；(ii)抑制疾病状态，例如阻止其发展(进展)或延迟其发作；以及(iii)减轻疾病状态，例如使疾病状态消退直至达到期望端点为止。治疗也包括改善疾病的症状(例如，减少疼痛、不适或缺陷)，其中此类改善可直接影响疾病(例如，影响疾病的诱因、传播或表现)或不直接影响疾病。特别地，关于进行性疾病状态或病况，维持现状或阻止症状的进展被理解为这类症状的缓解。
如本公开所使用，术语“有效量”可与“治疗有效量”互换，且意指化合物或组合物有效地治疗本文所公开的具体疾病、病况或病症时的量或剂量，因此“治疗”包括产生期望的预防、抑制、减轻或改善效应。在根据本发明的治疗方法中，根据本发明的至少一种化合物的“有效量”被施用于个体(例如，哺乳动物)。“有效量”也意指化合物或组合物有效调节PDE1活性或相关信号通路的量或剂量。“有效量”将根据化合物、疾病、期望的治疗的类型及其严重程度以及年龄、体重等而变化。
如本文中所使用的，术语“PDE1”是指由三种基因PDE1A、PDE1B和PDE1C的任一者或所有者的转录本编码的所有翻译产物。编码各种物种的PDE1的氨基酸和核苷酸序列对于本领域技术人员是已知的，并可例如在GenBank(基因库)中找到，登录号为AJ401610.1、AJ401609.1，以及在Fiddock et al.,2002,Cell.Signal.14,53-60中找到。
术语“动物”可与“个体”互换且可为脊椎动物，尤其为哺乳动物，更尤其为人类，并且在临床试验或筛选或活性实验的背景下包括实验室动物。因此，如本领域普通技术人员可容易理解，本发明的组合物及方法尤其适于向任何脊椎动物、尤其哺乳动物、更尤其人类施用。
如本文所用，“对照动物”或“正常动物”是与在足以诱导动物的转录依赖性记忆形成的条件下训练的动物物种相同、且其它方面(例如，相似的年龄、性别)相当的动物。
“增强”意指相对于正常情况，加强、增加、改善生物化学或生理学作用或效果或使其更大或更佳的能力。例如，增强长期记忆形成是指相对于(或“相比于”)动物或对照的正常长期记忆形成，加强或增加该动物的长期记忆形成的能力。因此，长期记忆能够较快获取或较佳保留。增强认知任务的表现是指相对于动物或对照对认知任务的正常表现，加强或改善动物具体认知任务的表现的能力。
如本文所用，术语“训练方案”或“训练”是指“认知训练”或“运动训练”。
现将引用本发明的实施方案，其实例是通过结合所附的实施例来解释以及描述的。尽管本文描述了某些实施方案，但应理解的是，所述实施方案并不旨在限制本发明的范围。相反地，本公开内容旨在涵盖可包括在所附权利要求所定义的本发明范围内的替代、修改以及等同物。
化学实体
一些实施方案提供了一些取代的呋喃并嘧啶化学实体，其可用作例如PDE1酶活性的抑制剂。
在一些实施方案中，所述化学实体包括本文公开的化合物及其药学上可接受的盐、螯合物、溶剂化物、构象异构体、晶型/多晶型物、互变异构体、前药、代谢物和混合物。在一些实施方案中，所述化学实体包括本文公开的化合物及其药学上可接受的盐。
一些实施方案提供了通式(I)的化学实体：
Figure BDA0002601102310000261
其中Ra具有本文所述的任何值。
在通式(I)的化学实体的一些实施方案中，Ra为-L1-L3、-L1-L2-L3或-N(L4)-L5；L1选自：-N(Rb)-、-N(Rb)-(C(Rb)2)m-、-N(Rb)(CH2)mO-、-NHNH-、3-15元杂环烃基和5-10元杂芳基，所述3-15元杂环烃基或5-10元杂芳基被一个至四个R1A任选取代，其中各个R1A独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基；
各个m独立地为0、1、2或3；
各个Rb独立地为-H、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-C3-7环烃基、-C2-6烯基或-C2-6炔基；
L2选自：-N(Rc)-、-N(Rc)(CH2)m-、-O-、-S-、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-CHRc-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至四个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基；
各个Rc独立地为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-C3-7环烃基、-C2-6烯基或-C2-6炔基；
L3选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-N(R1DD)2、-N＝S(＝O)(CH3)2、-NO2、-SO2CH3、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基；
各个R1DD独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基；
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成3-15元杂环烃基或5-10元杂芳环，其被一个至四个R1D任选取代，其中各个R1D独立地选自：L6、＝O、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基和-COOC1-6烷基；以及
L6选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-N＝S(＝O)(CH3)2、-NO2、-SO2CH3、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-10环烃基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1E任选取代，其中各个R1E独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Ia)的化学实体，并且更具体地，为通式(Ia)化合物或通式(Ia)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000291
其中L1和L3具有本文所述的任何值。
在通式(Ia)的化学实体的某些实施方案中，
L1选自：-N(Rb)-、-N(Rb)-(CRb 2)m-、-N(Rb)(CH2)mO-、-NHNH-、3-15元杂环烃基和5-10元杂芳基，所述3-15元杂环烃基或5-10元杂芳基被一个至四个R1A任选取代，其中各个R1A独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基；
各个m独立地为0、1、2或3；
各个Rb独立地为-H、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-C3-7环烃基、-C2-6烯基或-C2-6炔基。
L3选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-N(R1DD)2、-N＝S(＝O)(CH3)2、-NO2、-SO2CH3、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、-C3-7环烃氧基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基；以及
各个R1DD独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Ib)的化学实体，并且更具体地，为通式(Ib)化合物或通式(Ib)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000301
其中L1、L2和L3具有本文所述的任何值。
在通式(Ib)的化学实体的某些实施方案中，
L1选自：-N(Rb)-、-N(Rb)-(CRb 2)m-、-N(Rb)(CH2)mO-、-NHNH-、3-15元杂环烃基和5-10元杂芳基，所述3-15元杂环烃基或5-10元杂芳基被一个至四个R1A任选取代，其中各个R1A独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基；
各个m独立地为0、1、2或3；
各个Rb独立地为-H、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-C3-7环烃基、-C2-6烯基或-C2-6炔基；
L2选自：-N(Rc)-、-N(Rc)(CH2)m-、-O-、-S-、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-CHRc-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至四个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基；
各个Rc独立地为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-C3-7环烃基、-C2-6烯基或-C2-6炔基；
L3选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-N(R1DD)2、-N＝S(＝O)(CH3)2、-NO2、-SO2CH3、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、-C3-7环烃氧基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基；以及
各个R1DD独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中，：
L1选自：-N(Rb)-、-N(Rb)-(CRb 2)m-、-N(Rb)(CH2)mO-和-NHNH-；
各个m独立地为0、1、2或3；以及
各个Rb独立地为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-C3-7环烃基、-C2-6烯基或-C2-6炔基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为-N(Rb)-或-N(Rb)-(CRb 2)m-；
各个m独立地为0、1、2或3；以及
各个Rb独立地为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C3-7环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为-NH-或-NHCH2-。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为3-15元杂环烃基或5-10元杂芳基，所述3-15元杂环烃基或5-10元杂芳基被一个至四个R1A任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、2,5-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢-1H-吡咯、咪唑烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,2,3,4-四氢吡啶、哌嗪、吗啉、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[b]吡咯、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、异吲哚啉、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1(2H)-酮、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、八氢吡咯并[1,2-c]嘧啶、六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯、六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯、十氢异喹啉、十氢喹啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚三烯、3,4,5,6-四氢-2H-苯并[b][1,5]氧杂吖辛因、螺[吲哚啉-3,3'-哌啶]-2-酮、螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮、2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-哌啶]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-吡咯烷]、螺[苯并[d][1,3]噁嗪-4,4'-哌啶]-2(1H)-酮、螺[茚-1,4'-哌啶]、3H-螺[苯并[c]噻吩-1,4'-哌啶]和2,3,4,5-四氢-1H-1,5-桥亚甲基苯并[d]氮杂环庚三烯，所述3-15元杂环烃基被一个至四个R1A任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、1,2,3,6-四氢吡啶、1,2,3,4-四氢吡啶和2,3-二氢-1H-吡咯。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1选自：咪唑烷、哌嗪、二氮杂环庚烷和吗啉。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1选自：6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶和异吲哚啉。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1选自：5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪和八氢吡咯并[1,2-c]嘧啶。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1选自：3-氮杂双环[3.1.0]己烷、八氢环戊二烯并[b]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯、六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯、十氢异喹啉、十氢喹啉、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚三烯、3,4,5,6-四氢-2H-苯并[b][1,5]氧杂吖辛因、螺[吲哚啉-3,3'-哌啶]-2-酮、螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮、2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-哌啶]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-吡咯烷]、螺[苯并[d][1,3]噁嗪-4,4'-哌啶]-2(1H)-酮、螺[茚-1,4'-哌啶]、3H-螺[苯并[c]噻吩-1,4'-哌啶]和2,3,4,5-四氢-1H-1,5-桥亚甲基苯并[d]氮杂环庚三烯。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为5-10元杂芳基，其选自：吡唑、咪唑、吡咯、噁唑、噻唑、吲哚和吲唑，所述5-10元杂芳基被一个至四个R1A任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为吡唑，被一个至四个R1A任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：Ra为-L1-L3或-L1-L2-L3，以及R1A独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基。
在某些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Iba)的化学实体，并且更具体地，为通式(Iba)化合物或通式(Iba)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000341
其中Rb、L2、m和L3具有本文所述的任何值。
在通式(Iba)的化学实体的某些实施方案中，
L2为-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基或5-10元杂芳基，所述-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至四个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C1-6烷基-O-C1-4烷基；
Rb为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C3-6环烃基、-C2-6烯基或-C2-6炔基；
L3为-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基或5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基；以及
m为0、1或2。
在某些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Ibb)的化学实体，并且更具体地，为通式(Ibb)化合物或通式(Ibb)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000351
其中Rb、Rd、m、L2和L3具有本文所述的任何值。
在通式(Ibb)的化学实体的某些实施方案中，
L2为-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基或5-10元杂芳基，所述-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至四个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C1-6烷基-O-C1-4烷基；
L3为-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基或5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个任选取代R1C，其中各个R1C独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C1-6烷基-O-C1-4烷基；
Rb为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C3-6环烃基、-C2-6烯基或-C2-6炔基；
各个Rd独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C3-6环烃基；以及
m为0、1或2。
在某些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Ic)的化学实体，并且更具体地，为通式(Ic)化合物或通式(Ic)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000361
其中L4和L5具有本文所述的任何值。
在通式(Ic)的化学实体的某些实施方案中，
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成3-15元杂环烃基或5-10元杂芳基环，其被一个至四个R1D任选取代，其中各个R1D独立地选自：L6、＝O、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基和-COOC1-6烷基；以及
L6选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-N＝S(＝O)(CH3)2、-NO2、-SO2CH3、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-10环烃基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、-C3-7环烃氧基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个或多个R1E任选取代，其中各个R1E独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Icaa)或(Icab)的化学实体，并且更具体地，为通式(Icaa)或(Icab)化合物或通式(Icaa)或(Icab)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000371
其中L6、B1、B2和p具有本文所述的任何值。
在通式(Icaa)或(Icab)的化学实体的某些实施方案中，
L6选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-10环烃基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1E任选取代，其中各个R1E独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基；
B1为CH或C(R1D)；
B2为CH2或CH(R1D)；
R1D为L6、＝O、-C1-6烷基-OH或-C1-6烷基-O-C1-4烷基；以及
p为0、1、2或3。
在某些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Icb)的化学实体，并且更具体地，为通式(Icb)化合物或通式(Icb)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000372
其中L6、B2、Q和q具有本文所述的任何值。
在通式(Icb)的化学实体的某些实施方案中，
L6选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-10环烃基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1E任选取代，其中各个R1E独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基；
B2为CH2或CH(R1D)；
R1D为L6、＝O、-C1-6烷基-OH或-C1-6烷基-O-C1-4烷基；
Q为NH、N(R1D)或O；以及
各个q为1、2或3。
在某些实施方案中，通式(I)的化学实体为通式(Icc)的化学实体，并且更具体地，为通式(Icc)化合物或通式(Icc)化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0002601102310000381
其中L6、B1、D1、E、G和r具有本文所述的任何值。
在通式(Icc)的化学实体的某些实施方案中，
L6选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-N＝S(＝O)(CH3)2、-NO2、-SO2CH3、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-10环烃基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1E任选取代，其中各个R1E独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基；
各个B1、D1、E和G或者为CH、C(R1D)或者为N，条件是B1、D1、E和G中的不多于两个同时为N；
各个R1D独立地选自：L6、＝O、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-O-C1-4烷基；以及
r为1或2。
在本文公开的通式(Icc)的化学实体的一些实施方案中：
L6选自：-H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基；
B1和E为N；
D1和G独立地为CH或C(R1D)；
以及r为2。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L6选自：-H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基；
D1和G为N；
B1和E独立地为CH或C(R1D)；
以及r为2。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为-N(Rc)-、-NRc(CH2)m-、-O-、-S-、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C2-5烯基、-C2-5炔基、-C(O)C1-4烷基、-CHRc-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-或-(CH2)mS-，所述-C1-4烷基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2和-C3-6环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2选自：-C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基，所述-C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至三个R1B任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊-1-基、金刚烷基或2,3-二氢-1H-茚-5-基，各个被一个至三个R1B任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、二氢吡咯、四氢吡啶、咪唑啉、哌嗪、二氮杂环庚烷、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(dioxole)、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉-2(1H)-酮、十氢异喹啉、十氢喹啉、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、嘧啶酮、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、嘧啶-4(3H)-酮、八氢环戊二烯并吡咯、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、四氢萘啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶和异吲哚啉，各个被一个至四个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2和-C3-6环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、咪唑啉、哌嗪、二氮杂环庚烷、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉-2(1H)-酮、十氢异喹啉、十氢喹啉、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、嘧啶酮、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷和嘧啶-4(3H)-酮，各个被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2和-C3-6环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为苯基，其被一个至三个R1B任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为5-10元杂芳基，其选自：吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、***、噁二唑、噻二唑、四唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶和咪唑并[1,2-a]吡嗪，各个被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2和-C3-6环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑和异噁唑，各个被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2和-C3-6环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-N＝S(＝O)(CH3)2、-NO2、-SO2CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C2-5烯基、-C2-5炔基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基和-C(O)NH2，所述-C1-4烷基被一个至三个R1C任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-F、-Cl、-Br、-I、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基，所述-C1-4烷基被一个至三个R1C任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3选自：-C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基，所述-C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至三个R1C任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊-1-基、金刚烷基或2,3-二氢-1H-茚-5-基，各个被一个至三个R1C任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、二氢吡咯、四氢吡啶、咪唑啉、哌嗪、二氮杂环庚烷、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉-2(1H)-酮、十氢异喹啉、十氢喹啉、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、嘧啶酮、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、嘧啶-4(3H)-酮、八氢环戊二烯并吡咯、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、四氢萘啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶和异吲哚啉，各个被一个至三个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、咪唑啉、哌嗪、二氮杂环庚烷、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉-2(1H)-酮、十氢异喹啉、十氢喹啉、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、嘧啶酮、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷和嘧啶-4(3H)-酮，各个被一个至三个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基和-C3-6环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3为苯基，其被一个至三个R1C任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3选自：吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、***、噁二唑、噻二唑、四唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶和咪唑并[1,2-a]吡嗪，各个被一个至四个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3选自：吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑和异噁唑，各个被一个至三个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基和-C3-6环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3选自：吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑和异噁唑，各个被一个至三个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基和-C3-6环烃基。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、2,5-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢-1H-吡咯、咪唑烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,2,3,4-四氢吡啶、哌嗪、吗啉、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[b]吡咯、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、异吲哚啉、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1(2H)-酮、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、八氢吡咯并[1,2-c]嘧啶、六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯、六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯、十氢异喹啉、十氢喹啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚三烯、3,4,5,6-四氢-2H-苯并[b][1,5]氧杂吖辛因、螺[吲哚啉-3,3'-哌啶]-2-酮、螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮、2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-哌啶]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-吡咯烷]、螺[苯并[d][1,3]噁嗪-4,4'-哌啶]-2(1H)-酮、螺[茚-1,4'-哌啶]、3H-螺[苯并[c]噻吩-1,4'-哌啶]或2,3,4,5-四氢-1H-1,5-桥亚甲基苯并[d]氮杂环庚三烯，各个被一个至三个R1D任选取代。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、1,2,3,6-四氢吡啶、1,2,3,4-四氢吡啶或2,3-二氢-1H-吡咯，各个被一个至三个R1D任选取代。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成咪唑烷、哌嗪、二氮杂环庚烷或吗啉，各个被一个至三个R1D任选取代。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶或异吲哚啉，各个被一个至三个R1D任选取代。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪或八氢吡咯并[1,2-c]嘧啶，各个被一个至三个R1D任选取代。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成：3-氮杂双环[3.1.0]己烷、八氢环戊二烯并[b]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯、六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯、十氢异喹啉、十氢喹啉、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚三烯、3,4,5,6-四氢-2H-苯并[b][1,5]氧杂吖辛因、螺[吲哚啉-3,3'-哌啶]-2-酮、螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮、2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-哌啶]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-吡咯烷]、螺[苯并[d][1,3]噁嗪-4,4'-哌啶]-2(1H)-酮、螺[茚-1,4'-哌啶]、3H-螺[苯并[c]噻吩-1,4'-哌啶]或2,3,4,5-四氢-1H-1,5-桥亚甲基苯并[d]氮杂环庚三烯，各个被一个至三个R1D任选取代。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成吡唑、咪唑、吡咯、噁唑、噻唑、吲哚或吲唑，各个被一个至三个R1D任选取代。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成吡唑，其被一个至三个R1D任选取代。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
各个Rb独立地为-H、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-OH、-C1-3烷基-O-C1-3烷基或-C3-5环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ic)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)的化学实体的一些实施方案中：
L6选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-F、-Cl、-Br、-I、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NH2、-C3-10环烃基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、3-10元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-4烷基、-C3-10环烃基、-C3-7环烃氧基、3-10元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个或多个R1E任选取代，其中各个R1E独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基和-C3-6环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
Rc为-H、-C1-4烷基或-C1-4卤代烷基。
在本文公开的通式(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
各个Rd独立地为-H或-C1-4烷基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
R1B独立地选自：-F、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
各个R1D独立地选自：L6或＝O。
在本文公开的通式(I)、(Ic)、(Ica)、(Icb)或(Icc)的化学实体的一些实施方案中：
各个R1E独立地选自：-F、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基。
在本文公开的通式(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
各个Rb独立地为-H、-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基。
在本文公开的通式(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
m为0。
在本文公开的通式(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
m为1。
在本文公开的通式(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
m为2。
在本文公开的通式(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基或5-10元杂芳基，所述-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
L3为-H、卤素、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为0或1。
在本文公开的通式(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基或5-10元杂芳基，所述-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
L3为-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基、苄基或5-10元杂芳基，所述-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至三个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为0或1。
在本文公开的通式(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为-C3-7环烃基，所述-C3-7环烃基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基和-C1-4卤代烷基；
L3为-H、卤素、或-C1-4烷基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为0或1。
在本文公开的通式(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为苯基或5-10元杂芳基，所述苯基或5-10元杂芳基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
L3为-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基或5-10元杂芳基，所述-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至三个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为0或1。
在本文公开的通式(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为苯基或5-10元杂芳基，所述苯基或5-10元杂芳基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
L3为-H、卤素、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为1或2。
在本文公开的通式(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为苯基或5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-3烷氧基和-C1-3卤代烷氧基；
L3为-H、-卤素、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基；
Rb为-H或-CH3；以及
m为1或2。
在本文公开的通式(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为吡啶、哒嗪、吡嗪或嘧啶，各个被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
L3为-H、卤素、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为1。
在本文公开的通式(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑或异噁唑，各个被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
L3为-H、卤素、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为1。
在本文公开的通式(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)的化学实体的一些实施方案中：
L6选自：-H、-OH、-CN、-NO2、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-7环烃基。
在本文公开的通式(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)的化学实体的一些实施方案中：
L6为苯基或5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基被一个或多个R1E任选取代，其中各个R1E独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C1-6烷基-O-C1-4烷基。
在本文公开的通式(Icc)的化学实体的一些实施方案中：
r为2，B1为N，E为N以及D1和G独立地为CH或C(R1D)。
在本文公开的通式(Icc)的化学实体的一些实施方案中：
r为2，D1为N，G为N以及B1和E独立地为CH或C(R1D)。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为单环或双环的5-10元C4-9杂芳基，其包含一个至三个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为单环或双环的5-9元C4-8杂芳基，其包含一个至三个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为单环5-6元C3-5杂芳基，其包含一个至三个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为单环6元C4-5杂芳基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为单环5元C3-4杂芳基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为双环或三环的9-15元C8-14杂环烃基，其包含一个至三个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为单环或双环的3-10元C2-9杂环烃基，其包含一个至四个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为双环8-10元C4-9杂环烃基，其包含一个至四个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为双环8-10元C5-9杂环烃基，其包含一个至三个氮原子。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为单环4-7元C3-6-杂环烃基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为单环5-6元C3-5-杂环烃基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为单环4-7元C3-6-杂环烃基，其包含一个至两个氮原子。
在本文公开的通式(I)、(Ia)或(Ib)的化学实体的一些实施方案中：
L1为单环5-6元C3-5-杂环烃基，其包含一个至两个氮原子。
在本文公开的通式(I)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为单环或双环的5-10元C4-9杂芳基，其包含一个至三个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为单环或双环的5-9元C4-8杂芳基，其包含一个至三个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为单环5-6元C3-5杂芳基，其包含一个至三个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为单环6元C4-5杂芳基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为单环5元C3-4杂芳基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为单环或双环的3-15元C2-14杂环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为单环或双环的3-10元C2-9杂环烃基，其包含一个至四个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为双环8-10元C4-9杂环烃基，其包含一个至四个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为单环4-7元C3-6-杂环烃基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为单环5-6元C3-5-杂环烃基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为单环4-7元C3-6-杂环烃基，其包含一个至两个氮原子。
在本文公开的通式(I)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L2为单环5-6元C3-5-杂环烃基，其包含一个至两个氮原子。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3为单环或双环的5-10元C4-9杂芳基，其包含一个至三个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3为单环或双环的5-9元C4-8杂芳基，其包含一个至三个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3为单环5-6元C3-5杂芳基，其包含一个至三个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3为单环6元C4-5杂芳基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3为单环5元C2-4杂芳基，其包含一个至三个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3为单环或双环的3-15元C2-14杂环烃基。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3为双环8-10元C4-9杂环烃基，其包含一个至四个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3为单环4-7元C3-6-杂环烃基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3为单环5-6元C3-5-杂环烃基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3为单环4-7元C3-6-杂环烃基，其包含一个至两个氮原子。
在本文公开的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iba)或(Ibb)的化学实体的一些实施方案中：
L3为单环5-6元C3-5-杂环烃基，其包含一个至两个氮原子。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成单环5元C3-4杂芳基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成双环或三环的9-15元C8-14杂环烃基，其包含一个至三个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成单环或双环的3-10元C2-9杂环烃基，其包含一个至四个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成双环8-10元C4-9杂环烃基，其包含一个至四个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成双环8-10元C5-9杂环烃基，其包含一个至三个氮原子。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成单环4-7元C3-6-杂环烃基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成单环5-6元C3-5-杂环烃基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成单环4-7元C3-6-杂环烃基，其包含一个至两个氮原子。
在本文公开的通式(I)或(Ic)的化学实体的一些实施方案中：
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成单环5-6元C3-5-杂环烃基，其包含一个至两个氮原子。
在本文公开的通式(I)、(Ic)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)的化学实体的一些实施方案中：
L6为单环5-6元C3-5杂芳基，其包含一个至三个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ic)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)的化学实体的一些实施方案中：
L6为单环6元C4-5杂芳基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ic)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)的化学实体的一些实施方案中：
L6为单环5元C3-4杂芳基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ic)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)的化学实体的一些实施方案中：
L6为单环5-6元C3-5-杂环烃基，其包含一个至两个杂原子，各个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在本文公开的通式(I)、(Ic)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)的化学实体的一些实施方案中：
L6为单环5-6元C3-5-杂环烃基，其包含一个至两个氮原子。
在一些实施方案中，化学实体选自实施例1-814的化合物，及其所有的药学上可接受的形式，包括药学上可接受的螯合物、溶剂合物、构象异构体、晶型/多晶型物、盐、前药和药物活性代谢物。在其它实施方案中，化学实体选自实施例1-814的化合物及其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，化学实体为选自实施例1-814的化合物。
进一步的实施方案提供了通式(I)化合物的药学上可接受的盐、通式(I)化合物的互变异构体、通式(I)化合物的药学上可接受的前药和通式(I)化合物的药物活性代谢物。
同位素标记的化合物
通式(I)化合物可包含任何同位素，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子代替。例如，同位素可以是碳、氯、氟、氢、碘、氮、氧、磷、硫和锝的同位素，包括11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S和99mTc。
含有上文提及的同位素或其它原子的其它同位素的本发明化合物(以及这些化合物的所有形式，例如药学上可接受的盐)在本发明的范围内。本实施方案的同位素标记的化合物可用于结合亲和性研究以及药物和底物组织分布以及靶标占用分析中。例如，如本文进一步所述，同位素标记的化合物尤其可用于SPECT(单光子发射计算机断层扫描术)和PET(正电子发射断层扫描术)。此外，同位素标记的化合物可用于改善药物的吸收，分布，代谢和/或***(ADME)性质。例如，用氘(2H)替换一个或多个氢原子可以通过降低体内代谢清除、延长半衰期、降低Cmax或降低潜在毒性代谢物水平来改变药物的代谢并改善代谢特征谱。
组合物
在一些实施方案中，本文所公开的化学实体，更尤其是化合物及其药学上可接受的盐单独使用或与一种或多种另外的活性成分组合使用以配制药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物可包含：(a)有效量的至少一种本公开的化学实体；(b)药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，药物组合物包含本文公开的任何实施方案和实施例的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。在具体的实施方案中，药物组合物包含实施例1-814中任一实施例的化合物；和药学上可接受的载体。
制剂和给药
可获得描述了用于制备适于根据本发明的化合物给药的各种制剂的程序的许多标准参考文献。潜在的配制剂和制剂的实例包括在例如Handbook of PharmaceuticalExcipients,American Pharmaceutical Association(最新版)；Pharmaceutical DosageForms:Tablets(Lieberman,Lachman和Schwartz,编辑)最新版,由Marcel Dekker,Inc.发行，以及Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol编辑),1980,1553-1593。
可采用任何合适的给药途径以为动物、尤其人类提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可采用口服、经直肠、局部、胃肠外、经眼睛、经肺、经鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊、乳霜、软膏剂、气溶胶等。
合适的载体、稀释剂以及赋形剂是本领域技术人员公知的，且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可溶胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等材料。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明的化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员公认为安全(GRAS)而施用于动物的溶剂来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其它可溶于水或可与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。配制剂也可包含缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂以及其它已知的添加剂中的一种或多种，以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的美观呈现或帮助制造药物产品(即医药品)。
制剂可使用常用的溶解及混合程序来制备。例如，在一种或多种上述赋形剂存在下，使大部分药物物质(即本发明的化合物或该化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物))溶解于合适的溶剂中。通常将本发明的化合物配制成药物剂型以提供容易控制和适当的剂量的药物。
所应用的药物组合物(或制剂)可以以各种方式进行包装，取决于施用药物的方法。通常，分配用的物品包括具有以适当形式存放的药物制剂的容器。合适的容器为本领域技术人员公知，且包括例如瓶(塑料瓶和玻璃瓶)、药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。容器也可包含防扰配件以防止不慎接触到包装中的内含物。此外，容器上置有描述容器内含物的标签。该标签也可包括适当的警告。
剂型
所述化学实体，以及更具体地，所述化合物及其药学上可接受的盐可与药学上可接受的媒介物(例如惰性稀释剂或可吸收的食用载体)组合地进行全身给药，例如口服。可将其装入硬质或软质壳明胶胶囊中，可压缩成片剂，或可直接并入患者饮食的食物中。对于口服治疗施用而言，可将活性化合物与一种或多种赋形剂组合，并以可摄取片剂、***片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、薄片剂等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，该组合物和制剂的百分比可以变化，且可适宜地为给定单位剂型重量的1％至65％或2％至60％。活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量应使得将获得有效的剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可含有下列：粘合剂，例如黄蓍胶、***胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；或矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，除上述类型的材料外，其也可含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可以涂层形式存在或以其它方式修饰固体单位剂型的物理形态。例如，片剂、丸剂、或胶囊可涂覆有明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂如樱桃味或橙味调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料，在处于所采用的量时，应为药学上可接受的且基本上无毒。此外，可将活性化合物并入缓释制剂和装置中。
活性化合物也可通过静脉或腹腔内的输注或注射施用。活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。分散液也可在甘油、液态聚乙二醇、三醋精及其混合物中以及在油中制备。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可包括含有活性成分的无菌水溶液或分散液或无菌粉末，其适于无菌可注射或可输注的溶液或分散液的临场制备，且任选地封装于脂质体中。在所有情形下，最终剂型应该在制造和储存条件下是无菌、流动且稳定的。液体载体或媒介物可为溶剂或液体分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物。例如，可通过形成脂质体、通过维持在分散液的情况下所需的粒径、或通过使用表面活性剂，从而维持适当流动性。可通过各种抗细菌剂或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，防止微生物引起的作用。在许多情形下，将优选地包含等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延迟吸收的试剂的组合物，例如单硬脂酸铝和明胶，可延长可注射组合物的吸收。
无菌可注射溶液通常是通过以下方式来制备：将所需量的活性化合物并入适当溶剂中，所述溶剂根据需要具有众多种上文所列举的其它成分，然后再进行过滤灭菌。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情形下，常用制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，这产生在先前经无菌过滤的溶液中存在的活性成分加任何另外所需成分的粉末。
对于局部给药而言，本发明化合物可以纯净的形式应用，即当其为液体时。然而，通常期望将其以组合物或配制剂形式施用于皮肤，所述组合物或配制剂与皮肤病学上可接受的载体相结合，而所述载体可为固体或液体。这些组合物和制剂可以根据本领域的普通技术制备。
有用的固体载体包括精细分离的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中本发明化合物任选地通过无毒表面活性剂的帮助以有效浓度溶解或分散。可添加佐剂，例如芳香剂和另外抗微生物剂，以优化给定用途的性质。所得液体组合物可自用于浸透绷带及其它敷料的吸收垫来涂敷，或可使用泵类或气溶胶喷雾器喷雾至受影响的区域。
也可使用增稠剂与液体载体来形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，以直接涂敷至使用者的皮肤，所述增稠剂为例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质。
剂量
本公开的所述化学实体和化合物(活性剂)的有用剂量可通过比较其体外活性与在动物模型中的体内活性来确定。将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的。通式I化合物的有用剂量可通过比较其体外活性与在动物模型中的体内活性来确定。将小鼠及其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的(例如美国专利第4,938,949号)。
本发明的活性剂的有效量或剂量可通过常规方法例如模型化、剂量递增研究、或临床试验，并且通过考虑以下常规因素来确定：例如施用或药物递送的方式或途径；药剂的药物代谢动力学；疾病、病症或病况的严重程度及病程；个体先前或正在进行的疗法；个体的健康状况和对药物的反应、伴随药物治疗以及治疗医师的判断。示例性剂量可为0.0001mg活性剂/天至200mg活性剂/天、0.001mg/天至200mg/天、0.05mg/天至100mg/天、0.1mg/天至10mg/天、1mg/天至200mg/天或5mg/天至50mg/天。
在一些实施方案中，可以单位剂型呈现所需剂量；例如，每单位剂型的含有0.01mg至1000mg、0.1mg至200mg、0.5mg至100mg或1mg至50mg活性成分的组合物。
在其他实施方案中，可在以适当间隔给药的分剂量呈现所需剂量，例如，每天给药2次、3次、4次或更多次子剂量。(例如BID、TID、QID)。子剂量本身可进一步分为例如根据本发明的组合物和方法所使用的多个时间不同的给药。
方法和用途
同位素标记的化合物的用途
在一些实施方案中，本公开提供了在以下各项中使用同位素标记的本发明的化合物的方法：(i)代谢研究(使用例如14C)和反应动力学研究(使用例如2H或3H)；(ii)检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或基质组织分布分析；或(iii)患者的放射性治疗。
同位素标记的通式(I)的化合物和相关化学实体通常可通过进行在下文所述方案或实施例和制备中所公开的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂替代未经同位素标记的试剂来制备。用18F或11C标记的化合物可特别优选地用于PET，并且123I标记的化合物可特别优选地用于SPECT研究。使用较重同位素例如氘(即，2H)的通式(I)化合物的进一步取代可提供由于较强代谢稳定性而产生的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。
治疗方法
通用
本公开的化学实体和组合物可用于各种治疗方法(或用于制备用于此类方法的药物)，其包括向有需要的个体施用本文的化学实体或组合物。在特定方面中，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐。
如本文进一步所述，此类治疗方法可针对广泛的适应症，包括与神经学病症、神经退行性病症、免疫性病症和炎性病症相关的认知缺陷或运动缺陷以及许多外周病症。
在一些实施方案中，本文的化学实体和组合物用于抑制PDE1活性的方法中，其包括将PDE1暴露于有效量的本文公开的任一实施方案的化学实体或组合物。在一些实施方案中，PDE1在动物中，更具体地说在人类个体中。
在一些实施方案中，本文的化学实体和组合物可用于治疗患有或被诊断患有由PDE1活性介导的病症的个体的方法，包括向有此需要的个体施用有效量的本文任一实施方案的化学实体或组合物。在一个方面，个体被诊断患有由PDE1活性介导的病症。另一方面，个体患有由PDE1活性介导的病症。
在一些实施方案中，本文的化学实体和组合物可用于增强神经元可塑性的方法中，神经元可塑性是大脑的基本特性，其可在许多CNS病症中受损并在健康动物中增强。不受机制的限制，此类化学实体可以增强细胞中的环腺苷一磷酸(cAMP)应答元件结合蛋白(CREB)通路的功能，调节多个涉及突触可塑性的基因的转录(参见，例如Tully et al.,2003,Nat.Rev.Drug Discov.2,267-277；Alberini,2009,Physiol.Rev.89,121-145；Medina,2011,Front.Neurosci.5,21)。因此，在一些实施方案中，本公开提供了增强神经元可塑性的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文任一实施方案的化学实体或组合物。在具体的实施方案中，本公开的化学实体可用于增强认知或运动功能的方法，包括向有此需要的个体施用有效量的本文公开的任一实施方案的化学实体或组合物。
在一些实施方案中，本文中的化学实体和组合物用作神经保护剂，例如，通过增强神经元的生长和存活来用作神经保护基。因此，本公开提供了给予神经保护的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文所述的化学实体或组合物。
在一些实施方案中，本文的化学实体和组合物用作促进神经发生的药剂，其可适用于治疗神经学病症，如本文进一步描述的。PDE1B在齿状回和嗅球中高度表达，在成人神经***中这两个区域发生神经发生。海马中的神经发生参与抑郁症的记忆形成以及神经精神性疾病(包括但不限于PTSD和其他焦虑症)相关的认知缺陷。参见，例如Shors et al.,2001,Nature 410,372-376；Shors et al.,2004,Trends Neurosci.27,250-256；Ming andSong,2011,Neuron 70,687-702；Hill et al.,2015,Neuropsychopharmacology 40,2368-2378；Kheirbek et al.,2012,Nat.Neurosci.15,1613-1620。
在一些实施方案中，本文的化学实体和组合物用于治疗病症，所述病症包括PDE1介导的异常或失调的信号传导通路。这些PDE1-相关的信号传导通路包括但不限于那些涉及一氧化氮、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)、多巴胺、去甲肾上腺素、神经降压肽、胆囊收缩素(CCK)、血管活性肠肽(VIP)、5-羟色胺、谷氨酸盐(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、***素类、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)和内啡肽的通路。
在具体方面，它们可用于调节多巴胺能信号传导或治疗以多巴胺信号传导改变为特征的病症，特别是由多巴胺受体D1介导的多胺能信号传导，在人中多巴胺受体D1由DRD1基因编码。参见，例如Nishi and Snyder,2010,J.Pharmacol.Sci.114,6-16。
在一些实施方案中，化学实体和组合物用作“药剂”(或“增强剂”)以提高训练方案的效率，该训练方案促进脑中靶向“区域”(或“功能”)中的功能重组。
在一些实施方案中，化学实体和组合物与其他疗法或与其他活性剂联合使用，如本文进一步所述。
神经学病症
在一些实施方案中，本公开提供了治疗神经学病症的方法，其包括向有需要的个体施用本文所述的化学实体或组合物。在具体方面，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述方法针对与神经学病症相关的神经损害(“神经功能缺陷”)，包括与神经学病症的病理学相关的认知损害(“认知功能缺陷”)或运动损害(“运动功能缺陷”)。
认知损害可表现为例如以下方面的缺陷：注意(例如持续注意、分散注意、选择性注意、加工速度)；执行功能(例如，计划、决策和工作记忆)；记忆(例如，即时记忆；近期记忆，包括自由回忆、线索回忆和再认记忆；以及长期记忆，其可分为外显性记忆(例如，陈述性记忆)，如情景记忆、语义记忆和自传记忆，以及内隐记忆(例如，程序记忆)；表达语言，包括命名、单词回忆、流利、语法和句法；理解言语或书写(如失语)；感知-运动功能(例如，包括在视觉感知、视觉构造、感知运动实践和灵知(gnosis)下的能力)；以及社会认知(例如，情感识别、心理理论)。在某些实施方案中，认知功能缺陷是记忆缺陷，更尤其是长期记忆缺陷。
运动损害可表现为例如无力或瘫痪、上肢和下肢功能缺陷、平衡或协调问题、大运动技能损害和精细运动技能缺陷。
神经学病症(或病况或疾病)是身体神经***的任何病症。神经学病症可根据受影响的主要部位、所涉及的主要功能障碍类型和主要病因类型进行分类。最广泛的划分是在中枢神经***(CNS)(包括大脑和脊髓中的神经)的病症和周围神经***(PNS)(包括大脑和脊髓外的神经)的病症。
许多CNS病症可适于用化学实体和组合物治疗，包括本文讨论的那些。如本文所用的，术语“神经发育病症”、“精神***症谱系和其他精神病性障碍”、“双相障碍和相关病症”、“抑郁症”、“焦虑症”、“强迫症和相关病症”、“分离性障碍”、“破坏性、冲动控制和品行障碍”、“创伤和应激相关障碍”、“喂食及进食障碍”、“睡眠障碍”、“性障碍”、“物质相关的障碍和成瘾性病症”、“人格障碍”、“躯体化症状障碍”、“神经退行性病症”、“神经认知障碍”、“谵妄”、“痴呆”和“年龄相关认知缺陷”包括在《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5；第5版，2013，美国精神病学协会)中所述的这些CNS病况和病症(以及相关的CNS病况和病症)的诊断和分类。技术人员将认识到，针对这些CNS病症存在可替代的命名和分类***，这些***随着医学和科学进步而发展。因此，本段落中的这些术语旨在包括其他诊断来源中描述的类似疾病。
精神障碍和精神学病症：
在某些实施方案中，本文中的化学实体和组合物可用于治疗精神障碍或精神学病症，尤其是与此类病症的病理学相关的认知损害。在具体方面，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐。
精神障碍和精神学病症在本领域中是众所周知的，包括但不限于以下一种或多种：
·神经发育病症(或“发育”病症)，例如智力残疾病症(例如Rubinstein-Taybi综合征、唐氏综合征和脆性X综合征)；交流障碍；孤独症谱系障碍；注意力缺陷/多动症障碍；特定的学习、语言或阅读(例如诵读困难)障碍；运动障碍；胎儿酒精谱系障碍(FASD)；和其它神经发育病症；
·精神***症谱系和其它精神病性障碍，例如精神***症、***型(人格)障碍、妄想症、短暂性精神病性障碍、***情感性障碍、物质/药物所致的精神病性障碍、由于另一种医学病况所致的精神病性障碍、紧张症、与另一种精神障碍(紧张症说明符)相关的紧张症、由于另一种医学病况所致的的紧张性障碍、未详细说明的紧张症、精神***症样障碍，以及其它精神***症谱系和精神病性障碍；
·双相障碍和相关病症，例如双相性I型障碍和双相II型障碍、循环型障碍和其它双相障碍及相关病症；
·抑郁症，例如重度抑郁症、持续性抑郁症(精神抑郁症)、轻度、中度或重度类型的重度抑郁发作、具有忧郁症特征的抑郁发作、具有紧张症特征的抑郁发作、季节性抑郁(季节性情感障碍)、破坏性情绪失调障碍、经前焦虑症、物质/药物所致的抑郁症、由于另一种医学病况引起的抑郁症、由于躯体疾病(a general medical conditions)引起的情绪障碍和其它抑郁症；
·焦虑症，例如特定恐惧症、广场恐怖症、社交焦虑症(社交恐惧症)、惊恐发作、惊恐障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)和其它焦虑症；
·强迫症和相关病症，例如强迫症(OCD)、躯体变形障碍、囤积症、拔毛癖(拔毛症)、抓痕(抓挠皮肤)障碍、物质/药物所致的强迫症和相关病症、由于另一种医学病况引起的强迫症和相关病症、其它详细说明的强迫症和相关病症和未详细说明的强迫症和相关病症(例如，注重身体的重复性行为障碍、强迫性嫉妒)和其它强迫症及相关病症；
·分离性障碍，例如分离性身份障碍、分离性遗忘症、人格解体/现实解体障碍、解离亚型(与其它病症相结合)和其它分离性障碍；
·破坏性、冲动控制和品行障碍，例如品行障碍、***人格障碍、纵火癖、偷窃癖和其它破坏性、冲动控制和品行障碍；
·创伤和应激相关障碍，例如反应性依恋障碍，抑制性社会交往障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、适应性障碍和其它的创伤-和应激-相关障碍；
·喂食及进食障碍，例如异食癖、反刍症、回避性/限制性摄食障碍、厌食症、贪食症、暴食症和其它的喂食及进食障碍；
·睡眠障碍，例如睡眠-觉醒障碍，失眠症、嗜睡症、发作性睡病、呼吸相关的睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、非快速眼动(NREM)睡眠唤醒障碍、梦魇症、快速眼动(REM)睡眠行为障碍、不宁腿综合征和物质/药物所致的睡眠障碍、异睡症和其它睡眠-觉醒障碍；
·性障碍，例如唤起障碍、欲望障碍、功能障碍、物质和药物所致的功能障碍，阳痿以及其它性障碍；
·物质相关的障碍和成瘾性病症，例如涉及酒精、药物、***、阿片类药物、烟草和非物质相关成瘾性病症的那些；以及其它物质相关的障碍和成瘾性病症；以及
·人格障碍，例如***型人格障碍、边缘型人格障碍、戏剧型人格障碍、自恋型人格障碍、回避型人格障碍、依赖型人格障碍、强迫型人格障碍、偏执型人格障碍、精神***型人格障碍、***型人格障碍、另一种医学病况引起的人格改变和其它人格障碍；
·躯体症状和相关病症，例如躯体症状障碍、疾病焦虑性障碍(疑病症)、做作性障碍、强加于他人的做作性障碍、疼痛障碍、转换障碍和其他躯体症状和相关病症。
精神***症：
在具体的实施方案中，精神障碍或精神学病症是精神***症谱系障碍或精神病性障碍，特别是精神***症。精神***症是破坏性的神经学病症，其特征为症状的组合，该症状可能包括阴性、阳性或认知症状。阴性症状可包括淡漠情感(情绪反应缺乏或下降)、失语症(言语缺乏或下降)、无意志力(动机缺乏或下降)、快感缺乏(无法从通常发现的令人愉快的活动中体验到愉悦感)和无社会性(缺乏参与社会互动的动力或偏爱单独活动)。阳性症状包括偏执、幻觉和妄想。认知症状可包括诸如注意力、记忆、推理和处理速度等功能的损害。参见，例如Keefe and Harvey,2012,Handb.Exp.Pharamacol.213,11-23。通过环核苷酸发信号的多巴胺D1和各种5-羟色胺受体的细胞内信号传导已知在精神***症以及抑郁症和其他认知障碍中是有缺陷的。更普遍的是，包括PDE1在内的PDE已牵涉到认知缺陷和神经精神性病症之间的界面。参见，例如Wang et al.,2015,Curr.Pharm.Des.21,303-316。
因此，本公开提供了治疗精神***症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文的化学实体或组合物。在具体方面，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗针对精神***症的阳性症状。在一些实方案中，治疗针对精神***症的阴性症状。在一些实施方案中，治疗针对与精神***症相关的认知损害(CIAS)。在一些实施方案中，治疗还包括认知训练方案。
成瘾性病症：
在具体的实施方案中，所述精神障碍或精神病学病症是成瘾性病症。一方面，个体对成瘾剂上瘾，所述成瘾剂选自酒精、尼古丁、***、***衍生物、阿片受体激动剂(如***、***、芬太尼、舒芬太尼或***)、苯二氮卓、巴比妥酸盐和精神***，如***或安非他明。另一方面，成瘾与强迫症相关。另一方面，该病症与原发性冲动控制障碍相关，例如暴食、病理性赌博、色情成瘾、性成瘾、强迫性消费、厌食症、贪食症、盗窃癖、纵火癖、拔毛症、强迫性过度运动或强迫性过度工作。
因此，本公开提供了治疗成瘾性病症的方法，其包括向有此需要的个体施用有效量的本文的化学实体或组合物。在具体的实施方案中，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐。
认知障碍：
在具体的实施方案中，本公开提供了治疗认知障碍的方法，更具体地，治疗与所述病症相关的神经损伤的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文所述的化学实体或组合物。在具体方面，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐。
“认知障碍”(或“神经认知障碍”)是主要临床特征为损害的认知功能的病症，即，自出生或非常早期生命以来就不存在原发性认知缺陷的疾病，因此代表了自先前达到的功能水平的下降。此类病症包括以下一种或多种：
·谵妄，例如物质中毒(或戒断)谵妄、药物诱发的谵妄和其他形式的谵妄；
·由获得性疾病(如HIV感染)或传染性脑病引起的痴呆和其他认知损害；或由神经退行性或进行性神经***疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病(尤其是帕金森病痴呆(PDD))、亨廷顿病、路易体病、皮克病、朊病毒病(如克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease))、肌萎缩侧索硬化(ALS)，多发性硬化(MS)、额颞叶变性(FTLD)和皮质基底节变性引起的痴呆和其他认知损害；由血管疾病(“血管病”)引起的痴呆；自身免疫性病症；以及其他的痴呆和神经退行性疾病。
·年龄相关认知功能衰退，包括年龄相关记忆损害(AAMI)，也被称为与年龄相关的记忆障碍(AMI)(参见，例如Crook et al.,1986,Devel.Neuropsychol.2,261-276)；以及在认知功能衰退的早期阶段影响患者的认知功能衰退，如轻度认知损害(MCI)(参见，例如Arnáiz and Almkvist,2003,Acta Neurol.Scand.Suppl.179,34–41)；
·创伤依赖性功能丧失，包括血管疾病，如卒中(如缺血性卒中或出血性卒中)或缺血；梗死，包括脑梗死和心肌梗死；由糖尿病或关节硬化引起的微血管或大血管疾病；创伤性脑损伤(TBI)，例如脑创伤，包括硬膜下血肿和脑肿瘤；头部创伤(闭合性和穿透性)；头部损伤；肿瘤，例如神经***癌症，包括影响丘脑或颞叶的脑肿瘤；缺氧、病毒、真菌或细菌感染(如脑炎或脑膜炎)；兴奋性毒性；和癫痫发作；和
·化疗引起的认知损害，如化疗后认知损害(PCCI)；化疗诱发的认知功能障碍或损害；化疗脑；或化疗雾。
此类认知障碍可包括除认知损害以外的神经损害。例如，创伤依赖性功能损失，如卒中、创伤性脑损伤、头部创伤和头部损伤可能包括多种神经功能的损害，如运动功能的损害。
年龄相关认知功能衰退：
在具体实施方案中，认知障碍为年龄相关认知功能衰退。
一方面，年龄相关认知功能衰退是年龄相关记忆损害(AAMI)。AAMI是与正常老化相关的各种认知能力(尤其是记忆能力)的衰退。例如，AAMI个体显示出对事件或事实的新记忆编码的能力下降以及工作记忆下降(Hedden and Gabrieli,2004,Nat.Rev.Neurosci.5,87-96)。此外，与年龄匹配的对照组相比，AAMI个体在与额叶功能相关的执行功能测试中似乎受损。这些研究和其他研究表明额叶功能障碍在老年人记忆丧失中起重要作用。(Nilsson,2003,Acta Scand.Suppl.179,7-13)。一般而言，AAMI诊断可识别出主观和客观上证明记忆力丧失但认知能力下降受损不足以被证实诊断为痴呆症的人。例如，NIH工作组在50岁或50岁以上的人中确立了AAMI诊断的多项标准，包括存在主观记忆下降、记忆丧失的客观证据、足够的智力功能证据以及不存在痴呆症(或其他影响记忆的疾病)(Crook et al.,1986,Devel.Neuropsychol.2,261-276)。与不符合AAMI标准的个体相比，患有AAMI的个体发展为痴呆症的风险高三倍(Goldman and Morris,2002,AlzheimerDis.Assoc.Disord.75,72-79)。
另一方面，年龄相关认知功能衰退为轻度认知损害，当个体的记忆下降到低于该年龄组被认为正常的水平时，可能被诊断为轻度认知损害。换句话说，MCI是人们比其年龄的普通人更常面临记忆问题的情况。症状通常包括错误放置物品、忘记事件或预约以及难以想起所需的词语(例如，Arnáiz and Almkvist,2003,Acta Neurol.Scand.Suppl.179,34-41)。MCI可代表正常衰老的认知变化和阿尔茨海默病(AD)之间的过渡状态。许多的经历轻度认知损害的人处于发展为患阿尔茨海默病的高风险中。在确诊患有MCI的65岁以上的人群中约12％的人在一年内发展为阿尔茨海默病，约40％的人在三年内发展为阿尔茨海默病。这是远高于一般人群的比例，在一般人群中65岁以上人群每年仅约1％发展为阿尔茨海默病。因此，认为患者MCI的人发展为阿尔茨海默病的风险升高。然而，一些患有MCI的患者从未进展为AD。
因此，本公开包括治疗年龄相关认知功能衰退的方法，更尤其是治疗年龄相关记忆损害或轻度认知损害的方法，包括向有需要的个体施用有效量的本文所公开的化学实体或组合物。在具体方面，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐。
创伤依赖性功能丧失：
在具体实施方案中，认知障碍是创伤依赖性功能丧失，尤其是卒中或TBI。因此，本公开包括治疗创伤依赖性功能丧失的方法，尤其是卒中或TBI，包括向有需要的个体施用有效量的本文所公开的化学实体或组合物。
运动障碍：
在某些实施方案中，本公开提供了治疗运动障碍和运动病症的方法，更具体地，治疗与此类病症的病理学相关的运动损害或运动损伤，包括向有需要的个体施用有效量的本文所述的化学实体或组合物。在具体方面，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐。
纹状体中多巴胺能神经传递的缺失是导致运动障碍的神经退行性疾病(如帕金森病和亨廷顿病)的最主要原因。参见，例如，Sasaki et al.,2004,J.Neurochem.89,474-483；Morales-Garcia et al.,2014,Neurobiol.Aging.36,1160-1173；Banerjee et al.,2012,Bioorg.Med.Chem.Lett.22,6286-6291。PDE1在纹状体中高度表达，越来越多的证据表明磷酸二酯酶在调节脑中多巴胺信号传导中起关键作用(Ramirez and Smith,2014,Cent.Nerv.Syst.Agents Med.Chem.14,72-82)。
运动障碍包括但不限于：基底神经节病症、帕金森病、脑炎后帕金森病、多巴胺反应性肌张力障碍、Hallervolden-Spatz综合征(HSS)、不宁腿综合征、Wilson病、Shy-drager综合征、周期性肢体运动障碍(PLMD)、睡眠中周期性肢体运动(PLMS)、Tourette综合征、不宁腿综合征(RLS)；舞蹈病，如亨廷顿舞蹈病；肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)；抽搐(包括简单抽搐、复杂抽搐和症状性抽搐)；多动症、低动症和运动障碍性病症；药物诱发的运动障碍，与纹状体功能减退相关的疾病；以及其他运动障碍和运动病症。
在具体的实施方案中，运动障碍性病症是药物诱发的运动障碍。更具体地，运动障碍性病症是左旋多巴诱导的运动障碍(LID)或迟发性运动障碍(TD)，其代表药物诱发的运动障碍的最常见形式。例如，认为直接纹状体通路中的超敏多巴胺D1受体的不受控制的刺激介导LID。此外，多巴胺D2拮抗剂(例如，精神安定药)对基底神经节中的多巴胺D2受体的长期阻断可能产生多巴胺受体和TD的代偿性超敏反应。因此，在具体的实施方案中，本公开提供了治疗LID(或TD)的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文公开的任一实施方案的化学实体。
在某些实施方案中，运动障碍是基底神经节病症。
在其他实施方案中，运动障碍包括晕动病和运动不能-僵硬综合征，例如帕金森病或皮质基底节变性；Tourette综合征、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉痉挛或无力相关的病症；运动障碍，包括震颤，如静息性震颤、姿势性震颤和意向性震颤。
在具体实施方案中，运动障碍是帕金森病或亨廷顿病，如本文进一步讨论的。
在一些实施方案中，所述方法针对与运动障碍或运动病症的病理学相关的特定运动异常。运动异常包括但不限于震颤、静息性震颤、僵硬、运动迟缓和姿势反射不足。
神经退行性病症：
在具体实施方案中，本公开提供了治疗神经退行性病症的方法，更具体地，治疗与神经退行性病症的病理学相关的神经损害的方法，包括向有需要的个体施用有效量的本文所述的化学实体或组合物。
神经退行性病症可由原发性神经***疾病或原发性神经***损伤引起。慢性神经炎症是神经退行性病症的标志，在动物和细胞模型中，PDE1抑制表现出神经保护和抗炎作用，预期有益于治疗神经炎症和此类病症的其他标志。
因此，在一些实施方案中，治疗方法针对由原发性神经***疾病引起的神经退行性病症。此类疾病包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、路易体病、皮克病、朊病毒病(例如，克雅氏病)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、额颞叶变性(FTLD)和皮质基底节变性。
在其他实施方案中，治疗方法针对由原发性神经***损伤引起的神经退行性病症。此类原发性损伤可包括但不限于卒中，包括出血性卒中和缺血性卒中；创伤性脑损伤(TBI)，其可包括闭合性头部损伤和钝性创伤，包括参与运动引起的创伤和穿透性创伤，如枪伤；脊髓损伤；青光眼、脑缺血或由诸如肿瘤切除等手术引起的损伤。
帕金森病：
在具体的实施方案中，本公开提供了治疗帕金森病的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文所述的化学实体或组合物。帕金森病(PD)也被称为帕金森综合征、特发性帕金森综合征或原发性帕金森综合征，是CNS的退行性病症，据估计全世界有500万人患有此病。它是缓慢的进行性神经学病况，特征为震颤、僵硬、运动缓慢(运动迟缓)和受损的平衡。改变的cAMP/cGMP水平与帕金森病相关，在帕金森病模型中PDE1B活性增加(Sancesario et al.,2004,Eur.J.Neurosci.20,989-1000)。
虽然帕金森病已通过其运动标志而被定义，但非运动特征(如认知损害和痴呆)已日益被识别。例如，MCI在显著一部分(估计范围为20％-50％)的非痴呆型PD患者中很常见。参见，例如Broeders et al.,2013,Neurology81,346-352。虽然诊断标准不完全一致，但患有MCI的PD患者(PD-MCI患者)通常在认知领域(例如执行功能、注意力和视觉空间功能)表现出非遗忘性缺陷(Litvan et al.,2012,Mov.Disord.27,349-356)。然而，PD-MCI的认知表型是异质性的，有些患者表现出遗忘性缺陷。某些PD-MCI患者可能处于发展为痴呆症的高风险中。(例如，Goldman and Litvan,2011,Minerva Med.102,441–459)。
因此，在具体实施方案中，本文的化学实体和组合物可用于治疗与PD相关的运动缺陷，并且在其他实施方案中可用于治疗与PD相关的认知损害，包括PD-MCI个体。在具体方面，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐。
阿尔茨海默病：
在具体实施方案中，本公开提供了治疗阿尔茨海默病(AD)的方法，包括向有需要的动物施用有效量的本文公开的化学实体或组合物。在具体方面，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐。.
阿尔茨海默病是神经退行性病症，其涉及记忆和其他认知功能的进行性丧失。虽然AD的发病机制尚不清楚，但其病因与如下有关：β-淀粉样(或老年性)斑块的存在；神经传递缺乏；神经元丢失，尤其是在皮层和海马中；神经纤维缠结；和细丝形式的微管相关蛋白tau的过度磷酸化和神经细胞内沉积；聚集的tau细丝的神经细胞内沉积。在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白的累积可导致CREB磷酸化的减少，这可与这种病况中见到的认知缺陷有关，更普遍的是，通过PDE4抑制增加cAMP或cGMP水平可以恢复阿尔茨海默病模型中的神经元可塑性(Vitolo et al.,2002,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,13217–13221；Medina,2011,Front.Neurosci.5,21)。
亨廷顿病：
在具体的实施方案中，本公开提供了治疗亨廷顿病(或“亨廷顿舞蹈病”)的方法，包括向有需要的个体施用有效量的本文公开的化学实体或化合物。在具体方面，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐
亨廷顿病有两种形式：成年发作型亨廷顿病，其是最常见的形式，通常始于年龄为30岁至40岁的个体；和早发型亨廷顿病，其占少数病例，始于童年或***。亨廷顿病的症状包括行为变化、反常和异常的运动以及痴呆恶化(例如，Dumas et al.,2013,Front.Biosci.(Schol.Ed)5,1-18)。亨廷顿病(HD或亨廷顿舞蹈病)是遗传性病症，其病理学包括基底神经节中负责运动和协调的纹状体神经元变性。PDE1在纹状体中高度表达，在亨廷顿病的实验模型中，PDE1抑制已显示出对行为和生化毒性的保护作用(Gupta andSharma,2014,Eur.J.Pharmacol.732,111-122)。诊断亨廷顿病的详细标准集阐述于《精神障碍诊断和统计手册》((DSM-5；5th ed.,2013,American Psychiatric Association)。
增强的训练
在一些实施方案中，本公开的化学实体及其组合物在方法中用作增强剂，以提高用于加强神经功能或治疗与神经学病症相关的神经损害的训练方案的效率。此类方法被称为“增强的训练”，更具体而言，在认知损害的情况下称为“增强的认知训练”，在运动损害的情况下称为“增强的运动训练”。增强剂可通过将用于康复(或加强)认知功能或运动功能的方法产生改善的表现或功能性增益所用的时间缩短而起作用。因此，此类增强的训练包括针对特定脑功能的特定训练方案，例如潜在陈述性记忆、精细运动技能的表现、特定运动功能、语言习得、执行功能等；以及本公开的增强剂的一般给药。
训练(或“训练方案”)通常需要多期以实现期望的益处，例如，康复卒中后的运动缺陷或语言缺陷。这可能是成本高且耗时的，从而阻止个体顺从以及实现随时间持续的现实世界益处。此类训练方案的效率可通过与训练方案结合施用某些药剂(已知作为增强剂)来改善(参见，例如U.S.7,868,015；U.S.7,947,731；U.S.2008-0188525)。当与训练方案(或“训练”)组合施用时，增强剂增强脑中靶向结构域(或“功能”)中的功能重组。
训练方案能靶向的认知领域(或功能)包括但不限于以下：注意力(例如持续性注意、分散性注意、选择性注意、处理速度)；执行功能(例如规划、决策和工作记忆)；学习和记忆(例如瞬时记忆；近期记忆，包括自由回忆、线索回忆和认知记忆；以及长期记忆，其可以被分成外显记忆(例如，陈述性记忆)，例如情节、语义和自传记忆，以及内隐记忆(例如，程序记忆)；语言(例如表达性语言，包括命名、字词回忆、流利度、语法和句法；以及接受性语言)；感知运动功能(例如，视觉感知、视觉构造、知觉运动实践和直觉所包含的能力)；以及社会认知(例如，情绪识别、心理理论)。在具体的实施方案中，认知功能是学习和记忆，更具体地，是长期记忆。
训练方案能靶向的运动领域(或功能)包括但不限于：在总体控制、协调、姿态和平衡中涉及的那些功能；双边协调；上肢和下肢协调；肌肉力量和敏捷；运动和活动；运动规划和整合；手工协调和灵巧；总体和精细运动技能；以及眼手协调。
训练方案：
训练方案(或“模块”)包括认知训练方案和运动训练方案。训练方案在本领域中是公知的，并且通常包括一组可以是过程特定的或基于技能的不同的练习：参见，例如Kim etal.,2014,J.Phys.Ther.Sci.26,1-6；Allen et al.,2012,Parkinson’s Dis.1-15；Jaeggiet al.,2011,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 108,10081-10086；Chein et al.,2010,Psychon.Bull.Rev.17,193-199；Klingberg,2010,Trends Cogn.Sci.14,317–324；Owen etal.,2010,Nature 465,775–778；Tsao et al.,2010,J.Pain 11,1120-1128；Lustig etal.,2009,Neuropsychol.Rev.19,504–522；Park and Reuter-Lorenz,2009,Ann.Rev.Psych.60,173-196；Oujamaa et al.,2009,Ann.Phys.Rehabil.Med.52,269–293；Frazzitta et al.,2009,Mov.Disord.8,1139-1143；Jaeggi et al.,2008,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 105,6829–6833；Volpe et al.,2008,Neurorehabil.NeuralRepair 22,305-310；Fischer et al.,2007,Top.Stroke Rehab.14,1-12；Jonsdottir etal.,2007,Neurorehabil.Neural Repair 21,191-194；Stewart et al.,2006,J.Neurol.Sci.244,89-95；Krakauer,2006,Curr.Opin.Neurol.19,84–90；Belleville etal.,2006,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.22,486-499；Klingberg et al.,2005,J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 44,177-186；Dean et al.,2000,Arch.Phys.Med.Rehabil.81,409-417；Whitall et al.,2000,Stroke 31,2390-2395；Hummelsheim and Eickhof,1999,Scand.J.Rehabil.Med.31,250-256；Merzenich et al.,1996,Science 271,77-81；Merzenich et al.,1996,Cold SpringHarb.Symp.Quant.Biol.61,1-8；Rider and Abdulahad,1991,Percept.Mot.Skills 73,219-224。
过程特定的训练集中于改善特定的领域，例如注意力、记忆力、语言、执行功能或运动功能。此处，训练的目的是获得总体的改进，即基于相同的认知或运动功能或领域，从训练的活动转移至未经训练的活动。
基于技能的训练旨在改善特定活动或能力的表现，例如学习新语言、演奏乐器、改善记忆或学习精细运动技能。此类方案中的不同练习将集中于作为技能基础的一个或多个领域内的核心组成。例如，用于增加记忆的模块可以包括针对涉及记忆过程的特定领域的任务，例如事实的识别和使用，以及外显知识规则的获取和理解。
在一些实施方案中，作为单个训练期的一部分来执行一系列练习。在一个方面，训练方案包括多个训练期，每个训练期由离散间隔分隔。在另一个方面，相对于仅由训练所产生的表现，减少足以改善该表现的训练期的次数。
在另一个方面，增强剂是PDE1抑制剂，更具体地，是本公开的化学实体，并且与训练结合给药。短语“结合”意指增强剂在训练期间强化CREB通路功能。在一些实施方案中，缺陷是运动缺陷。在其它实施方案中，缺陷是认知缺陷。在其它实施方案中，缺陷可以包括认知缺陷和运动缺陷。在其它方面，化合物在各个训练期之前和期间施用。在一个方面，个体是人类。在一些实施方案中，个体是非人类，更具体地，是灵长类动物或犬类。
在一个方面，本公开的化学实体或组合物可作为增强剂与意在调节脑认知功能的任何心理治疗方法结合地使用，由此通过减少获得益处所必需的训练量(例如期数)来加强此类疗法的功效。在具体方面，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了本文中的化学实体或组合物在增强训练以治疗神经学病症的方法中的用途，所述方法包括：(a)在足以产生动物的神经功能的表现改善的条件下，为需要治疗与所述神经学病症相关的神经功能损害的所述动物提供训练，所述动物的神经功能的缺陷与所述神经功能损害相关；(b)将所述的化学实体或组合物与所述训练相配合地施用于所述动物；(c)重复所述提供和施用步骤一次或多次；以及(d)相对于通过单独的训练产生的表现改善，减少足以产生所述表现改善的训练量。在具体的实施方案中，所述动物是人类个体。在某些方面，增强训练是增强认知训练。在某些方面，神经功能损害是认知损害。在某些方面，神经功能损害是运动损害。在特定方面，神经学病症为卒中或创伤性脑损伤。在某些方面，如本文进一步描述的，在卒中后康复期间为卒中患者提供增强训练。在具体方面，所述化学实体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，训练包括间隔开的训练期。在其它实施方案中，训练包括聚集的训练期。
动物技能方案：
在一些实施方案中，本发明的化学实体用于提高针对动物的认知和运动技能的训练方案的效率。此类增强训练(增强剂和训练)缩短获得认知或运动技能和/或增强功能或认知能力所需的时间，该技能、功能和能力超出了在非人的动物中通过单独训练可能达到的水平。
在具体的实施方案中，动物是非人类动物，更具体地，是服务型动物，类别包括但不限于犬、微型马和卷尾猴。服务型动物可参与公共服务或私人服务，并且训练方案将与这些目标适当地相匹配。例如，针对公共服务的训练方案包括公共秩序维护、搜索和救援以及违禁品检测，针对私人服务的训练方案包括私人保安、残疾援助、健康护理、精神病援助以及害虫防治。
训练方案可针对单一技能，例如通过服务动物检测特定的违禁品种类。在其他实施方案中，训练方案可针对复杂技能组，例如服务动物的潜在的搜索和救援训练；因此，对于复杂技能组，培训将包含多于一种任务。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了教导非人的动物一种或多种技能的方法，其包括(a)向有此需要的非人的动物施用PDE1抑制剂；(b)在足以改善一项或多项技能的表现的条件下向该动物提供训练；以及(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，从而与单独训练产生的表现相比，足以改善所述表现的训练量减少。
卒中：
在某些实施方案中，本公开的化学实体和组合物可用于治疗创伤依赖性功能丧失，尤其治疗卒中的方法中。卒中是成人严重的长期残疾的主要原因，也是全球第二大致死的主要原因(例如，Go et al.,2014,Circulation 129,e28-e92)。卒中包括两种主要类型：1)当供脑血管被血栓形成阻塞时发生的缺血性卒中(占所有卒中的85％)；2)当脑内血管破裂时发生的出血性卒中(占所有卒中的13-15％)。卒中护理是时间连续的，其包括在卒中急性期的医疗干预和随后的涉及在卒中的卒中后阶段恢复功能的康复治疗。
急性治疗：
卒中发作后的治疗直接靶向由缺血性或出血性卒中引发的初始损伤。缺血性卒中的急性治疗选择包括静脉内给予重组的组织纤溶酶原激活剂(r-tPA)以溶栓的药物治疗，或使用血管内手术或机械性血栓切除术以物理清除血栓。出血性卒中的急性治疗选择通常涉及血管内或手术程序以物理修复破裂。
卒中后康复：
在卒中的急性期后(并且通常在患者医学稳定后)，卒中治疗的焦点转移至通过康复恢复功能。取决于卒中的严重程度和部位以及急性干预的时机和效果，卒中后症状可能持续存在，并可能包括运动缺陷(例如，偏瘫、失用)、言语障碍(例如，失语)、视觉障碍(例如，视野丧失)、情绪和行为改变(例如，抑郁、焦虑)以及精神和认知改变(例如，意识错乱、冷漠、认知损害)(Winstein et al.,2016,Stroke 47,e98-e169)。康复(也称为“卒中康复”或“卒中后康复”)是针对在初始卒中损伤后存留的卒中后缺陷，例如认知缺陷和运动缺陷，目的在于尽可能地复原及恢复神经功能，例如身体、智力、心理和社会功能，以补偿永久性组织丧失(例如，1995 Clinical Guideline by the Department of Health and HumanServices on Post-Stroke Rehabilitation)。
卒中康复通常是由一队可能包括职业疗法、言语和物理治疗师在内的医学专家协调的综合性程序。该队的物理治疗师例如可致力于维持并复原受影响肢体的运动范围和强度，从而使步行活动性最大化，改善手工灵活性并使其它运动和感觉运动功能康复。心理健康专业人士可参与治疗认知技能丧失。康复服务可在多种环境下进行，例如康复医院、长期护理机构、门诊或在家中。
受卒中影响(且可在康复期间靶向)的神经功能包括认知和运动功能的损害。认知功能损害例如可表现为言语理解或书写的缺陷(失语症)；理解恰当的话语但难以清楚地将其讲出(发音困难)；以及其它认知功能缺陷，例如注意力、推理、规划、执行以及学***衡或协调问题；大肌肉运动技能缺陷，例如步态及步行速度；精细运动技能或手工灵活性缺陷；以及上肢和下肢功能缺陷。
在美国，每年有超过70万人患有卒中，其中三分之二人存活并需要康复。不幸的是，恢复通常仅是一部分的，许多患者仍存在相当大的缺陷(例如Gordon et al.,2004,Stroke 35,1230-1240)。例如，在标准康复后，大约30％至60％的患者不能功能性地使用其麻痹/瘫痪的手臂(Gowland,1982,Physiother.Can.34,77-84；Kwakkel et al.,1996,AgeAgeing 25,479-489)，尽管进行了大量的康复努力，但只有约5％-20％的患者达到了手臂的完全功能恢复(Nakayama et al.,1994,Arch.Phys.Med.Rehabil.75,394-398)。
如本文所讨论的，本公开的化学实体及其组合物用作增强剂以提高治疗神经损害的训练方案的效率，所述神经损害包括因创伤性事件(如卒中)引起的损害。因此，在一些实施方案中，本公开提供了在卒中后康复期间治疗神经功能缺陷的方法，其包括：(a)在个体自卒中恢复期间，向有需要的个体施用本文公开的PDE1抑制剂；(b)在足以改善神经功能(其损害由所述缺陷所致)表现的条件下，向个体提供训练；以及(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，由此与通过单独训练所产生的表现相比，减少了足以改善该表现的训练量。
在一些实施方案中，给药可在急性期开始。在其他实施方案中，PDE1抑制剂仅在急性期后给药，即在卒中后康复期间给药，可能包括亚急性期和慢性期。在一些实施方案中，给药发生在急性期和卒中后期。在一些实施方案中，将PDE1抑制剂长期给药，这意味着PDE1抑制剂适用于在卒中急性期结束且患者医学稳定后的长期使用。
在其他实施方案中，个体为卒中后患者，在卒中康复期间施用PDE1抑制剂，以治疗由损害的神经功能导致的卒中缺陷(或“卒中后缺陷”)。在一些实施方案中，缺陷是运动缺陷，包括上肢或下肢运动缺陷。在其他实施方案中，所述缺陷是认知缺陷，例如失语、失用以及精神和认知变化，尤其是记忆形成的缺陷，更具体地，是长期记忆形成的缺陷。在其它实施方案中，缺陷可以包括认知缺陷和运动缺陷。在另一个方面，训练包括一系列针对神经功能的任务。在特定方面，训练量的减少是训练期次数的减少。
在另一个实施方案中，所述施用步骤(a)与所述训练步骤(b)相结合。在一个方面，个体是人。在另一个方面，个体经历了神经元干细胞操作。在其它方面，化合物在各个训练期之前和期间施用。
创伤性脑损伤
在一些实施方案中，化学实体和组合物可用于治疗创伤性脑损伤(TBI)的方法中，在更具体的实施方案中，治疗初始创伤后TBI康复期间的运动或认知损害。
TBI也称为颅内损伤，发生于外力损伤脑部时。TBI可根据严重程度、机制(闭合性或穿透性头部损伤)或其他特征(例如，发生在特定部位或广泛区域)进行分类。TBI可导致身体、认知、社会、情绪和行为症状。原因包括跌倒、车辆碰撞、枪伤和***物。结果从完全恢复到永久性残疾或死亡。
如同卒中护理，TBI病例是时间连续的，其包括针对损伤本身的急性(或亚急性)治疗和随后的针对恢复功能的康复治疗。
因此，在一些实施方案中，本公开的化学实体和组合物用于TBI的急性(或亚急性)阶段中，在此期间，其给药可治疗原发性损伤后的神经炎性和神经退行性事件。
一些实施方案提供了所公开的PDE1抑制剂在TBI康复期间的用途以治疗由损害的神经功能导致的TBI缺陷(或“TBI后缺陷”)。一些实施方案提供了在TBI后康复期间治疗神经功能缺陷的方法，其包括：(a)在个体自TBI恢复期间，向有需要的个体施用PDE1抑制剂；(b)在足以改善神经功能(其缺损由缺陷所致)表现的条件下向个体提供训练；以及(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，由此与通过单独训练所产生的表现相比，减少足以改善该表现的训练量。
在一个方面，PDE1抑制剂是本公开的化学实体，并且更具体地，是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，缺陷是运动缺陷。在其它实施方案中，缺陷是认知缺陷，尤其是记忆形成缺陷，更具体地，是长期记忆形成缺陷。在其它实施方案中，缺陷可以包括认知缺陷和运动缺陷。在另一个方面，训练包括针对神经功能的一系列任务。在特定方面，训练量的减少是训练期次数的减少。
在另一个实施方案中，所述施用步骤(a)与所述训练步骤(b)相结合。在一个方面，个体是人。在另一个方面，个体经历了神经元干细胞操作。在其它方面，化合物在各个训练期之前和期间施用。
外周病症
在一些实施方案中，本公开提供了治疗外周病症(即，除原发性神经学病症之外的病症)的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文所公开的化学实体或组合物。在这些方法的一个实施方案中，所述化学实体为通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述化学实体为通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Iba)、(Ibb)、(Icaa)、(Icab)、(Icb)或(Icc)化合物或其药学上可接受的盐。
涉及PDE1的外周病症包括多种疾病，这是基于众多生物学研究以及PDE1亚型在外周组织(如心脏、肺、静脉和动脉、平滑肌、骨骼肌、皮肤、肾上腺、甲状腺、胰腺、食道、胃、小肠、结肠、肝脏、白细胞、睾丸、卵巢、膀胱和肾脏)中的表达。参见，例如，Bender and Beavo,2006,Pharmacol.Rev.58,488–520。因此，可以用本发明的化合物和组合物治疗的外周病症包括但不限于心血管病症、肾脏病症、血液学病症、胃肠道病症和肝脏病症、癌症、生育障碍和代谢性病症，例如糖尿病和肥胖症。
在某些实施方案中，外周病症还包括以在表达PDE1的细胞中低水平的cAMP或cGMP为特征的疾病和病况(原发性神经学病症除外)，通过抑制表达PDE1的细胞中的cAMP或cGMP信号传导通路以及通过降低的多巴胺D1受体信号传导活性。
心血管病症
在某些实施方案中，外周病症为心血管病症。PDE1酶和环核苷酸正在成为病理过程的关键介质，所述病理过程是许多血管病症(包括高血压和心肌梗死)的基础。所有三种PDE1同种型都在人肺动脉以及主动脉和小肠系膜动脉中表达(Schermuly et al.,2007,Circulation 115,2331-2339；Murray et al.,2007,Am.J.Physiol.LungCell.Mol.Physiol.,292,L294-L303)。此外，选择性PDE1抑制诱导大鼠血管舒张和降低血压(Laursen et al.,2017,Br.J.Pharmacol.174,2563-2575)。此外，PDE1酶构成了人心肌中大部分的cAMP-和cGMP-水解活性，这意味着它们参与了涉及心力衰竭的信号传导通路的调节。
因此，本发明包括本文的化合物或组合物在治疗心血管病症的方法中的用途，其包括向有此需要的患者施用有效量的化学实体或组合物。
本发明范围内的心血管疾病包括但不限于心绞痛、冠状动脉疾病、高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、心脏的缺血性疾病、房性心律失常和室性心律失常、高血压性血管疾病、外周血管疾病、肺高压(PH)(或肺动脉高压(PAH))、动脉粥样硬化和其它肺部病症和呼吸***病症。
在一些实施方案中，根据本发明的治疗心血管病症的方法包括在个体的心肌的任何部分中增加cGMP浓度、cAMP浓度或两者，该方法包括向个体施用本文所述的化学实体或组合物。
在其它实施方案中，本发明的化学实体和组合物可用于降低动物的心率或血压。
肾脏病症
在某些实施方案中，外周病症为肾脏疾病。PDE1抑制剂是用于进行性肾脏疾病的新兴治疗剂。参见，例如，Cheng et al.,2007,Soc.Exp.Biol.Med.232,38-51。与这些发现相一致，最近的研究表明，cAMP和cGMP调节与肾脏疾病的发生和发展有关的多种信号传导通路，包括调节有丝***、炎症和细胞外基质合成的通路。参见，例如Wang et al.,2010,Kidney Int.77.129-140；Wang et al.,2017,PLoS One 12,e0181087。
因此，本发明提供了用于治疗肾脏病症的方法中的化学实体或组合物，其包括向有需要的患者施用有效量的所述化学实体或组合物。在具体方面，肾脏病症选自如下的一种或多种：包括肾动脉狭窄、肾盂肾炎、肾小球肾炎、肾脏肿瘤、多囊性肾病、对肾脏的损伤、由肾脏辐射引起的损害和常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)。
血液学病症
在某些实施方案中，外周病症为血液学病症。PDE1B在血液***中高度表达、包括白细胞(外周血)、骨髓基质细胞、骨髓CD33+细胞、脐带血CD34+细胞、嗜中性粒细胞脐带血、嗜中性粒细胞外周血、脾脏、脾脏肝硬化。因此，本发明包括治疗血液学病症的方法，其包括对有需要的患者施用本文的化学实体或组合物。本发明范围内的血液学疾病包括血液及其所有成分的病症，包括但不限于贫血、骨髓增生性病症、出血性病症、白细胞减少症、嗜酸性粒细胞性病症、白血病、淋巴瘤、浆细胞恶液质以及脾脏病症。
胃肠道和肝脏病症
在某些实施方案中，外周病症为胃肠道或肝脏疾病。PDE1B显示了在患病(例如癌性)胃组织与健康胃组织、患病(例如癌性)回肠组织与健康回肠组织、患病(肝硬化的)肝脏与健康肝脏之间的差异表达。因此，本发明包括治疗胃肠道或肝脏病症的方法，其包括向有此需要的患者施用本文的化合物或组合物。本发明范围内的胃肠道疾病和肝脏疾病包括但不限于食道、胃、十二指肠、胰腺、肠和肝脏的病症。
癌症
在某些实施方案中，外周病症为癌症。PDE1B在许多癌组织(包括胃、回肠、卵巢、乳腺和肾脏的肿瘤)中高度表达，并且在癌性的和健康的胃、回肠、肺、卵巢、乳腺和肾脏之间表达差异。因此，本发明包括治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用本文的化合物或组合物。在本发明范围内的癌症包括但不限于肿瘤、发育异常、增生和肿瘤，包括胃癌、回肠癌、卵巢癌、乳腺癌和肾癌。
生育障碍
在某些实施方案中，外周病症为生育障碍。例如，PDE1抑制剂已经涉及孕酮信号传导的增强(例如，WO 2008/070095)。因此，本发明包括治疗生育障碍的方法，其包括向有需要的患者施用本文的化合物或组合物。本发明范围内的生育障碍包括女性性功能障碍和涉及孕酮信号传导障碍的病症，包括但不限于运动性闭经、无***、绝经、绝经症状、甲状腺功能减退、经前综合征、早产、***症、不规则的***不调、异常子宫出血、骨质疏松症、自身免疫性疾病、多发性硬化症、***诱导的子宫内膜增生和***诱导的子宫内膜癌。
治疗组合
本公开的化学实体和组合物可作为单药疗法或作为联合疗法的一部分给药。“单药疗法”是指基于递送一种(例如，一种并且仅一种)治疗有效的化学实体或其组合物的治疗方案。
在联合疗法中，本发明的一种或多种化学实体或组合物可与本领域已知的一种或多种另外的药剂(或疗法)，如另外的药剂(或疗法)共给药或联合使用。此类给药可以是同时的、相继的或错开的。在某些实施方案中，所述另外的药剂(或疗法)基于不同的靶标或方式(例如，不是PDE1抑制剂)。
在一些实施方案中，所述组合作为辅助(或附加)治疗的一部分给药，其中除了主要药剂外，还给予一种药剂以协助或最大化主要药剂的有效性。
在特定实施方案中，施用所述组合物以治疗精神***症、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、焦虑和抑郁性病症或卒中。在一些实施方案中，本文公开的化学实体或组合物作为辅助疗法与多巴胺前体例如左旋多巴一起施用，以治疗帕金森病或相关病症。
用于治疗精神***症的示例性药剂包括但不限于：氯氮平、阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、鲁拉西酮、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、奥氮平、齐拉西酮和伊潘立酮。
用于治疗帕金森病的示例性药剂包括但不限于多巴胺制剂(包括多巴胺前体，如左旋多巴)、多巴胺激动剂或COMT药剂(抑制儿茶酚-甲基转移酶作用的药物)。
用于治疗阿尔茨海默病的示例性药剂包括但不限于多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、***样***素和美金刚。
用于治疗亨廷顿病(或其他运动障碍)的示例性药剂可以包括但不限于丁苯那嗪以及抗精神病药，例如氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮和喹硫平，以及抗癫痫药物，例如左乙拉西坦和氯硝西泮，其可能有益于治疗舞蹈病或相关的运动障碍。
用于治疗焦虑症或抑郁症的示例性药剂包括但不限于苯二氮卓类和其它抗焦虑剂、5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，例如舍曲林、氟西汀、西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、氟伏沙明和曲唑酮；血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，如去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋体米那普仑和文拉法辛；三环类抗抑郁药(TCAs)，如阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多虑平、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林和曲米帕明；单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，如异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰和反苯环丙胺；和其他类别的药物，如马普替林、安非他酮、维拉佐酮、奈法唑酮、曲唑酮、沃替西汀和米氮平。
治疗卒中的示例性药剂包括但不限于溶栓剂(例如，链激酶、酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)、尿激酶、单链尿激酶-纤溶酶原激活剂(scu-PA)、抗炎剂、凝血酶样酶、组织纤溶酶原激活剂(t-PA)；抗凝剂(如华法林或肝素)；抗血小板药物(如阿司匹林)；糖蛋白IIb/IIIa抑制剂；糖胺聚糖；香豆素；GCSF；褪黑素；凋亡抑制剂(如半胱天冬酶抑制剂)、抗氧化剂(如NXY-059)；神经保护剂(如NMDA受体拮抗剂或***素拮抗剂)。
前述的其他活性剂列表意指示例性的而不是完全包容性的。不包括在上述列表中的其他活性剂可以与通式(I)化合物联合给药，例如已知用于治疗本文所述的外周病症的那些。另外的活性剂将根据其批准的处方信息给药，尽管在一些实施方案中，另外的活性剂可以以低于通常处方剂量给药。
实施例
将通过以下非限制性实施例进一步示例性说明本公开。这些实施例被理解为仅是示例性的，并且它们不应被解释为限制一个或多个实施方案的范围和由所附的权利要求书定义的范围。
制备例
示例性化合物现在将通过参考下文中用于其通用制备的示例合成方案和下文的具体实施例来描述。
本领域技术人员将意识到，为获得本文的众多化合物，可合适地选择原材料，从而通过反应方案(根据需要使用或不使用保护)携带最终所期望的取代基，以产生所期望的产物。或者，在最终所期望的取代基位置，可能必须或期望采用合适的基团，所述合适的基团可通过反应方案来携带，并且根据需要由期望的取代基取代。除非另有说明，否则变量为如上文参考通式(I)所定义的。反应可在-100℃与溶剂的回流温度之间进行。可采用传统加热或微波加热来加热反应物。也可在密封压力容器中，在溶剂的正常回流温度以上来进行反应。
缩略语
本说明书包括许多缩略语，其意义列于下表中：
表1
Figure BDA0002601102310000901
Figure BDA0002601102310000911
Figure BDA0002601102310000921
合成方案
方案A
Figure BDA0002601102310000922
中间体2
根据方案A，6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)可以由2-氯-3-氧代丁酸乙酯从市售原料中以5步合成得到。在-78℃至rt的温度下，有时在-10℃至10℃的温度下，在溶剂(例如乙醇等)中，用丙二腈处理2-氯-3-氧代丁酸乙酯，然后用碱(例如乙醇钠等)处理，提供5-氨基-4-氰基-2-甲基呋喃-3-羧酸乙酯。在rt至100℃的温度下，用甲酸处理5-氨基-4-氰基-2-甲基呋喃-3-羧酸乙酯，随后用乙酸酐处理，历时长达48小时的时间段，提供了4-羟基-6-甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯。使用本领域技术人员已知的条件，进行随后的氯化反应，例如在碱(例如N,N-二异丙基乙胺等)的存在下，在有或没有溶剂的情况下，在rt至100℃(有时85℃)的温度下，用三氯氧磷进行处理，提供4-氯-6-甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯。在本领域技术人员已知的条件下，使用1-甲基环丙胺盐酸盐作为胺，进行亲核性芳族取代反应，然后水解酯，提供了6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)。例如，在碱如三乙胺的存在下，在溶剂如异丙醇等中，从rt至80℃(有时45℃)的温度下，用1-甲基环丙胺盐酸盐处理芳基氯化物，提供了6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯。在室温下，在诸如四氢呋喃和甲醇等溶剂混合物中，使用诸如氢氧化锂等碱，进行随后的碱催化的酯水解数小时，提供了6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)。
以类似的方式，在本领域技术人员已知的条件下，例如上述那些条件下，碱催化水解4-氯-6-甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯，提供了4-氯-6-甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体2)。
方案B
Figure BDA0002601102310000941
根据方案B，可以由相应的硼酸频哪醇酯起始原料合成通式(VII)和(VIII)化合物。
通式(IVa)化合物，其中R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烃基，可以通过胺与通式(III)的芳基氯化物的亲核性芳族取代反应来合成，其中R2是任选取代的芳基或杂芳基，并且X是Cl、Br或I。在本领域技术人员已知的条件下，通式(II)的硼酸频哪醇酯与市售的或可合成获得的通式(IVa)或(IVb)的芳基卤化物或杂芳基卤化物进行随后的Suzuki偶联，提供了通式(V)化合物，其中R3是任选取代的芳基或杂芳基(具有包括-NHR1的任选取代)。例如，在碱如碳酸钾等的存在下，在溶剂混合物如乙醇和二恶烷等中，在80℃至150℃的温度下，用四(三苯基膦)钯(0)处理(II)，提供通式(V)的化合物，其中a为1或2且R3为任选取代的芳基或杂芳基。随后使用本领域技术人员已知的条件，在催化氢化中还原双键，然后在酸性条件下除去叔丁氧基羰基保护基，提供了通式(VII)的化合物。例如，在氢气氛下，使用催化剂如碳钯等，提供通式(VI)的化合物。随后在溶剂例如二氯甲烷等中用强酸例如三氟乙酸处理，或在溶剂例如二恶烷等中用盐酸处理，得到通式(VII)的胺，其中a为1或2且R3是任选取代的芳基或杂芳基。或者，如上所述，在本领域技术人员已知的条件下用强酸处理通式(V)的化合物，提供了通式(VIII)的二氢吡咯或四氢吡啶化合物，其中a为1或2，并且R3是任选取代的芳基或杂芳基。
方案C
Figure BDA0002601102310000951
根据方案C，可以使用本领域技术人员已知的条件将芳基氯化物转化为芳基氟化物。例如，在溶剂例如DMSO等中，在40℃至100℃、有时为70℃的温度下，用氟化铯处理通式(IX)的化合物，得到通式(X)的芳基氟化物。如前所述，随后除去叔丁氧羰基保护基，得到化合物(XI)的胺，其中b为0或1，c为1或2，并且B、D、E和G为C或N。
在本领域技术人员已知的条件下，通过亲核芳族取代，实现了由通式(IX)的芳基氯化物合成通式(XIII)的芳基胺，然后除去叔丁氧羰基保护基。例如，在诸如N,N-二异丙基乙胺等碱的存在下，在诸如DMA或DMF等溶剂中，加热至40℃至160℃，有时为80℃的温度下，用胺处理芳基氯化物，提供了通式(XII)的化合物。如前所述，随后使用本领域技术人员已知的条件对胺进行脱保护，得到通式(XIII)的氨基化合物，其中b为0或1；c为1或2；B、D、E和G为C或N；R4和R5独立地为H或任选取代的C1-6烷基或C3-7环烃基，或者R4和R5一起形成任选取代的杂环烃基。
在前述条件下用强酸如HCl或TFA处理通式(IX)的化合物，得到通式(XIV)的胺化合物，其中b为0或1，c为1或2，且B、D、E和G为C或N。
方案D
Figure BDA0002601102310000961
通式(XV)化合物，其中X为Cl、Br或I，与胺的亲核取代反应提供了通式(XVI)化合物。例如，在碱如碳酸钾等的存在下，在溶剂如CAN、DMF或DMA等中，在rt至100℃、有时40℃的室温范围内，用胺处理卤代烷数小时，得到通式(XVI)的化合物，其中d为0或1；B、D、E和G为C或N；R6为-卤素、-OH、-CN或任选取代的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烃基、芳基或杂芳基；以及R7为任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烃基。
方案E
Figure BDA0002601102310000962
如方案E所示，3-环丙基-1-乙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪可以由市售的或可合成获得的3-环丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪以5个步骤合成。在室温下，在碱如N,N-二异丙基乙胺等的存在下，在溶剂如DCE等中，用二碳酸二叔丁酯处理3-环丙基-1-乙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪，提供3-环丙基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯。使用本领域技术人员已知的条件，例如在溶剂如ACN等中用NIS等进行处理，实施咪唑的碘化，得到3-环丙基-1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯。在碱(例如碳酸钾或碳酸钠等)的存在下，在溶剂混合物(例如ACN和水)中，加热到60℃至110℃、有时90℃的温度下，使用钯(0)作为催化剂，随后将芳基碘化物与乙烯基三氟硼酸钾进行Suzuki偶联，得到3-环丙基-1-乙烯基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯。随后氢化以还原烯，然后除去叔丁氧羰基保护基，提供了游离胺化合物。例如，在本领域技术人员已知的条件下进行催化氢化，例如，在氢气氛下，在诸如乙酸乙酯等溶剂中，用钯/碳处理3-环丙基-1-乙烯基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯，得到3-环丙基-1-乙基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯。在溶剂如2-甲基四氢呋喃中，用三氟乙酸处理叔丁氧羰基保护的化合物，得到3-环丙基-1-乙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪。
方案F
Figure BDA0002601102310000981
通式(XVIII)的4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物可从商购的1-(叔丁基)4-乙基3-氧代哌啶-1,4-二羧酸酯以两步合成获得。在诸如乙醇钠等碱的存在下，在诸如乙醇的溶剂中，在40℃至100℃、有时90℃的温度下，用取代的脒处理1-(叔丁基)4-乙基3-氧代哌啶-1,4-二羧酸酯，提供通式(XVII)的四氢吡啶并嘧啶酮，其中R8为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烃基。使用本领域技术人员已知的条件进行氯化，例如在三苯基膦的存在下，在诸如二氯乙烷等溶剂中，在70℃的温度下使用四氯化碳进行氯化，得到通式(XVIII)的化合物。由该中间体可以合成得到几种4-取代的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物。
在一个实例中，在本领域技术人员已知的条件下，通式(XVIII)的芳基氯化物与通式(XIX)的硼酸、硼酸频哪醇酯或三氟硼酸钾盐进行Suzuki偶联，其中BLn为B(OH)2、B(O2C2(CH3)4)或BF3K，提供通式(XX)的化合物。例如，使用类似于方案E中描述的Suzuki偶联的条件，使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)作为催化剂，碳酸钠作为碱，提供了通式(XX)的化合物，其中R8是H或任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烃基，并且R10、R11和R12独立地是H或C1-6烷基，或R9和R10一起形成任选取代的不饱和C4-6环烃基或不饱和的C4-6杂环烃基。除去叔丁氧羰基保护基，提供了通式(XXI)的化合物。或者，如先前方案B中所述，在催化氢化反应中还原通式(XX)化合物的烯，然后对叔丁氧羰基保护基进行脱保护，得到通式(XXII)化合物，其中R8是H或任选取代的C1-6烷基或C3-7环烃基，并且R10、R11和R12独立地是H或C1-6烷基，或R10和R11一起形成任选取代的饱和C3-6环烃基或饱和的C3-6杂环烃基。或者，可以在本领域技术人员已知的条件下，使用与环丙基硼酸的Suzuki反应，直接由(XVIII)制备通式(XXIV)的化合物。
在另一实例中，在溶剂如THF等中，在50℃至90℃，有时为70℃的温度下，与醇盐如甲醇钠的亲核芳族取代反应，提供了通式(XXV)的化合物，其中R8为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烃基，并且R9为任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烃基。如前所述，随后将胺脱保护，得到通式(XXVI)的化合物。
在金属催化的氰化反应中，在本领域技术人员已知的条件下，在过渡金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)等的存在下，在溶剂(例如DMF或DMA等)中，在90℃的温度下，用二氰基锌处理通式(XVIII)的芳基氯化物数小时，然后如前所述除去叔丁氧羰基，得到通式(XXVII)的胺，其中R8为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烃基。
方案G
Figure BDA0002601102310001001
如方案G所示，可以由中间体1合成各种酰胺类似物。
通式(XXX)的化合物(其中R3是任选取代的芳基或杂芳基)可以由中间体1分1步或2步合成，通过与通式(XXVIII)化合物的酰胺偶联，然后通过Suzuki偶联的分步合成，或通过与通式(VIII)的双环中间体的酰胺偶联以一步合成。例如，在本领域技术人员已知的条件下，在诸如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺等碱的存在下，在诸如DMA或DMF等溶剂中，使用诸如HATU等偶联剂，将中间体1与通式(XXVIII)的胺(其中a为1或2)进行酰胺偶联，得到通式(XXIX)的化合物，其中a为1或2。随后，在方案B先前所述的条件下，将频哪醇硼酸酯与通式X-R3的芳基卤化物或杂芳基卤化物(其中X为Cl、Br或I且R3为任选取代的芳基或杂芳基)进行Suzuki偶联，提供了通式(XXX)化合物。或者，可以使用前述条件，在与通式(VIII)的双环的酰胺偶联中，由中间体1直接合成通式(XXX)的化合物。
通过在前述条件下将通式(XXX)的烯烃进行催化氢化，或通过中间体1与通式(VII)化合物的酰胺偶联，合成通式(XXXI)化合物，其中a为1或2且R3为任选取代的芳基或杂芳基的。
类似于先前描述的条件，在诸如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺等碱的存在下，在诸如DMF或DMA的溶剂中，使用偶联剂(例如HATU或2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物等)，将中间体1与胺在室温下进行酰胺偶联数小时，得到通式(XXXII)的化合物，其中R13和R14独立地为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷基芳基或C1-4烷基-杂芳基；或者R13和R14一起形成任选取代的含N的杂环烃基或任选取代的含N的杂芳基。
方案H
Figure BDA0002601102310001011
根据方案H，可以由中间体1合成各种酰胺类似物。
由中间体1分两个步骤实现通式(XXXV)的氟代烷氧基化合物的形成。首先，在前述条件下，中间体1与(XXXIII)的胺进行酰胺偶联，得到通式(XXXIV)的羟基取代的化合物。使用氟代烷基甲基苯磺酸酯化合物，在碱如碳酸铯等存在下，在溶剂如DMF或DMA等中，在40℃至130℃，有时为70℃的温度下，在亲核取代反应中，羟基随后烷基化，提供通式(XXXV)的化合物，其中b为0或1；c为1或2；e为1、2或3；B、D、E和G为C或N。
可以类似的方通式合成通式(XXXVII)的芳基氟化物，直接通过中间体1与通式(XI)的胺的酰胺偶联，或者中间体1与通式(XIV)的芳基氯化物的酰胺偶联，再通过氟化反应来实现。例如，以前述方通式，中间体1与通式(XI)的胺的酰胺偶联提供了通式(XXXVII)的化合物，其中b为0或1；c为1或2；并且B、D、E和G为C或N。或者，在前述条件下，中间体1与通式(XIV)的胺的酰胺偶联提供了通式(XXXVI)的芳基氯化物，其中b为0或1；c为1或2；并且B、D、E和G为C或N。在本领域技术人员已知的条件下，例如在溶剂如DMSO等中，在100℃至200℃，有时为170℃的温度下，用氟化钾处理，芳基氯化物随后进行氟化反应，提供通式(XXXVII)的化合物。
通式(XXXVIII)的芳基胺可以直接通过酰胺偶联或者在两步中通过酰胺偶联，然后所得芳基氯化物的亲核芳族取代来合成。例如，在前述条件下，在酰胺偶联反应中用通式(XIII)的胺处理中间体1，得到通式(XXXVIII)的胺，其中b为0或1；c为1或2；并且B、D、E和G为C或N；并且R4和R5独立地为H或任选取代的C1-6烷基或C3-7环烃基，或者R4和R5一起形成任选取代的含N的杂环烃基。或者，与通式(XIV)的芳基氯化物进行酰胺偶联，然后在碱(例如碳酸钾等)的存在下，在溶剂(例如ACN)中，在40℃至100℃，有时为80℃的温度下，与可商购的或可合成获得的胺进行亲核芳族取代反应，也提供了通式(XXXVIII)的化合物。
方案I
Figure BDA0002601102310001031
如方案I所示，可以由中间体1合成各种酰胺类似物。
通过中间体1与通式(XXVI)的胺(其合成描述于方案F中)的酰胺偶联，或者通过中间体1与3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯的初步酰胺偶联，然后三步转化为所需产物，提供通式(XLIII)的氧取代的化合物。例如，在前述条件下，中间体1与市售的或可合成获得的通式(XXVI)的胺进行酰胺偶联，提供了通式(XLIII)的化合物，其中R8为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烃基并且R9为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烃基。或者，在前述条件下，在酰胺偶联反应中用3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯处理中间体1，得到1-(6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯。随后在碱(例如乙醇钠等)存在下，在溶剂(例如乙醇)中，在40℃至100℃，有时为90℃的温度下，用取代的脒进行处理，得到通式(XLI)的四氢吡啶并嘧啶酮，其中R8为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烃基。使用本领域技术人员已知的条件进行氯化，例如在三苯基膦的存在下，在诸如二氯乙烷等溶剂中，在70℃的温度下，使用四氯化碳进行氯化，得到通式(XLII)的芳基氯化物。在60℃至100℃，有时为90℃的温度下，在诸如THF等溶剂中，与醇盐的亲核芳族取代反应也提供了通式(XLIII)的化合物。
在另一个实施方案中，在先前描述的条件下用通式(XXVII)的胺处理中间体1，提供通式(XL)的腈化合物，其中R8为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烃基。以类似的方通式，在前述条件下用通式(XXII)的胺处理中间体1，得到通式(XXXIX)的化合物，其中R8为H或任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烃基，并且R10、R11和R12独立地为H或C1-6烷基，或者R10和R11一起形成任选取代的饱和的C3-6环烃基或饱和的C3-6杂环烃基。
方案J
Figure BDA0002601102310001041
根据方案J，在前述条件下，中间体1的化合物与通式(XLIV)的1,3-取代的5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪的酰胺偶联提供了通式(XLV)的化合物，其中R15和R16为任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烃基。
方案K
Figure BDA0002601102310001051
通式(XXXII)的酰胺可以由中间体2分两步合成，通过中间体2与可商购的或可合成获得的胺进行酰胺偶联，然后与1-甲基环丙-1-胺盐酸盐进行亲核芳族取代反应。例如，在前述条件下，中间体2的羧酸与胺的酰胺偶联反应提供通式(XLVI)的酰胺，其中R13和R14独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷基芳基或C1-4烷基-杂芳基；或者R13和R14一起形成任选取代的含N杂环烃基或任选取代的含N杂芳基。随后，在碱例如三乙胺等的存在下，在溶剂例如IPA中，用1-甲基环丙-1-胺盐酸盐处理，得到通式(XXXII)的酰胺。
实施例
化学：
除非另外指明，否则在获得下文实施例中所述的化合物和相应的分析数据时，遵循以下实验和分析方案。
除非另有说明，否则反应混合物是在室温(rt)下、在氮气氛下以磁力搅拌。倘若溶液为“干燥”，则其通常经干燥剂(例如Na2SO4或MgSO4)干燥。倘若混合物、溶液以及萃取物是“浓缩的”，则其通常在减压下、在旋转蒸发仪上浓缩。
在微波辐照条件下的反应，是在具有型号为909150的Activent微波反应装置或型号为355302的Biotage引发器的CEM Discover-SP中进行的。
在二氧化硅(SiO2)上使用填充柱或预填充柱进行正相快速柱色谱法(FCC)，用所指定的溶剂洗脱。
在Waters 2695分离单元、2487双吸光度检测器、配备有ESI探针的Micromass ZQ、或具有PDA eλ和SQ检测器的Waters AcquityTM超高效LC(UPLC)上获得分析型LC/MS。或者，在Waters Acquity UPLC-MS仪器上实施LC-MS，该仪器配备有Acquity UPLC BEH C18柱(1.7μm,2.1×50mm)，溶剂***A：0.1％HCOOH的H2O溶液和溶剂***B：0.1％HCOOH的ACN溶液。柱温为45℃。所有化合物使用相同的洗脱梯度运行，即在0.75分钟内5％至95％的溶剂B，流速为1mL/min。
在Waters UPC2-MS仪器上实施分析型SFC-MS，该仪器配备有AcquityUPC2 BEH 2-乙基吡啶柱(1.7μm,2.1×50mm)，溶剂***A：CO2和溶剂***B：0.1％NH4OH的MeOH溶液。柱温为55℃。所有的化合物使用相同的洗脱梯度运行，即，在0.75min内3％至35％的溶剂B，流速为2.5mL/min。
在Shimadzu SIL-10AP***上实施制备型HPLC，使用WatersSunFireTM OBD(5μm，30×100mm)C18柱，15分钟梯度为10-100％乙腈水溶液，并且0.05％三氟乙酸作为调节剂加入两相。通过UV在254nm和220nm监测洗脱图。
使用Waters Fractionlynx***纯化一些化合物，该***配备有XBridgePrep C18OBD柱(5μm,19×50mm)，溶剂***：H2O：AcCN和2％TFA的H2O溶液。具体的洗脱梯度基于使用分析型UPLC-MS获得的保留时间，然而，通常，H2O和ACN的所有洗脱梯度都在5.9分钟的运行时间内以40mL/min的流速运行。使用自动混合方法以确保每次运行时自始至终浓度为0.1％TFA。
使用Waters Fractionlynx***纯化一些化合物，该***配备有XBridgePrep C18OBD柱(5μm、30×100mm)，溶剂***：H2O：AcCN和2％TFA的H2O溶液。具体的洗脱梯度基于使用分析型UPLC-MS获得的保留时间，然而，通常，H2O和ACN的所有洗脱梯度都在9分钟的运行时间内以60mL/min的流速运行。使用自动混合方法以确保每次运行时自始至终浓度为0.1％TFA。
在Waters Prep100 SFC-MS***上运行制备型SFC-MS，该***配备有Viridis 2-乙基吡啶OBD柱(5μm,30×100mm)，溶剂***：CO2：MeOH和0.2％NH4OH的MeOH溶液作为共溶剂。具体的洗脱梯度基于使用分析型UPC2-MS获得的保留时间，然而，通常CO2和MeOH的所有洗脱梯度都在3.6分钟的运行时间内以100mL/min的流速进行，柱温为55℃。使用自动混合方法以确保每次运行时自始至终浓度为0.2％NH4OH。
在Agilent 300MHz VNMR(Varian 300MHz NMR)或Varian 400MHz或Bruker400MHz NMR中获得核磁共振(NMR)光谱。在氚代丙酮((CD3)2CO)、氘代氯仿(CDCl3)、MeOH-d4(CD3OD)、N,N-二甲基甲酰胺-d7(DMF-d7)或二甲基亚砜-d6(DMSO-d6)中分析样品。对于(CD3)2CO样品，将1H为2.05的残余中心共振峰用于1H NMR光谱的化学位移归属。对于CDCl3样品，将1H为7.26的残余中心共振峰用于1H NMR光谱的化学位移归属。对于CD3OD，将1H为3.31的残余中心共振峰用于化学位移归属，并且对于DMF-d7，将1H为2.92或2.75的残余中心共振峰用于化学位移归属。对于DMSO-d6，将1H为2.50ppm的残余中心共振峰用于化学位移归属。下文1H NMR数据的格式为：化学位移(ppm)，低磁场，四甲基硅烷参考(多重性、偶合常数J(Hz)、积分)，使用常规缩写来指定主要的峰：例如，s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；m，多重峰；br，宽峰。
使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)、ChemDrawProfessional 15.1(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ChemAxon生成化学名称。
中间体1. 6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸.
Figure BDA0002601102310001071
步骤1. 5-氨基-4-氰基-2-甲基呋喃-3-羧酸乙酯。将乙醇钠(2.49L,21％w/w,6.68mol)用乙醇(3.00L)稀释。将夹套温度设定为-10℃。分别地，将2-氯-3-氧代丁酸乙酯(840mL,6.08mol)和丙二腈(401g,6.08mol)的溶液溶于乙醇(2.00L)中。加入底物溶液，保持内部温度低于10℃。在完全加入后，将夹套温度调节至10℃，并将浆液搅拌过夜。通过真空蒸馏除去总共2.90L溶剂。然后将温度升高至45℃并向反应器中加入水(10L)。将浆液搅拌过夜并冷却至11℃。通过真空过滤收集固体，然后用另外的水(10L)浆化/洗涤。将固体空气干燥，以提供标题产物(1.058kg,90％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(s,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),2.37(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).[M+H]＝195.
步骤2. 4-羟基-6-甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯.将甲酸(700mL)装入5L反应器中，然后添加为固体的5-氨基-4-氰基-2-甲基呋喃-3-羧酸乙酯(292g,1.50mol)，然后添加另外的甲酸(1.46L)。将该混合物冷却至0℃，并逐滴加入乙酸酐(1,752mL,6.0V)，保持内部温度低于10℃(添加历时2小时)。使反应逐渐升温直至夹套温度达到100℃(观察到内部温度为97.5℃)。将反应在该温度下保持过夜。48小时后，将夹套温度冷却至65℃，并通过真空蒸馏除去2.3L溶剂。冷却反应器，并且当内部温度为约60℃时，经15分钟添加水(2.92L)，并且在该温度下搅拌反应2小时，直到固体变得均匀。然后将浆料冷却至10℃并保持过夜。通过过滤收集固体并用水(5.84L)洗涤。在用水(1.80L)再冲洗之后，将固体滤饼填塞，然后用庚烷(300mL)冲洗。将固体滤饼在漏斗上干燥5h，然后在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(285g,85％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),4.42(q,J＝8.0Hz,2H),2.71(s,3H),1.43(t,J＝8.0Hz,3H).[M+H]＝223.
步骤3. 4-氯-6-甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯.在5L立式反应器中加入4-羟基-6-甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(252g,1.13mol)和ACN(2.52L)。在室温下，添加三氯氧磷(212mL,2.27mol)。使内部反应温度达到0℃，然后缓慢添加DIEA(198mL,1.13mol)。在完成添加后，将夹套温度升高至85℃，并使反应在该温度下搅拌。4小时后，通过UPLC分析判断反应完成。通过真空蒸馏除去一部分ACN溶剂(1.10L)。将内部反应温度冷却至0℃，将冷水(2.52L)加入反应器中，并将混合物在0℃下搅拌过夜。过滤浆液，用冷水(5.04L)冲洗，得到棕褐色固体。将该物质干燥过夜，得到标题化合物(216g,79％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),4.43(q,J＝8.0Hz,2H),2.80(s,3H),1.45(t,J＝8.0Hz,3H).[M+H]＝241.
步骤4. 6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯。将1-甲基环丙胺盐酸盐(124g,1.09mol)溶于IPA(800mL)中。加入4-氯-6-甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(203g,0.84mol)，然后加入另外的IPA(800mL)。在环境温度下缓慢加入TEA(352mL,2.53mol)。将反应升温至45℃并搅拌过夜。一旦判断反应完成，经30分钟加入水(2.40L)，将温度降低至10℃，并将反应搅拌3h。将固体过滤，用水(2.40L)洗涤并干燥，得到标题化合物(194g,84％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(br s,1H),8.45(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.71(s,3H),1.56(s,3H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),0.91-0.71(m,4H).[M+H]＝276.
步骤5. 6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸。将6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(128g,0.46mol)溶于THF(1.24L)中，缓慢加入氢氧化锂(1.5M,1.24L,1.86mol)，然后加入甲醇(256mL)。将反应在环境温度下搅拌1.5小时。在反应完成后，通过真空蒸馏除去甲醇/THF(～1.4L)的混合物。将反应器温度返回至20℃并将水(1.92L)加入***中。将含有盐酸(12.1M,154mL,1.86mol)的加料漏斗装配到反应器中。滴加酸直至达到pH<4，在此期间开始形成白色沉淀。在添加后，将浆液在环境温度下搅拌1h，然后真空过滤。用水(1.92L)冲洗该固体并在过滤器上再干燥2小时。然后将固体在70℃下在水(3.5L)中浆化。将溶液过滤并用ACN(4×1L)冲洗，然后压制/包装并允许干燥以提供为白色固体的标题化合物(104g,90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.87(br s,1H),8.33(s,1H),2.68(s,3H),1.46(s,3H),0.73(s,4H).[M+H]＝248.
中间体2. 4-氯-6-甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸.
Figure BDA0002601102310001101
将氢氧化锂水溶液(25mL，1.00M，25mmol)加入到4-氯-6-甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯(1.00g,4.16mmol)的四氢呋喃(14mL)溶液中，并将混合物搅拌1h。用浓盐酸(3mL)将混合物酸化至pH 1，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到产物，为黄色固体，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(br s,1H),8.81(s,1H),2.70-2.77(m,3H).[M+H]＝213.1.
中间体3. 4-氟-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐.
Figure BDA0002601102310001102
步骤1. 4-氟-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯.将4-氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.74mmol)和氟化铯(169mg,1.11mmol)在DMSO(3.7mL)中的混合物在70℃加热3h。将反应混合物用甲醇稀释并通过制备型HPLC(用含有0.05％TFA的10-60％CAN的水溶液洗脱)纯化。合并含有产物的级分，用NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(67mg,37％)，为黄色半固体。[M+H]＝254.1.
步骤2. 4-氟-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐.
将4-氟-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(67mg,0.24mmol)溶于氯化氢的二噁烷溶液(4M,0.62mL,2.5mmol)中。将混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩，得到标题化合物(46mg,100％)，为黄色固体。
中间体4. 3-氟-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-2-甲腈
Figure BDA0002601102310001103
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.02g,3.30mmol)和5-溴-3-氟吡啶-2-甲腈(0.60g,3.0mmol)合并，并溶于二恶烷(7mL)和乙醇(3mL)中，并将氮气鼓泡通过该混合物。加入水(2mL)、碳酸钾水溶液(2.0M,4.5mL,9.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.17g,0.15mmol)，并将混合物在微波反应器中在150℃加热10分钟。大部分的叔丁氧羰基保护基在该温度下也被裂解。将混合物倾倒入乙酸乙酯(30mL)中，除去水层，有机层用盐水(20mL)洗涤。然后将溶液干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物和叔丁氧基羰基保护的标题化合物的混合物(0.36g).[M+H]＝204.1.
中间体5. 5-氟-6-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶三氟乙酸盐.
Figure BDA0002601102310001111
步骤1. 4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯.将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.02g,3.30mmol)和5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶(0.62g,3.00mmol)合并，并溶于二恶烷(7mL)和乙醇(3mL)中，并将氮气鼓泡通过混合物。加入水(2mL)、碳酸钾水溶液(2.0M,4.5mL,9.00mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.17g,0.15mmol)，并将混合物通过微波在150℃加热10min。将混合物倒入乙酸乙酯(30mL)中，除去水层，有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(用5-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物(0.28g,30％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝2.0,11.4Hz,1H),6.00(br s,1H),4.10(d,J＝2.8Hz,2H),4.05(s,3H),3.66(t,J＝5.7Hz,2H),2.49(br s,2H),1.51(s,10H).[M+H]＝309.0.
步骤2. 5-氟-6-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶三氟乙酸盐.将4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(280mg,0.91mmol)在DCM(3mL)和TFA(3mL)的混合物中搅拌1h，然后真空下浓缩以提供标题化合物(574mg,100％)，为黄色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(br s,2H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(dd,J＝2.1,12.2Hz,1H),6.27(br s,1H),3.96(s,3H),3.82-3.72(m,2H),3.34(d,J＝5.6Hz,2H),2.72-2.64(m,2H).[M+H]＝209.1.
中间体6. 2-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟嘧啶三氟乙酸盐.
Figure BDA0002601102310001121
步骤1. 3-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯.以类似于中间体5，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,2H),6.96-6.75(m,1H),4.59(br s,2H),4.43(br s,2H),1.54(s,9H).[M+H]＝266.1.
步骤2.2-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5-氟嘧啶三氟乙酸盐.以类似于中间体5，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。[M+H]未观察。
中间体7. 2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-甲腈三氟乙酸盐.
Figure BDA0002601102310001122
步骤1. 4-(4-氰基嘧啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体5，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.44(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(br s,1H),4.23(d,J＝2.6Hz,2H),3.66(t,J＝5.6Hz,2H),2.72(br s,2H),1.52(s,9H).[M+H-t-Bu]＝231.1.
步骤2. 2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-甲腈三氟乙酸盐.以类似于中间体5，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.09-8.97(m,1H),8.38-8.35(m,1H),7.94(dd,J＝5.0,13.0Hz,1H),7.50-7.34(m,1H),4.06-3.96(m,3H),3.79-3.57(m,1H),3.14-2.95(m,2H).[M+H]＝187.1.
中间体8.(R)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐.
Figure BDA0002601102310001131
步骤1.(R)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.用(3R)-3-氟吡咯烷(1.58g,1.26mmol)和DIEA(0.44mL,2.51mmol)处理在DMA(2.5mL)中的4-氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(226mg,0.84mmol)，并将混合物在80℃下加热16小时。将混合物冷却，在真空下浓缩并将残余物通过快速LC(用0-75％A/B洗脱，其中A是10％甲醇/乙酸乙酯并且B是庚烷)纯化，得到呈无色半固体的标题化合物(212mg,78％)。[M+H]＝323.1.
步骤2.(R)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐.(R)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(212mg,0.66mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)中，并用氯化氢的二噁烷溶液(4M,1.97mL,7.89mmol)处理。将混合物搅拌24h，然后真空下浓缩以提供标题化合物(192mg,99％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),5.58-5.33(m,1H),4.47(s,2H),4.40-4.04(m,4H),3.76-3.69(m,1H),3.56-3.35(m,3H),2.54-2.12(m,2H).[M+H]＝223.1.
中间体9.(S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐.
Figure BDA0002601102310001132
步骤1.(S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体8，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。LCMS数据与中间体8的数据相同。
步骤2.(S)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐.以类似于中间体8，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。LCMS和1H NMR数据与中间体8的数据相同。
中间体10. 4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吗啉.
Figure BDA0002601102310001141
步骤1. 4-吗啉代-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体8，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。[M+H]＝321.1.
步骤2. 4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)吗啉.以类似于中间体8，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),4.50(s,2H),4.13-4.01(m,4H),3.89-3.80(m,4H),3.52(t,J＝5.7Hz,2H),3.15(t,J＝5.7Hz,2H).[M+H]＝221.1.
中间体11. 4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.
Figure BDA0002601102310001142
步骤1. 4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体8，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。[M+H]＝309.0.
步骤2. 4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.以类似于中间体8，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),5.66-5.41(m,1H),4.99(br s,2H),4.73(br s,2H),4.43(s,2H),3.57(t,J＝6.2Hz,2H),3.17(t,J＝6.1Hz,2H).[M+H]＝209.1.
中间体12. 2-氟-4-(吡咯烷-3-基)吡啶盐酸盐
Figure BDA0002601102310001151
步骤1. 3-(2-氟吡啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯.将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(434mg,1.47mmol)、4-溴-2-氟吡啶(311mg,1.76mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(54mg,0.07mmol)和二噁烷(23mL)合并。加入碳酸氢钠水溶液(1.2M,7.7ml,8.8mmol)，并将混合物在100℃加热24小时。将混合物冷却并用乙酸乙酯(75mL)和盐水(25mL)稀释并分离各层。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(用0-75％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物(341mg,88％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.22(d,J＝5.0Hz,1H),7.23-7.13(m,1H),6.86(br s,1H),6.53-6.40(m,1H),4.50(dd,J＝3.6,19.3Hz,2H),4.38(d,J＝18.5Hz,2H),1.55-1.52(m,9H).[M+H]＝265.1.
步骤2. 2-氟-4-(吡咯烷-3-基)吡啶盐酸盐.将3-(2-氟吡啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(251mg,0.95mmol)的甲醇(7.5mL)和乙酸乙酯(7.5mL)溶液用氮气冲洗，并加入钯/活性炭(81mg,0.38mmol)。将混合物在氢气球下快速搅拌3h。将混合物用氮气冲洗，通过
Figure BDA0002601102310001153
垫过滤并在真空下浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯(5mL)中并加入盐酸的二噁烷溶液(4M,5.0mL,5.0mmol)。将混合物搅拌1h并在真空下浓缩。将残余物溶于二噁烷-水的1∶1混合物中并冻干，得到标题化合物(294mg,90％)，为棕色半固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝5.3Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.13(s,1H),3.91-3.54(m,5H),3.54-3.39(m,2H),2.24-2.10(m,1H).[M+H]＝167.2.
中间体13. 2-氟-4-甲基-6-(吡咯烷-3-基)吡啶盐酸盐
Figure BDA0002601102310001152
步骤1. 4-(6-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯.以类似于中间体12，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-6.84(m,1H),6.67(s,1H),6.65-6.51(m,1H),4.53(br s,2H),4.42-4.29(m,2H),2.42(d,J＝4.9Hz,3H),1.56-1.51(m,9H).[M+H]未观察。
步骤2. 2-氟-4-甲基-6-(吡咯烷-3-基)吡啶盐酸盐.以类似于中间体12，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),6.82(s,1H),3.81-3.48(m,4H),3.48-3.36(m,1H),2.56-2.38(m,4H),2.26-2.11(m,1H).[M+H]＝181.1.
中间体14. 3-氟-2-甲基-6-(吡咯烷-3-基)吡啶盐酸盐
Figure BDA0002601102310001161
步骤1. 4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯.以类似于中间体12，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。[M+H-叔丁基]＝223.1.
步骤2.3-氟-2-甲基-6-(吡咯烷-3-基)吡啶盐酸盐.以类似于中间体12，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(t,J＝8.7Hz,1H),7.78(dd,J＝4.0,8.8Hz,1H),3.97(quin,J＝8.2Hz,1H),3.81(dd,J＝8.3,11.8Hz,1H),3.73-3.54(m,2H),3.48(td,J＝8.1,11.5Hz,1H),2.71(d,J＝2.6Hz,3H),2.68-2.54(m,1H),2.31(qd,J＝8.7,13.2Hz,1H).[M+H]＝181.1.
中间体15. 5-氟-4-甲基-2-(吡咯烷-3-基)嘧啶盐酸盐
Figure BDA0002601102310001162
步骤1. 4-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯.以类似于中间体12，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),6.91-6.74(m,1H),4.67-4.47(m,2H),4.47-4.30(m,2H),2.60-2.48(m,3H),1.59-1.47(m,9H).[M+H-叔丁基]＝224.1.
步骤2. 3-氟-2-甲基-6-(吡咯烷-3-基)吡啶盐酸盐.以类似于中间体12，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.54-3.41(m,2H),2.61-2.47(m,4H),2.33(qd,J＝6.7,13.8Hz,1H).[M+H]＝182.1.
中间体16. 2-(吡咯烷-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐
Figure BDA0002601102310001171
步骤1. 4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯.以类似于中间体12，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(t,J＝7.9Hz,1H),7.63-7.40(m,2H),6.68(d,J＝18.0Hz,1H),4.61(d,J＝15.3Hz,2H),4.51-4.29(m,2H),1.54(d,J＝7.1Hz,9H).[M+H-叔丁基]＝259.1.
步骤2. 2-(吡咯烷-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐.以类似于中间体12，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(t,J＝7.9Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),3.91(quin,J＝7.7Hz,1H),3.80-3.63(m,2H),3.63-3.53(m,1H),3.46(td,J＝7.8,11.5Hz,1H),2.62-2.47(m,1H),2.32-2.18(m,1H).[M+H]＝217.2.
中间体17. 2-(吡咯烷-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐
Figure BDA0002601102310001181
步骤1. 4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯.以类似于中间体12，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝5.0Hz,1H),7.69-7.48(m,1H),7.48-7.38(m,1H),6.66(br s,1H),4.68-4.56(m,2H),4.49-4.34(m,2H),1.56-1.52(m,9H),1.56-1.52(m,9H).[M+H-叔丁基]＝259.3.
步骤2. 2-(吡咯烷-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐.以类似于中间体12，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(d,J＝5.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.71(d,J＝5.1Hz,1H),3.97(quin,J＝7.2Hz,1H),3.72-3.66(m,2H),3.64-3.53(m,1H),3.47(td,J＝7.6,11.6Hz,1H),2.58(dtd,J＝6.1,7.6,13.4Hz,1H),2.31-2.19(m,1H).[M+H]＝217.2.
中间体18. 4-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐.
Figure BDA0002601102310001182
步骤1. 4-乙烯基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.将4-氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(500mg,1.85mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(372mg,2.78mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(76mg,0.09mmol)、ACN(7.4mL)和碳酸氢钠水溶液(1M,3.3mL,3.3mmol)的混合物用氮气脱气1分钟，然后加热至90℃并持续2小时。将混合物通过
Figure BDA0002601102310001183
过滤，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩成红色油状物。使用DCM将该物质吸附到二氧化硅上并进行快速色谱法(用0-25％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物(300mg,62％)，为油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),6.91(dd,J＝10.64,16.87Hz,1H),6.68(dd,J＝1.83,16.99Hz,1H),5.77(dd,J＝1.83,10.64Hz,1H),4.65(s,2H),3.75(t,J＝5.87Hz,2H),2.89(t,J＝5.75Hz,2H),1.51(s,9H).[M+H]＝262.2.
步骤2. 4-乙基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.将4-乙烯基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(293mg,1.12mmol)和10％钯/碳(60mg,0.056mol)在乙酸乙酯(3.7mL)和甲醇(3.7mL)中在180psi的氢气下搅拌16h。过滤催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物(269mg,91％)，为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),4.63(s,2H),3.74(t,J＝5.8Hz,2H),2.86-2.72(m,4H),1.51(s,9H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H).[M+H]＝264.2.
步骤3. 4-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐.向4-乙基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(269mg,1.0mmol)的二噁烷(5.1mL)搅拌溶液中加入氯化氢的二噁烷溶液(4M,1.28mL,5.1mmol)，并将溶液搅拌18h。将混合物浓缩，将残余物溶解于甲醇中并浓缩两次，溶解于DCM中并浓缩两次，得到标题化合物(222mg,100％)，为固体。
中间体19. 4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐.
Figure BDA0002601102310001191
步骤1. 4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体18，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.99(s,1H),6.10(br s,1H),5.96(s,1H),5.66(d,J＝2.20Hz,1H),4.68(s,3H),4.37(q,J＝2.69Hz,2H),3.96(t,J＝5.32Hz,2H),3.67(t,J＝5.56Hz,2H),2.92(t,J＝5.32Hz,2H),2.59(dd,J＝2.57,4.40Hz,2H),1.52(s,13H),1.29(s,2H),1.26(s,1H.[M+H]＝318.2.
步骤2. 4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体18，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),4.64(s,2H),4.12(dd,J＝3.6,11.2Hz,2H),3.74(t,J＝5.9Hz,2H),3.62-3.50(m,2H),3.06(tt,J＝3.5,11.6Hz,1H),2.86(t,J＝5.7Hz,2H),2.18-2.02(m,2H),1.63(dd,J＝1.6,13.2Hz,2H),1.51(s,9H).[M+H-叔丁基]＝320.3.
步骤3. 4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐.以类似于中间体18，步骤3的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(br s,2H),8.99(s,1H),4.26(t,J＝4.59Hz,2H),3.96(dd,J＝3.42,11.25Hz,2H),3.47-3.55(m,2H),3.43(d,J＝6.97Hz,2H),3.17(tt,J＝3.59,11.51Hz,1H),3.10(t,J＝6.05Hz,2H),1.83(dq,J＝4.34,12.41Hz,2H),1.60(d,J＝11.25Hz,2H).[M+H]＝220.2.
中间体20. 4-(丙-1-烯-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶三氟乙酸盐.
Figure BDA0002601102310001201
步骤1. 4-(丙-1-烯-2-基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体18，步骤1的方式制备标题化合物，使用三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾和任何合适的起始材料替代.[M+H]＝276.3.
步骤2. 4-(丙-1-烯-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶三氟乙酸盐.以类似于中间体18，步骤3的方式制备标题化合物，使用任何合适的起始材料替代.[M+H]＝176.1.
中间体21. 4-环丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶三氟乙酸盐.
Figure BDA0002601102310001202
步骤1. 4-环丙基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体18，步骤1的方式制备标题化合物，使用环丙基硼酸和任何合适的起始材料替代.[M+H]＝276.3.
步骤2. 4-环丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶三氟乙酸盐.以类似于中间体18，步骤3的方式制备标题化合物，使用任何合适的起始材料替代.[M+H]＝176.1.
中间体22. 5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-甲腈.
Figure BDA0002601102310001211
步骤1 .4-氰基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.将4-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(500mg,1.85mmol)、DMF(10mL)、二氰基锌(272mg,2.32mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(214mg,0.19mmol)的混合物通过使氮气鼓泡通过混合物1分钟而脱气，然后将混合物在90℃加热2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，通过
Figure BDA0002601102310001213
过滤，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物吸附到二氧化硅上并通过快速色谱法(用0-25％乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化，以提供标题化合物(374mg,78％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),4.74(s,2H),3.81(t,J＝5.87Hz,2H),3.08(t,J＝5.75Hz,2H),1.52(s,9H).
步骤2. 5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-甲腈.将4-氰基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(20mg,0.08mmol)溶于DCM(0.20mL)和TFA(0.20mL)中，并将混合物搅拌1h。将其用DCM稀释并用1M Na2CO3洗涤。将水层用10％甲醇的DCM溶液萃取，并将合并的有机物干燥(MgSO4)并浓缩，以提供标题化合物(4.0mg,33％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),4.15(s,2H),3.26(t,J＝5.87Hz,2H),3.04(t,J＝5.69Hz,2H),2.07(br s,2H).[M+H]＝161.3.
中间体23. 4-乙氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.
Figure BDA0002601102310001212
步骤1. 4-乙氧基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.将4-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(700mg,2.60mmol)溶于四氢呋喃(7mL)中。加入乙醇钠(25％w/w,1.12mL,3.9mmol)并继续搅拌15分钟。将反应用氯化铵水溶液(3.5mL)和水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化(用0-60％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物(729mg,100％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),5.32(s,1H),4.56(s,2H),4.47(q,J＝7.05Hz,2H),3.69(t,J＝5.81Hz,2H),2.70(t,J＝5.38Hz,2H),1.51(s,9H),1.42(s,3H).[M+H]＝280.0.
步骤2. 4-乙氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.以类似于中间体22，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),4.46(q,J＝7.05Hz,2H),3.99(s,2H),3.16(t,J＝5.93Hz,2H),2.64(t,J＝5.81Hz,2H),1.42(t,J＝7.03Hz,3H).[M+H]＝180.0.
中间体24. 4-丙氧基5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.
Figure BDA0002601102310001221
步骤1. 4-丙氧基5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体23，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),5.32(s,1H),4.56(s,2H),4.36(t,J＝6.66Hz,2H),3.70(t,J＝5.75Hz,2H),2.70(t,J＝5.32Hz,2H),1.78-1.87(m,2H),1.61-1.66(m,2H),1.51(s,9H),1.04(s,3H).[M+H]＝294.3.
步骤2. 4-丙氧基5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.使用关于中间体23，步骤2所述的程序制备此材料.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),5.32-5.33(m,1H),4.35(t,J＝6.60Hz,2H),3.99(s,2H),3.16(t,J＝5.93Hz,2H),2.65(t,J＝5.81Hz,2H),1.82(sxt,J＝7.12Hz,2H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H).[M+H]＝194.2.
中间体25. 4-异丁氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.
Figure BDA0002601102310001231
步骤1. 4-异丁氧基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体23，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),4.57(s,2H),4.17(d,J＝6.60Hz,2H),3.70(t,J＝5.75Hz,2H),2.72(t,J＝5.44Hz,2H),2.08-2.18(m,1H),1.51(s,9H),1.04(d,J＝6.72Hz,6H).[M+H]＝308.3.
步骤2. 4-异丁氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.以类似于中间体23，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),5.32(s,1H),4.16(d,J＝6.60Hz,2H),4.00(s,2H),3.18(t,J＝5.93Hz,2H),2.67(t,J＝5.81Hz,2H),2.12(dt,J＝13.36,6.71Hz,1H),1.04(d,J＝6.72Hz,6H).[M+H]＝208.2.
中间体26. 4-(环丙基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.
Figure BDA0002601102310001232
步骤1. 4-(环丙基甲氧基)-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体23，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。[M+H]＝306.3.
步骤2. 4-(环丙基甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.以类似于中间体23，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),4.23(d,J＝7.09Hz,2H),3.97(s,2H),3.12-3.18(m,2H),2.61-2.69(m,2H),1.24-1.34(m,1H),0.57-0.65(m,2H),0.37(q,J＝4.89Hz,2H).[M+H]＝206.2.
中间体27. 4-(2-甲氧基乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.
Figure BDA0002601102310001233
步骤1. 4-(2-甲氧基乙氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体23，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。[M+H]＝310.0.
步骤2. 4-(2-甲氧基乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.以类似于中间体23，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),4.54-4.61(m,2H),4.02(s,1H),3.98-4.01(m,2H),3.74-3.82(m,2H),3.45(s,3H),3.26-3.28(m,1H),3.16(t,J＝5.93Hz,2H),2.68(t,J＝5.81Hz,2H),2.46(s,1H),2.29(s,1H),2.23(s,1H),2.19(s,1H),1.46(s,1H),1.28(s,1H),0.04-0.21(m,1H).[M+H]＝210.2.
中间体28. 4-环丁氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.
Figure BDA0002601102310001241
步骤1. 4-环丁氧基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体23，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。[M+H]＝306.1.
步骤2. 4-环丁氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.以类似于中间体23，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),5.25-5.33(m,1H),3.97(s,2H),3.15(t,J＝5.87Hz,2H),2.63(t,J＝5.81Hz,2H),2.48(brs,2H),2.10-2.21(m,2H),1.80-1.94(m,1H),1.75(s,4H).[M+H]＝206.1.
中间体29. 4-环丙氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.
Figure BDA0002601102310001242
步骤1. 4-环丙氧基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体23，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。[M+H]＝292.0.
步骤2. 4-环丙氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶.以类似于中间体23，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),5.32(s,1H),4.39(tt,J＝6.22,3.13Hz,1H),3.98(s,2H),3.13(t,J＝5.93Hz,2H),2.56(t,J＝5.75Hz,2H),0.75-0.89(m,5H).[M+H]＝192.1.
中间体30.N-(2-氟乙基)-2-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺盐酸盐.
Figure BDA0002601102310001251
步骤1. 2-氯-N-(2-氟乙基)嘧啶-4-胺.将2-氟乙胺盐酸盐(3.6g,36.5mmol)和K2CO3(13.8g,101mmol)加入到2,4-二氯嘧啶(5.0g,33.6mmol)的ACN(250mL)搅拌溶液中并继续搅拌6h。将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层在减压下蒸发，并将残余物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物(3.9g,66％)，为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24-7.88(m,2H),6.52(d,J＝5.9Hz,1H),4.59(t,J＝4.9Hz,1H),4.49(t,J＝4.9Hz,1H),3.67-3.51(m,2H).[M+H]＝176.0.
步骤2. 4-(4-(2-氟乙基氨基)嘧啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯.将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.0g,9.7mmol)的二噁烷(15mL)溶液和碳酸钠(5.42g,29mmol)在水(20mL)中合并，并用氩气脱气。添加PdCl2(dppf)·DCM(0.695g,0.85mmol)和2-氯-N-(2-氟乙基)嘧啶-4-胺(3.5g,11.6mmol)，并将所得混合物加热至90℃，持续4h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱法纯化，以提供标题化合物(1.8g,58％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝9.6Hz,1H),7.05-6.99(m 1H),6.22(d,J＝9.6Hz 1H),5.02(br s,1H),4.69-4.65(dd,J＝9.6,4.8Hz),4.54-4.57(dd,J＝9.6,4.8Hz),4.41(t,J＝7.2Hz,2H),3.68-3.81(m,2H),3.68(br s,2H),2.66(m,2H),1.48(s,9H).[M+H]＝323.1.
步骤3. 4-(4-(2-氟乙基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.将4-(4-(2-氟乙基氨基)嘧啶-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.8g,5.6mmol)和10％钯/碳(700mg)在乙醇(20mL)中的搅拌悬浮液在氢气下搅拌4h。将反应混合物通过
Figure BDA0002601102310001261
过滤并将滤液在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.3g,72％)，为淡黄色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝5.9Hz,1H),7.05(s,1H),6.22(d,J＝5.9Hz,1H),5.02(d,J＝17.6Hz,1H),4.68(t,J＝4.8Hz,1H),4.55(q,J＝4.4,3.9Hz,1H),4.21-4.05(m,2H),3.77(dd,J＝27.1,5.2Hz,2H),3.60(s,2H),2.66(s,2H),1.48(s,9H),1.25(d,J＝4.6Hz,4H).[M+H]＝325.1.
步骤4.N-(2-氟乙基)-2-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺盐酸盐.以类似于中间体12，步骤2的方式，通过用HCl处理4-(4-(2-氟乙基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.76(s,1H),9.89(d,J＝7.5Hz,1H),9.37-9.09(m,2H),8.13(d,J＝7.1Hz,1H),6.81(d,J＝7.0Hz,1H),4.69(t,J＝4.9Hz,1H),4.58(t,J＝4.9Hz,1H),3.80(dq,J＝27.5,5.2Hz,2H),3.35(d,J＝12.9Hz,2H),3.22(ddt,J＝11.1,8.0,3.9Hz,1H),3.05-2.90(m,2H),2.16-1.97(m,4H).
中间体31. 2-异丙基-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶三氟乙酸盐
Figure BDA0002601102310001262
步骤1. 2-异丙基-4-氧代-3,4,5,6-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.将2-甲基丙脒盐酸盐(153mg,1.24mmol)和乙醇钠(21％w/w,0.62mL,1.66mmol)加入到1-(叔丁基)4-乙基3-氧代哌啶-1,4-二羧酸酯(225mg,0.83mmol)的乙醇(8.3mL)搅拌溶液中，并将反应回流20h。将反应冷却至室温，用DCM稀释并用盐水洗涤。将水层用DCM萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(用0-100％乙酸乙酯和/庚烷洗脱)，得到标题化合物(189mg,78％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.34(s,2H),3.68-3.54(m,2H),2.84(spt,J＝6.9Hz,1H),2.51(t,J＝5.7Hz,2H),1.49(s,9H),1.28(d,J＝7.0Hz,6H).[M+H]＝294.3.
步骤2. 4-氯-2-异丙基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.将2-异丙基-4-氧代-3,4,5,6-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(180mg,0.61mmol)和三苯基膦(320mg,1.23mmol)在1,2-二氯乙烷(7.2mL)中的混合物搅拌15min。加入四氯化碳(0.18mL)，并将反应混合物在70℃加热3h。真空除去溶剂并通过柱色谱法(用0-25％乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(125mg,65％)，为无色油状物。[M+H]＝312.3.
步骤3. 2-异丙基-4-甲氧基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.将4-氯-2-异丙基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(125mg,0.38mmol)溶于甲醇(2.35mL)中，并添加甲醇钠(25％w/w,0.34mL,1.51mmol)。将混合物加热至70℃并保持1小时，冷却并蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯萃取并用饱和氯化铵洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到标题化合物(116mg,96％)，为无色油状物。[M+H]＝308.4.
步骤4. 2-异丙基-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶三氟乙酸盐.将2-异丙基-4-甲氧基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(111mg,0.22mmol)溶于DCM(1.3mL)中，并加入TFA(0.67mL)。将反应混合物搅拌1小时，真空浓缩，得到标题化合物(70mg,89％)，为黄色油状物。[M+H]＝208.2.
中间体32. 2-环丙基-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶三氟乙酸盐
Figure BDA0002601102310001271
步骤1. 2-环丙基-4-氧代-3,4,5,6-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体31，步骤1的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.24(s,2H),3.66-3.54(m,2H),2.49(t,J＝5.8Hz,2H),1.90-1.80(m,1H),1.48(s,9H),1.16-1.01(m,4H).[M+H]＝292.3.
步骤2. 4-氯-2-环丙基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体31，步骤2的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。[M+H]＝310.3.
步骤3. 2-环丙基-4-甲氧基-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯.以类似于中间体31，步骤3的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。[M+H]＝306.3.
步骤4. 2-环丙基-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶三氟乙酸盐.以类似于中间体31，步骤4的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。[M+H]＝206.3.
中间体33.N-((6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基)环丙胺.
Figure BDA0002601102310001281
将环丙胺(0.048mL,0.69mmol)添加到4-(氯甲基)-6-甲氧基嘧啶(100mg,0.63mmol)和碳酸钾(131mg,0.95mmol)的DMF(3.2mL)混合物中，将混合物在40℃加热15小时。过滤反应，并真空除去溶剂，得到标题产物和N,N-双((6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基)环丙胺的混合物(113mg)。[M+H]未观察。
中间体34.N-((6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基)乙胺.
Figure BDA0002601102310001282
以类似于中间体33的方式制备标题化合物，使用合适的起始材料替代。[M+H]＝168.1.
中间体35. 3-环丙基-1-乙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪.
Figure BDA0002601102310001291
步骤1. 3-环丙基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯.
向3-环丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(7.0g,43mmol)和DIEA(145mL,86mmol)的1,2-二氯乙烷(70mL)的搅拌溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(12.2g,55.8mmol)。将混合物搅拌5小时，然后用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状残余物。将该物质通过快速色谱法纯化(用10-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以提供标题化合物(4.13g,37％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(s,1H),4.62(s,2H),3.98-4.06(m,2H),3.83(t,J＝5.44Hz,2H),1.69-1.81(m,1H),1.51(s,9H),0.97-1.03(m,2H),0.90-0.97(m,2H).[M+H]＝264.3.
步骤2. 3-环丙基-1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯.将3-环丙基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.12g,4.25mmol)和1-碘吡咯烷-2,5-二酮(1.15g,5.10mmol)合并，并用ACN(11.2mL)稀释。将混合物搅拌22小时，然后用乙酸乙酯稀释，依次用1M Na2SO3水溶液和1M Na2CO3水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(用10-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以提供标题化合物(1.16g,71％)as a gum.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.46(s,2H),3.95-4.05(m,2H),3.82(t,J＝5.32Hz,2H),1.68-1.78(m,1H),1.53(s,9H),1.01-1.07(m,2H),0.91-1.00(m,2H).[M+H]＝390.2.
步骤3. 3-环丙基-1-乙烯基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯.将3-环丙基-1-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(277mg,0.71mmol)、(R)-1-[(SP)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基-二-叔丁基膦二氯化钯(II)(26mg,0.04mmol)、氟化钾/乙烯基三氟硼酸钾(1:1)(286mg,2.13mmol)、ACN(3.6mL)和碳酸氢钠水溶液(1M,1.8mL,1.8mmol)的混合物在20mL小瓶中合并，并用氮脱气1分钟。将混合物加热至90℃，持续8h。一些起始材料持续存在，因此添加额外的氟化钾/乙烯基三氟硼酸钾(1:1)(286mg,2.13mmol)、钯催化剂(26mg,0.04mmol)、ACN(3.6mL)和碳酸氢钠(1M,1.8mL,1.8mmol)，将混合物再次脱气并在90℃加热16h。将混合物用乙酸乙酯和Na2CO3水溶液摇动，并将所得水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化(用10-75％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以提供标题化合物(76mg,37％).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.55(dd,J＝11.1,17.5Hz,1H),5.56(dd,J＝1.5,17.6Hz,1H),5.12(dd,J＝1.3,11.1Hz,1H),4.66(s,2H),4.07-3.95(m,2H),3.83(t,J＝5.3Hz,2H),1.73(tt,J＝5.2,8.2Hz,1H),1.52(s,9H),1.07-0.99(m,2H),0.98-0.88(m,2H).[M+H]＝290.3.
步骤4. 3-环丙基-1-乙基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯.将3-环丙基-1-乙烯基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(73mg,0.25mmol)和钯/活性炭(27mg,0.03mmol)在乙酸乙酯(1.5mL)中的混合物在180psi的氢气下搅拌16h。将混合物通过
Figure BDA0002601102310001301
过滤并在真空下浓缩，以提供标题化合物(90mg,100％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.55(s,2H),3.98(t,J＝6.1Hz,2H),3.81(t,J＝5.4Hz,2H),2.48(q,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.66(m,1H),1.51(s,9H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H),1.01-0.95(m,2H),0.95-0.89(m,2H).[M+H]＝292.3.
步骤5. 3-环丙基-1-乙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪.将-环丙基-1-乙基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(90mg,0.31mmol)在2-甲基四氢呋喃(0.45mL)和TFA(0.45mL)中搅拌3h。蒸发溶剂并将残余物用1M Na2CO3稀释。将溶液用5:1的DCM-甲醇溶液(3×25mL)萃取，并将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物(54mg,91％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.99(s,2H),3.93(t,J＝5.6Hz,2H),3.23(t,J＝5.6Hz,2H),2.51-2.43(m,2H),1.72(tt,J＝5.1,8.2Hz,1H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H),1.03-0.98(m,2H),0.94-0.87(m,2H).[M+H]＝192.2.
实施例1.(6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)(4-苯基 哌嗪-1-基)甲酮(或6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧 啶-4-胺).
Figure BDA0002601102310001311
步骤1.(4-氯-6-甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮.将4-氯-6-甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体2,500mg,1.65mmol)和DIEA(0.57ml,3.3mmol)在DMA(8.2mL)中合并，并用HATU(810mg,2.14mmol)和1-苯基哌嗪(0.26mL,1.73mmol)处理。将混合物搅拌1h，用水稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。蒸发溶剂并通过柱色谱法(用0-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(320mg,54％)，为白色固体。[M+H]＝357.0.
步骤2.(6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮.将(4-氯-6-甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(25mg,0.07mmol)溶于DMA(0.70mL)中，并用DIEA(0.050mL,0.28mmol)和1-甲基环丙胺盐酸盐(0.01g,0.09mmol)处理。将混合物在85℃下搅拌16小时并冷却。将其过滤并通过制备型HPLC(用含有0.05％TFA的20-80％ACN)纯化。合并含有产物的级分并冻干，得到标题化合物(26mg,74％)，为白色粉末。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.33-7.26(m,2H),7.04(d,J＝7.8Hz,2H),6.92(t,J＝7.3Hz,1H),4.09-3.74(m,4H),3.30-3.16(m,4H),2.62-2.56(m,3H),1.58-1.49(m,3H),1.00-0.82(m,4H).[M+H]＝392.3.
实施例2.(2-环丙基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(6-甲基-4-((1-甲 基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(或5-{2-环丙基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺).
Figure BDA0002601102310001321
将DIEA(0.063mL,0.36mmol)和6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1,25mg,0.09mmol)在DMA(0.91ml)中合并。加入HATU(52mg,0.14mmol)和2-环丙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐(25mg,0.12mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物过滤并通过制备型HPLC(用含有0.05％TFA的10-70％ACN洗脱)纯化。合并含有产物的级分并冻干，得到标题化合物(33mg,70％)，为白色粉末。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝5.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.27(dt,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.68(dt,J＝1.1,6.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),4.65-3.49(m,4H),2.57(s,3H),2.43(br s,2H),2.11(t,J＝3.4Hz,1H),1.51(s,3H),0.94-0.79(m,4H).[M+H]＝390.3.
实施例3.N-(1-(氟甲基)环丙基)-6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001322
将6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1,1.00g,4.04mmol)和1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐(0.63g,5.06mmol)溶于DMA(5mL)中。加入DIEA(2.12mL,12.1mmol)，然后加入2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(1.34g,5.26mmol)。搅拌7小时后，判断反应完成，加入水(5mL)。将反应搅拌16小时，在此期间形成固体。进一步用水(2mL)稀释浆液，收集固体，用庚烷冲洗，得到标题化合物(1.09g,85％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(br s,1H),8.46(s,1H),6.39(br s,1H),4.52(d,J＝48Hz,2H),2.68(s,3H),1.55(s,3H),1.10(s,4H),0.92-0.76(m,4H).[M+H]＝319.3.
实施例4.(4-甲氧基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)(6-甲基-4-((1-甲 基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(或5-{4-甲氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3, 4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺).
Figure BDA0002601102310001331
将6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1,3.80g,15.4mmol)、4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐(4.08g,19.2mmol)和HATU(8.77g,23.05mmol)合并，并加入DMA(38mL)。将浆液在冰浴中冷却。缓慢加入DIEA(10.7mL,61.48mmol)，保持内部温度低于15℃。1h后判断反应完成。用氢氧化钠(0.1N,40mL,4.0mmol)淬灭反应，然后用水(40mL)稀释。将溶液在环境温度下搅拌过夜，在此期间形成固体。收集固体，用水冲洗，得到标题化合物(4.45g,73％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.33(s,1H),7.12(br s,1H),4.68(br s,2H),3.95(s,3H),3.78(d,J＝11.7Hz,2H),2.69(br s,2H),2.47(s,3H),1.38(s,3H),0.70-0.57(m,4H).[M+H]＝395.5.
实施例5.(4-氟-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)(6-甲基-4-((1-甲基环 丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(或5-{4-氟-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧 啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺).
Figure BDA0002601102310001332
以类似于实施例2的方式，将4-氟-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐与6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物，为无色油。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(s,1H),8.44(s,1H),4.93(br s,2H),4.16-3.89(m,2H),3.00-2.91(m,2H),2.64-2.57(m,3H),1.53-1.46(m,3H),0.97-0.88(m,4H).[M+H]＝383.0.
实施例6. 5-{4-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲 基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002601102310001341
以类似于实施例2的方式，将4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐与6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物，为无色油。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),8.42(s,1H),4.90(br s,2H),4.02(brs,2H),3.04-2.98(m,2H),2.60(s,3H),1.48(s,3H),0.94-0.85(m,4H).[M+H]＝398.93.
实施例7. 5-{4-[(2-氟乙基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}- 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐.
Figure BDA0002601102310001342
向5-{4-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(实施例6,40mg,0.08mmol)的ACN(0.78mL)搅拌溶液中加入TEA(0.038mL,0.27mmol)和2-氟乙胺盐酸盐(12mg,0.12mmol)。将混合物在60℃加热20小时，然后在80℃加热3小时。加入碳酸钾(11mg,0.08mmol)并在80℃继续加热20小时。将混合物冷却，用甲醇稀释，过滤并通过制备型HPLC(用含有0.05％TFA的3-45％ACN/水洗脱)纯化。合并含有产物的级分并冻干，得到标题化合物(12mg,42％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),8.37(s,1H),4.92-4.87(m,2H),4.77-4.55(m,2H),4.18-3.82(m,4H),2.78-2.65(m,2H),2.59(s,3H),1.48(s,3H),0.88-0.76(m,4H).[M+H]＝426.0.
实施例8.N-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺
Figure BDA0002601102310001351
以类似于实施例2的方式，将(5-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐与6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物，为无色油。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝1.5Hz,1H),8.51(d,J＝1.2Hz,1H),8.38(s,1H),4.76(s,2H),2.75(s,3H),1.50(s,3H),0.96-0.85(m,4H).[M+H]＝372.93.
实施例9.N-((5-氟吡嗪-2-基)甲基)-6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001352
将N-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺(实施例8,13mg,0.03mmol)和氟化钾(16mg,0.27mmol)在DMSO(0.89mL)中的混合物在100℃加热20h。将混合物转移至微波小瓶中，添加ACN(1mL)且通过微波将反应混合物在110℃下加热15min，在130℃下加热30min，在150℃下加热1h，在160℃下加热1h并最后在170℃下加热1h。将混合物用甲醇稀释，过滤并通过制备型HPLC(用含有0.05％TFA的5-50％ACN/水洗脱)纯化。合并含有产物的级分并冻干，得到标题化合物(3.0mg,19％)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.34(s,1H),4.77(s,2H),2.76-2.74(m,3H),1.50(s,3H),0.94-0.86(m,4H).[M+H]＝356.9.
实施例10.N-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001361
以类似于实施例2的方式，将6-(氨基甲基)吡啶-3-醇盐酸盐与6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物，为无色油。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),8.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.83-7.72(m,2H),4.76(s,2H),2.75(s,3H),1.48(s,3H),0.89-0.84(m,4H).
实施例11.N-((5-(氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001362
向N-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺(实施例10,100mg,0.16mmol)的DMF(1.1mL)溶液中加入碳酸铯(107mg,0.33mmol)和4-甲基苯-1-磺酸氟甲酯(67mg,0.33mmol)的DMF(0.55mL)溶液。在室温下搅拌1h后，将反应混合物在70℃下加热45min。将反应冷却，用甲醇稀释，过滤并通过制备型HPLC(用含有0.05％TFA的5-50％ACN/水洗脱)纯化。合并含有产物的级分并冻干，得到标题化合物(3.0mg,19％)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(d,J＝2.8Hz,1H),8.37(s,1H),7.68-7.58(m,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),5.95-5.72(m,2H),4.71(s,2H),2.76(s,3H),1.51(s,3H),0.96-0.84(m,4H).[M+H]＝386.0.
实施例12. 3-氟-5-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶- 5-羰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-2-甲腈.
Figure BDA0002601102310001371
以类似于实施例2的方式，将3-氟-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-2-甲腈(中间体4)与6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物，为无色油。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(t,J＝1.5Hz,1H),8.33(s,1H),7.96(dd,J＝1.7,10.4Hz,1H),6.58(br s,1H),4.44(br s,2H),4.14-3.74(m,2H),2.73(brs,2H),2.55(s,3H),1.49(s,3H),0.86-0.73(m,4H).[M+H]＝433.0.
实施例13. 5-[4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]-6-甲 基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001372
以类似于实施例2的方式，将5-氟-6-甲氧基-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶三氟乙酸盐(中间体5)与6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物，为无色油。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(dd,J＝2.1,11.9Hz,1H),6.18(br s,1H),4.34(br s,2H),4.01(s,4H),2.67(br s,2H),2.53(s,3H),1.48(s,3H),0.88-0.68(m,4H).[M+H]＝438.0.
实施例14. 5-[4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001373
将5-[4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(实施例13,85mg,0.19mmol)和钯/活性炭(50mg,0.05mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在1atm氢气下搅拌1h。将混合物通过
Figure BDA0002601102310001381
垫过滤，浓缩，并将残余物通过快速LC(用30-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化，得到标题化合物(21mg,25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.85(s,1H),7.44(d,J＝10.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.61-3.02(m,4H),2.94(br s,1H),2.54(s,3H),2.09-1.86(m,2H),1.70(d,J＝14.1Hz,2H),1.52(s,3H),0.92-0.72(m,4H).[M+H]＝440.0.
实施例15. 5-[4-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001382
步骤1. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.以类似于实施例2的方式，使用6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)和4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶作为起始材料，合成标题化合物.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(br s,1H),6.97(br s,1H),6.49(br s,1H),4.48-3.95(m,2H),3.61(br s,2H),2.45(br s,3H),2.37(br s,2H),2.04(br s,1H),1.50(br s,3H),1.36-1.17(m,14H),0.96-0.59(m,4H).[M+H]＝439.0.
步骤2. 5-[4-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.将6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺(64mg,0.15mmol)和2-溴-5-氟嘧啶(31mg,0.18mmol)合并，并溶于二恶烷(0.8mL)和乙醇(0.3mL)中，同时用氮气鼓泡通过混合物。加入水(0.2mL)、碳酸钠水溶液(2M,0.22mL,0.44mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(8mg,0.01mmol)，并将混合物在微波反应器中在120℃加热15min。将混合物过滤并通过制备型HPLC(用含有0.05％TFA的15-75％ACN/水洗脱)纯化。将含有产物的级分倒入乙酸乙酯(20mL)中，用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速LC(30-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到标题化合物(5.0mg,8％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(d,J＝1.5Hz,2H),8.32(s,1H),6.36(br s,1H),4.39(br s,2H),3.93(br s,2H),2.72(br s,2H),2.55(s,3H),1.49(s,3H),0.86-0.66(m,4H).[M+H]＝409.0.
实施例16和17. 3-(氟甲基)-7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羰基}-3H,4H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮和5-[4-(氟甲氧基)-5H, 6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶- 4-胺.
Figure BDA0002601102310001391
步骤1. 7-(6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮.以类似于实施例2的方式，将5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮和6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物，为固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),8.30-8.21(m,1H),4.72(br s,2H),4.12-3.67(m,2H),3.46(br s,6H),3.25-3.06(m,8H),2.82-2.74(m,2H),2.68(s,3H),1.53(s,4H),1.08(br s,2H),0.97(s,2H).[M+H]＝381.0.
步骤2. 3-(氟甲基)-7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-3H,4H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮和5-[4-(氟甲氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.向7-(6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(38mg,0.06mmol)的DMF(0.38mL)溶液中加入碳酸铯(38mg,0.12mmol)和4-甲基苯-1-磺酸氟甲酯(24mg,0.12mmol)的DMF(0.19mL)溶液。在60℃下搅拌1h后，将反应混合物冷却，用甲醇稀释，过滤并通过制备型HPLC(用含有0.05％TFA的15-50％ACN/水洗脱)纯化。将含有两种产物的级分冻干，得到实施例16(6.2mg,20％)和实施例17(8.9mg,29％)，均为黄色固体。实施例16:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.41-8.37(m,1H),6.08-5.90(m,2H),4.65(br s,2H),3.91(br s,2H),2.72(br s,2H),2.58(s,3H),1.49(s,3H),0.88(d,J＝10.6Hz,4H).[M+H]＝413.1.实施例17:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.41(s,1H),6.27-6.04(m,2H),4.92(br s,2H),4.22-3.82(m,2H),2.90(t,J＝5.3Hz,2H),2.59(s,3H),1.48(s,3H),0.95-0.83(m,4H).[M+H]＝413.0.
实施例18. 5-{4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶- 7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001401
以类似于实施例2的方式，将(R)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐(中间体8)和6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.38(s,1H),5.54-5.31(m,1H),5.01(br s,1H),4.74(d,J＝16.9Hz,1H),4.34-4.16(m,3H),4.16-3.99(m,2H),3.63(br s,1H),3.27(br s,1H),3.22-3.10(m,1H),2.61(s,3H),2.52-2.34(m,1H),2.34-2.07(m,1H),1.50(s,3H),0.95-0.77(m,4H).[M+H]＝452.0.
实施例19. 7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}- 5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-醇.
Figure BDA0002601102310001411
以类似于实施例2的方式，将5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-醇盐酸盐与6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物，为无色油。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40-8.29(m,2H),7.07(d,J＝6.8Hz,1H),5.02(br s,2H),3.97(br s,2H),2.90(br s,2H),2.58(s,3H),1.46(s,3H),0.86-0.75(m,4H).[M+H]＝379.98.
实施例20. 5-[4-(2-氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-羰基]-6-甲基-N- (1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐.
Figure BDA0002601102310001412
向7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-醇(实施例19,20mg,0.04mmol)的DMF(0.83mL)搅拌溶液中加入碳酸铯(27mg,0.08mmol)和4-甲基苯-1-磺酸2-氟乙酯(12mg,0.05mmol)的DMF(0.2mL)溶液。将反应混合物在60℃加热20h，然后将混合物冷却，用甲醇稀释，过滤并通过制备型HPLC(用含有0.05％TFA的5-45％ACN/水洗脱)纯化。合并含有产物的级分并冻干，得到标题化合物(8.3mg,37％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J＝6.7Hz,1H),8.40(s,1H),7.51(d,J＝7.0Hz,1H),5.11(br s,2H),4.94-4.89(m,1H),4.82-4.77(m,1H),4.73-4.67(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.00(br s,2H),2.99(t,J＝5.6Hz,2H),2.61(s,3H),1.47(s,3H),0.92-0.79(m,4H).[M+H]＝426.1.
实施例21. 5-[3-(2-氟吡啶-4-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001421
以类似于实施例2的方式，将2-氟-4-(吡咯烷-3-基)吡啶(中间体12)和6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物.1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.31(s,1H),4.79(br s,2H),4.19-3.79(m,5H),2.82(brs,2H),2.53(s,3H),1.46(s,3H),0.81-0.68(m,4H).[M+H]＝396.1.
实施例22. 2-异丙基-7-(6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶- 5-羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(或7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-2-(丙-2-基)-3H,4H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧 啶-4-酮).
Figure BDA0002601102310001422
步骤1. 1-(6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯.以类似于实施例2的方式，将3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯和6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物，为固体。[M+H]＝401.1.
步骤2. 2-异丙基-7-(6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮.向异丁脒盐酸盐(92mg,0.75mmol)和1-(6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基)-3-氧代哌啶-4-羧酸酯(200mg,0.50mmol)的乙醇(5mL)搅拌溶液中加入乙醇钠的乙醇溶液(21％w/w,0.37mL,1.0mmol)。将混合物加热回流2小时，冷却至室温，用DCM稀释，用水洗涤。将水层用DCM萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空下浓缩。蒸发溶剂并将残余物溶解在甲醇中，并通过制备型HPLC(用含有0.05％TFA的5-50％ACN/水洗脱)纯化。将含有产物的级分冻干，得到标题化合物(19mg,7％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),4.63(br s,2H),3.91(br s,2H),2.87(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.67(br s,2H),2.60(s,3H),1.50(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H),0.93-0.86(m,4H).[M+H]＝423.0.
实施例23. 5-{4-乙基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N- (1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001431
以类似于实施例2的方式，将4-乙基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐(中间体18)和6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.49(s,1H),7.09(br s,1H),4.82(br s,2H),3.70-4.29(m,2H),2.95(t,J＝5.62Hz,2H),2.81(q,J＝7.50Hz,2H),2.53(s,3H),1.50(s,3H),1.34(t,J＝7.52Hz,3H),0.75-0.81(m,4H).[M+H]＝393.4.
实施例24. 7-(6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基)- 5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-甲腈(或7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羰基}-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-甲腈).
Figure BDA0002601102310001432
以类似于实施例2的方式，将5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-甲腈(中间体22)和6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.50(s,1H),7.00(br s,1H),4.95(brs,2H),3.76-4.48(m,2H),3.21(t,J＝5.75Hz,2H),2.56(s,3H),1.52(s,3H),0.80(d,J＝8.07Hz,4H).[M+H]＝390.4.
实施例25. 5-{4-乙氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N- (1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001441
以类似于实施例2的方式，将4-乙氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(中间体23)和6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.48(s,1H),7.00(br s,1H),4.75(brs,2H),4.50(q,J＝7.09Hz,2H),3.56-4.23(m,2H),2.83(t,J＝5.62Hz,2H),2.52(s,3H),1.51(s,3H),1.44(t,J＝7.09Hz,3H),0.71-0.83(m,4H).[M+H]＝409.4.
实施例26.(4-(4-((2-氟乙基)氨基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)(6-甲基-4-((1-甲基 环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(或N-(2-氟乙基)-2-(1-{6-甲基-4-[(1-甲 基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}哌啶-4-基)嘧啶-4-胺).
Figure BDA0002601102310001442
以类似于实施例2的方式，将N-(2-氟乙基)-2-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺盐酸盐(中间体30)和6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物。[M+H]＝454.3.
实施例27. 5-[4-甲氧基-2-(丙-2-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰 基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001443
以类似于实施例2的方式，将2-异丙基-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶三氟乙酸盐(中间体31)和6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),4.80(br s,2H),4.23-3.77(m,5H),3.10-2.99(m,1H),2.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.57(s,3H),1.46(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,6H),0.83(d,J＝4.3Hz,4H).[M+H]＝437.5.
实施例28.N-环丙基-N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001451
以类似于实施例2的方式，将N-((6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基)环丙胺(中间体33)和6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81(br s,1H),8.33(s,1H),7.83-7.58(m,1H),6.87(s,1H),5.02-4.89(m,1H),4.82-4.68(m,1H),4.03(s,3H),2.96(br s,1H),2.55(s,3H),1.56(s,3H),0.83(br s,4H),0.68(br s,4H).[M+H]＝409.4.
实施例29. 5-{3-环丙基-1-乙基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基}-6- 甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001452
以类似于实施例2的方式，将3-环丙基-1-乙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(中间体35)和6-甲基-4-((1-甲基环丙基)氨基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(中间体1)偶联，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),6.97(br s,1H),4.77(br s,2H),4.12(br s,4H),2.51(s,3H),2.46(q,J＝7.4Hz,2H),1.80-1.70(m,1H),1.53(s,3H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H),1.02(td,J＝2.7,5.1Hz,2H),0.99-0.94(m,2H),0.86-0.81(m,2H),0.78(s,2H).[M+H]＝421.3.
以类似于实施例2的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例30-实施例760。
实施例30. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[(1R,5S,6S)-6-(吡啶-2-基)-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷-3-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001461
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(d,J＝5.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.27(dt,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.68(dt,J＝1.1,6.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),4.65-3.49(m,4H),2.57(s,3H),2.43(br s,2H),2.11(t,J＝3.4Hz,1H),1.51(s,3H),0.94-0.79(m,4H).[M+H]＝390.3.
实施例31. 5-[3-(5-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001462
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(s,1H),7.66-7.58(m,1H),4.75-4.66(m,2H),4.50-4.37(m,2H),4.37-4.26(m,1H),2.64(s,3H),1.53(s,3H),1.02-0.85(m,4H).[M+H]＝382.3.
实施例32. 4-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰 基}氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈.
Figure BDA0002601102310001463
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.80-7.73(m,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),4.75-4.63(m,2H),4.32(br s,2H),4.22-4.09(m,1H),2.63(s,3H),1.53(s,3H),1.02-0.83(m,4H).[M+H]＝388.4.
实施例33. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[3-(1,3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羰 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001471
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43-8.36(m,1H),7.82(d,J＝3.4Hz,1H),7.57(d,J＝3.3Hz,1H),4.76-4.66(m,2H),4.57-4.34(m,3H),2.64(s,3H),1.53(s,3H),1.03-0.87(m,4H).[M+H]＝370.3.
实施例34.N-[6-(呋喃-3-基)吡啶-3-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001472
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.95(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.35-8.23(m,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(t,J＝1.7Hz,1H),7.04(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H),2.82-2.77(m,3H),1.55-1.49(m,3H),0.95-0.82(m,4H).[M+H]＝390.3.
实施例35. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001473
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44-8.33(m,1H),7.29(d,J＝4.0Hz,1H),6.95(d,J＝4.0Hz,1H),3.90(br s,4H),3.69(br s,4H),2.61-2.52(m,3H),1.53-1.45(m,3H),0.98-0.78(m,4H).[M+H]＝399.3.
实施例36. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-6-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001481
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.09-8.70(m,1H),8.38(s,1H),5.33-4.95(m,4H),2.66(s,3H),1.48(s,3H),0.94-0.77(m,4H).[M+H]＝419.3.
实施例37. 5-[2-(4-氟苯基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羰基]-6-甲基- N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001482
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.94-8.66(m,1H),8.54-8.41(m,2H),8.41-8.37(m,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,2H),5.33-4.88(m,4H),2.72-2.62(m,3H),1.48(s,3H),0.96-0.77(m,4H).[M+H]＝445.4.
实施例38. 5-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-1-羰基}-6-甲基- N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001483
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),8.37(s,1H),7.99(dd,J＝1.7,9.5Hz,1H),4.73-4.62(m,2H),4.61-4.32(m,3H),2.63(s,3H),1.53(s,3H),1.02-0.81(m,4H).[M+H]＝450.3.
实施例39. 6-甲基-5-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-N- (1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001491
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(br s,1H),8.39(s,1H),4.89(br s,2H),4.21-3.80(m,2H),3.11-3.01(m,2H),2.65(s,3H),2.58(s,3H),1.47(s,3H),0.85(s,4H).[M+H]＝379.3.
实施例40. 5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-2-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001492
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),7.94(d,J＝5.4Hz,1H),6.80(br s,1H),4.83(br s,2H),3.96(s,5H),2.83(t,J＝5.0Hz,2H),2.56(s,3H),1.51-1.45(m,3H),0.86(s,4H).[M+H]＝394.3.
实施例41. 5-{2-叔丁基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N- (1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001493
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(br s,1H),8.38(s,1H),4.86(d,J＝4.2Hz,2H),4.03(br s,2H),3.12-3.01(m,2H),2.58(s,3H),1.46(s,3H),1.38(s,9H),0.82(s,4H).[M+H]＝421.4.
实施例42. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001494
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45-8.39(m,1H),8.09(ddd,J＝1.7,7.2,9.2Hz,1H),8.02(dd,J＝1.3,6.3Hz,1H),7.41(d,J＝9.3Hz,1H),7.14-6.98(m,1H),3.96(d,J＝4.3Hz,4H),3.92-3.81(m,4H),2.63-2.55(m,3H),1.52(s,3H),1.00-0.86(m,4H).[M+H]＝393.4.
实施例43. 5-[4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001501
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46-8.41(m,1H),8.09-8.00(m,1H),7.52(ddd,J＝3.1,7.9,9.4Hz,1H),6.97(dd,J＝3.4,9.4Hz,1H),3.84(br s,4H),3.63(br s,4H),2.59(s,3H),1.52(s,3H),1.03-0.84(m,4H).[M+H]＝411.3.
实施例44. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001502
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),7.99(dd,J＝2.1,9.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.35(d,J＝9.4Hz,1H),3.95(br s,4H),3.83(br s,4H),2.59(s,3H),2.32(s,3H),1.56-1.49(m,3H),0.97-0.78(m,4H).[M+H]＝407.4.
实施例45. 5-{2-甲氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N- (1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001503
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),8.41(br s,1H),4.11-3.92(m,5H),3.35(d,J＝1.7Hz,2H),3.12-2.98(m,2H),2.63(s,3H),1.51(s,3H),1.02-0.94(m,4H).[M+H]＝395.3.
实施例46. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001511
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.03(d,J＝2.9Hz,1H),7.87(d,J＝9.3Hz,1H),7.75(dd,J＝3.1,9.3Hz,1H),3.90-3.83(m,4H),3.28-3.23(m,4H),2.80(s,3H),1.52(s,3H),1.01-0.85(m,4H).[M+H]＝409.4.
实施例47. 4-(4-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰 基}哌嗪-1-基)苯甲腈.
Figure BDA0002601102310001512
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.62-7.50(m,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),3.85(br s,4H),3.60-3.41(m,4H),2.56(s,3H),1.50(s,3H),0.97-0.82(m,4H).[M+H]＝417.4.
实施例48.N-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001513
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.46-7.36(m,2H),7.14-7.02(m,2H),4.63-4.53(m,2H),2.65(s,3H),1.50(s,3H),0.92-0.81(m,4H).[M+H]＝355.3.
实施例49.N-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001521
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(d,J＝2.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.70-7.61(m,1H),7.52(dd,J＝4.4,8.7Hz,1H),4.73(s,2H),2.77(s,3H),1.52(s,3H),0.99-0.83(m,4H).[M+H]＝356.2.
实施例50.N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001522
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.19(br s,1H),7.30(dd,J＝5.4,8.6Hz,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),3.76-3.57(m,2H),2.95(t,J＝7.1Hz,2H),2.51(s,3H),1.51(s,3H),0.97-0.81(m,4H).[M+H]＝369.3.
实施例51.N-[1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001523
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(s,1H),7.67-7.59(m,1H),7.51(dd,J＝4.4,8.7Hz,1H),5.29(q,J＝7.0Hz,1H),2.83-2.69(m,3H),1.65-1.54(m,3H),1.49(s,3H),0.97-0.80(m,4H).[M+H]＝370.3.
实施例52.N-[(4-氰基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001531
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),4.68(s,2H),2.79-2.68(m,3H),1.56-1.46(m,3H),0.94-0.82(m,4H).[M+H]＝362.3.
实施例53.N-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001532
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),7.70-7.62(m,1H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.70(d,J＝8.2Hz,1H),4.64(s,2H),3.91(s,3H),2.78(s,3H),1.56-1.45(m,3H),0.95-0.81(m,4H).[M+H]＝368.3.
实施例54.N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001533
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(s,2H),3.92(s,3H),2.72-2.64(m,3H),1.51(s,3H),0.97-0.86(m,4H).[M+H]＝368.3.
实施例55.N-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001541
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),8.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.67-7.62(m,1H),4.75(s,2H),3.96(s,3H),2.77(s,3H),1.51(s,3H),0.94-0.86(m,4H).[M+H]＝368.3.
实施例56. 5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001542
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.14-7.06(m,2H),4.72-4.60(m,2H),4.26(br s,2H),4.14-3.99(m,1H),2.62(s,3H),1.52(s,3H),1.00-0.78(m,4H).[M+H]＝381.3.
实施例57. 5-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001543
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),7.47-7.22(m,2H),7.15-6.97(m,2H),4.15-3.88(m,1H),3.88-3.68(m,2H),3.64-3.41(m,2H),2.57(d,J＝14.8Hz,3H),2.50-2.00(m,2H),1.54-1.48(m,3H),0.99-0.79(m,4H).[M+H]＝395.4.
实施例58. 2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}- 1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈.
Figure BDA0002601102310001551
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.61(s,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(brs,1H),4.92(br s,2H),3.94(br s,2H),3.09-2.98(m,2H),2.55(s,3H),1.47(s,3H),0.84(br s,4H).[M+H]＝388.4.
实施例59.N-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001552
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,J＝2.7Hz,1H),8.41(s,1H),7.67(dd,J＝2.7,8.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.17-6.72(m,1H),4.74(s,2H),2.79(s,3H),1.52(s,3H),0.98-0.88(m,4H).[M+H]＝404.3.
实施例60. 5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001553
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.26(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),7.02(t,J＝8.8Hz,2H),5.08(s,1H),4.74-3.39(m,1H),3.22-2.65(m,3H),2.55(s,3H),1.95(d,J＝11.2Hz,2H),1.68(br s,2H),1.52(s,3H),0.96-0.82(m,4H).[M+H]＝409.4.
实施例61. 5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001561
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.05-6.97(m,4H),3.85(brs,4H),3.26-3.11(m,4H),2.56(s,3H),1.50(s,3H),0.94-0.84(m,4H).[M+H]＝410.4.
实施例62. 5-[4-氟-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001562
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,J＝4.9Hz,1H),8.40(s,1H),7.90(dt,J＝1.7,7.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(ddd,J＝1.0,5.0,7.5Hz,1H),2.58(s,4H),2.51-2.17(m,3H),2.10-1.84(m,2H),1.52(s,4H),1.07-0.86(m,5H).[M+H]＝410.4.
实施例63. 4-(4-氟苯基)-1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羰基}哌啶-4-醇.
Figure BDA0002601102310001563
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.53(dd,J＝5.2,8.7Hz,2H),7.07(t,J＝8.9Hz,2H),4.72-3.41(m,4H),2.56(s,3H),2.17-1.94(m,2H),1.87(br s,2H),1.53(s,3H),0.99-0.83(m,4H).[M+H]＝425.4.
实施例64. 1-(3,4-二氟苯基)-4-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羰基}哌嗪-2-酮.
Figure BDA0002601102310001571
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),8.38(s,1H),7.94(dd,J＝1.9,8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),4.39(br s,1H),4.07-3.62(m,3H),2.58(s,3H),2.32(br s,2H),2.01(t,J＝3.2Hz,1H),1.54(s,3H),1.03-0.83(m,4H).[M+H]＝442.4.
实施例65. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[(1R,5S,6S)-6-[5-(三氟甲基)吡啶- 2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001572
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),8.38(s,1H),7.94(dd,J＝1.9,8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),4.39(br s,1H),4.07-3.62(m,3H),2.58(s,3H),2.32(br s,2H),2.01(t,J＝3.2Hz,1H),1.54(s,3H),1.03-0.83(m,4H).[M+H]＝458.4.
实施例66.N-[(3-氰基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001573
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.76(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),4.64(s,2H),2.71(s,3H),1.50(s,3H),0.94-0.84(m,4H).[M+H]＝362.3.
实施例67. 3-(4-氟苯基)-1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羰基}吡咯烷-3-醇.
Figure BDA0002601102310001581
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.68-7.46(m,2H),7.10(td,J＝8.6,17.3Hz,2H),4.22-3.58(m,4H),2.65-2.15(m,5H),1.60-1.44(m,3H),1.02-0.83(m,4H).[M+H]＝411.3.
实施例68.N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001582
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J＝7.7Hz,1H),8.32(s,1H),7.52-7.36(m,2H),7.16-7.02(m,2H),5.28-5.14(m,1H),2.66(s,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H),1.47(s,3H),0.89-0.73(m,4H).[M+H]＝369.3.
实施例69.N-[1-(4-氟苯基)环丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001583
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),8.34(s,1H),7.41-7.34(m,2H),7.10-7.00(m,2H),2.67(s,3H),1.48(s,3H),1.39-1.31(m,4H),0.83(s,4H).[M+H]＝381.1.
实施例70. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001591
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80-8.61(m,1H),8.40(s,1H),8.36-8.15(m,1H),7.96-7.62(m,2H),4.23-4.03(m,1H),4.01-3.75(m,4H),2.65-2.44(m,4H),2.30(d,J＝18.2Hz,1H),1.52(s,3H),1.02-0.86(m,4H).[M+H]＝378.3.
实施例71. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001592
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00-8.73(m,2H),8.70-8.54(m,1H),8.41(s,1H),8.18-7.96(m,1H),4.30-4.07(m,1H),4.04-3.60(m,4H),2.68-2.44(m,4H),2.40-2.12(m,1H),1.57-1.48(m,3H),1.01-0.84(m,4H).[M+H]＝378.3.
实施例72. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[3-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-羰基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001593
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(br s,2H),8.36(s,1H),8.18-7.92(m,2H),4.31-4.03(m,1H),3.82(br s,4H),2.58(br s,4H),2.39-2.08(m,1H),1.50(s,3H),0.96-0.78(m,4H).[M+H]＝378.3.
实施例73. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001601
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45-8.38(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.60-7.57(m,1H),4.97-4.90(m,2H),2.81-2.74(m,3H),1.52(s,3H),1.02-0.88(m,4H).[M+H]＝344.2.
实施例74. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001602
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,1H),8.40(s,1H),7.89(s,1H),4.83(s,2H),2.74-2.66(m,3H),1.53(s,3H),1.06-0.89(m,4H).[M+H]＝344.2.
实施例75. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噻唑-4-基甲基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001603
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.44-8.40(m,1H),7.58-7.49(m,1H),4.77(s,2H),2.74(s,3H),1.52(s,3H),1.03-0.92(m,4H).[M+H]＝344.2.
实施例76. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(吡啶-2-基甲基)呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001611
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(d,J＝5.4Hz,1H),8.40-8.37(m,1H),8.30(dt,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.80-7.71(m,1H),4.87(br s,2H),2.84-2.78(m,3H),1.49(s,3H),0.88(d,J＝3.4Hz,4H).[M+H]＝338.2.
实施例77. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基)乙基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001612
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝4.6Hz,1H),8.38-8.35(m,1H),8.19(dt,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(ddd,J＝1.0,6.0,7.0Hz,1H),5.33(q,J＝7.0Hz,1H),2.78(s,3H),1.67(d,J＝7.1Hz,3H),1.47(s,3H),0.91-0.76(m,4H).[M+H]＝352.3.
实施例78. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(吡啶-2-基)丙-2-基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001613
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(dd,J＝0.9,5.3Hz,1H),8.40-8.34(m,1H),8.20(dt,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.68-7.57(m,1H),2.81(s,3H),1.86(s,6H),1.46(s,3H),0.90-0.78(m,4H).[M+H]＝366.3.
实施例79. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基)环丙基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001621
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(dd,J＝0.9,5.4Hz,1H),8.43-8.36(m,1H),8.14(dt,J＝1.7,7.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(ddd,J＝0.9,6.0,6.9Hz,1H),2.75(s,3H),1.82-1.73(m,2H),1.67-1.59(m,2H),1.52-1.46(m,3H),0.85(s,4H).[M+H]＝364.3.
实施例80.N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001622
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),3.00-2.93(m,3H),2.70(s,3H),1.52(s,3H),1.03-0.91(m,4H).[M+H]＝261.1.
实施例81.N,N,6-三甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰 胺.
Figure BDA0002601102310001623
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),3.15(s,6H),2.58-2.48(m,3H),1.51(s,3H),1.00-0.85(m,4H).[M+H]＝275.1.
实施例82.N-乙基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰 胺.
Figure BDA0002601102310001631
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),3.52-3.39(m,2H),2.73-2.66(m,3H),1.52(s,3H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H),1.01-0.89(m,4H).[M+H]＝275.1.
实施例83. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001632
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),3.52-3.39(m,2H),2.73-2.66(m,3H),1.52(s,3H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H),1.01-0.89(m,4H).[M+H]＝303.1.
实施例84.N-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001633
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.28(d,J＝2.9Hz,1H),8.21(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),7.68(ddd,J＝3.1,8.0,9.1Hz,1H),2.78(s,3H),1.51(s,3H),0.96-0.92(m,2H),0.90-0.86(m,2H).[M+H]＝342.
实施例85. 5-[3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001641
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.40(d,J＝5.3Hz,1H),7.27(dd,J＝5.3,8.2Hz,1H),7.15-7.04(m,1H),7.04-6.94(m,1H),4.04-3.54(m,4H),4.04-3.54(m,4H),2.62-2.49(m,3H),2.48-2.14(m,2H),1.51-1.43(m,4H),1.30(s,2H),0.96-0.75(m,4H).[M+H]＝409.1.
实施例86. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001642
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),2.67(s,3H),1.51(s,3H),1.48-1.37(m,2H),1.34-1.25(m,2H),1.00-0.85(m,4H).[M+H]＝355.1.
实施例87.N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001643
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.81-7.70(m,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,2H),4.69-4.65(m,2H),2.72(s,3H),1.49(s,3H),0.92-0.80(m,4H).[M+H]＝380.
实施例88.N-[(3-氰基-4-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001651
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.84-7.73(m,2H),7.37(t,J＝8.9Hz,1H),4.65-4.57(m,2H),2.70(s,3H),1.50(s,3H),0.96-0.78(m,4H).[M+H]＝380.0.
实施例89. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001652
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(br s,1H),8.36(s,1H),2.65-2.59(m,3H),1.52(s,3H),1.46(s,3H),0.99-0.90(m,4H),0.89-0.85(m,2H),0.76-0.72(m,2H).[M+H]＝301.1.
实施例90. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001653
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),8.28(s,1H),4.88(s,2H),4.60-4.51(m,2H),3.72(d,J＝6.6Hz,2H),3.38-3.34(m,1H),2.65(s,3H),1.51(s,3H),0.88-0.73(m,4H).[M+H]＝317.1.
实施例91.N-(1-氰基环丁基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001661
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),2.87-2.77(m,2H),2.74(s,3H),2.62-2.53(m,2H),2.30-2.11(m,2H),1.57-1.50(m,3H),0.98-0.86(m,4H).[M+H]＝326.1.
实施例92. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,2-噁唑-3-基甲基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001662
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝1.7Hz,1H),8.26(s,1H),6.52(d,J＝1.7Hz,1H),4.69(s,2H),2.66(s,3H),1.49(s,3H),0.84-0.73(m,4H).[M+H]＝328.1.
实施例93. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001663
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),4.63(d,J＝6.1Hz,2H),4.44(d,J＝6.0Hz,2H),3.62(s,2H),2.73-2.65(m,3H),1.56-1.47(m,3H),1.40(s,3H),0.90-0.70(m,4H).[M+H]＝331.1.
实施例94.N-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001671
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.29-8.24(m,1H),4.83-4.67(m,4H),3.96(d,J＝19.4Hz,2H),2.63(s,3H),1.50(s,3H),0.87-0.73(m,4H).[M+H]＝335.1.
实施例95.N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001672
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.33(br s,1H),8.60(s,1H),6.76(br s,1H),3.67(q,J＝5.1Hz,2H),3.62-3.57(m,2H),3.42(s,3H),2.77-2.73(m,3H),1.53(s,3H),0.99-0.93(m,4H).[M+H]＝305.1.
实施例96. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001673
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52-8.34(m,1H),4.25-3.58(m,8H),3.48(t,J＝6.1Hz,2H),3.33-3.13(m,2H),2.76(s,3H),1.54(s,3H),1.02-0.90(m,4H).[M+H]＝360.1.
实施例97. 6-M乙基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001681
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),7.31(s,1H),4.69(s,2H),2.76(s,3H),2.73(s,3H),1.54(s,3H),1.10-0.90(m,4H).[M+H]＝358.3.
实施例98. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1H-吡咯-2-基甲基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001682
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.21(br s,1H),8.38(s,1H),6.77-6.62(m,1H),6.09-5.97(m,2H),4.57-4.51(m,2H),2.66(s,3H),1.53(s,3H),1.04-0.88(m,4H).[M+H]＝326.1.
实施例99. 6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001683
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),6.27(d,J＝2.2Hz,1H),4.58(s,2H),3.87(s,3H),2.71(s,3H),1.53(s,3H),1.02-0.91(m,4H).[M+H]＝341.1.
实施例100. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001691
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.20(s,1H),7.92(d,J＝0.9Hz,1H),4.55(s,2H),2.71(s,3H),1.52(s,3H),1.01-0.91(m,4H).[M+H]＝328.
实施例101. 3-(4-氟苯基)-1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羰基}氮杂环丁烷-3-醇.
Figure BDA0002601102310001692
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.63-7.52(m,2H),7.18-7.09(m,2H),4.56(d,J＝11.1Hz,2H),4.43-4.35(m,2H),2.63(s,3H),1.52(s,3H),1.00-0.85(m,4H).[M+H]＝397.1.
实施例102. 6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001693
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),6.31(d,J＝1.8Hz,1H),4.68(s,2H),3.93(s,3H),2.70(s,3H),1.52(s,3H),1.01-0.92(m,4H).[M+H]＝341.1.
实施例103. 5-(3-甲氧基-3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001701
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.47-7.42(m,4H),7.42-7.35(m,1H),4.59-4.51(m,2H),4.49-4.42(m,2H),3.07(s,3H),2.61(s,3H),1.49(s,3H),0.96-0.83(m,4H).[M+H]＝393.2.
实施例104. 6-甲基-N-(1-甲基环丁基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001702
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.26(br s,1H),2.69(s,3H),2.46-2.35(m,2H),2.21-2.09(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.58(s,3H),1.52(s,3H),0.99-0.86(m,4H).[M+H]＝315.1.
实施例105. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001703
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),4.86(d,J＝6.6Hz,2H),4.53(d,J＝6.7Hz,2H),2.67(s,3H),1.74(s,3H),1.49(s,3H),0.83-0.72(m,4H).[M+H]＝317.1.
实施例106. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001711
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),4.68-4.54(m,1H),4.05-3.91(m,2H),3.91-3.73(m,2H),2.68(s,3H),2.42-2.27(m,1H),2.10-1.93(m,1H),1.52(s,3H),1.03-0.86(m,4H).[M+H]＝317.1.
实施例107. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001712
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.17(br s,1H),4.09(d,J＝9.2Hz,1H),4.01-3.91(m,2H),3.75(d,J＝9.2Hz,1H),2.68(s,3H),2.43(td,J＝6.6,13.0Hz,1H),2.07(td,J＝7.8,12.9Hz,1H),1.59(s,3H),1.52(s,3H),1.01-0.88(m,4H).[M+H]＝331.1.
实施例108. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(氧杂环己烷-4-基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001713
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),4.24-4.08(m,1H),4.05-3.91(m,2H),3.54(dt,J＝1.9,11.8Hz,2H),2.69(s,3H),1.95(dd,J＝2.1,12.5Hz,2H),1.69(dq,J＝4.4,12.0Hz,2H),1.51(s,3H),1.00-0.89(m,4H).[M+H]＝331.1.
实施例109. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(4-甲基氧杂环己烷-4-基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001721
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.71(br s,1H),3.86-3.66(m,4H),2.73(s,3H),2.24(d,J＝13.8Hz,2H),1.77(ddd,J＝4.6,8.8,13.8Hz,2H),1.54(s,3H),1.51(s,3H),0.99-0.83(m,4H).[M+H]＝345.1.
实施例110.N-(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001722
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),4.44-4.27(m,1H),3.89-3.72(m,2H),2.68(s,3H),2.00-1.87(m,2H),1.64-1.43(m,5H),1.34(s,3H),1.26(s,3H),1.00-0.87(m,4H).[M+H]＝359.1.
实施例111. 6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001723
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),6.66-6.63(m,1H),6.10(dd,J＝1.7,3.5Hz,1H),5.99(t,J＝3.1Hz,1H),4.59(s,2H),3.67(s,3H),2.62(s,3H),1.52(s,3H),0.97-0.87(m,4H).[M+H]＝340.1.
实施例112.N-[(二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001731
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),4.43-4.38(m,2H),2.69(s,3H),2.39(s,3H),2.36(s,3H),1.52(s,3H),1.02-0.89(m,4H).[M+H]＝356.1.
实施例113. 6-甲基-N-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001732
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),6.17(s,1H),4.62(s,2H),2.72(s,3H),2.42(d,J＝0.6Hz,3H),1.52(s,3H),1.00-0.89(m,4H).[M+H]＝342.1.
实施例114. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(1R,5S,6R)-3-氧杂双环 [3.1.0]己-6-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001733
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),4.03(d,J＝8.6Hz,2H),3.81-3.72(m,2H),2.69-2.63(m,4H),1.99(t,J＝2.5Hz,2H),1.52(s,3H),1.02-0.88(m,4H).[M+H]＝329.1.
实施例115. 6-甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001741
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.26(s,1H),7.66(s,1H),7.00(s,1H),4.63(s,2H),3.76(s,3H),2.59(s,3H),1.49(s,3H),0.84-0.73(m,4H).[M+H]＝341.1.
实施例116. 6-甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001742
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,1H),8.35(s,1H),7.56(s,1H),4.65(s,2H),3.93(s,3H),2.71(s,3H),1.50(s,3H),0.94-0.82(m,4H).[M+H]＝341.1.
实施例117. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(吗啉-4-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶- 4-胺.
Figure BDA0002601102310001743
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),3.73(br s,8H),2.54(s,3H),1.52(s,3H),1.00-0.85(m,4H).[M+H]＝317.1.
实施例118. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(吡啶-2-基)吗啉-4-羰基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001744
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(br s,1H),8.40(s,1H),8.13(br s,1H),7.81(br s,1H),7.59(br s,1H),4.98-4.85(m,2H),4.65-3.35(m,5H),2.56(s,3H),1.51(s,3H),1.00-0.82(m,4H).[M+H]＝394.2.
实施例119. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(吡啶-4-基)吗啉-4-羰基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001751
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(d,J＝5.5Hz,2H),8.37(s,1H),8.11(br s,2H),4.95(br s,1H),4.81-4.36(m,1H),4.31-3.37(m,4H),3.28-2.75(m,1H),2.55(br s,3H),1.51(s,3H),0.96-0.80(m,4H).[M+H]＝394.2.
实施例120. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(吡啶-3-基)吗啉-4-羰基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001752
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(br s,1H),8.75(d,J＝5.4Hz,1H),8.51(br s,1H),8.36(s,1H),7.94(d,J＝6.6Hz,1H),5.02-4.86(m,2H),4.72-3.35(m,5H),2.55(br s,3H),1.55-1.48(m,3H),0.99-0.76(m,4H).[M+H]＝394.2.
实施例121. 6-甲基-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉-4-羰基]-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001753
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.64(br s,1H),7.49(br s,1H),4.77-3.92(m,4H),3.86(s,3H),3.80-3.35(m,3H),2.54(s,3H),1.54-1.48(m,3H),0.95-0.83(m,4H).[M+H]＝397.2.
实施例122. 5-[2-(4-氟苯基)吗啉-4-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001761
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.46(br s,2H),7.11(t,J＝8.4Hz,2H),4.77-3.38(m,6H),3.26-2.91(m,1H),2.55(br s,3H),1.56-1.49(m,3H),0.99-0.84(m,4H).[M+H]＝411.2.
实施例123. 5-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001762
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.45(br s,2H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),4.45(d,J＝12.1Hz,1H),4.00(d,J＝13.1Hz,2H),3.88-3.36(m,7H),2.66-2.13(m,3H),1.47(brs,3H),0.79(br s,4H).[M+H]＝423.2.
实施例124.N-环丙基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5- 羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001763
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),2.90(tt,J＝3.8,7.4Hz,1H),2.63(s,3H),1.53(s,3H),1.03-0.97(m,2H),0.95-0.91(m,2H),0.90-0.84(m,2H),0.72-0.65(m,2H).[M+H]＝287.1.
实施例125.N-(2-氟乙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001771
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),4.69-4.49(m,2H),3.80-3.65(m,2H),2.70(s,3H),1.51(s,3H),0.99-0.89(m,4H).[M+H]＝293.1.
实施例126. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(1R,3R)-3-氟环丁基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001772
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),5.37-5.13(m,1H),4.73-4.62(m,1H),2.73-2.59(m,5H),2.58-2.44(m,2H),1.51(s,3H),0.98-0.85(m,4H).[M+H]＝319.1.
实施例127. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(1S,3S)-3-氟环丁基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001773
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),4.94(quin,J＝6.7Hz,1H),4.82-4.74(m,0H),4.15-3.99(m,1H),2.96-2.82(m,2H),2.70(s,3H),2.41-2.24(m,2H),1.51(s,3H),0.97-0.85(m,4H).[M+H]＝319.1.
实施例128.N-(3,3-二氟环丁基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001781
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),4.44-4.28(m,1H),3.13-2.95(m,2H),2.84-2.70(m,2H),2.70-2.66(m,3H),1.50(s,3H),0.96-0.85(m,4H).[M+H]＝337.1.
实施例129.N-(4-环丙基氧杂环己烷-4-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001782
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),7.67(s,1H),3.87-3.80(m,2H),3.68(dt,J＝1.9,11.8Hz,2H),2.74(s,3H),2.24(d,J＝12.2Hz,2H),1.68(ddd,J＝4.7,11.8,14.0Hz,2H),1.57-1.48(m,4H),0.95-0.85(m,4H),0.56-0.44(m,4H).[M+H]＝371.1.
实施例130. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001783
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.48-7.39(m,2H),7.39-7.30(m,1H),5.14(d,J＝7.0Hz,2H),4.96(d,J＝7.1Hz,2H),2.83(s,3H),1.44(s,3H),0.85-0.77(m,4H).[M+H]＝379.1.
实施例131. 5-{3-[4-(二氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001791
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.59-7.35(m,4H),6.96-6.50(m,1H),4.11-3.51(m,5H),2.57(d,J＝14.4Hz,3H),2.50-2.03(m,2H),1.51(s,3H),1.01-0.81(m,4H).[M+H]＝427.1.
实施例132. 5-(3-氟-3-苯基吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001792
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42-8.37(m,1H),7.60-7.34(m,5H),4.27-3.83(m,4H),2.59(d,J＝16.1Hz,5H),1.52(s,3H),1.00-0.87(m,4H).[M+H]＝395.1.
实施例133. 5-[3-氟-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001793
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),7.57(br s,2H),7.17(br s,2H),4.24-3.79(m,4H),2.57(d,J＝13.9Hz,5H),1.50(s,3H),0.97-0.81(m,4H).[M+H]＝413.1.
实施例134.N-(2-羟基乙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001801
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),4.61(t,J＝5.2Hz,1H),3.80(t,J＝5.2Hz,1H),3.77-3.71(m,2H),3.59-3.52(m,2H),2.74-2.69(m,3H),1.52(s,3H),1.04-0.91(m,4H).[M+H]＝291.1.
实施例135.N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001802
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.22-8.09(m,1H),4.53(t,J＝6.8Hz,1H),3.80(t,J＝6.1Hz,2H),2.72-2.68(m,3H),2.45-2.21(m,1H),2.21-1.96(m,2H),1.54-1.49(m,9H),1.02-0.92(m,4H).[M+H]＝333.1.
实施例136. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(丙-2-基)呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001803
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),8.07(d,J＝6.2Hz,1H),4.31-4.15(m,1H),2.67(s,3H),1.52(s,3H),1.29(d,J＝6.6Hz,6H),0.98-0.86(m,4H).[M+H]＝289.1.
实施例137. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-甲基丙基)呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001811
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),8.25(br s,1H),3.25(t,J＝6.4Hz,2H),2.68(s,3H),1.93(quind,J＝6.8,13.5Hz,1H),1.50(s,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,6H),0.93-0.83(m,4H).[M+H]＝303.1.
实施例138.N-叔丁基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5- 羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001812
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H),7.72(br s,1H),2.63(s,3H),1.51(s,3H),1.47(s,9H),0.92-0.82(m,4H).[M+H]＝303.1.
实施例139. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(氧杂环己烷-4-基甲基)呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001813
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.30(br s,1H),3.99(dd,J＝2.9,11.3Hz,2H),3.45(dt,J＝2.1,11.8Hz,2H),3.39-3.34(m,2H),2.73(s,3H),2.01-1.88(m,1H),1.72(dd,J＝1.8,13.0Hz,2H),1.54(s,3H),1.46-1.32(m,2H),1.04-0.90(m,4H).[M+H]＝345.1.
实施例140.N-(4-乙基氧杂环己烷-4-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001821
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.68(s,1H),3.86-3.78(m,2H),3.75-3.64(m,2H),2.72(s,3H),2.24(d,J＝13.4Hz,2H),2.05-1.94(m,2H),1.76-1.65(m,2H),1.54-1.46(m,3H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H),0.84(s,4H).[M+H]＝359.1.
实施例141. 6-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001822
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),8.07(s,1H),7.64(s,1H),3.91(s,3H),2.74(s,3H),1.55-1.48(m,3H),1.00-0.85(m,4H).[M+H]＝327.1.
实施例142. 6-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001823
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),6.71(d,J＝0.9Hz,1H),2.73(s,3H),2.46(d,J＝0.9Hz,3H),1.52(s,3H),0.95-0.89(m,2H),0.88-0.82(m,2H).[M+H]＝328.1.
实施例143. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噻唑-2-基)呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001831
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.42(d,J＝4.4Hz,1H),7.08(d,J＝4.4Hz,1H),2.92(s,3H),1.56(s,3H),1.02-0.92(m,4H).[M+H]＝330.
实施例144.N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001832
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),8.09-8.04(m,2H),7.50(dd,J＝3.2,9.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.77(s,3H),1.51(s,3H),0.95-0.80(m,4H).[M+H]＝354.1.
实施例145.N-(1-乙基环丙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001833
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(br s,1H),8.37(s,1H),2.65(s,3H),1.74(q,J＝7.4Hz,2H),1.53(s,3H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H),0.99-0.91(m,4H),0.89-0.84(m,2H),0.80-0.74(m,2H).[M+H]＝315.1.
实施例146.N-[1-(羟基甲基)环丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001841
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),3.69(s,2H),2.68(s,3H),1.53(s,3H),1.07-0.86(m,8H).[M+H]＝317.
实施例147. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(丙-2-基)环丙基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001842
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(br s,1H),8.36(s,1H),2.66(s,3H),1.65(spt,J＝6.8Hz,1H),1.51(s,3H),1.03(d,J＝6.8Hz,6H),0.98-0.78(m,8H).[M+H]＝329.1.
实施例148.N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001843
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(br s,1H),8.35(s,1H),3.56(s,2H),3.41(s,3H),2.64(s,3H),1.52(s,3H),0.99-0.86(m,8H).[M+H]＝331.1.
实施例149.N-(1-环丙基环丙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001851
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(br s,1H),8.35(s,1H),2.63(s,3H),1.58-1.46(m,4H),1.00-0.87(m,4H),0.85-0.69(m,4H),0.51-0.45(m,2H),0.33-0.26(m,2H).[M+H]＝327.1.
实施例150.N-(1-环丁基环丙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001852
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(br s,1H),8.34(s,1H),2.85-2.74(m,1H),2.63(s,3H),2.04-1.89(m,2H),1.87-1.75(m,3H),1.74-1.65(m,1H),1.51(s,3H),0.97-0.86(m,4H),0.86-0.79(m,4H).[M+H]＝341.1.
实施例151.N-[3-(4-氟苯基)环丁基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001853
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48-8.40(m,1H),8.36(s,1H),7.41-7.24(m,2H),7.12-6.97(m,2H),4.70-4.41(m,1H),3.29-3.21(m,1H),2.83(dq,J＝2.8,7.9Hz,2H),2.76-2.68(m,3H),2.65-2.55(m,1H),2.27-2.14(m,2H),1.55-1.49(m,3H),1.02-0.84(m,4H).[M+H]＝395.2.
实施例152. 5-[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001861
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.01(d,J＝4.8Hz,1H),7.44(ddd,J＝1.4,7.9,13.2Hz,1H),6.92(ddd,J＝3.2,4.8,8.0Hz,1H),3.85(br s,4H),3.55(br s,4H),2.57(s,3H),1.51(s,3H),0.96-0.84(m,4H).[M+H]＝411.2.
实施例153. 5-[4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001862
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),8.32(s,2H),4.05-3.56(m,8H),2.55(s,3H),1.50(s,3H),0.94-0.78(m,4H).[M+H]＝412.2.
实施例154. 5-[4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001863
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.66(q,J＝8.2Hz,1H),6.65(dd,J＝2.4,8.2Hz,1H),6.25(dd,J＝2.8,7.8Hz,1H),3.79(br s,4H),3.66(br s,4H),2.55(s,3H),1.50(s,3H),0.93-0.79(m,4H).[M+H]＝411.2.
实施例155. 5-[(3aS,6aS)-六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-羰基]-6-甲基-N- (1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001871
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),4.89(br s,1H),4.56(t,J＝4.3Hz,1H),4.05-3.82(m,2H),3.77-3.59(m,2H),2.55(s,3H),2.50-2.34(m,1H),2.19-2.06(m,2H),2.05-1.92(m,1H),1.51(s,3H),1.01-0.84(m,4H).[M+H]＝343.1.
实施例156. 5-[4-(2-氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001872
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(br s,1H),7.20-6.54(m,4H),4.10-3.65(m,4H),3.62-3.34(m,4H),2.47(br s,3H),2.24-1.74(m,2H),1.40(brs,3H),0.89-0.53(m,4H).[M+H]＝424.1.
实施例157. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(4-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001873
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),6.86(t,J＝7.6Hz,2H),6.55(d,J＝7.8Hz,2H),6.47-6.32(m,1H),4.22-3.49(m,8H),2.45(s,3H),2.25-1.67(m,2H),1.42(s,3H),0.92-0.68(m,4H).[M+H]＝406.1.
实施例158. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷- 1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001881
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.83(br s,2H),7.41-6.69(m,2H),4.18-3.53(m,8H),2.45(s,3H),2.27-1.64(m,2H),1.41(s,3H),0.84-0.58(m,4H).[M+H]＝407.1.
实施例159. 5-[4-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001882
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.08-5.84(m,4H),4.61-3.45(m,8H),2.47(s,3H),2.29-1.51(m,2H),1.46-1.36(m,3H),1.02-0.60(m,4H).[M+H]＝436.1.
实施例160. 5-[4-(2-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001883
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.85(d,J＝6.4Hz,1H),6.86-6.80(m,1H),6.51(t,J＝2.3Hz,1H),3.85(br s,4H),3.61(br s,4H),2.57(s,3H),1.50(s,3H),0.94-0.81(m,4H).[M+H]＝411.
实施例161. 5-[4-(6-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001891
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.30(d,J＝2.8Hz,1H),6.42(d,J＝1.2Hz,1H),3.82(br s,8H),2.57(s,3H),1.55-1.49(m,3H),0.98-0.86(m,4H).[M+H]＝412.
实施例162. 5-[4-(2-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001892
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.09(dd,J＝2.7,6.2Hz,1H),6.74(dd,J＝4.4,6.1Hz,1H),3.83(br s,8H),2.57(s,3H),1.51(s,3H),0.96-0.91(m,2H),0.89-0.84(m,2H).[M+H]＝412.
实施例163.N-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001893
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(d,J＝1.5Hz,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(s,1H),7.62(t,J＝5.8Hz,1H),4.77(s,2H),2.77(s,3H),1.50(s,3H),0.98-0.87(m,4H).[M+H]＝356.
实施例164.N-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001901
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.18(d,J＝5.3Hz,1H),7.32(d,J＝5.0Hz,1H),7.06(s,1H),4.66(s,2H),2.69(s,3H),1.47(s,3H),0.79-0.71(m,4H).[M+H]＝356.1.
实施例165.N-环戊基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5- 羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001902
[M+H]＝315.2.
实施例166. 1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基} 吡咯烷-3-醇.
Figure BDA0002601102310001903
[M+H]＝317.2.
实施例167. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-戊基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧 酰胺.
Figure BDA0002601102310001904
[M+H]＝317.4.
实施例168. 6-甲基-N-(3-甲基丁基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001911
[M+H]＝317.4.
实施例169. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(戊-3-基)呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001912
[M+H]＝317.4.
实施例170. 6-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001913
[M+H]＝317.2.
实施例171.N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001914
[M+H]＝319.2.
实施例172. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(吡啶-4-基)呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001921
[M+H]＝324.2.
实施例173. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(吡啶-3-基)呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001922
[M+H]＝324.2.
实施例174. 6-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001923
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.36(d,J＝2.1Hz,1H),3.80(s,3H),2.84(s,3H),1.51(s,3H),1.02-0.86(m,4H).[M+H]＝327.2.
实施例175. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001931
[M+H]＝331.2.
实施例176. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(丙-2-基氧基)乙基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001932
[M+H]＝333.3.
实施例177.N-苄基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧 酰胺.
Figure BDA0002601102310001933
[M+H]＝337.2.
实施例178. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-甲基苯基)呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001934
[M+H]＝337.2.
实施例179. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(4-甲基苯基)呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001941
[M+H]＝337.3.
实施例180. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(3-甲基苯基)呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001942
[M+H]＝337.2.
实施例181. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-甲基吡啶-3-基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001943
[M+H]＝338.2.
实施例182. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001944
[M+H]＝340.2.
实施例183.N-(3-氟苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001951
[M+H]＝341.4.
实施例184. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[4-(吗啉-4-基)苯基]甲基} 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001952
[M+H]＝422.6.
实施例185.N-[(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001953
[M+H]＝403.5.
实施例186. 5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001954
[M+H]＝422.5.
实施例187.N-(2-氟苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001961
[M+H]＝341.2.
实施例188.N-[2-(呋喃-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001962
[M+H]＝341.2.
实施例189.N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001963
[M+H]＝341.2.
实施例190. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(噻吩-2-基甲基)呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001964
[M+H]＝343.2.
实施例191. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(噻吩-3-基甲基)呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001971
[M+H]＝343.2.
实施例192.N-(环己基甲基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001972
[M+H]＝343.3.
实施例193. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001973
[M+H]＝344.3.
实施例194. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1-苯基乙基)呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001974
[M+H]＝351.3.
实施例195. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-苯基乙基)呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001981
[M+H]＝351.3.
实施例196. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(4-甲基苯基)甲基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001982
[M+H]＝351.3.
实施例197.N-(2,5-二甲基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001983
[M+H]＝351.3.
实施例198. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(3-甲基苯基)甲基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310001984
[M+H]＝351.3.
实施例199. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-苯基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧 酰胺.
Figure BDA0002601102310001991
[M+H]＝323.2.
实施例200. 5-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001994
[M+H]＝313.4.
实施例201. 5-[(3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲 基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001992
[M+H]＝341.5.
实施例202.N,N-二甲基-1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羰基}哌啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310001993
[M+H]＝358.5.
实施例203.N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002001
[M+H]＝381.3.
实施例204.N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002002
[M+H]＝385.2.
实施例205.N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002003
[M+H]＝395.3.
实施例206. 6-甲基-5-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002004
[M+H]＝344.3.
实施例207.N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002011
[M+H]＝408.3.
实施例208. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[(1R,5S,6S)-6-苯基-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002012
[M+H]＝389.3.
实施例209. 5-[(1R,5S,6S)-6-(2-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰 基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002013
[M+H]＝419.3.
实施例210. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(丙-2-炔-1-基)呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002014
[M+H]＝285.1.
实施例211. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-丙基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧 酰胺.
Figure BDA0002601102310002021
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25-9.03(m,1H),8.48(s,1H),6.03-5.89(m,1H),3.52-3.42(m,2H),2.71(s,3H),1.70(d,J＝7.2Hz,2H),1.54(s,3H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H),0.95-0.79(m,4H).[M+H]＝289.2.
实施例212.N-环丁基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5- 羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002022
[M+H]＝301.4.
实施例213.N-丁基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧 酰胺.
Figure BDA0002601102310002023
[M+H]＝303.4.
实施例214.N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(吡啶-2-基甲基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002024
[M+H]＝352.4.
实施例215.N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(吡啶-3-基甲基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002031
[M+H]＝352.5.
实施例216.N-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002032
[M+H]＝353.4.
实施例217.N-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002033
[M+H]＝355.4.
实施例218.N-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002034
[M+H]＝355.4.
实施例219.N-(3-氟-4-甲基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002041
[M+H]＝355.4.
实施例220.N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002042
[M+H]＝355.4.
实施例221. 5-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002043
[M+H]＝356.5.
实施例222. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(噻吩-2-基)乙基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002044
[M+H]＝357.4.
实施例223.N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(噻吩-3-基甲基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002051
[M+H]＝357.4.
实施例224.N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(噻吩-2-基甲基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002052
[M+H]＝357.4.
实施例225.N-(2-环己基乙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002053
[M+H]＝357.5.
实施例226. 1-(4-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰 基}哌嗪-1-基)乙-1-酮.
Figure BDA0002601102310002054
[M+H]＝358.4.
实施例227.N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002061
[M+H]＝359.4.
实施例228.N-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002062
[M+H]＝359.4.
实施例229.N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002063
[M+H]＝363.5.
实施例230.N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002064
[M+H]＝363.4.
实施例231.N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002071
[M+H]＝363.5.
实施例232.N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002072
[M+H]＝363.5.
实施例233. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002073
[M+H]＝363.5.
实施例234. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[4-(丙-2-基)苯基]呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002074
[M+H]＝365.5.
实施例235. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002081
[M+H]＝365.5.
实施例236. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002082
[M+H]＝365.5.
实施例237.N-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002083
[M+H]＝365.5.
实施例238.N-[(2,3-二甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002084
[M+H]＝365.5.
实施例239. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-苯基丙-2-基)呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002091
[M+H]＝365.5.
实施例240.N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-苯基乙基)呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002092
[M+H]＝365.5.
实施例241.N-苄基-N-乙基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002093
[M+H]＝365.5.
实施例242.N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002094
[M+H]＝366.4.
实施例243.N-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002101
[M+H]＝367.4.
实施例244.N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002102
[M+H]＝367.5.
实施例245.N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002103
[M+H]＝367.4.
实施例246.N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002104
[M+H]＝367.5.
实施例247. 5-[2-(呋喃-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002111
[M+H]＝367.5.
实施例248.N-[(4-氟苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002112
[M+H]＝369.4.
实施例249.N-[(2-氟苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002113
[M+H]＝369.5.
实施例250.N-[(3-氟苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002114
[M+H]＝369.4.
实施例251.N-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002121
[M+H]＝370.5.
实施例252.N-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002122
[M+H]＝371.4.
实施例253.N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002123
[M+H]＝371.4.
实施例254.N-[(2-氯苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002131
[M+H]＝371.4.
实施例255.N-(2-氯-4-甲基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002132
[M+H]＝371.4.
实施例256.N-(2-氯-5-甲基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002133
[M+H]＝371.4.
实施例257. 1-(4-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰 基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮.
Figure BDA0002601102310002134
[M+H]＝372.5.
实施例258. 5-(4-叔丁基哌嗪-1-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3- d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002141
[M+H]＝372.5.
实施例259. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002142
[M+H]＝374.5.
实施例260. 5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002143
[M+H]＝374.5.
实施例261.N-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002144
[M+H]＝375.4.
实施例262. 6-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002151
[M+H]＝377.4.
实施例263.N-(1,3-苯并噻唑-5-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002152
[M+H]＝380.4.
实施例264.N-(1,3-苯并噻唑-6-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002153
[M+H]＝380.4.
实施例265.N-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002154
[M+H]＝381.5.
实施例266.N-(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)-N-乙基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002161
[M+H]＝387.5.
实施例267.N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002162
[M+H]＝403.4.
实施例268.N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002163
[M+H]＝421.5.
实施例269. 5-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002164
[M+H]＝353.4.
实施例270.N-(金刚烷-1-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002171
[M+H]＝381.5.
实施例271. 5-[(4aS,8aR)-十氢异喹啉-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002172
[M+H]＝369.5.
实施例272. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002173
[M+H]＝338.4.
实施例273. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4H,5H,6H,7H-噻吩并[3,2-c]吡啶- 5-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002174
[M+H]＝369.4.
实施例274. 1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}- 4-苯基哌啶-4-甲腈.
Figure BDA0002601102310002181
[M+H]＝416.5.
实施例275.N-{[1-(乙氧基甲基)环丙基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002182
[M+H]＝359.5.
实施例276. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰 基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002183
[M+H]＝350.4.
实施例277.N-(金刚烷-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002184
[M+H]＝381.5.
实施例278. 5-{6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基}-6-甲基-N-(1-甲 基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002191
[M+H]＝341.5.
实施例279. 5-[(1R,5S,6S)-6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]- 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002192
[M+H]＝407.5.
实施例280.N-[(6-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002193
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.94(q,J＝8.1Hz,1H),7.34(dd,J＝2.2,7.3Hz,1H),6.97(dd,J＝2.4,8.1Hz,1H),4.68(s,2H),2.79(s,3H),1.50(s,3H),0.95-0.85(m,4H).[M+H]＝355.90.
实施例281.N-[1-(5-氟吡啶-2-基)环丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002194
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(dt,J＝2.9,8.6Hz,1H),7.39(dd,J＝4.2,8.9Hz,1H),2.74(s,3H),1.70-1.62(m,2H),1.49(s,3H),1.44-1.36(m,2H),0.91-0.85(m,4H).[M+H]＝382.
实施例282. 5-[4-(6-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002201
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.86(br s,1H),7.66(ddd,J＝3.1,6.5,9.2Hz,1H),7.00(dd,J＝3.1,9.0Hz,1H),3.89(br s,4H),3.29(brs,4H),2.59(s,3H),1.53(s,3H),0.97-0.85(m,4H).[M+H]＝411.
实施例283. 6-甲基-5-(7-甲基-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-2-羰基)-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002202
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.37(s,1H),7.74(br s,1H),5.11(br s,2H),4.32-3.70(m,2H),3.12(t,J＝5.4Hz,2H),2.72(s,3H),2.58(s,3H),1.47(s,3H),0.87-0.76(m,4H).[M+H]＝378.1.
实施例284. 6-甲基-5-(2-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002203
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),5.01(br s,2H),4.09(br s,2H),2.75(s,3H),2.60-2.56(m,3H),1.47(s,4H),0.88-0.77(m,5H).[M+H]＝378.
实施例285. 5-(5-氯-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-2-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002211
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),8.19(d,J＝5.3Hz,1H),7.25(br s,1H),4.91(br s,2H),4.01(br s,2H),3.00(t,J＝5.3Hz,2H),2.57(s,3H),1.47(s,3H),0.84(s,4H).[M+H]＝397.9.
实施例286. 5-(2-氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002212
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),4.85-4.73(m,2H),4.14-3.77(m,2H),2.99(br s,2H),2.57(s,3H),1.47(s,3H),0.84(d,J＝5.1Hz,4H).[M+H]＝397.9.
实施例287. 5-(2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002213
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),7.63(d,J＝7.1Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),4.87(br s,2H),4.02(br s,2H),3.06(br s,2H),2.56(s,3H),1.47(s,3H),0.83(s,4H).[M+H]＝397.9.
实施例288. 5-{3-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-c]哒嗪-6-羰基}-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002221
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.69(br s,1H),4.97(br s,2H),4.07(br s,2H),2.59(s,3H),1.47(s,4H),0.90-0.81(m,5H).[M+H]＝398.9.
实施例289. 5-{2-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002222
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(br s,1H),8.40(s,1H),4.91(br s,2H),4.02(br s,2H),3.08(t,J＝5.4Hz,2H),2.59(s,3H),1.47(s,3H),0.90-0.82(m,4H).[M+H]＝398.9.
实施例290. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(氧杂环己烷-4-基)-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-6-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002223
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),4.99(br s,2H),4.39-3.78(m,4H),3.57(dt,J＝2.9,11.5Hz,2H),3.19(ddd,J＝4.5,11.1,16.0Hz,1H),2.57(s,3H),1.98-1.83(m,4H),1.46(s,3H),0.78(br s,4H).[M+H]＝448.
实施例291.N-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002231
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),8.15(d,J＝5.0Hz,1H),7.99(ddd,J＝1.8,7.5,9.7Hz,1H),7.34(ddd,J＝1.7,5.1,7.2Hz,1H),4.65(s,2H),2.71(s,3H),1.51(s,3H),0.97-0.83(m,4H).[M+H]＝355.9.
实施例292.N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002232
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,2H),8.38(s,1H),4.84(br s,2H),2.82(s,3H),1.51(s,3H),0.96-0.83(m,4H).[M+H]＝356.9.
实施例293.N-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002233
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(br s,1H),8.37(s,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(dt,J＝2.5,8.1Hz,1H),7.08(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),4.66-4.58(m,2H),2.70(s,3H),1.51(s,3H),0.95-0.87(m,4H).[M+H]＝355.9.
实施例294. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(丙-2-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并 [3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002241
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),8.40(s,1H),4.95-4.86(m,2H),3.99(br s,2H),3.22-3.09(m,1H),2.98(br s,2H),2.59(s,3H),1.48(s,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H),0.90-0.83(m,4H).[M+H]＝407.
实施例295. 5-[3-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002242
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.45-6.79(m,4H),4.27-3.35(m,4H),3.23-3.00(m,1H),2.57-2.34(m,3H),2.23-1.67(m,5H),1.53(s,3H),1.44-1.23(m,1H),1.01-0.83(m,4H).[M+H]＝423.
实施例296. 5-[4-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002243
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.27-7.09(m,2H),7.04-6.90(m,2H),4.23-3.73(m,2H),3.73-3.40(m,2H),2.85-2.59(m,1H),2.53(s,3H),2.20-1.62(m,6H),1.53(s,3H),0.99-0.82(m,4H).[M+H]＝423.
实施例297.N-[1-(2-羟基乙基)环丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002251
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(br s,1H),8.41-8.36(m,1H),3.75(t,J＝6.5Hz,2H),2.66(s,3H),1.90(t,J＝6.6Hz,2H),1.53(s,3H),1.01-0.96(m,2H),0.96-0.90(m,4H),0.88-0.82(m,2H).[M+H]＝331.
实施例298.N-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002252
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),8.36(s,1H),7.15-6.99(m,3H),3.87-3.83(m,3H),2.67(s,3H),1.48(s,3H),1.39-1.28(m,4H),0.86(s,4H).[M+H]＝411.
实施例299. 5-{2-环丙基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基- N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002253
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.38(s,1H),4.81(br s,2H),3.97(br s,2H),2.94(br s,2H),2.57(s,3H),2.23-2.11(m,1H),1.47(s,3H),1.13-1.02(m,4H),0.93-0.78(m,4H).[M+H]＝405.1.
实施例300. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(氧杂环己烷-4-基)环丙 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002261
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),8.36(s,1H),3.96(dd,J＝4.4,11.5Hz,2H),3.42-3.34(m,2H),2.66(s,3H),1.77-1.69(m,2H),1.63-1.55(m,1H),1.53-1.42(m,5H),0.95-0.90(m,4H),0.88(s,4H).[M+H]＝371.1.
实施例301. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002262
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(dd,J＝1.0,5.7Hz,1H),8.52(dt,J＝1.6,7.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(ddd,J＝1.1,6.0,7.4Hz,1H),4.81-3.88(m,2H),3.60-3.34(m,2H),3.30-3.08(m,1H),2.60(s,3H),2.27-2.10(m,2H),1.95(d,J＝9.5Hz,2H),1.54(s,3H),1.00-0.87(m,4H).[M+H]＝392.
实施例302.N-[1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002263
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(s,2H),8.40(s,1H),5.38(q,J＝7.0Hz,1H),2.81(s,3H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H),1.52(s,3H),0.97-0.87(m,4H).[M+H]＝371.
实施例303. 5-{2-氟-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002271
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(br s,1H),8.41(s,1H),4.92(br s,2H),4.04(br s,2H),3.12-3.05(m,2H),2.59(s,3H),1.48(s,3H),0.92-0.83(m,4H).[M+H]＝383.
实施例304.N-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002272
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66-8.53(m,1H),8.35(s,1H),7.19(t,J＝2.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.11-7.04(m,1H),5.23-5.11(m,1H),3.86(s,3H),2.66(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.48(s,3H),0.93-0.80(m,4H).[M+H]＝399.1.
实施例305.N-[(1S)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002273
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝7.5Hz,1H),8.36(s,1H),7.21-7.14(m,2H),7.14-7.04(m,1H),5.24-5.14(m,1H),3.87(s,3H),2.68(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.49(s,3H),0.96-0.83(m,4H).[M+H]＝399.
实施例306.N-[(1R)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002281
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(d,J＝7.1Hz,1H),8.36(s,1H),7.19(t,J＝2.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.12-7.05(m,1H),5.22-5.14(m,1H),3.87(s,3H),2.67(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.49(s,3H),0.92-0.80(m,4H).[M+H]＝399.
实施例307. 5-{2-氟-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002282
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),8.41(s,1H),4.88(br s,2H),3.98(br s,2H),2.99(br s,2H),2.59(s,3H),1.48(s,3H),.[M+H]＝383.
实施例308. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(四氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002283
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),6.98(s,1H),3.83(br s,4H),3.47(br s,4H),2.52(s,3H),1.55(s,3H),0.85(br s,2H),0.79(br s,2H).[M+H]＝531.1.
实施例309. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002291
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(d,J＝4.9Hz,2H),8.42(s,1H),7.37(t,J＝5.0Hz,1H),3.26(tt,J＝3.8,11.5Hz,2H),2.59(s,3H),2.20-1.86(m,4H),1.55(s,3H),1.04-0.86(m,4H).[M+H]＝393.
实施例310. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002292
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(dd,J＝1.3,5.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.77(dd,J＝5.5,7.8Hz,1H),5.62-5.46(m,1H),3.07(d,J＝5.5Hz,2H),2.71(s,3H),2.43-2.26(m,1H),2.26-1.95(m,3H),1.54(s,3H),1.00-0.82(m,4H).[M+H]＝378.
实施例311. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡嗪-2-基)环丙基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002293
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝1.5Hz,1H),8.56(dd,J＝1.6,2.4Hz,1H),8.42(d,J＝2.6Hz,1H),8.40(s,1H),2.77(s,3H),1.81-1.71(m,2H),1.58-1.44(m,5H),0.95-0.79(m,4H).[M+H]＝365.
实施例312.N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002301
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(d,J＝2.1Hz,1H),8.38-8.34(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),4.62(s,2H),2.70(s,3H),1.50(s,3H),0.94-0.84(m,4H).[M+H]＝371.9.
实施例313.N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002302
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,2H),8.37(s,1H),4.62(s,2H),2.72(s,3H),1.50(s,3H),0.95-0.87(m,4H).[M+H]＝372.9.
实施例314. 5-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002303
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41-8.36(m,1H),7.56-7.51(m,2H),7.50-7.40(m,3H),4.72(s,2H),4.67(s,2H),2.65(s,3H),1.52(s,3H),0.99-0.85(m,4H).[M+H]＝381.1.
实施例315. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡嗪-2-基)乙基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002311
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝1.5Hz,1H),8.65(dd,J＝1.5,2.5Hz,1H),8.56(d,J＝2.6Hz,1H),8.41-8.34(m,1H),5.40(q,J＝7.1Hz,1H),2.82-2.71(m,3H),1.67(d,J＝7.0Hz,3H),1.51(s,3H),0.97-0.81(m,4H).[M+H]＝353.
实施例316.N-{5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002312
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(d,J＝5.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(dd,J＝5.5,7.6Hz,1H),5.80(t,J＝8.4Hz,1H),3.30-3.19(m,1H),3.19-3.04(m,1H),2.89-2.76(m,1H),2.74(s,3H),2.26(qd,J＝8.8,13.0Hz,1H),1.54(s,3H),1.05-0.86(m,4H).[M+H]＝364.
实施例317. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(嘧啶-4-基)乙基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002313
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.17(d,J＝1.2Hz,1H),8.78(d,J＝5.3Hz,1H),8.40(s,1H),7.62(dd,J＝1.2,5.3Hz,1H),5.27(q,J＝7.1Hz,1H),2.81(s,3H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H),1.51(s,3H),1.01-0.80(m,4H).[M+H]＝353.
实施例318.N-[(3-溴-1,2-噁唑-5-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002321
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),8.28(s,1H),6.57(s,1H),4.75(s,2H),2.68(s,3H),1.50(s,3H),0.87-0.70(m,4H).[M+H]＝405.8.
实施例319. 6-甲基-N-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002322
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),6.26(s,1H),4.70(s,2H),2.67(s,3H),2.29(s,3H),1.50(s,3H),0.88-0.69(m,4H).[M+H]＝342.0.
实施例320. 6-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002323
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.54(d,J＝1.7Hz,2H),4.31-3.71(m,8H),2.60(s,4H),2.32(br s,1H),1.58-1.48(m,3H),0.99-0.81(m,4H).[M+H]＝381.
实施例321. 6-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-羰基]-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002324
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.65-7.31(m,2H),4.07-3.36(m,8H),2.57(s,3H),2.49-2.27(m,1H),2.21-1.96(m,1H),1.58-1.46(m,3H),1.02-0.85(m,4H).[M+H]＝381.
实施例322.N-[(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002331
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),6.20(s,1H),4.65(s,2H),2.86-2.76(m,2H),2.74(s,3H),1.57-1.47(m,3H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H),1.02-0.87(m,4H).[M+H]＝356.
实施例323.N-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002332
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),6.12(s,1H),4.62(s,2H),2.73(s,3H),2.12(tt,J＝5.0,8.5Hz,1H),1.54(s,3H),1.17-1.03(m,2H),1.03-0.86(m,6H).[M+H]＝368.
实施例324. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[5-(丙-2-基)-1,2-噁唑-3- 基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002333
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),6.19(d,J＝0.6Hz,1H),4.65(s,2H),3.19-3.03(m,1H),2.79-2.67(m,3H),1.53(s,3H),1.33(d,J＝7.0Hz,6H),1.02-0.85(m,4H).[M+H]＝370.
实施例325.N-{[5-(4-氟苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002341
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.95-7.84(m,2H),7.34-7.21(m,2H),6.81(s,1H),4.74(s,2H),2.76(s,3H),1.58-1.47(m,3H),1.01-0.84(m,4H).[M+H]＝422.
实施例326.N-{[5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基 环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002342
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(s,1H),4.71(s,2H),3.87(s,3H),2.75(s,3H),1.52(s,3H),0.99-0.80(m,4H).[M+H]＝434.
实施例327. 5-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002343
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.19(s,2H),4.00-3.67(m,11H),2.58(s,3H),1.53(s,3H),1.00-0.84(m,4H).[M+H]＝424.
实施例328. 3-[({6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基} 甲酰氨基)甲基]-1,2-噁唑-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002351
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),6.71(s,1H),4.80(s,2H),2.75(s,3H),1.53(s,3H),1.03-0.86(m,4H).[M+H]＝370.9.
实施例329. 2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}- 1,2,3,4-四氢异喹啉-5-醇.
Figure BDA0002601102310002352
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),6.63(d,J＝6.4Hz,1H),4.78(br s,2H),3.93(br s,2H),2.87(t,J＝5.7Hz,2H),2.53(s,3H),1.47(s,3H),0.88-0.81(m,4H).[M+H]＝379.
实施例330. 2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}- 1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇.
Figure BDA0002601102310002353
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),6.96(br s,1H),6.70-6.61(m,2H),4.72(brs,2H),3.90(br s,2H),2.91(br s,2H),2.54(s,3H),1.47(s,3H),0.85(d,J＝4.0Hz,4H).[M+H]＝379.
实施例331. 2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}- 1,2,3,4-四氢异喹啉-8-醇.
Figure BDA0002601102310002361
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),6.66(dd,J＝7.8,17.2Hz,2H),4.71(br s,2H),3.93(br s,2H),2.94(br s,2H),2.54(s,3H),1.47(s,3H),0.91-0.81(m,4H).[M+H]＝379.
实施例332. 2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}- 1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇.
Figure BDA0002601102310002362
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(dd,J＝2.5,8.3Hz,1H),6.57(br s,1H),4.73(br s,2H),3.88(br s,2H),2.87(br s,2H),2.53(s,3H),1.46(s,3H),0.85(d,J＝4.3Hz,4H).[M+H]＝379.
实施例333. 6-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}- 5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-醇.
Figure BDA0002601102310002363
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),8.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.73(br s,1H),4.98(br s,2H),4.42-3.79(m,2H),3.20-3.13(m,2H),2.57(s,3H),1.52-1.44(m,3H),0.85-0.76(m,4H).[M+H]＝378.
实施例334. 5-[4-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002371
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.33(s,1H),7.76(dd,J＝2.6,8.3Hz,1H),4.78-3.85(m,2H),3.60(br s,2H),3.43-2.93(m,3H),2.54(s,3H),1.93(br s,4H),1.53(s,3H),0.89(br s,2H),0.81(br s,2H).[M+H]＝444.
实施例335. 5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002372
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.93-8.55(m,2H),8.31(s,1H),4.19-3.60(m,6H),2.55(s,4H),2.43(br s,2H),1.51(s,4H),0.91-0.67(m,5H).[M+H]＝412.9.
实施例336.N-[(4-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002373
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(br s,1H),8.33(s,1H),7.14(dd,J＝2.0,8.1Hz,1H),7.06(dd,J＝8.3,11.3Hz,1H),6.93(ddd,J＝2.1,4.2,8.3Hz,1H),4.59-4.52(m,2H),3.88(s,3H),2.67(s,3H),1.50(s,3H),0.93-0.81(m,4H).[M+H]＝385.
实施例337. 6-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}- 1,2,5,6,7,8-六氢-2,6-萘啶-1-酮.
Figure BDA0002601102310002381
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.30(d,J＝6.6Hz,1H),6.26(d,J＝5.3Hz,1H),4.71(br s,2H),3.91(br s,2H),2.70(br s,2H),2.57(s,3H),1.48(s,3H),0.93-0.85(m,4H).[M+H]＝380.
实施例338. 1-甲基-2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶- 5-羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇.
Figure BDA0002601102310002382
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(dd,J＝2.3,8.3Hz,2H),6.08-4.87(m,1H),3.05-2.73(m,2H),2.50(br s,4H),1.70-1.27(m,7H),0.82(br s,4H).[M+H]＝393.1.
实施例339. 5-[3-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002383
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),6.67(dd,J＝2.3,8.3Hz,2H),6.10-5.04(m,1H),4.82-3.35(m,2H),3.08-2.70(m,2H),2.50(br s,3H),1.54(br s,3H),1.45(br s,3H),0.81(br s,4H).[M+H]＝393.
实施例340.N-[(4-氟-3-硝基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002391
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53-8.29(m,3H),7.86-7.62(m,1H),4.26-3.98(m,1H),3.96-3.54(m,4H),2.61(d,J＝10.8Hz,3H),2.56-2.37(m,1H),2.35-2.11(m,1H),1.54(s,3H),1.04-0.83(m,4H).[M+H]＝396.0.
实施例341.N-[(4-氰基-2-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002392
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.17(dd,J＝2.2,7.1Hz,1H),7.79(ddd,J＝2.4,4.2,8.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.6,10.9Hz,1H),4.73-4.57(m,2H),2.73(s,3H),1.52(s,3H),1.01-0.79(m,4H).[M+H]＝400.0.
实施例342. 5-[4-(环丙基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]-6- 甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002393
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),8.44-8.32(m,1H),3.99(brs,2H),3.24-3.11(m,1H),2.66(br s,2H),2.63-2.54(m,3H),1.49(s,3H),1.02-0.92(m,2H),0.89-0.74(m,6H).[M+H]＝420.
实施例343. 5-{4-[(环丙基甲基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰 基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002401
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.36(s,1H),4.34-3.73(m,2H),3.55(d,J＝7.1Hz,2H),2.70(br s,2H),2.59(s,3H),1.49(s,3H),1.27-1.14(m,1H),0.87-0.74(m,4H),0.63-0.52(m,2H),0.41-0.31(m,2H).[M+H]＝434.1.
实施例344. 5-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002402
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(s,2H),8.41(s,1H),3.30-3.21(m,1H),2.57(s,3H),2.14(d,J＝11.0Hz,2H),1.92(br s,2H),1.54(s,3H),1.02-0.93(m,2H),0.93-0.85(m,2H).[M+H]＝427.
实施例345. 5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002403
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(d,J＝6.4Hz,1H),8.42(s,1H),6.92(d,J＝6.2Hz,1H),4.09(s,3H),3.25(tt,J＝3.8,11.4Hz,1H),2.59(s,3H),2.16(d,J＝12.0Hz,2H),1.98(br s,2H),1.54(s,3H),1.02-0.87(m,4H).[M+H]＝423.
实施例346. 4-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰 基}吡咯烷-3-基)苯酚.
Figure BDA0002601102310002411
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.24-7.03(m,2H),6.83-6.69(m,2H),4.06-3.36(m,5H),2.57(d,J＝15.2Hz,3H),2.44-2.24(m,1H),2.22-1.99(m,1H),1.52(s,3H),1.02-0.87(m,4H).[M+H]＝393.
实施例347. 1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}- 3-苯基吡咯烷-3-醇.
Figure BDA0002601102310002412
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.67-7.46(m,2H),7.45-7.24(m,3H),4.22-3.65(m,4H),2.68-2.40(m,4H),2.36-2.17(m,1H),1.51(s,3H),1.02-0.83(m,4H).[M+H]＝393.
实施例348. 5-[3-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002413
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65-8.40(m,1H),8.36(s,1H),7.88-7.71(m,1H),7.48-7.29(m,1H),4.10-3.54(m,5H),2.63-2.53(m,3H),2.51-2.11(m,2H),1.52(s,3H),0.98-0.84(m,4H).[M+H]＝412.
实施例349. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(嘧啶-2-基)环丙基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002421
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(d,J＝4.9Hz,2H),8.42(s,1H),7.30(t,J＝4.9Hz,1H),2.74(s,3H),1.85-1.77(m,2H),1.57-1.46(m,5H),0.94-0.83(m,4H).[M+H]＝365.
实施例350. 6-甲基-N-[1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙基]-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002422
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),6.21(d,J＝0.7Hz,1H),5.36(q,J＝7.1Hz,1H),2.73(s,3H),2.44(d,J＝0.7Hz,3H),1.63(d,J＝7.1Hz,3H),1.53(s,3H),1.04-0.84(m,4H).[M+H]＝356.
实施例351. 5-[4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002423
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(d,J＝1.7Hz,1H),8.42(s,1H),3.55-3.45(m,1H),3.33(td,J＝1.7,3.2Hz,24H),2.58(s,3H),2.05-1.77(m,4H),1.55(s,3H),1.06-0.87(m,4H).[M+H]＝445.0.
实施例352. 6-甲基-N-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-4- [(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002431
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.13(s,1H),7.88(s,1H),6.53(s,1H),4.70(s,2H),3.97(s,3H),2.75(s,3H),1.53(s,3H),0.99-0.84(m,4H).[M+H]＝408.
实施例353.N-[1-(羟基甲基)环丁基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002432
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.09(s,1H),3.86(s,2H),2.67(s,3H),2.40-2.30(m,2H),2.29-2.20(m,2H),2.05-1.81(m,2H),1.48(s,3H),0.93-0.81(m,4H).[M+H]＝331.
实施例354. 5-[3-(6-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002433
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),7.89(q,J＝8.2Hz,1H),7.24(dd,J＝2.3,7.3Hz,1H),6.97(dd,J＝2.3,8.2Hz,1H),4.61(t,J＝9.0Hz,2H),4.39(br s,2H),4.09(tt,J＝5.8,8.7Hz,1H),2.65(s,3H),1.54(s,3H),1.05-0.88(m,4H).[M+H]＝382.
实施例355. 2-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰 基}哌啶-4-基)嘧啶-5-醇.
Figure BDA0002601102310002441
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.31(s,2H),3.18(tt,J＝3.8,11.5Hz,1H),2.59(s,3H),2.16-2.02(m,2H),1.90(br s,2H),1.55(s,3H),1.04-0.89(m,4H).[M+H]＝409.1.
实施例356. 5-[4-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002442
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,2H),8.42(s,1H),3.31-3.24(m,1H),2.58(s,3H),2.24-2.04(m,2H),1.93(br s,2H),1.54(s,3H),1.04-0.86(m,4H).[M+H]＝411.1.
实施例357. 5-[4-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002443
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.33(s,2H),5.03(br s,1H),4.52(d,J＝12.2Hz,2H),4.29-3.57(m,2H),3.54-3.02(m,21H),2.55(s,3H),1.51(s,3H),1.37-0.89(m,4H),0.85(s,3H).[M+H]＝426.
实施例358. 5-[4-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002444
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),8.33(s,2H),4.81-4.50(m,3H),3.98(br s,1H),3.74-3.47(m,1H),3.36(br s,1H),3.19-2.97(m,1H),2.57(s,3H),1.52(s,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H),0.99-0.81(m,4H).[M+H]＝426.1.
实施例359. 5-[4-(2-氟-4-甲磺酰基苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002451
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.77-7.59(m,2H),7.26(t,J＝8.4Hz,1H),3.91(br s,4H),3.35(d,J＝1.6Hz,3H),3.12(s,3H),2.60(s,3H),1.54(s,3H),1.00-0.85(m,4H).[M+H]＝487.9.
实施例360. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002452
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,2H),8.40(s,1H),3.22(tt,J＝4.0,11.6Hz,1H),2.57(s,3H),2.33(s,3H),2.17-2.03(m,2H),1.92(br s,2H),1.54(s,3H),1.02-0.93(m,2H),0.93-0.84(m,2H).[M+H]＝407.1.
实施例361. 5-[3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002453
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.24(td,J＝7.5,15.2Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),6.88-6.75(m,2H),4.11-3.88(m,1H),3.87-3.72(m,5H),3.69-3.36(m,2H),2.58(d,J＝13.9Hz,3H),2.52-2.02(m,2H),1.53(s,3H),1.00-0.86(m,4H).[M+H]＝407.09.
实施例362. 5-[4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002461
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.08(d,J＝6.4Hz,1H),7.28(s,1H),4.07-3.68(m,8H),2.54(s,3H),1.51(s,3H),0.92-0.69(m,4H).[M+H]＝446.0.
实施例363.N'-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-碳酰肼.
Figure BDA0002601102310002462
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,3H),2.81(s,3H),1.54(s,3H),1.06-0.83(m,4H).[M+H]＝358.0.
实施例364. 5-[4-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002463
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.73-2.96(m,7H),2.54(s,3H),2.15-2.04(m,2H),2.07(br s,2H),1.98-1.74(m,2H),1.52(s,3H),0.93-0.69(m,4H).[M+H]＝423.1.
实施例365. 5-[4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002471
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.16(s,1H),8.09(s,1H),4.59(br s,3H),3.96(s,3H),3.29-2.97(m,3H),2.53(br s,3H),2.16-1.68(m,4H),1.53(s,3H),0.96-0.70(m,4H).[M+H]＝423.0.
实施例366. 5-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002472
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.17(d,J＝2.7Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),4.79-3.98(m,2H),3.87(s,3H),3.23-2.85(m,2H),2.54(br s,3H),2.15-1.64(m,4H),1.52(s,3H),0.98-0.62(m,4H).[M+H]＝422.1.
实施例367. 5-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002473
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(br s,1H),7.72-7.48(m,1H),7.00-6.80(m,1H),6.70-6.58(m,1H),4.05-3.76(m,7H),3.72-3.50(m,1H),2.56(br s,3H),2.46-2.20(m,2H),1.50(s,3H),0.86(s,4H).[M+H]＝408.03.
实施例368. 5-[4-(4-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002481
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,J＝5.6Hz,1H),8.45(s,1H),7.36(d,J＝5.5Hz,1H),3.21(tt,J＝3.7,11.4Hz,1H),2.63-2.56(m,3H),2.19(quin,J＝6.3Hz,1H),2.10(d,J＝11.4Hz,2H),1.92(br s,2H),1.55(s,3H),1.30-1.17(m,4H),1.06-0.91(m,4H).[M+H]＝433.03.
实施例369. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(4-丙基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002482
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝5.3Hz,1H),8.41(s,1H),7.25(d,J＝5.1Hz,1H),3.23(tt,J＝3.8,11.4Hz,2H),2.83-2.72(m,2H),2.58(s,3H),2.08(br s,2H),1.96(br s,2H),1.79(sxt,J＝7.5Hz,2H),1.61-1.49(m,3H),1.05-0.85(m,7H).[M+H]＝435.04.
实施例370. 5-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002483
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,2H),8.40(s,1H),3.95(s,3H),3.21(tt,J＝3.8,11.5Hz,1H),2.57(s,3H),2.08(br s,2H),1.91(br s,2H),1.54(s,3H),1.01-0.85(m,4H).[M+H]＝423.05.
实施例371.N-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002491
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.87-6.82(m,2H),3.75(s,3H),2.98(s,2H),2.32-2.28(m,3H),1.54(s,3H),1.02-0.89(m,8H).[M+H]＝407.04.
实施例372. 5-[3-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002492
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.63(dd,J＝8.1,12.7Hz,1H),7.52-7.27(m,2H),4.09-3.56(m,5H),2.59(d,J＝7.7Hz,3H),2.50-2.12(m,2H),1.51(s,3H),0.99-0.80(m,4H).[M+H]＝458.10.
实施例373. 5-[3-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002493
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71-8.46(m,1H),8.36(s,1H),8.01-7.84(m,1H),7.43-7.23(m,1H),4.08-3.88(m,2H),3.86-3.53(m,3H),2.56(br s,3H),2.51-2.13(m,2H),1.52(s,3H),0.96-0.80(m,4H).[M+H]＝458.10.
实施例374.N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002501
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.85(br s,1H),4.69-4.50(m,2H),2.67(s,3H),1.52(s,3H),1.47(d,J＝2.0Hz,6H),0.96-0.87(m,4H).[M+H]＝321.20.
实施例375. 1'-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰 基}-1,2-二氢螺[吲哚-3,3'-哌啶]-2-酮.
Figure BDA0002601102310002502
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52-8.25(m,1H),7.46-6.74(m,5H),4.63(br s,1H),4.18-3.38(m,4H),2.55(br s,2H),2.42(s,2H),2.29-1.90(m,3H),1.69(br s,1H),1.61(br s,2H),1.57(s,2H),1.22(br s,1H),1.14-0.82(m,4H).[M+H]＝432.3.
实施例376. 1-甲基-1'-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶- 5-羰基}-1,2-二氢螺[吲哚-3,3'-哌啶]-2-酮.
Figure BDA0002601102310002503
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59-8.21(m,1H),7.66-6.82(m,5H),4.57(br s,1H),4.10(br s,1H),3.97-3.70(m,1H),3.69-3.57(m,1H),3.39(d,J＝19.2Hz,1H),2.97(br s,1H),2.54(br s,2H),2.40(s,2H),2.20(br s,1H),1.91(d,J＝12.3Hz,1H),1.74-1.51(m,5H),1.36-1.16(m,1H),1.13-0.85(m,4H).[M+H]＝446.3.
实施例377. 1'-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰 基}-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,3'-吡咯烷]-4'-甲腈.
Figure BDA0002601102310002511
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(br s,1H),8.33(br s,1H),7.47-6.82(m,5H),4.44-3.71(m,11H),2.59(br s,1H),2.45(br s,2H),1.49(s,3H),0.80(d,J＝5.7Hz,4H).[M+H]＝443.3.
实施例378. 5-({2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基}羰基)-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002512
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(br s,3H),4.33(br s,1H),3.87(br s,4H),3.04(br s,2H),2.55(br s,4H),2.14(br s,1H),1.56(s,3H),1.03-0.81(m,4H).[M+H]＝419.3.
实施例379. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-({3H-螺[2-苯并呋喃-1,3'-哌啶]- 1'-基}羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002513
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.56-6.94(m,4H),5.23(brs,1H),4.84-4.38(m,1H),4.33-3.75(m,1H),3.73-3.37(m,2H),3.26-3.00(m,1H),2.42(br s,3H),2.16(brs,2H),2.01-1.67(m,2H),1.58(s,3H),1.13-0.81(m,4H).[M+H]＝419.3.
实施例380. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-({3H-螺[2-苯并呋喃-1,3'-吡咯烷]- 1'-基}羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002521
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(br s,1H),7.45-7.23(m,4H),5.32-4.97(m,2H),4.22-3.70(m,4H),2.60(d,J＝19.8Hz,3H),2.47(d,J＝10.1Hz,1H),2.37-2.17(m,1H),1.55(s,3H),1.09-0.84(m,4H).[M+H]＝405.3.
实施例381. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-羰基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002522
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.56(s,2H),8.43(s,1H),3.91(br s,4H),3.47(br s,4H),2.60(s,3H),1.53(s,3H),0.99-0.86(m,4H).[M+H]＝394.08.
实施例382. 4-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰 基}哌啶-4-基)苯甲酰胺.
Figure BDA0002601102310002523
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),3.01(t,J＝12.1Hz,1H),2.59(s,3H),2.12-1.92(m,2H),1.92-1.65(m,2H),1.55(s,3H),1.04-0.88(m,4H).[M+H]＝434.11.
实施例383. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-羰基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002531
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.48(dd,J＝1.7,8.4Hz,1H),8.39(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),3.21(t,J＝12.2Hz,1H),2.84-2.72(m,3H),2.59(s,3H),2.17-1.95(m,2H),1.84(d,J＝10.3Hz,2H),1.54(s,3H),1.00-0.83(m,4H).[M+H]＝406.10.
实施例384. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-羰基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002532
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.17-7.07(m,4H),2.94-2.80(m,1H),2.56(s,3H),2.35-2.27(m,3H),1.95(d,J＝11.4Hz,2H),1.70(br s,2H),1.54(s,3H),1.01-0.82(m,4H).[M+H]＝405.13.
实施例385. 4-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰 基}哌啶-4-基)苯甲腈.
Figure BDA0002601102310002533
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),3.04(t,J＝12.0Hz,1H),2.58(s,3H),2.12-1.90(m,2H),1.90-1.65(m,2H),1.54(s,3H),1.01-0.83(m,4H).[M+H]＝416.10.
实施例386. 6-氟-1'-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5- 羰基}-1,2-二氢螺[3,1-苯并噁嗪-4,4'-哌啶]-2-酮.
Figure BDA0002601102310002541
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.11-7.04(m,1H),6.94(dd,J＝4.6,8.8Hz,1H),4.63(br s,1H),4.76-3.39(m,4H),2.61(s,3H),2.33-2.08(m,4H),1.55(s,3H),1.07-0.83(m,4H).[M+H]＝466.0.
实施例387. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-({螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-基}羰基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002542
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.38(br s,1H),7.34(s,1H),7.29-7.16(m,2H),7.08(d,J＝4.9Hz,1H),6.88(d,J＝5.7Hz,1H),4.77-3.42(m,4H),2.63(s,3H),2.16(br s,2H),1.58(s,3H),1.45(d,J＝11.4Hz,2H),1.10-0.86(m,4H).[M+H]＝415.1.
实施例388. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-({3H-螺[2-苯并噻吩-1,4'-哌啶]- 1'-基}羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002543
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.38-7.15(m,4H),4.78-4.34(m,1H),4.24(s,2H),4.19-3.38(m,2H),3.27-3.07(m,1H),2.59(s,3H),2.26(br s,2H),2.00(d,J＝11.7Hz,2H),1.56(s,3H),1.02-0.83(m,4H).[M+H]＝435.1.
实施例389. 5-[3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002551
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.35(d,J＝15.8Hz,1H),7.25-6.88(m,3H),4.11-3.90(m,1H),3.88-3.44(m,4H),2.57(d,J＝11.0Hz,3H),2.50-1.98(m,2H),1.51(s,3H),0.97-0.82(m,4H).[M+H]＝395.08.
实施例390. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002552
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(d,J＝5.3Hz,1H),8.52-8.41(m,1H),7.31(d,J＝5.3Hz,1H),3.23(tt,J＝3.7,11.5Hz,1H),2.61(s,3H),2.57(s,3H),2.18-2.04(m,2H),1.98(br s,2H),1.59-1.53(m,3H),1.08-0.92(m,4H).[M+H]＝407.12.
实施例391. 5-[4-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002553
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),8.44(s,1H),3.27-3.17(m,1H),2.57(d,J＝15.9Hz,6H),2.32(s,3H),2.08(d,J＝10.3Hz,2H),1.96(brs,2H),1.58-1.52(m,3H),1.07-0.88(m,4H).[M+H]＝421.13.
实施例392. 1'-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰 基}-1,2-二氢螺[吲哚-3,3'-吡咯烷]-2-酮.
Figure BDA0002601102310002561
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝18.5Hz,1H),7.49-6.76(m,5H),4.40-3.83(m,4H),2.76-2.52(m,3H),2.51-2.26(m,2H),1.58(s,3H),1.22-0.84(m,4H).[M+H]＝418.1.
实施例393. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-1-羰基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002562
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),8.45(s,1H),8.43(s,1H),3.17(ddd,J＝3.6,8.1,11.7Hz,1H),2.63-2.57(m,3H),2.55(s,3H),2.01(brs,2H),1.91(br s,2H),1.55(s,3H),1.04-0.97(m,2H),0.97-0.90(m,2H).[M+H]＝407.08.
实施例394. 5-[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002563
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,2H),8.46(s,1H),4.08-3.95(m,3H),3.04-2.92(m,1H),2.61(s,3H),2.01(d,J＝12.0Hz,2H),1.89-1.69(m,2H),1.56(s,3H),1.09-0.91(m,4H).[M+H]＝423.10.
实施例395. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[3-(3-甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002571
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),7.30-6.99(m,4H),4.12-3.37(m,5H),2.59(d,J＝15.7Hz,3H),2.48-2.02(m,5H),1.54(s,3H),1.02-0.84(m,4H).[M+H]＝391.09.
实施例396. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{3-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羰 基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002572
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.75-7.47(m,4H),4.20-3.50(m,5H),2.59(d,J＝13.1Hz,3H),2.54-2.08(m,2H),1.53(s,3H),1.00-0.83(m,4H).[M+H]＝445.05.
实施例397. 5-[3-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002573
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.04-6.83(m,3H),4.14-3.35(m,5H),2.58(d,J＝15.0Hz,3H),2.48-2.01(m,8H),1.53(s,3H),1.02-0.83(m,4H).[M+H]＝405.11.
实施例398. 5-[3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002581
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.39-7.11(m,1H),6.70(brs,3H),5.23-4.98(m,1H),4.10-3.61(m,4H),2.55(br s,3H),2.28(br s,2H),1.51(s,3H),0.87(d,J＝16.5Hz,4H).[M+H]＝411.06.
实施例399. 5-[3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002582
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.14-6.78(m,4H),5.18-4.92(m,1H),4.09-3.64(m,4H),2.56(br s,3H),2.27(br s,2H),1.51(s,3H),0.95-0.81(m,4H).[M+H]＝411.07.
实施例400.N-(1-环丙基乙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002583
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),8.26(d,J＝7.7Hz,1H),3.57-3.43(m,1H),2.69(s,3H),1.51(s,3H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H),1.10-0.99(m,1H),0.95-0.83(m,4H),0.65-0.47(m,2H),0.45-0.26(m,2H).[M+H]＝315.06.
实施例401.N-(1-环丙基丙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002591
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.26(d,J＝8.6Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),2.71(s,3H),1.91-1.68(m,2H),1.53(s,3H),1.10-0.96(m,4H),0.95-0.86(m,4H),0.72-0.61(m,1H),0.58-0.47(m,1H),0.44-0.33(m,2H).[M+H]＝329.05.
实施例402. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(1-甲基环丙基)乙基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002592
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),3.82-3.69(m,1H),2.70(s,3H),1.51(s,3H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H),1.14(s,3H),0.99-0.87(m,4H),0.70-0.62(m,1H),0.55-0.46(m,1H),0.42-0.29(m,2H).[M+H]＝329.05.
实施例403. 5-{10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2,4,6-三烯-10-羰基}-6-甲基- N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002593
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.52-6.97(m,4H),4.73(brs,1H),3.81(brs,2H),3.16(br s,2H),2.58-2.41(m,1H),2.37(dd,J＝5.1,10.3Hz,2H),2.14(d,J＝10.5Hz,1H),1.47(s,3H),0.77(br s,4H).[M+H]＝389.1.
实施例404. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(丙-2-基)-1H-吡唑-1-羰基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002601
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.27(s,1H),7.84(s,1H),3.01-2.91(m,1H),2.49(s,3H),1.52-1.47(m,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H),0.88-0.80(m,4H).[M+H]＝340.06.
实施例405. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(4-苯基-1H-吡唑-1-羰基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002602
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.42(s,1H),8.31(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,2H),7.50-7.40(m,2H),7.38-7.33(m,1H),2.55(s,3H),1.50(s,3H),0.91-0.79(m,4H).[M+H]＝374.05.
实施例406. 5-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002603
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.42(s,1H),8.24(s,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),3.83(s,3H),2.54(s,3H),1.50(s,3H),0.92-0.79(m,4H).[M+H]＝404.06.
实施例407. 5-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002611
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(d,J＝2.9Hz,1H),8.45(s,1H),7.95-7.88(m,2H),7.23-7.15(m,2H),7.13(d,J＝2.9Hz,1H),2.60(s,3H),1.44(s,3H),0.84-0.75(m,4H).[M+H]＝392.05.
实施例408. 6-甲基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-羰基)-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002612
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.25(s,1H),7.75(s,1H),2.49(s,3H),2.18(s,3H),1.49(s,3H),0.91-0.82(m,4H).[M+H]＝312.03.
实施例409. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(三甲基-1H-吡唑-1-羰基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002613
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),2.56(s,3H),2.39(s,3H),2.19(s,3H),2.02(s,3H),1.49(s,3H),0.83(s,4H).[M+H]＝340.06.
实施例410. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(1H-吡唑-1-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧 啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002614
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(d,J＝2.9Hz,1H),8.44(s,1H),7.91(d,J＝1.2Hz,1H),6.72(dd,J＝1.5,2.8Hz,1H),2.51(s,3H),1.51(s,3H),0.91-0.83(m,4H).[M+H]＝298.05.
实施例411. 5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002621
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),6.27(s,1H),2.63(s,3H),2.42-2.40(m,3H),2.26-2.17(m,3H),1.49(s,3H),0.85(s,4H).[M+H]＝326.05.
实施例412. 5-[4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002622
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(s,1H),8.40(s,1H),8.29(s,1H),7.38-7.31(m,1H),7.31-7.24(m,2H),6.92(dd,J＝1.9,8.0Hz,1H),3.86(s,3H),2.53(s,3H),1.50(s,3H),0.92-0.76(m,4H).[M+H]＝404.05.
实施例413. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(1-甲基环丙基)甲基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002623
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.31(br s,1H),2.74(s,3H),1.52(s,3H),1.16(s,4H),1.05-0.93(m,5H),0.58-0.54(m,2H),0.41-0.36(m,2H).[M+H]＝315.07.
实施例414. 5-{3-[(4-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002631
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42-8.37(m,1H),7.38-7.12(m,2H),7.10-6.89(m,2H),3.89-3.52(m,3H),3.47-3.34(m,1H),3.47-3.34(m,1H),2.93-2.58(m,3H),2.54(d,J＝5.3Hz,3H),2.20-1.96(m,1H),1.75(dd,J＝9.7,16.8Hz,1H),1.52(s,3H),1.01-0.82(m,4H).[M+H]＝409.10.
实施例415. 5-[3,5-二甲基-4-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-1-羰基]-6-甲基-N- (1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002632
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,2H),4.34(s,3H),2.74(s,4H),2.38(s,4H),2.35(s,4H),1.50(s,4H),0.81(s,6H).[M+H]＝425.13.
实施例416. 6-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002633
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),7.55(d,J＝2.3Hz,1H),6.62(d,J＝2.3Hz,1H),3.86(s,3H),2.76(s,3H),1.53(s,3H),1.01-0.87(m,4H).[M+H]＝326.99.
实施例417.N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002641
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.62(s,1H),3.82(s,3H),2.82(s,3H),2.29(s,3H),1.52(s,3H),1.02-0.92(m,4H).[M+H]＝341.00.
实施例418. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(三甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002642
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),3.78(s,3H),2.85(s,3H),2.24(s,3H),2.17(s,3H),1.52(s,3H),1.01-0.92(m,4H).[M+H]＝355.07.
实施例419. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4- 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002643
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,1H),8.46(d,J＝4.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.03-7.92(m,3H),7.32(ddd,J＝1.5,5.1,6.8Hz,1H),2.79(s,3H),1.54(s,3H),1.01-0.86(m,4H).[M+H]＝390.28.
实施例420.N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-4-[(1- 甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002651
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),4.22(t,J＝5.2Hz,2H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H),3.31(s,3H),2.83(s,3H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),1.51(s,3H),0.99-0.86(m,4H).[M+H]＝399.02.
实施例421. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H- 吡唑-4-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002652
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.74(s,1H),4.64(t,J＝5.9Hz,2H),3.93(br s,4H),3.73(t,J＝6.0Hz,2H),3.60-3.33(m,4H),2.72(s,3H),1.51(s,3H),0.91-0.81(m,4H).[M+H]＝426.23.
实施例422. 5-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002653
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.68-7.60(m,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),4.79-3.97(m,1H),3.92(s,3H),3.33(td,J＝1.6,3.2Hz,13H),3.09-2.95(m,1H),2.58(s,3H),2.03(br s,2H),1.87(br s,2H),1.54(s,3H),1.06-0.82(m,4H).[M+H]＝422.2.
实施例423. 5-[4-(5-甲氧基-4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲 基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002661
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.29(s,1H),4.01-3.92(m,3H),3.16(tt,J＝3.7,11.5Hz,1H),2.57(s,3H),2.46(s,3H),2.15-1.79(m,4H),1.55(s,3H),1.02-0.83(m,4H).[M+H]＝436.95.
实施例424. 2-(4-氟苯基)-7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d] 嘧啶-5-羰基}-3H,4H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
Figure BDA0002601102310002662
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.06(br s,2H),7.27(t,J＝8.7Hz,2H),4.70(br s,2H),4.17-3.71(m,2H),2.73(br s,2H),2.60(s,3H),1.49(s,3H),0.95-0.82(m,4H).[M+H]＝474.97.
实施例425. 2-(甲氧基甲基)-7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羰基}-3H,4H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
Figure BDA0002601102310002663
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),4.61(br s,2H),4.35(s,2H),3.90(br s,2H),3.45(s,3H),2.67(br s,2H),2.57(s,3H),1.48(s,3H),0.94-0.82(m,4H).[M+H]＝425.30.
实施例426. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(6-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002671
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),7.93-7.82(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),2.84(s,3H),2.57(s,3H),1.54(s,3H),1.03-0.92(m,4H).[M+H]＝338.31.
实施例427. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(4-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002672
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),8.28(d,J＝6.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.36(d,J＝5.7Hz,1H),2.82(s,3H),2.57(s,3H),1.53(s,3H),1.02-0.89(m,4H).[M+H]＝338.34.
实施例428. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(3-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002673
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),8.22(d,J＝5.3Hz,1H),8.01(d,J＝7.3Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),2.91(s,3H),2.45(s,3H),1.54(s,3H),1.05-0.93(m,4H).[M+H]＝338.32.
实施例429.N-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002681
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),8.11(s,1H),7.72(s,1H),4.35-4.29(m,2H),3.75(t,J＝5.1Hz,2H),3.34(s,3H),2.80(s,3H),1.55(s,3H),1.12-1.01(m,4H).[M+H]＝371.36.
实施例430.N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002682
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),2.67(s,3H),2.53(s,1H),2.23(s,6H),1.54(s,3H),1.02-0.86(m,4H).[M+H]＝313.2.
实施例431. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶- 1-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002683
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.09(s,2H),8.40(s,1H),4.72-3.86(m,2H),3.56-3.34(m,3H),2.57(s,3H),2.18(br s,2H),2.09-1.82(m,2H),1.54(s,3H),1.00-0.86(m,4H).[M+H]＝461.39.
实施例432.N-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002691
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.43(s,1H),3.84(s,3H),2.79(s,3H),2.01(s,3H),1.51(s,3H),0.98-0.85(m,4H).[M+H]＝341.34.
实施例433.N-(二甲基-1,3-噻唑-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002692
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),2.94(s,3H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.57(s,3H),1.05-1.00(m,2H),0.99-0.95(m,2H).[M+H]＝358.31.
实施例434. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(6-甲基哒嗪-3-基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002693
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝8.7Hz,1H),8.42(s,1H),7.94-7.88(m,1H),2.82(s,3H),2.73(s,3H),1.53(s,3H),1.01-0.88(m,4H).[M+H]＝339.33.
实施例435. 6-甲基-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002701
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),8.35(s,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),3.92(s,3H),2.77(s,3H),1.50(s,3H),0.92-0.79(m,4H).[M+H]＝327.33.
实施例436.N-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002702
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.04(dd,J＝3.3,8.9Hz,1H),7.57(t,J＝8.9Hz,1H),2.79(s,3H),2.47(d,J＝2.8Hz,3H),1.52(s,3H),0.99-0.86(m,4H).[M+H]＝356.33.
实施例437. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(6-甲基吡嗪-2-基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002703
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),8.42(s,1H),8.31(s,1H),2.79(s,3H),2.54(s,3H),1.53(s,3H),1.04-0.87(m,4H).[M+H]＝339.34.
实施例438. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002711
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.24(s,1H),7.94-7.87(m,2H),2.81(s,3H),2.40(s,3H),1.53(s,3H),1.01-0.88(m,4H).[M+H]＝338.32.
实施例439.N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002712
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),6.43(s,1H),3.74(s,3H),2.75(s,3H),2.32(s,3H),1.52(s,3H),0.98-0.85(m,4H).[M+H]＝341.20.
实施例440.N-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002713
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.2Hz,1H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),3.76(t,J＝5.2Hz,2H),3.35(s,3H),2.80(s,3H),1.55(s,3H),1.07-0.93(m,4H).[M+H]＝371.37.
实施例441.N-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002721
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.41(s,1H),2.79(s,3H),2.54(d,J＝5.5Hz,6H),1.53(s,3H),1.00-0.88(m,4H).[M+H]＝353.35.
实施例442.N-(二甲基-1,3-噁唑-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002722
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),2.88(s,3H),2.25(s,3H),2.14(s,3H),1.55(s,3H),1.12-0.95(m,4H).[M+H]＝342.32.
实施例443. 6-甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002723
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),6.61(d,J＝1.0Hz,1H),2.95(s,3H),2.33(s,3H),1.57(s,3H),1.07-0.95(m,4H).[M+H]＝344.29.
实施例444. 4-(6-氟吡啶-2-基)-1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羰基}哌啶-4-甲腈.
Figure BDA0002601102310002731
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.06(q,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝2.2,7.5Hz,1H),7.10(dd,J＝2.7,8.2Hz,1H),4.35(br s,2H),3.50(br s,2H),2.59(s,3H),2.28(br s,4H),1.54(s,3H),1.02-0.79(m,4H).[M+H]＝435.4.
实施例445. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002732
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),6.62(d,J＝2.2Hz,1H),4.47(spt,J＝6.6Hz,1H),2.77(s,3H),1.52(s,3H),1.50(d,J＝6.7Hz,6H),1.00-0.84(m,4H).[M+H]＝355.38.
实施例446.N-[1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002733
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.35(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(dd,J＝8.3,11.1Hz,1H),7.44(td,J＝4.0,8.2Hz,1H),7.08(d,J＝2.8Hz,1H),2.80(s,3H),1.54(s,3H),1.00-0.87(m,4H).[M+H]＝408.36.
实施例447.N-[1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002741
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,1H),8.39(s,1H),8.37(d,J＝4.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.92-7.84(m,1H),7.47(td,J＝4.1,8.2Hz,1H),2.79(s,3H),1.54(s,3H),1.00-0.87(m,4H).[M+H]＝408.36.
实施例448. 6-甲基-N-[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002742
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),4.69(s,2H),2.75(s,3H),2.35(d,J＝1.1Hz,3H),1.53(s,3H),1.00-0.81(m,4H).[M+H]＝342.3.
实施例449.N-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002743
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.45(s,1H),7.15(d,J＝5.1Hz,1H),4.70(s,2H),4.03(s,3H),2.86(s,3H),1.53(s,3H),1.03-0.89(m,4H).[M+H]＝369.4.
实施例450. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲 基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002751
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),8.38(s,1H),8.15(dd,J＝2.1,8.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),4.84(s,2H),2.81(s,3H),1.52(s,3H),0.96-0.82(m,4H).[M+H]＝406.4.
实施例451. 6-甲基-N-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002752
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.32(d,J＝1.5Hz,1H),2.87(s,3H),2.21(d,J＝1.2Hz,3H),1.54(s,3H),1.07-1.02(m,2H),0.96-0.92(m,2H).[M+H]＝328.20.
实施例452. 6-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002753
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),2.85(s,3H),2.40(s,3H),1.53(s,3H),1.09-0.90(m,4H).[M+H]＝329.30.
实施例453. 6-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002761
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.64(s,1H),2.80(s,3H),2.70(s,3H),1.55(s,3H),1.03-0.96(m,2H),0.96-0.90(m,2H).[M+H]＝344.22.
实施例454. 6-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002762
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),2.90(s,3H),2.53(s,3H),1.56(s,3H),0.97(d,J＝19.4Hz,4H).[M+H]＝345.18.
实施例455. 6-甲基-5-{4-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-N- (1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002763
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),8.41(s,1H),5.03-4.87(m,2H),4.02(br s,2H),3.01-2.92(m,2H),2.59(s,3H),2.54-2.49(m,3H),1.48(s,3H),0.96-0.83(m,4H).[M+H]＝379.40.
实施例456. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡 唑-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002771
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.16(s,1H),7.69(s,1H),4.51-4.38(m,1H),4.08(dd,J＝2.6,10.7Hz,2H),3.59(dt,J＝2.9,11.5Hz,2H),2.75(s,3H),2.16-2.01(m,4H),1.53(s,3H),1.01-0.88(m,4H).[M+H]＝397.38.
实施例457. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二 唑-3-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002772
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),4.88(s,2H),2.76(s,3H),1.52(s,3H),1.05-0.66(m,4H).[M+H]＝397.3.
实施例458. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002773
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.46(s,1H),7.33(d,J＝5.3Hz,1H),4.82(s,2H),2.90(s,3H),2.57(s,3H),1.54(s,3H),1.05-0.91(m,4H).[M+H]＝353.4.
实施例459.N-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002781
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),7.23(s,1H),4.78(s,2H),2.92(s,3H),2.52(s,6H),1.53(s,3H),1.04-0.86(m,4H).[M+H]＝367.4.
实施例460. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002782
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.54(s,1H),8.39(s,1H),4.76(s,2H),2.77(s,3H),2.58(s,3H),1.52(s,3H),1.00-0.79(m,4H).[M+H]＝353.4.
实施例461. 6-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002783
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),4.73(s,2H),2.80(s,3H),2.62(s,3H),1.54(s,3H),1.09-0.90(m,4H).[M+H]＝343.3.
实施例462. 2-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰 基}氮杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯.
Figure BDA0002601102310002784
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.29(s,2H),8.39(s,1H),4.74-4.66(m,2H),4.57(br s,2H),4.32(tt,J＝5.8,8.9Hz,1H),4.00(s,3H),2.65(s,3H),1.55(s,3H),1.02-0.84(m,4H).[M+H]＝423.4.
实施例463. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[6-(三氟甲基)-[1,2,4]*** 并[4,3-a]吡啶-3-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002791
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.34(s,1H),8.38(s,1H),7.96(d,J＝9.7Hz,1H),7.71(dd,J＝1.2,9.7Hz,1H),5.21(s,2H),2.75(s,3H),1.50(s,3H),0.89(s,4H).[M+H]＝446.3.
实施例464.N-[(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002792
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),4.68(s,2H),2.76(s,3H),2.30(tt,J＝4.8,8.3Hz,1H),1.53(s,3H),1.35-1.24(m,2H),1.22-1.13(m,2H),1.01-0.83(m,4H).[M+H]＝369.4.
实施例465. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(丙-2-基氧基)-5H,6H,7H,8H-吡 啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002793
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),8.39(s,1H),5.48(td,J＝6.2,12.4Hz,1H),4.78(br s,2H),4.18-3.60(m,2H),2.79(br s,2H),2.57(s,3H),1.47(s,3H),1.38(d,J＝6.1Hz,6H),0.84(br s,4H).[M+H]＝423.44.
实施例466. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002801
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.48(d,J＝5.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.38(brs,1H),7.56(s,1H),7.37(d,J＝5.3Hz,1H),4.81(d,J＝5.3Hz,2H),2.76(s,3H),2.57(s,3H),1.52(s,3H),0.90-0.72(m,4H).[M+H]＝352.4.
实施例467. 6-甲基-N-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002802
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(br s,1H),8.47(s,1H),7.39(s,1H),7.05(br s,1H),4.89(d,J＝5.1Hz,2H),2.75(s,3H),2.49(s,3H),1.55(s,3H),0.93-0.75(m,4H).[M+H]＝358.3.
实施例468. 6-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002803
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),4.98(s,2H),2.78(s,3H),2.76(s,3H),1.54(s,3H),1.04-0.86(m,4H).[M+H]＝359.3.
实施例469.N,6-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002811
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.99-7.11(m,2H),3.84(s,3H),3.47(s,3H),2.54-1.88(m,3H),1.54(s,3H),1.04-0.91(m,4H).[M+H]＝341.36.
实施例470.N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4- 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002812
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.64(s,1H),7.26(s,1H),5.09-4.93(m,1H),3.81(s,3H),2.20(s,3H),1.54(s,3H),1.20(d,J＝6.7Hz,6H),1.01-0.89(m,4H).[M+H]＝369.3.
实施例471. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶- 7-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002813
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),8.65(s,1H),8.46(s,1H),4.92(br s,2H),4.01(br s,2H),3.06-2.99(m,2H),2.62(s,3H),1.49(s,3H),1.01-0.92(m,4H).[M+H]＝365.38.
实施例472. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡 唑-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002821
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝4.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.33(s,1H),8.12(dt,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),5.60(s,2H),2.78(s,3H),1.54(s,3H),1.03-0.91(m,4H).[M+H]＝404.40.
实施例473. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4- 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002822
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.84(d,J＝4.8Hz,2H),8.42(s,1H),8.07(s,1H),7.43(t,J＝4.8Hz,1H),2.80(s,3H),1.55(s,3H),1.03-0.89(m,4H).[M+H]＝391.37.
实施例474. 5-{4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002823
[M+H]＝424.2.
实施例475.N-[1-(4-甲氧基苯基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002824
[M+H]＝395.2.
实施例476.N-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002831
[M+H]＝395.2.
实施例477.N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002832
[M+H]＝427.2.
实施例478.N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002833
[M+H]＝381.2.
实施例479.N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002841
[M+H]＝381.2.
实施例480.N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002842
[M+H]＝381.2.
实施例481. 5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002843
[M+H]＝424.2.
实施例482.N-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002844
[M+H]＝381.2.
实施例483.N-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002851
[M+H]＝385.2.
实施例484.N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002852
[M+H]＝369.2.
实施例485.N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002853
[M+H]＝369.2.
实施例486.N-[1-(2,5-二氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002854
[M+H]＝387.2.
实施例487.N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002861
[M+H]＝383.2.
实施例488.N-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002862
[M+H]＝401.2.
实施例489.N-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002863
[M+H]＝395.2.
实施例490.N-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002864
[M+H]＝381.2.
实施例491.N-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002871
[M+H]＝427.2.
实施例492.N-{[3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002872
[M+H]＝422.2.
实施例493.N-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)甲基]-6-甲基-4- [(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002873
[M+H]＝425.2.
实施例494.N-{[3-(2-氟苯基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002874
[M+H]＝422.2.
实施例495.N-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002881
[M+H]＝397.2.
实施例496. 5-{3-[(2-氟苯基)甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002882
[M+H]＝411.2.
实施例497. 5-{3-[(3-氟苯基)甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002884
[M+H]＝411.2.
实施例498.N-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲 基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002883
[M+H]＝410.2.
实施例499. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[(1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-3-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002891
[M+H]＝343.1.
实施例500.N-[(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002892
[M+H]＝369.2.
实施例501.N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002893
[M+H]＝389.1.
实施例502.N-[1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002894
[M+H]＝395.2.
实施例503.N-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002901
[M+H]＝373.2.
实施例504.N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002902
[M+H]＝373.2.
实施例505.N-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002903
[M+H]＝373.2.
实施例506. 5-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002904
[M+H]＝395.2.
实施例507.N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002911
[M+H]＝389.1.
实施例508.N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(丙- 2-烯-1-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002912
[M+H]＝407.2.
实施例509.N-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002913
[M+H]＝411.2.
实施例510.N-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002914
[M+H]＝413.3.
实施例511. 7-甲氧基-1-甲基-2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇.
Figure BDA0002601102310002921
[M+H]＝423.3.
实施例512. 5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002922
[M+H]＝397.2.
实施例513.N-[1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002923
[M+H]＝385.2.
实施例514.N-[2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002924
[M+H]＝422.3.
实施例515.N-[(1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002931
[M+H]＝387.2.
实施例516.N-[(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002932
[M+H]＝419.2.
实施例517. 5-[4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002933
[M+H]＝421.3.
实施例518.N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002934
[M+H]＝371.2.
实施例519. 5-[4-(46-二甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002941
[M+H]＝453.3.
实施例520. 6-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002942
[M+H]＝313.2.
实施例521. 5-[4-(4-氟-2-甲磺酰基苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002943
[M+H]＝488.2.
实施例522. 5-[4-(2-氟-4-甲磺酰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002944
[M+H]＝502.2.
实施例523. 5-[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002951
[M+H]＝455.2.
实施例524.N-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
[M+H]＝381.3.
实施例525.N-[(4-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002953
[M+H]＝385.2.
实施例526.N-[(3-氯-5-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002954
[M+H]＝389.2.
实施例527. 5-(7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002961
[M+H]＝381.2.
实施例528.N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002962
[M+H]＝381.2.
实施例529. 5-[3-(3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002963
[M+H]＝396.2.
实施例530. 5-[4-(6-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002964
[M+H]＝440.3.
实施例531. 5-氟-2-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶- 5-羰基}哌啶-4-基)-N-(丙-2-基)嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002971
[M+H]＝468.3.
实施例532. 5-[3-(6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002972
[M+H]＝396.3.
实施例533.N-[(5-氰基-2-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002973
[M+H]＝380.2.
实施例534.N-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002974
[M+H]＝389.1.
实施例535. 5-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002981
[M+H]＝428.2.
实施例536. 5-[3-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002982
[M+H]＝410.2.
实施例537.N-[1-(4-氟苯基)丙-2-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002983
[M+H]＝383.2.
实施例538.N-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002984
[M+H]＝425.2.
实施例539.N-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002991
[M+H]＝387.2.
实施例540.N-[2-(5-氯-2-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002992
[M+H]＝403.2.
实施例541. 5-{4-[(3-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310002993
[M+H]＝424.2.
实施例542.N-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310002994
[M+H]＝411.2.
实施例543.N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003001
[M+H]＝411.2.
实施例544.N-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003002
[M+H]＝403.2.
实施例545.N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003003
[M+H]＝411.2.
实施例546.N-[1-(3,5-二氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003004
[M+H]＝387.2.
实施例547.N-[(2-氟-6-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003011
[M+H]＝385.2.
实施例548.N-[1-(4-氟苯基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003012
[M+H]＝383.2.
实施例549.N-[(5-氯-2,4-二氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003013
[M+H]＝407.1.
实施例550.N-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003014
[M+H]＝369.2.
实施例551.N-[(2-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003021
[M+H]＝401.2.
实施例552.N-[(2-乙氧基-6-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003022
[M+H]＝399.2.
实施例553.N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003023
[M+H]＝369.2.
实施例554.N-[(5-氟-2-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003024
[M+H]＝369.2.
实施例555.N-[1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003031
[M+H]＝411.2.
实施例556.N-[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003032
[M+H]＝411.2.
实施例557.N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003033
[M+H]＝397.2.
实施例558.N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003034
[M+H]＝411.2.
实施例559.N-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003041
[M+H]＝385.2.
实施例560.N-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003042
[M+H]＝381.2.
实施例561.N-[(5-氯-2-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003043
[M+H]＝389.1.
实施例562.N-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003044
[M+H]＝369.2.
实施例563. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003051
[M+H]＝391.2.
实施例564.N-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003052
[M+H]＝389.1.
实施例565. 5-[2-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003053
[M+H]＝409.2.
实施例566. 5-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003061
[M+H]＝407.2.
实施例567. 5-[2-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003062
[M+H]＝421.6.
实施例568.N-[3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003063
[M+H]＝423.2.
实施例569.N-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003064
[M+H]＝408.2.
实施例570.N-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003071
[M+H]＝406.2.
实施例571.N-{[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003072
[M+H]＝421.2.
实施例572.N-{[1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003073
[M+H]＝421.2.
实施例573.N-(3-羟基丙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003074
[M+H]＝425.2.
实施例574.N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(3-羟基丙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003081
[M+H]＝413.2.
实施例575.N-[(6-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环 丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003082
[M+H]＝409.2.
实施例576. 5-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003083
[M+H]＝425.2.
实施例577. 5-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003084
[M+H]＝425.2.
实施例578.N-(2-羟基乙基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003091
[M+H]＝411.3.
实施例579.N-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环 丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003092
[M+H]＝425.3.
实施例580.N-(2-甲氧基乙基)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环 丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003093
[M+H]＝425.2.
实施例581.N-[1-(2-甲氧基苯基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003101
[M+H]＝395.3.
实施例582.N-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003102
[M+H]＝421.3.
实施例583.N-[2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基 环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003103
[M+H]＝423.3.
实施例584.N-[(7-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环 丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003104
[M+H]＝422.2.
实施例585.N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003111
[M+H]＝385.2.
实施例586.N-{2-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]乙基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003112
[M+H]＝413.3.
实施例587. 5-[2-(3-氟苯基)氮杂环庚烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基) 呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003113
[M+H]＝423.3.
实施例588.N-{[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003121
[M+H]＝424.3.
实施例589. 5-[3-(2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003122
[M+H]＝409.3.
实施例590. 5-[3-(3-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003123
[M+H]＝409.3.
实施例591.N-乙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003124
[M+H]＝395.3.
实施例592.N-{[3-甲氧基-4-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环 丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003131
[M+H]＝425.3.
实施例593.N-{[1-(3-氟苯基)环戊基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003132
[M+H]＝423.3.
实施例594.N-{[1-(2-氟苯基)环戊基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003133
[M+H]＝423.3.
实施例595.N-[1-(4-乙氧基-3-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003134
[M+H]＝413.3.
实施例596.N-{[3-(3-氟苯基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003141
[M+H]＝422.3.
实施例597.N-[1-(3,4-二甲氧基苯基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003142
[M+H]＝425.3.
实施例598.N-[1-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003143
[M+H]＝409.3.
实施例599.N-[2-羟基-3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003144
[M+H]＝427.3.
实施例600. 5-(10-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-1,5-苯并氧杂吖辛因-5-羰基)-6- 甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003151
[M+H]＝423.2.
实施例601.N-乙基-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003152
[M+H]＝395.2.
实施例602.N-乙基-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003153
[M+H]＝425.2.
实施例603.N-环丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003154
[M+H]＝407.2.
实施例604.N-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003161
[M+H]＝397.2.
实施例605.N-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003162
[M+H]＝425.3.
实施例606.N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(丙- 2-炔-1-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003163
[M+H]＝405.3.
实施例607.N-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(丙-2- 炔-1-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003164
[M+H]＝393.2.
实施例608.N-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003171
[M+H]＝415.2.
实施例609.N-乙基-N-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003172
[M+H]＝383.3.
实施例610.N-[(2-氯-4,5-二氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003173
[M+H]＝407.2.
实施例611.N-[(2-氟-5-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003174
[M+H]＝369.2.
实施例612.N-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003181
[M+H]＝407.2.
实施例613.N-[1-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003182
[M+H]＝381.2.
实施例614.N-[(2-氟-5-硝基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003183
[M+H]＝400.2.
实施例615.N-[(1R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003184
[M+H]＝371.2.
实施例616.N-乙基-N-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003191
[M+H]＝383.2.
实施例617.N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003192
[M+H]＝425.2.
实施例618.N-[1-(4-氟苯基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003193
[M+H]＝383.2.
实施例619.N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003194
[M+H]＝381.2.
实施例620. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4- 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003201
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.82-7.73(m,1H),2.79(s,3H),1.54(s,3H),1.03-0.88(m,4H).[M+H]＝390.37.
实施例621. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003202
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.81(d,J＝7.2Hz,2H),8.44(d,J＝7.3Hz,2H),8.38(s,1H),8.17(s,1H),2.78(s,3H),1.52(s,3H),0.97-0.84(m,4H).[M+H]＝390.37.
实施例622. 5-{4-甲氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N- (1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003203
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(br s,1H),8.42(s,1H),4.99(br s,4H),4.15-3.99(m,3H),2.65(s,3H),1.49(s,3H),0.96-0.83(m,4H).[M+H]＝381.38.
实施例623. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并 [1,2-a]吡嗪-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003211
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.30(d,J＝0.98Hz,1H),6.97(s,1H),4.95(br s,2H),3.87-4.68(m,4H),2.54(s,3H),1.52(s,3H),0.75-0.83(m,4H).[M+H]＝421.4.
实施例624. 5-{3-溴-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基}-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003212
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.05(s,1H),6.97(s,1H),4.88(br s,2H),3.89-4.47(m,4H),2.53(s,3H),1.53(s,3H),0.75-0.85(m,4H).[M+H]＝431.3,433.3.
实施例625. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003213
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝5.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.39(d,J＝5.4Hz,1H),4.73(s,2H),2.86(s,3H),2.72(s,3H),1.52(s,3H),1.00-0.84(m,5H).[M+H]＝353.4.
实施例626.N-{[5-(氯二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲 基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003221
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),4.87(br s,2H),2.76(s,3H),1.52(s,3H),1.03-0.74(m,4H).[M+H]＝413.3.
实施例627. 6-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003222
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),4.85(br s,2H),2.78(s,3H),2.39(s,3H),1.52(s,3H),0.97-0.84(m,4H).[M+H]＝343.4.
实施例628. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(丙-2-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并 [3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003223
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),8.31(s,1H),5.22-4.86(m,2H),4.40-3.62(m,2H),3.30(d,J＝6.8Hz,1H),3.02(br s,2H),2.55(s,3H),1.46(s,3H),1.34-1.24(m,7H),0.74(s,5H).[M+H]＝407.4.
实施例629. 5-{4-甲氧基-5H,6H,7H,8H,9H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚三烯-7-羰 基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003224
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.40(s,1H),4.09(br s,3H),4.04-3.81(m,4H),3.32-2.93(m,4H),2.54(s,3H),1.51(s,3H),0.89(s,4H).[M+H]＝409.40.
实施例630. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-羰基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003231
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.46(d,J＝4.16Hz,1H),7.54(d,J＝7.21Hz,1H),7.20(dd,J＝4.77,7.70Hz,1H),7.08(br s,1H),4.89(br s,2H),4.06(dd,J＝6.05,12.17Hz,2H),2.94-3.08(m,2H),2.53(s,3H),1.50(s,3H),0.69-0.85(m,4H).[M+H]＝364.4.
实施例631. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003232
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(dd,J＝1.59,4.77Hz,1H),8.49(s,1H),7.47(d,J＝7.09Hz,1H),7.22(dd,J＝4.83,7.76Hz,1H),6.95(br s,1H),4.85(br s,2H),4.03(d,J＝15.89Hz,2H),3.17(t,J＝5.87Hz,2H),2.52(s,3H),1.50(s,3H),0.77(d,J＝12.59Hz,4H).[M+H]＝364.4.
实施例632. 6-甲基-5-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-羰基}-N- (1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003233
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),6.91(br s,1H),5.89(s,1H),4.84(br s,2H),4.26(t,J＝5.07Hz,2H),3.88-4.23(m,2H),2.51(s,3H),2.29(s,3H),1.52(s,3H),0.78(d,J＝15.53Hz,4H).[M+H]＝367.4.
实施例633. 6-甲基-5-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基}-N- (1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003241
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),6.61(d,J＝0.86Hz,1H),4.82(br s,2H),3.83-4.28(m,4H),2.65(s,6H),2.49(s,3H),2.16(d,J＝0.86Hz,3H),1.47(s,3H),0.70-0.79(m,4H).[M+H]＝367.4.
实施例634. 5-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003242
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.96(br s,1H),6.96(br s,1H),6.61(s,1H),4.77(br s,2H),3.94(s,3H),3.92(d,J＝1.47Hz,2H),2.95(t,J＝5.44Hz,2H),2.50(s,3H),1.51(s,3H),0.71-0.81(m,4H).[M+H]＝394.4.
实施例635. 5-(2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003243
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.31(br s,1H),6.96(br s,1H),6.65(d,J＝8.44Hz,1H),4.73(br s,2H),3.83-4.09(m,5H),3.02(br s,2H),2.50(s,3H),1.51(s,3H),0.77(d,J＝16.26Hz,4H).[M+H]＝394.4.
实施例636. 5-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}- 4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲腈.
Figure BDA0002601102310003251
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.54(m,1H),6.88(s,1H),6.54(s,1H),4.93(br s,2H),4.39(t,J＝5.20Hz,2H),3.85-4.30(m,2H),2.54(s,3H),1.52(s,3H),0.79(d,J＝6.11Hz,4H).[M+H]＝378.4.
实施例637. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羰基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003252
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),8.42(br s,1H),7.15(d,J＝5.0Hz,1H),6.94(br s,1H),4.86(br s,2H),4.22-3.68(m,2H),2.99(t,J＝5.4Hz,2H),2.51(s,3H),1.50(s,3H),0.81-0.73(m,4H).[M+H]＝364.4.
实施例638. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[1-(氧杂环己烷-4-基)-3-(三氟甲 基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003253
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),6.94(s,1H),4.88(br s,2H),4.28-4.19(m,2H),4.04(dd,J＝3.2,11.2Hz,4H),3.48(t,J＝11.7Hz,2H),2.76(t,J＝11.8Hz,1H),2.51(s,3H),1.92(dq,J＝4.0,12.4Hz,2H),1.68(d,J＝12.7Hz,2H),1.49(s,3H),0.77(d,J＝8.7Hz,4H).[M+H]＝505.5.
实施例639. 6-甲基-5-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1, 5-a]吡嗪-7-羰基]-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003261
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),4.81(s,2H),4.04(dd,J＝4.0,11.1Hz,4H),3.98-3.92(m,2H),3.48(dt,J＝1.8,11.9Hz,2H),2.67(t,J＝11.9Hz,1H),2.50(s,3H),2.35(s,3H),1.98-1.89(m,3H),1.65(d,J＝11.5Hz,2H),1.50(s,3H),0.85-0.73(m,4H).[M+H]＝451.5.
实施例640. 5-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003262
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.53(s,1H),6.87(s,1H),4.87(br s,2H),4.22-4.16(m,2H),4.10(br s,2H),2.50(s,3H),2.04(br s,1H),1.49(s,3H),0.83-0.71(m,4H).[M+H]＝353.4.
实施例641. 5-{3-溴-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-羰基}-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003271
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.49(m,1H),7.54(s,1H),6.94(br s,1H),4.78(s,2H),4.37-4.30(m,2H),4.17(br s,2H),2.53(s,3H),1.53(s,3H),0.87-0.76(m,4H).[M+H]＝431.3.
实施例642. 5-(6-氯-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003272
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.20(s,1H),7.21(s,1H),6.93(br s,1H),4.84(br s,2H),3.92(br s,2H),2.98(t,J＝5.6Hz,2H),2.51(s,3H),1.51(s,3H),0.77(d,J＝10.9Hz,4H).[M+H]＝398.3.
实施例643.N-甲氧基-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003273
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),3.65(s,3H),3.46(s,3H),2.58(s,3H),1.53(s,3H),0.99-0.82(m,4H).[M+H]＝291.3.
实施例644. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]甲 基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003281
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(s,1H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),4.76(s,2H),3.22(td,J＝7.0,13.8Hz,1H),2.88(s,3H),1.52(s,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,6H),1.04-0.85(m,4H).[M+H]＝381.4.
实施例645.N-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003282
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.10(s,1H),7.64(s,1H),3.67(td,J＝3.5,7.3Hz,1H),2.75(s,3H),1.53(s,3H),1.16-1.04(m,4H),1.01-0.87(m,4H).[M+H]＝353.36.
实施例646. 6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003283
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.63(s,1H),7.50(s,1H),4.45(s,2H),3.86(s,3H),2.67(s,3H),1.52(s,3H),1.03-0.90(m,4H).[M+H]＝341.36.
实施例647. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(嘧啶-5-基甲基)呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003284
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.89(s,2H),8.40(s,1H),4.68(s,2H),2.75(s,3H),1.53(s,3H),1.00-0.85(m,5H).[M+H]＝339.3.
实施例648.N-{5H,6H,7H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环 丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003291
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),8.43(s,1H),4.81(s,2H),3.09-2.99(m,4H),2.87(s,3H),2.22(quin,J＝7.7Hz,2H),1.54(s,3H),1.03-0.88(m,4H).[M+H]＝379.4.
实施例649. 6-甲基-N-{[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基}-4-[(1-甲基环 丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003292
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(br s,1H),8.38(s,1H),7.72(s,1H),4.92-4.88(m,2H),2.88(s,3H),2.69(s,3H),1.52(s,3H),0.95-0.82(m,4H).[M+H]＝421.4.
实施例650. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003293
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(d,J＝2.7Hz,1H),8.34(s,1H),8.18(d,J＝7.3Hz,1H),8.13(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),7.83(dd,J＝5.4,9.0Hz,1H),4.27-4.17(m,1H),4.03(d,J＝13.2Hz,2H),3.21(t,J＝11.7Hz,2H),2.66(s,3H),2.17(d,J＝11.1Hz,2H),1.78(dq,J＝4.0,11.9Hz,2H),1.51(s,3H),0.96-0.83(m,4H).[M+H]＝407.40.
实施例651. 6-甲基-N-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003301
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.02(d,J＝1.3Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),2.78(s,3H),2.66(s,3H),1.52(s,3H),0.99-0.83(m,4H).[M+H]＝378.37.
实施例652. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(嘧啶-4-基甲基)呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003302
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.18-9.12(m,1H),8.76(d,J＝5.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.28(s,1H),7.56(d,J＝5.1Hz,1H),4.74(s,2H),2.76(s,3H),1.49(s,3H),0.88-0.68(m,4H).[M+H]＝339.3.
实施例653. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(嘧啶-2-基甲基)呋喃并[2,3- d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003303
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(d,J＝5.0Hz,2H),8.51(s,1H),8.28(s,1H),7.43(t,J＝4.9Hz,1H),4.84(s,2H),2.77(s,3H),1.51(s,3H),0.86-0.67(m,4H).[M+H]＝339.2.
实施例654. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003311
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(d,J＝1.2Hz,1H),8.39(s,1H),7.44(s,1H),4.70(s,2H),2.80(s,3H),2.54(s,3H),1.50(s,3H),0.95-0.85(m,4H).[M+H]＝353.20.
实施例655. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003312
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.9Hz,2H),3.95-3.88(m,4H),3.30-3.27(m,4H),2.79(s,3H),1.54(s,3H),1.02-0.92(m,4H).[M+H]＝408.40.
实施例656. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[6-(吗啉-4-基)哒嗪-3-基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003313
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),8.27(d,J＝9.7Hz,1H),7.78(d,J＝10.1Hz,1H),3.90-3.83(m,4H),3.71-3.64(m,4H),2.78(s,3H),1.51(s,3H),0.93-0.80(m,4H).[M+H]＝410.30.
实施例657. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003321
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,2H),8.41(s,1H),3.82-3.74(m,8H),2.79(s,3H),1.52(s,3H),0.99-0.87(m,4H).[M+H]＝410.30.
实施例658. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003322
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(d,J＝1.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),3.86-3.80(m,4H),3.61-3.54(m,4H),2.78(s,3H),1.52(s,3H),1.00-0.84(m,4H).[M+H]＝410.30.
实施例659. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(4-甲基嘧啶-5-基)甲基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003323
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.95(s,1H),8.74(br s,1H),8.67(s,1H),8.38(s,1H),4.67(s,2H),2.71(s,3H),2.65(s,3H),1.50(s,3H),0.95-0.87(m,4H).[M+H]＝353.27.
实施例660. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003331
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),8.25(d,J＝1.3Hz,1H),8.16(d,J＝7.5Hz,1H),8.12(dd,J＝1.5,2.7Hz,1H),7.76(d,J＝2.7Hz,1H),4.44(d,J＝13.6Hz,2H),4.29-4.17(m,1H),3.22-3.10(m,2H),2.66(s,3H),2.16-2.06(m,2H),1.66(dq,J＝4.0,12.0Hz,2H),1.52(s,3H),0.97-0.84(m,4H).[M+H]＝408.36.
实施例661. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4- 基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003332
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.21(d,J＝0.7Hz,1H),6.40(d,J＝1.0Hz,1H),4.49(s,2H),2.79(s,3H),1.51(s,3H),0.97-0.90(m,4H).[M+H]＝355.30.
实施例662. 6-甲基-N-[(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基]-4-[(1-甲 基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003333
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),6.23(s,1H),4.44(s,2H),2.79(s,3H),2.42(s,3H),1.50(s,3H),0.96-0.87(m,4H).[M+H]＝369.20.
实施例663. 5-{4-甲氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基- N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003341
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),8.41(s,1H),4.73(br s,2H),4.09(s,3H),4.06-3.87(m,2H),3.06-2.99(m,2H),2.60(s,3H),1.48(s,3H),0.94-0.85(m,4H).[M+H]＝395.30.
实施例664. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[5-(丙-2-基)-1,3-噁唑-2- 基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003342
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),6.77(d,J＝1.0Hz,1H),4.68(s,2H),3.08-2.96(m,1H),2.73(s,3H),1.50(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H),0.95-0.84(m,4H).[M+H]＝370.32.
实施例665. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003343
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝4.5Hz,3H),8.18(d,J＝7.3Hz,1H),6.69(t,J＝4.9Hz,1H),4.73(d,J＝13.4Hz,2H),4.32-4.22(m,1H),3.26-3.17(m,2H),2.70(s,3H),2.12(dd,J＝3.0,12.8Hz,2H),1.66(dq,J＝4.0,12.0Hz,2H),1.55(s,3H),1.04-0.90(m,4H).[M+H]＝408.40.
实施例666.N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003351
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.39(s,1H),6.86(s,1H),4.63(s,2H),4.01(s,3H),2.78(s,3H),1.50(s,3H),0.90(d,J＝9.4Hz,4H).[M+H]＝369.30.
实施例667.N-[(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003352
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),6.76(s,1H),4.63(s,2H),4.03(s,3H),2.80(s,3H),2.64(s,3H),1.49(s,3H),0.95-0.83(m,4H).[M+H]＝383.30.
实施例668. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-2-羰基)呋 喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003353
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,2H),8.47(d,J＝5.14Hz,1H),7.08(br s,1H),6.93(br s,1H),4.83(br s,2H),3.97(d,J＝19.20Hz,2H),3.01(t,J＝5.44Hz,2H),2.51(s,3H),1.51(s,3H),0.77(d,J＝13.69Hz,4H).[M+H]＝364.3.
实施例669. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003361
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),8.03(ddd,J＝1.7,7.2,9.1Hz,1H),7.93(dd,J＝0.9,6.5Hz,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),6.98(t,J＝6.5Hz,1H),4.93-4.86(m,1H),4.05(dd,J＝6.6,10.9Hz,1H),3.88-3.72(m,2H),3.66(dd,J＝4.9,11.0Hz,1H),2.66(s,3H),2.61-2.49(m,1H),2.35(qd,J＝6.6,13.3Hz,1H),1.51(s,3H),0.93-0.81(m,4H).[M+H]＝393.30.
实施例670. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌啶- 4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003362
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),5.13(d,J＝11.0Hz,1H),4.39-4.20(m,2H),3.57-3.33(m,2H),2.65(s,3H),2.58(s,3H),2.22(br s,2H),1.68(d,J＝13.3Hz,2H),1.51(s,3H),0.91-0.80(m,4H).[M+H]＝422.40.
实施例671. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶- 4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003363
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(s,1H),5.09(br s,1H),4.40-4.14(m,2H),3.60-3.33(m,2H),2.64(s,3H),2.48(s,3H),2.22(d,J＝12.2Hz,2H),1.69(d,J＝10.5Hz,2H),1.50(s,3H),0.91-0.79(m,4H).[M+H]＝422.40.
实施例672.N-[1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003371
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),8.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.90(s,1H),5.11(d,J＝12.7Hz,1H),4.39-4.20(m,2H),3.46(t,J＝12.5Hz,1H),3.28(br s,1H),2.64(s,3H),2.56(s,3H),2.44(s,3H),2.29-2.12(m,2H),1.68(t,J＝12.5Hz,2H),1.51(s,3H),0.90-0.80(m,4H).[M+H]＝436.40.
实施例673. 6-甲基-N-[(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-4-[(1-甲 基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003372
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.95(s,1H),4.39(s,2H),2.70(s,3H),2.46(s,3H),1.50(s,3H),0.97-0.85(m,4H).[M+H]＝369.30.
实施例674.N-{[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003373
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.76(s,1H),8.60(d,J＝5.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.37(s,1H),7.95(s,1H),7.78(s,1H),7.60(d,J＝5.1Hz,1H),4.78(s,2H),2.78(s,3H),1.48(s,3H),0.88-0.81(m,4H).[M+H]＝404.30.
实施例675. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基] 甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003381
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.96(d,J＝6.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.05(dd,J＝1.2,6.6Hz,1H),4.69(s,2H),3.91-3.83(m,4H),3.71-3.64(m,4H),2.77(s,3H),1.49(s,3H),0.90-0.82(m,4H).[M+H]＝423.40.
实施例676.N-[(4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003382
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),8.37(s,1H),4.57(s,2H),4.23(s,3H),2.74(s,3H),2.71(s,3H),1.50(s,3H),0.95-0.84(m,4H).[M+H]＝383.28.
实施例677.N-[(2-氯嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003383
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.37(s,1H),7.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.73(s,2H),2.82(s,3H),1.50(s,3H),0.93-0.84(m,4H).[M+H]＝373.20.
实施例678.N-[(6-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003391
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.57(dd,J＝8.2,10.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),4.66-4.55(m,2H),3.93(s,4H),2.81(s,3H),1.54(s,3H),1.05-0.89(m,4H).[M+H]＝386.4.
实施例679. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003392
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,2H),8.26(s,1H),4.60(s,2H),2.70(s,3H),2.66(s,3H),1.49(s,3H),0.83-0.72(m,4H).[M+H]＝353.4.
实施例680. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲 基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003393
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(d,J＝5.0Hz,1H),8.38(s,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),4.96(s,2H),2.86(s,3H),1.51(s,3H),0.93-0.79(m,4H).[M+H]＝407.4.
实施例681. 2-环丙基-6-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羰基}-3H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
Figure BDA0002601102310003401
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),4.78(br s,2H),4.65(br s,2H),2.61(s,3H),1.95(br s,1H),1.49(s,3H),1.24-1.07(m,4H),0.95-0.82(m,4H).[M+H]＝407.30.
实施例682. 6-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}- 2-(丙-2-基)-3H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
Figure BDA0002601102310003402
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),4.94-4.85(m,2H),4.70(d,J＝15.2Hz,2H),2.92(br s,1H),2.62(s,3H),1.49(s,3H),1.30(br s,6H),0.95-0.82(m,4H).[M+H]＝409.30.
实施例683. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪- 5-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003403
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.56(d,J＝1.96Hz,1H),6.91(br s,1H),6.12(s,1H),4.91(br s,2H),4.35(t,J＝5.26Hz,2H),3.91-4.28(m,2H),2.53(s,3H),1.52(s,3H),0.78(d,J＝14.43Hz,4H).[M+H]＝353.3.
实施例684. 5-{3-环丙基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基}-6-甲基- N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003411
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.09(br s,1H),6.81(s,1H),4.87(br s,2H),4.22(br s,2H),2.63(d,J＝8.07Hz,2H),2.48(s,3H),1.80-1.91(m,1H),1.51(s,3H),1.05-1.11(m,4H),0.82(br s,2H),0.76(s,2H).[M+H]＝393.3.
实施例685.N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003412
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(br s,1H),8.43(s,1H),6.89(br s,1H),4.82-4.67(m,2H),4.02(br s,3H),3.16(br s,3H),2.58(s,3H),1.55(s,3H),0.93(br s,4H).[M+H]＝261.20.
实施例686.N-[(6-环丙基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003413
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),8.41(s,1H),7.39(s,1H),4.67(s,2H),2.81(s,3H),2.10(quin,J＝6.4Hz,1H),1.51(s,3H),1.17-1.12(m,4H),0.97-0.89(m,4H).[M+H]＝379.40.
实施例687. 5-{2-环丙基-4-甲氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羰基}-6- 甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003421
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),4.90(br s,2H),4.76(br s,2H),4.08-3.93(m,3H),2.62(s,3H),2.15(br s,1H),1.48(s,3H),1.21-1.03(m,4H),0.93-0.81(m,4H).[M+H]＝421.41.
实施例688.5-[4-甲氧基-2-(丙-2-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羰基]- 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003422
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),4.93(br s,2H),4.80(br s,2H),4.19-3.98(m,3H),3.13(br s,1H),2.63(s,3H),1.50-1.46(m,3H),1.33(d,J＝4.5Hz,6H),0.93-0.81(m,4H).[M+H]＝423.42.
实施例689.N-[(2-环丙基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003423
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59-8.52(m,1H),8.41(s,1H),7.28(d,J＝5.3Hz,1H),4.68(s,2H),2.83(s,3H),2.29-2.18(m,1H),1.50(s,3H),1.15-1.09(m,4H),0.97-0.88(m,4H).[M+H]＝379.41.
实施例690. 5-{2-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003431
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),8.38(s,1H),4.94-4.86(m,2H),3.97(br s,2H),2.98(t,J＝5.3Hz,2H),2.58(s,3H),1.47(s,3H),0.90-0.80(m,4H).[M+H]＝399.29.
实施例691.N-[(5-叔丁基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003432
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),6.65(s,1H),4.58(s,2H),2.62(s,3H),1.40(s,3H),1.22(s,9H),0.87-0.69(m,4H).[M+H]＝384.4.
实施例692.N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噁唑-2-基甲基)呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003433
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),7.91-7.79(m,1H),7.18-7.06(m,1H),4.85-4.76(m,2H),3.10-3.05(m,3H),2.45-2.42(m,3H),1.45-1.39(m,3H),0.84-0.76(m,4H).[M+H]＝342.3.
实施例693.N-[2-(2-环丙基嘧啶-5-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003441
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,2H),8.38(s,1H),8.27(br s,1H),3.75-3.68(m,2H),2.96(t,J＝6.9Hz,2H),2.62(s,3H),2.29-2.15(m,1H),1.52(s,3H),1.13-1.06(m,4H),1.01-0.89(m,4H).[M+H]＝393.42.
实施例694. 5-{1-氯-3-环丙基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基}-6- 甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003442
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),6.99(s,1H),4.73(s,2H),4.13(br s,4H),2.52(s,3H),1.79-1.69(m,1H),1.54(s,3H),1.10-1.04(m,2H),1.03-0.96(m,2H),0.83(brs,2H),0.78(s,2H).[M+H]＝427.3.
实施例695. 5-{3-环丙基-1-碘-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基}-6- 甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003443
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.00(br s,1H),4.66(s,2H),4.14(br s,4H),2.52(s,3H),1.81-1.71(m,1H),1.54(s,3H),1.10-1.05(m,2H),1.04-0.96(m,2H),0.87-0.81(m,2H),0.79(s,2H).[M+H]＝519.3.
实施例696. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲 基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003451
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,2H),8.39(s,1H),4.94(s,2H),2.85(s,3H),1.50(s,3H),0.96-0.85(m,4H).[M+H]＝407.4.
实施例697. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003452
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),8.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.0,12.5Hz,2H),2.80(s,3H),2.79(s,3H),1.49(s,3H),0.96-0.86(m,1H),0.82(s,4H).[M+H]＝352.3.
实施例698.N-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003453
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,2H),8.39(s,1H),4.55(s,2H),4.01(s,3H),2.71(s,3H),1.51(s,3H),0.94(d,J＝5.9Hz,4H).[M+H]＝369.30.
实施例699. 5-{2-甲氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基- N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003461
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,2H),4.83-4.76(m,2H),4.05-3.87(m,5H),2.92(br s,2H),2.59(s,3H),1.48(s,3H),0.89(d,J＝7.6Hz,4H).[M+H]＝395.30.
实施例700.N,6-二甲基-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003462
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.19(br s,1H),5.00(s,2H),3.21(s,3H),2.58(s,3H),2.45(s,3H),1.53(s,3H),0.95-0.79(m,4H).[M+H]＝372.4.
实施例701.N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003463
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.84(br s,1H),7.67(br s,1H),5.09(br s,2H),3.19(s,3H),2.57(s,3H),1.55(s,3H),1.03-0.80(m,4H).[M+H]＝358.3.
实施例702.N,6-二甲基-N-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003471
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),7.48(br s,1H),4.99(br s,2H),3.17(s,3H),2.56(s,3H),2.52(s,3H),1.55(s,3H),0.97-0.84(m,4H).[M+H]＝372.4.
实施例703. 6-甲基-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003472
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),7.13(d,J＝1.0Hz,1H),4.88(s,2H),2.78(s,3H),2.44(d,J＝0.9Hz,3H),1.53(s,3H),1.03-0.81(m,4H).[M+H]＝358.3.
实施例704. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2- 基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003473
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.18(s,1H),4.94(s,2H),2.77(s,3H),1.52(s,3H),1.08-0.74(m,4H).[M+H]＝412.3.
实施例705. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003474
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,2H),8.46(s,1H),4.83(s,2H),2.87(s,3H),2.37(s,3H),1.54(s,3H),1.04-0.93(m,4H).[M+H]＝353.4.
实施例706.N-{[5-(二氟甲基)嘧啶-2-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003481
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,2H),8.41(s,1H),7.29-6.78(m,1H),4.93(s,2H),2.86(s,3H),1.52(s,3H),0.98-0.85(m,4H).[M+H]＝389.4.
实施例707.N-{[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003482
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(d,J＝5.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.68(d,J＝5.0Hz,1H),6.91-6.57(m,1H),4.92(s,2H),2.87(s,3H),1.52(s,3H),1.01-0.82(m,4H).[M+H]＝389.4.
实施例708.N-[(2-环丙基嘧啶-5-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003483
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,2H),8.37(s,1H),4.56(s,2H),2.71(s,3H),2.22(quin,J＝6.4Hz,1H),1.51(s,3H),1.12-1.07(m,4H),0.91(d,J＝4.2Hz,4H).[M+H]＝379.20.
实施例709. 5-{4-甲氧基-2-甲基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲 基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003491
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),4.92(br s,2H),4.82-4.68(m,2H),4.15-3.97(m,3H),2.61(s,6H),1.48(s,3H),0.88-0.78(m,4H).[M+H]＝395.30.
实施例710. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(嘧啶-5-基)乙基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003492
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.90(s,2H),8.36(s,1H),5.29(q,J＝7.2Hz,1H),2.74(s,3H),1.71(d,J＝7.1Hz,3H),1.49(s,3H),0.94-0.71(m,4H).[M+H]＝353.3.
实施例711.N-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003493
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),4.82(s,2H),4.10(s,3H),2.77(s,3H),1.53(s,3H),1.00-0.90(m,4H).[M+H]＝369.30.
实施例712. 5-{4-甲氧基-2-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}- 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003501
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),4.73(br s,2H),4.17(s,3H),4.03(br s,2H),3.07(t,J＝5.4Hz,2H),2.70(s,3H),2.58(s,3H),1.47(s,3H),0.88-0.79(m,4H).[M+H]＝409.23.
实施例713. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噁唑-2-基甲基)呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003502
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),7.92(d,J＝0.7Hz,1H),7.17(d,J＝0.6Hz,1H),4.74(s,2H),2.75(s,3H),1.51(s,3H),0.99-0.87(m,4H).[M+H]＝328.20.
实施例714.N-[(5-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003503
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),4.87(s,2H),3.85(s,3H),2.80(s,3H),1.50(s,3H),0.90-0.82(m,4H).[M+H]＝408.20.
实施例715. 6-甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003511
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),4.88(s,2H),3.98(s,3H),2.74(s,3H),1.48(s,3H),0.83-0.79(m,4H).[M+H]＝341.30.
实施例716.N-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并 [2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003512
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,2H),8.39(s,1H),4.84(s,2H),2.83(s,3H),1.51(s,3H),0.96-0.86(m,4H).[M+H]＝373.20.
实施例717. 6-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003513
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),4.83(s,2H),2.78(s,3H),2.57(s,3H),1.53(s,3H),1.05-0.85(m,4H).[M+H]＝343.3.
实施例718. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003514
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.66-7.62(m,1H),4.87(s,2H),2.73(s,3H),2.70(s,3H),1.49(s,3H),0.82-0.73(m,4H).[M+H]＝353.4.
实施例719.N-{咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003521
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.26(d,J＝0.7Hz,1H),8.78(d,J＝1.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.26(d,J＝1.1Hz,1H),8.09(d,J＝1.6Hz,1H),4.81(s,2H),2.78(s,3H),1.50(s,3H),0.97-0.87(m,4H).[M+H]＝378.30.
实施例720. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷- 3-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003522
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝1.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.16(dd,J＝1.5,7.3Hz,1H),6.74(dd,J＝0.9,7.4Hz,1H),5.02(tt,J＝5.4,8.0Hz,1H),4.80-4.71(m,2H),4.44(d,J＝5.7Hz,2H),2.73(s,3H),1.50(s,3H),0.91-0.82(m,4H).[M+H]＝380.30.
实施例721. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[4-(氧杂环己烷-4-基)苯基] 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003523
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),4.08-4.02(m,2H),3.62-3.52(m,2H),2.87-2.80(m,1H),2.77(s,3H),1.85-1.73(m,4H),1.52(s,3H),1.03-0.88(m,4H).[M+H]＝407.36.
实施例722. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基} 呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003531
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),4.62(s,2H),2.68(s,3H),1.50(s,3H),0.94-0.83(m,4H).[M+H]＝421.30.
实施例723.N-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003532
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.60-7.52(m,1H),7.15(t,J＝7.3Hz,2H),4.65(s,2H),2.68(s,3H),1.50(s,3H),0.94-0.84(m,4H).[M+H]＝439.30.
实施例724.N-[2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003533
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H),7.77(dd,J＝4.3,9.0Hz,1H),7.54(dd,J＝2.3,8.2Hz,1H),7.38(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.48(t,J＝6.4Hz,2H),2.62(s,3H),1.40(s,3H),0.80-0.63(m,4H).[M+H]＝409.30.
实施例725.N-[(6-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲 基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003541
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37-8.35(m,1H),7.80(dd,J＝4.3,9.0Hz,1H),7.73(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.40(dt,J＝2.2,9.2Hz,1H),5.14-5.09(m,2H),4.10(s,3H),2.80(s,3H),1.46(s,3H),0.84-0.78(m,4H).[M+H]＝409.29.
实施例726.N-[(2-乙基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003542
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(s,1H),7.39(d,J＝5.4Hz,1H),4.74(s,2H),3.02-2.94(m,2H),2.85(s,3H),1.51(s,3H),1.40-1.32(m,3H),0.97-0.89(m,4H).[M+H]＝367.27.
实施例727. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[5-(氧杂环己烷-4-基)吡啶- 2-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003543
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),8.31(s,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),4.14-4.05(m,2H),3.67-3.57(m,2H),3.01-2.89(m,1H),2.84-2.80(m,3H),1.89-1.80(m,4H),1.55-1.53(m,3H),0.98-0.87(m,4H).[M+H]＝408.29.
实施例728.N-[(二甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003551
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),4.63(s,2H),2.75(s,3H),2.25(s,3H),2.07(d,J＝0.6Hz,3H),1.51(s,3H),0.97-0.87(m,4H).[M+H]＝356.20.
实施例729.N-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003552
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.78(dd,J＝4.3,9.0Hz,1H),7.54(dd,J＝2.3,8.2Hz,1H),7.37(dt,J＝2.4,9.3Hz,1H),5.05(s,2H),2.81(s,3H),1.46(s,3H),0.80(s,4H).[M+H]＝395.30.
实施例730.N-[2-(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003553
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45-8.38(m,1H),8.34(s,1H),7.59(dd,J＝4.3,8.9Hz,1H),7.38(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),7.16(dt,J＝2.6,9.2Hz,1H),3.97-3.90(m,2H),3.29(brs,2H),2.63(s,3H),1.48(s,3H),0.85(s,4H).[M+H]＝410.30.
实施例731.N-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003561
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.23(s,1H),8.20(s,1H),4.67(s,2H),3.97(s,3H),2.72(s,3H),1.51(s,3H),0.96-0.86(m,4H).[M+H]＝369.20.
实施例732.N-[(5-环丙基吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003562
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝1.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),4.71(s,2H),2.74(s,3H),2.23-2.12(m,1H),1.51(s,3H),1.13-1.01(m,4H),0.95-0.84(m,4H).[M+H]＝379.30.
实施例733.N-[(5-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲 基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003563
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.90(dd,J＝4.3,9.2Hz,1H),7.55(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),7.43(dt,J＝2.4,9.3Hz,1H),5.10(s,2H),4.13(s,3H),2.80(s,3H),1.46(s,3H),0.80(s,4H).[M+H]＝409.26.
实施例734.N-[2-(5-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1- 甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003571
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H),7.90(dd,J＝4.2,9.2Hz,1H),7.55(dd,J＝2.3,8.2Hz,1H),7.44(dt,J＝2.3,9.2Hz,1H),4.09(s,3H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),3.55(t,J＝6.5Hz,2H),2.66(s,3H),1.40(s,3H),0.80-0.60(m,4H).[M+H]＝423.30.
实施例735. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶- 3-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003572
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.16(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),8.40(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.11(d,J＝11.4Hz,2H),3.68-3.54(m,2H),3.29-3.20(m,1H),2.79(s,3H),2.01-1.89(m,4H),1.51(s,3H),0.95-0.83(m,4H).[M+H]＝408.30.
实施例736. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[5-(氧杂环己烷-4-基)吡嗪- 2-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003573
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.33(s,1H),8.43(s,1H),8.40-8.36(m,1H),4.08(dd,J＝3.4,11.2Hz,2H),3.64-3.57(m,2H),3.14-3.06(m,1H),2.80(s,3H),2.01-1.90(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.53(s,3H),1.02-0.97(m,2H),0.94-0.90(m,2H).[M+H]＝409.3.
实施例737. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基] 甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003581
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(t,J＝5.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.26(s,1H),7.56-7.46(m,1H),6.69(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(d,J＝7.2Hz,1H),4.40(d,J＝5.7Hz,2H),3.67-3.57(m,4H),3.45-3.33(m,4H),2.60(s,3H),1.36(s,3H),0.68-0.58(m,4H).[M+H]＝423.0.
实施例738. 6-甲基-N-[(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环 丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003582
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(t,J＝5.7Hz,1H),8.35-8.18(m,2H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),4.28(s,3H),2.57(s,3H),1.36(s,3H),0.65(d,J＝4.5Hz,4H).[M+H]＝343.0.
实施例739. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[2-(吗啉-4-基)-1,3-噻唑- 4-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003583
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(t,J＝5.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.25(s,1H),6.58(s,1H),4.30(d,J＝5.5Hz,2H),3.66-3.61(m,4H),3.36-3.24(m,4H),2.57(s,3H),1.36(s,3H),0.63(d,J＝6.5Hz,4H).[M+H]＝429.91.
实施例740. 6-甲基-N-[(2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003591
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(t,J＝5.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.25(s,1H),6.58(s,1H),4.30(d,J＝5.5Hz,2H),3.66-3.61(m,4H),3.36-3.24(m,4H),2.57(s,3H),1.36(s,3H),0.63(d,J＝6.5Hz,4H).[M+H]＝342.0.
实施例741. 6-甲基-N-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003592
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.74(m,1H),8.37(s,1H),8.26(s,2H),4.44(d,J＝5.9Hz,2H),3.77(s,3H),2.63-2.52(m,3H),1.42-1.33(m,3H),0.69-0.61(m,4H).[M+H]＝341.97.
实施例742. 5-{3-溴-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲 基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003593
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝10.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.14-7.89(m,1H),7.21(br s,1H),4.96-4.63(m,4H),2.48(s,3H),1.34(s,3H),0.60(br s,4H).[M+H]＝429.7.
实施例743. 6-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003601
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(t,J＝5.7Hz,1H),8.39(s,1H),8.27(s,1H),7.51(s,1H),4.56(d,J＝5.9Hz,2H),2.53(d,J＝12.5Hz,6H),1.38(s,3H),0.68(d,J＝3.4Hz,4H).[M+H]＝358.0.
实施例744. 6-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003602
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝5.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.29(s,1H),6.87(s,1H),4.45(d,J＝5.5Hz,2H),2.53(s,3H),2.32(s,3H),1.38(s,3H),0.67(d,J＝4.5Hz,4H).[M+H]＝342.1.
实施例745. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[6-(吗啉-4-基)哒嗪-3-基] 甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003603
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89-8.80(m,1H),8.39(br s,1H),8.27(s,1H),7.85-7.74(m,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,3H),3.74-3.67(m,3H),3.60(d,J＝4.9Hz,5H),2.60(d,J＝2.1Hz,3H),1.42-1.34(m,3H),0.70-0.57(m,4H).[M+H]＝424.0.
实施例746.N-(环丙基甲基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧 啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003611
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),6.41-6.32(m,1H),3.30-3.21(m,2H),2.73(s,4H),1.49-1.43(m,3H),1.11-0.82(m,5H),0.64-0.43(m,2H),0.35-0.14(m,2H).[M+H]＝301.2.
实施例747. 6-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003612
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.66(s,1H),4.82(br s,2H),4.39(d,J＝0.9Hz,2H),2.63(s,3H),2.35(s,3H),1.43(s,3H),0.99-0.83(m,4H).[M+H]＝342.2.
实施例748. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[3-(氧杂环己烷-4-基)-5H,6H,7H-吡 咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003613
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57-8.48(m,1H),8.47(s,1H),8.13-7.95(m,1H),5.15(br s,2H),5.01(d,J＝13.6Hz,2H),4.06(d,J＝11.4Hz,2H),3.67-3.52(m,2H),3.12-2.95(m,1H),2.68(s,3H),1.82(br s,4H),1.49(s,3H),1.03-0.87(m,4H).[M+H]＝434.0.
实施例749. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(1,3-噁唑-2-基)乙基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003621
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.82(d,J＝0.7Hz,1H),7.08(d,J＝0.6Hz,1H),5.30(q,J＝7.1Hz,1H),2.64(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.42(s,3H),0.93-0.82(m,4H).[M+H]＝342.0.
实施例750. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(1,2-噁唑-3-基)乙基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003622
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(s,1H),6.46(d,J＝1.7Hz,1H),5.33(q,J＝7.1Hz,1H),2.63(s,3H),1.55(d,J＝7.1Hz,3H),1.42(s,3H),0.93-0.79(m,4H).[M+H]＝342.1.
实施例751.N-[(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003623
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.52(dd,J＝4.2,9.0Hz,1H),7.30(dd,J＝2.5,8.4Hz,1H),7.08(dt,J＝2.6,9.2Hz,1H).[M+H]＝396.0.
实施例752. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003631
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),3.68-3.54(m,2H),3.43(t,J＝6.8Hz,2H),3.25-3.17(m,3H),3.07-2.93(m,2H),2.64(s,3H),2.17-1.85(m,6H),1.42(s,3H),0.93-0.79(m,4H).[M+H]＝358.0.
实施例753. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]呋 喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003632
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝2.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.27(d,J＝9.8Hz,1H),3.80-3.74(m,4H),3.59-3.51(m,4H),2.67(s,3H),1.41(s,3H),0.83-0.73(m,4H).[M+H]＝409.2.
实施例754. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)呋喃并[2, 3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003633
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74-8.61(m,1H),8.45(s,1H),6.45-6.31(m,1H),3.77(d,J＝6.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.58-2.40(m,2H),1.54(s,3H),0.96-0.73(m,4H).[M+H]＝343.1.
实施例755.N-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003634
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56-8.46(m,1H),8.36(s,1H),6.28-6.11(m,1H),3.93-3.79(m,1H),3.30-3.16(m,1H),2.58(s,3H),2.03-1.83(m,1H),1.50-1.43(m,3H),1.30-1.07(m,2H),0.86-0.60(m,4H).[M+H]＝337.1.
实施例756.N-(2-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]氨基}乙基)-6-甲基-4-[(1-甲 基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003641
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41-8.20(m,1H),3.66(s,6H),3.55(dd,J＝5.3,11.9Hz,4H),3.21(s,2H),2.65(s,3H),1.42(s,3H),0.95-0.78(m,4H).[M+H]＝366.1.
实施例757. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-{8-氧杂-3-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基}嘧啶-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003642
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51-8.28(m,3H),4.46-4.32(m,2H),4.25-4.05(m,2H),3.20-3.06(m,2H),2.73(br s,3H),1.93-1.87(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.42(s,3H),0.84-0.66(m,4H).[M+H]＝436.3.
实施例758.N-[2-(3,3-二甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙 基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003643
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63-8.54(m,2H),8.48-8.41(m,1H),3.94-3.79(m,4H),3.54-3.45(m,2H),2.78(s,3H),1.54-1.50(m,9H),0.88-0.75(m,4H).[M+H]＝438.28.
实施例759.N-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-基}-6-甲基-4-[(1- 甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003651
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,2H),8.53(s,1H),4.53(d,J＝12.1Hz,2H),3.73-3.62(m,2H),2.82(s,3H),2.74(dd,J＝10.8,13.3Hz,2H),1.50(s,3H),1.28(d,J＝6.2Hz,6H),1.04-0.92(m,4H).[M+H]＝438.
实施例760. 6-甲基-N-[(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨 基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003652
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),7.60(d,J＝1.3Hz,1H),4.69(s,2H),2.77(s,3H),2.15(d,J＝1.3Hz,3H),1.52(s,3H),1.06-0.90(m,4H).[M+H]＝342.1.
以类似于实施例3的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例761。
实施例761. 6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003653
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d＝8.73(s,1H),8.35-8.24(m,1H),7.90(br s,1H),7.73(br s,1H),2.62(s,3H),1.45(s,3H),0.76-0.65(m,4H).[M+H]＝247.
以类似于实施例7的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例762。
实施例762. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4-[(丙-2-基)氨基]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003661
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.37(s,1H),4.83(br s,2H),4.72-4.62(m,1H),4.15-3.70(m,2H),2.67(t,J＝5.3Hz,2H),2.60-2.55(m,3H),1.47(s,3H),1.32(d,J＝6.6Hz,6H),0.85-0.79(m,4H).[M+H]＝421.99.
以类似于实施例11的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例763-实施例773。
实施例763. 5-[4-(氟甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003662
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(d,J＝6.4Hz,1H),8.38(s,1H),7.52(d,J＝6.5Hz,1H),6.17-5.96(m,2H),5.06(br s,2H),4.27-3.69(m,2H),3.03-2.96(m,2H),2.59(s,3H),1.47(s,3H),0.89-0.79(m,4H).[M+H]＝412.20.
实施例764. 5-[5-(氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲 基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003663
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.26-7.16(m,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(br s,1H),5.87-5.69(m,2H),4.97-4.84(m,2H),3.93(br s,2H),2.93(br s,2H),2.52(s,3H),1.44(s,3H),0.79(s,4H).[M+H]＝411.04.
实施例765. 5-[6-(氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲 基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003671
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),7.13(br s,1H),7.00-6.89(m,2H),5.85-5.61(m,2H),4.79(br s,2H),3.92(br s,2H),2.98(br s,2H),2.53(s,3H),1.46(s,3H),0.82(br s,4H).[M+H]＝411.05.
实施例766. 5-[8-(氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲 基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003672
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),7.30-7.20(m,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),5.90-5.67(m,2H),4.80(br s,2H),3.93(br s,2H),2.99(br s,2H),2.53(s,3H),1.46(s,3H),0.82(d,J＝4.6Hz,4H).[M+H]＝411.06.
实施例767. 5-[7-(氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲 基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003673
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-6.87(m,2H),5.80-5.61(m,2H),4.84-4.69(m,2H),3.92(br s,2H),2.95(br s,2H),2.55(s,3H),1.47(s,3H),0.83(br s,4H).[M+H]＝411.06.
实施例768. 5-[3-(氟甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基]-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003681
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.35(d,J＝2.6Hz,1H),7.67(br s,1H),5.96-5.74(m,2H),4.97(br s,2H),4.08(d,J＝13.3Hz,2H),3.13(t,J＝5.4Hz,2H),2.60(s,3H),1.49(s,3H),0.86(s,4H).[M+H]＝412.06.
实施例769. 5-[5-(氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-2-羰基]-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003682
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.00(d,J＝5.3Hz,1H),6.96(br s,1H),6.21-5.97(m,2H),5.02-4.90(m,2H),4.14-3.75(m,2H),2.94-2.82(m,2H),2.58-2.51(m,3H),1.49-1.43(m,3H),0.84(br s,4H).[M+H]＝412.06.
实施例770. 5-{4-[5-(氟甲氧基)嘧啶-2-基]哌啶-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003683
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,2H),8.40(s,1H),5.98-5.71(m,2H),3.26(tt,J＝3.8,11.5Hz,1H),2.57(s,3H),2.12(d,J＝10.4Hz,2H),1.92(br s,2H),1.54(s,3H),1.01-0.93(m,2H),0.93-0.84(m,2H).[M+H]＝441.07.
实施例771. 5-{3-[4-(氟甲氧基)苯基]吡咯烷-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙 基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003691
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),7.40-7.22(m,2H),7.07(d,J＝18.1Hz,2H),5.87-5.62(m,2H),4.04(br s,1H),3.86-3.71(m,2H),3.65-3.41(m,2H),2.57(d,J＝14.4Hz,3H),2.49-1.99(m,2H),1.52(s,3H),0.96-0.82(m,4H).[M+H]＝425.05.
实施例772. 5-[7-(氟甲氧基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-6-甲基- N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003692
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.40(s,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.08-6.89(m,2H),5.98-5.51(m,3H),4.84-3.34(m,2H),3.09-2.79(m,2H),2.63-2.48(m,3H),1.57(br s,3H),1.46(br s,3H),0.81(br s,4H).[M+H]＝425.10.
实施例773. 5-[4-(氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧 啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003693
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),6.29-6.06(m,2H),4.96-4.86(m,2H),4.54(s,2H),4.00(br s,2H),3.48(s,3H),2.88(br s,2H),2.62-2.54(m,3H),1.48(s,3H),0.88(d,J＝5.0Hz,4H).[M+H]＝457.40.
以类似于实施例13的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例774-实施例775。
实施例774. 5-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羰基]-6-甲基-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003701
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96-8.50(m,2H),8.31(s,1H),7.14-6.70(m,1H),2.60(br s,3H),1.48(s,3H),0.91-0.66(m,4H).[M+H]＝395.0.
实施例775. 2-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰 基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-甲腈.
Figure BDA0002601102310003702
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.17-8.84(m,1H),8.36(s,1H),7.83-7.60(m,1H),4.47(br s,1H),3.91(br s,2H),2.85(br s,1H),2.59-2.52(m,3H),2.52-2.26(m,1H),1.51-1.47(m,3H),0.93-0.77(m,4H).[M+H]＝416.05.
以类似于实施例14的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例776-实施例782。
实施例776. 6-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003711
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),6.13(br s,1H),4.80-3.90(m,2H),3.85(s,3H),3.39-3.08(m,6H),3.00(t,J＝11.4Hz,1H),2.52(s,3H),2.14-1.95(m,2H),1.91-1.61(m,2H),1.51(s,3H),0.91-0.71(m,4H).[M+H]＝395.1.
实施例777. 6-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-羰基]-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003712
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),8.43(s,1H),4.77-3.98(m,2H),3.92(s,3H),3.33(td,J＝1.6,3.2Hz,4H),3.15(tt,J＝3.7,11.1Hz,1H),2.58(s,3H),2.22-2.04(m,2H),1.86(br s,2H),1.54(s,3H),1.03-0.85(m,4H).[M+H]＝396.1.
实施例778. 6-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)哌啶-1-羰基]-N-(1- 甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003713
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),7.79(s,1H),4.78-4.12(m,2H),4.09(s,3H),3.50(d,J＝1.7Hz,1H),3.29-3.20(m,1H),3.13(tt,J＝3.7,11.5Hz,1H),2.58(s,3H),2.22-2.06(m,2H),1.92-1.67(m,2H),1.54(s,3H),1.04-0.85(m,4H).[M+H]＝396.1.
实施例779. 5-[4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲 基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003721
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),6.01(s,1H),4.76-3.84(m,2H),3.76(s,3H),3.57-3.07(m,10H),3.02-2.90(m,1H),2.57(s,3H),2.29(s,3H),2.04(d,J＝11.6Hz,2H),1.70(d,J＝7.8Hz,2H),1.54(s,3H),1.05-0.82(m,4H).[M+H]＝409.1.
实施例780. 5-[4-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲 基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003722
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),4.78-3.85(m,1H),3.65-3.28(m,16H),3.58-3.23(m,16H),3.16(t,J＝12.2Hz,2H),2.58(br s,3H),2.57(s,4H),2.31(s,3H),1.95(brs,2H),1.87-1.64(m,2H),1.53(s,3H),0.97-0.78(m,5H).[M+H]＝409.1.
实施例781. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌 啶-1-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003723
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),7.58(d,J＝2.3Hz,1H),6.15(d,J＝2.1Hz,1H),4.49(quind,J＝6.7,13.4Hz,1H),4.39-3.73(m,1H),3.56-3.11(m,11H),3.10-2.95(m,1H),2.58(s,3H),2.12-1.97(m,2H),1.89-1.64(m,2H),1.54(s,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H),1.10-0.84(m,4H).[M+H]＝423.2.
实施例782. 6-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003731
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.50(s,1H),7.40(s,1H),4.76-3.91(m,2H),3.86(s,3H),3.48-3.03(m,9H),2.98-2.82(m,1H),2.57(s,3H),2.16-2.00(m,2H),1.63(brs,2H),1.53(s,3H),1.01-0.80(m,4H).[M+H]＝395.2.
以类似于实施例15的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例783-实施例785。
实施例783. 5-[4-(2-氟-1,3-噻唑-5-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]-6-甲基- N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003732
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.23(s,1H),6.08(br s,1H),4.32(br s,2H),4.09-3.61(m,2H),2.66(br s,2H),2.53(s,3H),1.48(s,3H),0.85-0.66(m,4H).[M+H]＝414.0.
实施例784. 5-[4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]-6-甲基- N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003733
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),8.32(d,J＝1.1Hz,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),6.63(br s,1H),4.40(br s,2H),4.08-3.82(m,5H),2.78(br s,2H),2.57(s,3H),1.50(s,3H),0.94-0.76(m,4H).[M+H]＝421.1.
实施例785. 5-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]-6-甲基- N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003741
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(dd,J＝3.0,8.9Hz,1H),6.48(br s,1H),4.36(br s,2H),3.88(s,4H),2.76(brs,2H),2.53(s,3H),1.46(s,3H),0.86-0.64(m,4H).[M+H]＝420.1.
以类似于实施例18的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例786-实施例796。
实施例786. 5-{4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶- 7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003742
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.37(s,1H),5.53-5.30(m,1H),5.01(br s,1H),4.74(d,J＝18.0Hz,1H),4.36-3.99(m,5H),3.62(br s,1H),3.27(br s,1H),3.21-3.09(m,1H),2.61(s,3H),2.42(dt,J＝6.4,15.2Hz,1H),2.33-2.08(m,1H),1.50(s,3H),0.91-0.78(m,4H).[M+H]＝452.01.
实施例787. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(吗啉-4-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶 并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003743
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.38(s,1H),4.89(br s,2H),4.06-3.72(m,10H),2.94(br s,2H),2.61(s,3H),1.50(s,3H),0.94-0.77(m,4H).[M+H]＝450.07.
实施例788. 5-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶- 7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003751
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),8.37(s,1H),5.65-5.35(m,1H),5.01-4.89(m,2H),4.87-4.82(m,2H),4.75-4.57(m,2H),3.94(br s,2H),2.97(t,J＝5.2Hz,2H),2.59(s,3H),1.50(s,3H),0.93-0.77(m,4H).[M+H]＝438.08.
实施例789. 5-{2-氯-4-[(丙-2-基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7- 羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003752
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.29(s,1H),4.55(br s,2H),4.37(td,J＝6.5,13.1Hz,1H),4.10-3.62(m,2H),2.58-2.51(m,2H),2.50(s,3H),1.43(s,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,6H),0.71(br s,4H).[M+H]＝456.04.
实施例790. 5-{4-[环丙基(甲基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰 基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003753
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),8.36(s,1H),4.91(br s,2H),3.86(br s,2H),3.35(s,4H),3.25(br s,2H),2.68-2.56(m,3H),1.51(s,3H),1.06-0.94(m,2H),0.94-0.76(m,6H).[M+H]＝434.11.
实施例791. 5-[4-(二甲基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]-6- 甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003761
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.37(s,1H),3.88(br s,2H),3.43(s,6H),3.11(br s,2H),2.69-2.54(m,3H),1.51(s,3H),0.91-0.76(m,4H).[M+H]＝408.05.
实施例792. 6-甲基-5-[4-(甲基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰 基]-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003762
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.36(s,1H),4.86-4.80(m,2H),4.02(br s,2H),3.18(s,3H),2.66(br s,2H),2.59(s,3H),1.49(s,3H),0.82(d,J＝10.9Hz,4H).[M+H]＝394.02.
实施例793. 6-甲基-5-{4-[甲基(氧杂环己烷-4-基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并 [3,4-d]嘧啶-7-羰基}-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003763
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),8.37(s,1H),4.96-4.89(m,2H),4.83(br s,1H),4.07(dd,J＝4.3,11.4Hz,2H),4.01-3.69(m,2H),3.64-3.50(m,2H),3.26(s,3H),3.06(br s,2H),2.61(s,3H),2.03(dq,J＝4.5,12.2Hz,2H),1.78(dd,J＝2.1,12.1Hz,2H),1.51(s,3H),0.92-0.77(m,4H).[M+H]＝478.05.
实施例794. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]-5H, 6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003771
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.37(s,1H),5.00-4.88(m,2H),4.67-4.51(m,1H),4.24-3.84(m,4H),3.61-3.47(m,2H),2.70(br s,2H),2.60(s,3H),1.99-1.88(m,2H),1.80(dq,J＝4.5,12.2Hz,2H),1.49(s,3H),0.82(d,J＝6.0Hz,4H).[M+H]＝464.05.
实施例795. 5-(4-{[1-(甲氧基甲基)环丙基]氨基}-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4- d]嘧啶-7-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003772
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),8.36(s,1H),4.20-3.76(m,2H),3.61(s,2H),3.37(s,3H),2.66(br s,2H),2.59(s,3H),1.54-1.42(m,3H),1.09-0.94(m,4H),0.81(d,J＝6.8Hz,4H).[M+H]＝463.99.
实施例796. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4-[(1-甲基环丙基)氨基]-5H,6H, 7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003773
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),8.37(s,1H),4.87-4.78(m,2H),3.98(br s,2H),2.63(br s,2H),2.59(s,3H),1.50(d,J＝9.7Hz,6H),1.01-0.75(m,8H).[M+H]＝434.09.
以类似于实施例20的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例797。
实施例797. 5-{3-[4-(2-氟乙氧基)苯基]吡咯烷-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环 丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003781
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.38-7.15(m,2H),7.02-6.87(m,2H),4.84-4.59(m,2H),4.33-4.11(m,2H),4.05-3.40(m,5H),2.58(d,J＝14.9Hz,3H),2.46-2.00(m,2H),1.53(s,3H),0.98-0.84(m,4H).[M+H]＝439.02.
以类似于实施例21的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例798-实施例802。
实施例798. 5-[3-(6-氟-4-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003782
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.24-7.03(m,1H),6.89-6.68(m,1H),4.05-3.49(m,5H),2.60(d,J＝6.8Hz,3H),2.50-2.12(m,5H),1.53(s,3H),1.02-0.82(m,4H).[M+H]＝410.11.
实施例799. 5-[3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003791
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.63-7.41(m,1H),7.41-7.18(m,1H),4.11-3.57(m,5H),2.62(d,J＝8.9Hz,3H),2.57-2.13(m,5H),1.54(s,3H),1.08-0.89(m,4H).[M+H]＝410.12.
实施例800. 5-[3-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基 环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003792
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61-8.38(m,2H),4.17-3.66(m,5H),2.62(s,3H),2.59-2.21(m,5H),1.54(s,3H),1.08-0.88(m,4H).[M+H]＝411.32.
实施例801. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯 烷-1-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003793
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47-8.32(m,1H),8.10-7.91(m,1H),7.80-7.55(m,2H),4.15-3.67(m,5H),2.65-2.56(m,3H),2.56-2.16(m,2H),1.57-1.49(m,3H),1.02-0.84(m,4H).[M+H]＝446.53.
实施例802. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯 烷-1-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003794
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92-8.67(m,1H),8.46-8.34(m,1H),7.82-7.45(m,2H),4.18-3.66(m,5H),2.66-2.18(m,5H),1.54(s,3H),1.03-0.83(m,4H).[M+H]＝446.31.
以类似于实施例23的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例803。
实施例803. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(氧杂环己烷-4-基)-5H,6H,7H, 8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003801
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.49(s,1H),7.10(br s,1H),4.83(br s,2H),4.09-4.19(m,3H),3.57(dt,J＝1.71,11.92Hz,2H),3.03-3.16(m,1H),3.00(t,J＝5.56Hz,2H),2.54(s,3H),2.08-2.22(m,2H),1.64(d,J＝12.96Hz,3H),1.50(s,3H),0.77(br s,4H).[M+H]＝449.4.
以类似于实施例24的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例804-实施例805。
实施例804. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(丙-1-烯-2-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003802
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.40(s,1H),5.60(s,1H),5.25(s,1H),4.91(br s,2H),3.94(br s,2H),3.10-2.99(m,2H),2.59(s,3H),2.14(s,3H),1.48(s,3H),0.92-0.83(m,4H).[M+H]＝405.42.
实施例805. 5-{4-环丙基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基- N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003811
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(s,1H),8.41(s,1H),4.84-4.70(m,2H),4.26-3.76(m,2H),3.11(br s,2H),2.59(s,3H),2.19(d,J＝5.0Hz,1H),1.48(s,3H),1.26-1.09(m,4H),0.88(d,J＝6.2Hz,4H).[M+H]＝405.42.
以类似于实施例25的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例806-实施例811。
实施例806. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4-丙氧基5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4- d]嘧啶-7-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003812
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.48(s,1H),7.00(br s,1H),4.75(br s,2H),4.39(t,J＝6.66Hz,2H),3.52-4.18(m,2H),2.84(t,J＝5.01Hz,2H),2.51(s,3H),1.84(sxt,J＝7.12Hz,2H),1.51(s,3H),1.05(t,J＝7.46Hz,3H),0.71-0.82(m,4H).[M+H]＝423.4.
实施例807. 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(2-甲基丙氧基)-5H,6H,7H,8H-吡 啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003813
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.48(s,1H),7.00(br s,1H),4.75(br s,2H),4.20(d,J＝6.72Hz,2H),3.53-4.13(m,2H),2.78-2.88(m,2H),2.52(s,3H),2.14(quind,J＝6.71,13.37Hz,1H),1.51(s,3H),1.05(d,J＝6.72Hz,6H),0.71-0.83(m,4H).[M+H]＝437.4.
实施例808. 5-[4-(环丙基甲氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]- 6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003821
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.49(s,1H),7.00(br s,1H),4.75(br s,2H),4.28(d,J＝7.09Hz,2H),3.47-4.16(m,2H),2.86(t,J＝5.69Hz,2H),2.52(s,3H),1.51(s,3H),1.26-1.37(m,1H),0.72-0.83(m,4H),0.59-0.69(m,2H),0.32-0.43(m,2H).[M+H]＝435.4.
实施例809. 5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰 基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003822
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.49(s,1H),7.04(br s,1H),4.76(br s,2H),4.57-4.63(m,2H),3.80-4.33(m,2H),3.78(dd,J＝3.91,5.38Hz,2H),3.45(s,3H),2.88(t,J＝5.62Hz,2H),2.52(s,3H),1.52(s,3H),0.74-0.85(m,4H).[M+H]＝439.4.
实施例810. 5-{4-环丁氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲 基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003823
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.48(s,1H),7.00(br s,1H),5.32(quin,J＝7.43Hz,1H),4.74(br s,2H),3.62-4.33(m,2H),2.82-2.86(m,2H),2.48-2.58(m,5H),2.13-2.27(m,2H),1.83-1.96(m,1H),1.66-1.80(m,1H),1.51(s,3H),0.73-0.83(m,4H).[M+H]＝435.4.
实施例811. 5-{4-环丙氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲 基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003831
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.48(s,1H),6.99(br s,1H),4.76(br s,2H),4.45(tt,J＝3.13,6.22Hz,1H),3.59-4.30(m,2H),2.77(t,J＝5.69Hz,2H),2.51(s,3H),1.51(s,3H),0.82-0.95(m,4H),0.72-0.81(m,4H).[M+H]＝421.4.
以类似于实施例27的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例812。
实施例812. 5-{2-环丙基-4-甲氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003832
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),4.76(br s,2H),4.08-3.72(m,5H),2.75(t,J＝5.4Hz,2H),2.55(s,3H),2.15-2.07(m,1H),1.46(s,3H),1.23-1.05(m,4H),0.80(d,J＝4.3Hz,4H).[M+H]＝435.43.
以类似于实施例28的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例813。
实施例813.N-乙基-N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基) 氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺.
Figure BDA0002601102310003841
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(br s,1H),8.32(br s,1H),7.80(br s,1H),6.91(brs,1H),4.83-4.59(m,2H),4.02(br s,3H),3.46(br s,2H),2.48(s,3H),1.55(s,3H),1.12(br s,3H),0.82(br s,4H).[M+H]＝397.40.
以类似于实施例29的方式，使用合适的起始材料替代，制备实施例814。
实施例814. 5-{1,3-二甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基}-6-甲 基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺.
Figure BDA0002601102310003842
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),6.99(s,1H),4.76(s,2H),4.14-3.95(m,4H),2.51(s,3H),2.41(s,3H),2.14(s,3H),1.53(s,3H),0.86-0.80(m,2H),0.79-0.72(m,2H).[M+H]＝381.3.
药理学实施例
将通过以下药理学实施例进一步示例性说明本公开。这些实施例应理解为仅是示例性的，而不旨在限制本文公开的本发明的范围。
酶促试验
通过IMAP TR-FRET测定确定PDE1B抑制。针对酶、钙调素、cAMP或cGMP底物的浓度、DMSO耐受和孵育时间优化IMAP TR-FRET PDE测定。
向固体白色1536孔板(Corning)的每个孔中分配250pg全长重组NH-末端GST标记的人PDE1B酶(BPS Bioscience Cat#60011,San Diego,CA)的2.5μL IMAP BSA反应缓冲液(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)，所述反应缓冲液含有10U/ml钙调素和2.5mM CaCl2(Sigma Aldrich)。在短暂离心后，通过使用Kalypsys 1536针具，从1mM的DMSO储备液转移来添加30nL化合物。将板在室温下孵育5分钟，然后分配1.5μL的533nM 5-羧基荧光素(FAM)标记的cAMP(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)，最终浓度为200nM。在短暂离心后，将板在室温下孵育30分钟。通过向每个孔中加入5μL IMAP结合试剂/Tb复合物(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)终止测定。
将板在室温下孵育1小时并在Viewlux多模式酶标仪(Perkin Elmer)上读取板。使用DUG11过滤器(DUG11 filter)将仪器设定为激发，并且使用490/10nm和520/10nm过滤器测量。然后计算受体和供体的比率。
数据分析
对于IC50计算，然后使用用方程式Y＝[B+(T-B)]/[1+10((LogEC50-X)×Hill斜率)]，其中Y＝活性百分比，B＝最小功效百分比，T＝最大功效百分比，X＝化合物的对数以及Hill斜率＝斜率因子或Hill系数，产生的S形剂量响应曲线的非线性回归分析，绘制功效％的值vs一系列化合物浓度的图。IC50值通过引起半数-最大功效百分比的浓度来确定。
结果
表2给出了通式I化合物关于PDE1B活性的半数-最大摩尔抑制浓度的负对数(pIC50)。
表2
Figure BDA0002601102310003851
Figure BDA0002601102310003861
Figure BDA0002601102310003871
Figure BDA0002601102310003881
化合物的PDE1选择性
测定条件
使用一组的重组人PDE和体外酶测定(BPS Bioscience)测定本发明化合物的选择性。用10％DMSO在测定缓冲液中的溶液制备每个测试化合物的一系列稀释液，并将5μL稀释液加入到50μL反应中，使得在所有反应中DMSO的最终浓度为1％。
酶促反应在室温下在50μL的含有PDE测定缓冲液、100nMFAM-cAMP或100nM FAM-cGMP、重组PDE酶和测试化合物的混合物中进行60分钟。
在酶促反应之后，将100μL的结合溶液(结合剂与结合剂稀释剂的1∶100稀释)添加到每个反应中，并且在室温下进行反应60分钟。
在485nm的激发和528nm的发射下，使用Tecan Infinite M1000酶标仪测量荧光强度。
数据分析
在各浓度下一式两份地进行PDE活性测定。使用Tecan Magellan6软件将荧光强度转化为荧光偏振。使用计算机软件Graphpad Prism分析荧光偏振数据。在每个数据集中在化合物不存在时的荧光偏振(FPt)被定义为100％活性。在没有PDE和化合物的情况下，每个数据集中的荧光偏振值(FPb)被定义为0％活性。根据以下方程式计算化合物存在下的百分比活性：％活性＝(FP-FPb)/(FPt-FPb)×100％，其中FP＝化合物存在下的荧光偏振。
对于IC50计算，然后使用用方程式Y＝[B+(T-B)]/[1+10((LogEC50-X)×Hill斜率)]，其中Y＝活性百分比，B＝最小活性百分比，T＝最大活性百分比。X＝化合物的对数以及Hill斜率＝斜率因子或Hill系数，生成的S形剂量响应曲线的非线性回归分析绘制活性％的值vs一系列化合物浓度的图。IC50值通过引起半数-最大活性百分比的浓度来确定。
结果
本发明的示例性化合物显示出对PDE1酶相对于来自许多(如果不是全部的话)其它PDE家族的同种型的选择性。此外，与PDE1A和PDE1C相比，示例性化合物显示出对PDE1B的更高特异性。
生物学实施例
将通过以下生物学实施例进一步示例性说明本公开。这些实施例被理解为仅是示例性的，而不限制本文公开的本发明的范围。
生物学实施例1
示例性化合物对记忆和僵住症的作用
本文的研究评价了本发明的示例性化合物对小鼠和大鼠的记忆和氟哌啶醇诱发的僵住症的作用。
方法
受试对象
将远系杂交的带罩(hooded)Long Evans大鼠(400g平均体重，来源于TaconicFarms或Envigo)用于大鼠恐惧调节、目标识别和僵住症。在到达时，将大鼠分成两组置于标准笼中饲养。实验总是在周期的光照阶段进行。除了在训练和测试期间外，动物随意接受食物和水。所有程序都符合美国国立卫生研究院(NIH)指南并由DNS/Helicon机构动物照料和使用委员会批准。
药物给药
除非另有说明，否则PDE1抑制剂和阳性对照在含有10％NMP、40％PEG(MW400)和50％水的介质中给药。除非另有说明，否则对于皮下给药(s.c.)，在行为训练前30分钟以10mL/kg的体积施用所有药物。对于口服给药(p.o.)，在训练前60分钟，以指示的量向动物给药。
恐惧调节
基本原理
情境恐惧调节是联想学习的形式，动物在这种学习中学会了识别先前已与厌恶性刺激如足底电击(非条件刺激，US)配对的训练环境(条件性刺激，CS)。在以后暴露于相同环境时，条件动物表现出各种条件性恐惧反应，包括僵直(freezing)行为。参见，例如，Fanselow,1984,Behav.Neurosci.98,269-277；Fanselow,1984,Behav.Neurosci.98,79-95；Phillips and LeDoux,1992,Behav.Neurosci.106,274-285。
情境条件已被用于研究介导恐惧-动机学习的神经底物。参见，例如Phillips andLeDoux,1992,Behav.Neurosci.106,274-285；Kim et al.,1993,Behav.Neurosci.107,1093-1098。在小鼠和大鼠中进行的研究已经提供了在情境条件训练期间海马和非海马***之间功能相互作用的证据。参见，例如，Maren et al.,1997,Behav.Brain Res.88,261-274；Maren et al.,1997,Neurobiol.Learn.Mem.67,142-149；Frankland et al.,1998,Behav.Neurosci.112,863-874。具体而言，训练后的海马病变(而不是训练前病变)大大降低了情境恐惧感，这意味着：1)海马对于情境记忆至关重要，但对于情境学习本身不是必要的，2)在训练期间不存在海马时，非海马***可以支持情境调节。
情境调节已广泛用于研究各种突变对小鼠的海马依赖性学习和记忆及品系差异的影响。参见，例如，Bourtchouladze et al.,1994,Cell 79,59-68；Bourtchouladze etal.,1998,Learn Mem.5,365-374；Kogan et al.,1997,Current Biology 7,1-11；Silvaet al.,1996,Current Biology 6,1509-1518；Abel et al.,1997,Cell 88,615-626；Giese et al.,1998.Science 279,870-873；Logue et al.,1997,Neuroscience 80,1075-1086；Chen et al.,1996,Behav.Neurosci.110,1177-1180；Nguyen et al.,2000,LearnMem.7,170-179。
由于可以用几分钟的训练阶段触发强健式学习，因此情境调节已特别用于研究短期和长期记忆在时间上不同过程的生物学。参见，例如Kim etal.,1993,Behav.Neurosci.107,1093-1098；Abel et al.,1997,Cell 88,615-626；Bourtchouladzeet al.,1994,Cell 79,59-68；Bourtchouladze et al.,1998,Learn.Mem.5,365-374。因此，情境调节为评价各种新基因在海马依赖性记忆形成中的作用提供了优异的模型。
方案
先前的研究已经确定，使用1×或2×CS-US配对的训练在野生型小鼠中诱发次最大(弱)记忆。参见，例如，U.S.2009/0053140；Tully et al.,2003,Nat.Rev.DrugDiscov.2,267-77；Bourtchouladze et al.,1998,Learn.Mem.5,365-374。因此，如Bourtchouladze et al.,1994,Cell 79,59-68所述，进行本研究中的情境调节。
使用自动恐惧调节***(Colburn Instruments)进行情境调节和手动设置(MedAssociates)用于跟踪恐惧调节。将大鼠置于调节室中，并允许其探索2分钟。总计递送了两次足底电击(0.4-0.6mA，2s持续时间)，试验间间隔期为1分钟。这些训练条件在对照大鼠中产生了次最大或弱的记忆，从而允许人们评估本发明的PDE1b化合物是否能够增强记忆形成。
最后一次足底休克(立即僵直)后，30s内进行僵直评分。在最后一次足底电击(立即僵直)后，30s内进行僵直评分。在最后一次足底电击(立即僵直)后，30s内进行僵直评分。然后将大鼠放回它们的饲养笼中。在24小时(LTM)后，通过使用自动化算法(MedAssociates)对僵直行为进行评分来测试记忆3分钟。
物体识别记忆
基本原理
新物体识别(NOR)是识别学习和记忆恢复的试验，与熟悉物体相比，它利用啮齿类动物的自发偏好来研究新物体。
NOR试验已广泛用于评估源自高通量筛选的新型化合物的潜在的认知增强特性。物体识别是与行为学相关的任务，它不由负强化(足底电击)引起。这项任务依靠啮齿类动物的自然好奇心来比熟悉的物体更多地探索其环境中的新物体。显然，为了使一个物体“熟悉”，动物必须先前已注意到它并记住该经历。因此，具有更好记忆的动物将比它们熟悉的物体更多地关注并探索新物体。在测试期间，向动物展示训练物体和第二个新的训练物体。对训练物体的记忆使动物熟悉它，然后它花费更多的时间探索新的新颖物体，而不是熟悉的物体。参见Bourtchouladze et al.,2003,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100,10518-10522)。
研究表明，NOR程序涉及多个大脑区域，包括皮质和海马。最近在人类中进行的神经成像研究证明物体识别中的记忆依赖于前额皮质(PFC)。参见Delbert et al.,1999,Neurology 52,1413-1417。与这些发现相一致，当需要区分熟悉物体和新物体时，具有PFC病变的大鼠表现除差的工作记忆。参见Mitchell,1998,Behav.Brain Res.97,107-113。其他有关猴子和啮齿动物的研究表明，海马对于新物体识别非常重要。参见，例如Teng etal.,2000,J.Neurosci 20,3853-3863；Mumby,2001,Brain Res.127,159-181。因此，物体识别提供了优异的行为模型以评价药物-化合物对与海马和皮质功能相关的认知任务的作用。
方案
如Bevins和Besheer,(2006,Nat.Protocol.1,1306-1311)所述，使用用于大鼠的标准新物体识别***(Stoelting)，实施新物体识别任务。将物体放置在盒子的中心，在弱光下进行测试，并使用Ethovision软件评估探索物体时间。所有视频都由受过训练的观察者进行检查。
连续两天，将大鼠习惯于所述室5分钟，在暴露于装置后立即处理5分钟。第二天，将在训练前60分钟用10％NMP、40％PEG400、50％水介质或药物处理的大鼠暴露于两个白色方块或两个灰色球(宽度/直径～4cm)3分钟。训练后约24小时，将大鼠暴露于一个熟悉的物体和一个新物体(灰色球用白色方块代替，反之亦然)，并测量探索每个物体的时间。通过计算鉴别指数((TN–TF)/(TN+TF))*100；在组之间的比较)以及通过比较在测试日探索新物体vs熟悉物体的时间(组内的比较)对记忆进行评分。
僵住症
基本原理
大鼠的僵住症可以被定义为药物诱导的状态，其中可以将动物置于非天然的***，并且将在该***保持比介质处理的大鼠明显更长的时间(Wadenberg,et al.,1996,Neurosci.Biobehav.Rev.,20,325-339)。经典的精神安定类抗精神病药(例如氟哌啶醇)对脑多巴胺受体的阻断在显著比例的患者中产生锥体束外运动副作用(包括僵住症)(Baldessarini,et al.“Drugs and the treatment of psychiatric disorders”Thepharmacological basis of therapeutics Goodman,et al.,(eds.)New York:PergamonPress,383-435)。精神安定药诱导的全身僵硬状态是普遍接受的在帕金森病中观察到的运动不能和僵直的动物模型(Sanberg,et al.,1998,Behavioral Neuroscience,102,748-759)。
方案
在氟哌啶醇注射后60分钟用棒试验(bar test)评估僵住症。将大鼠的前爪放在位于地板上方10cm处的水平棒上。以180秒的最大极限测量以全身僵硬姿势花费的时间，全身僵硬姿势被定义为固定姿势同时保持两个前肢在该棒上。使用Kinder Scientific LocoChambers进行僵住症评分的自动化，并使用Kinder Scientific Motor Monitor软件记录数据。
统计分析
以平衡方式设计并进行所有行为实验：(i)对于每个实验条件(例如，特定的剂量效应)，使用相等数量的实验和对照动物；(ii)可以将每个实验条件重复数次，以及(iii)添加重复的天数以产生最终数量的受试对象。在每个实验中，实验者在训练和测试期间对受试对象的治疗不知晓(盲评)。使用JMP或Prism软件通过ANOVA分析数据，随后进行对比分析或Dunnett’s多项比较测试，显示其结果。
结果
在物体识别测定中发现通式I的示例性化合物显著增强24小时记忆。对照实验显示，化合物给药不显著影响行进的累积距离或探索盒子的左半部分和右半部分所花费的时间量。在数个浓度下观察到显著的效果，这取决于化合物，包括0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg和1.0mg/kg的浓度。
还发现示例性化合物在恐惧调节测定中增强情境记忆。在数个浓度下观察到显著的效果，这取决于化合物，包括0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg和1.0mg/kg的浓度。
还发现示例性化合物逆转氟哌啶醇诱导的僵住症。在数个浓度下观察到显著的效果，这取决于化合物，范围为0.01mg/kg至1.0mg/kg，p.o。
生物学实施例2
示例性化合物对心脏功能的作用
在几种心血管功能模型中评价本发明的示例性化合物，包括遥测大鼠(telemeterized rat)和Beagle犬。通过口服管饲法施用每个测试化合物(或介质)，并且在每个剂量后评价动物的任何异常临床表现。在给药后记录血液动力学(心率、收缩压、舒张压和平均动脉压)和心电图参数(PR间期、QRS持续时间、QT/QTc间期、RR间期)。
几种示例性化合物的结果。
施用几种本公开的化合物导致血压的变化和心率的增加。
本领域技术人员将理解，本文描述的实施方案不限制本发明的范围。本说明书(包括实施例)仅是示例性的，并且对于本领域技术人员显而易见的是，在不偏离由所附权利要求书限定的本发明的范围或精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和变化。
此外，尽管提供了本公开中的某些细节以传达对所附权利要求书限定的本发明的透彻理解，但本领域技术人员将明白，可在没有这些细节的情况下实践某些实施方案。此外，在某些情况下，没有描述公知的方法、程序或其它具体细节，以避免不必要地模糊由所附权利要求书限定的本发明的各方面。

Claims (134)

1.通式(I)化合物：
Figure FDA0002601102300000011
或其药学上可接受的盐，
其中
R为-L1-L3、-L1-L2-L3或-N(L4)-L5；
L1选自：-N(Rb)-、-N(Rb)-(C(Rb)2)m-、-N(Rb)(CH2)mO-、-NHNH-、3-15元杂环烃基和5-10元杂芳基，所述3-15元杂环烃基或5-10元杂芳基被一个至四个R1A任选取代，其中各个R1A独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基；
各个m独立地为0、1、2或3；
各个Rb独立地为-H、-OH、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-C3-7环烃基、-C2-6烯基或-C2-6炔基；
L2选自：-N(Rc)-、-N(Rc)(CH2)m-、-O-、-S-、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-CHRc-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至四个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基；
各个Rc独立地为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-C3-7环烃基、-C2-6烯基或-C2-6炔基；
L3选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-N(R1DD)2、-N＝S(＝O)(CH3)2、-NO2、-SO2CH3、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基；
各个R1DD独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基；
L4和L5与和它们所连接的氮一起形成3-15元杂环烃基或5-10元杂芳基环，被一个至四个R1D任选取代，其中各个R1D独立地选自：L6、＝O、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基和-COOC1-6烷基；以及
L6选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-N＝S(＝O)(CH3)2、-NO2、-SO2CH3、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-10环烃基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1E任选取代，其中各个R1E独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-7环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有通式(Ia)的结构：
Figure FDA0002601102300000031
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其具有通式(Ib)的结构：
Figure FDA0002601102300000032
或其药学上可接受的盐。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1选自：-N(Rb)-、-N(Rb)-(C(Rb)2)m-、-N(Rb)(CH2)mO-和-NHNH-；
各个m独立地为0、1、2或3；以及
各个Rb独立地为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-C3-7环烃基、-C2-6烯基或-C2-6炔基。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L1为-N(Rb)-或-N(Rb)-(C(Rb)2)m-；
各个m独立地为0、1、2或3；以及
各个Rb独立地为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基或-C3-7环烃基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为-NH-或-NHCH2-。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为3-15元杂环烃基或5-10元杂芳基，所述3-15元杂环烃基或5-10元杂芳基被一个至四个R1A任选取代。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、2,5-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢-1H-吡咯、咪唑烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,2,3,4-四氢吡啶、哌嗪、吗啉、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[b]吡咯、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、异吲哚啉、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1(2H)-酮、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、八氢吡咯并[1,2-c]嘧啶、六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯、六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯、十氢异喹啉、十氢喹啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚三烯、3,4,5,6-四氢-2H-苯并[b][1,5]氧杂吖辛因、螺[吲哚啉-3,3'-哌啶]-2-酮、螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮、2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-哌啶]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-吡咯烷]、螺[苯并[d][1,3]噁嗪-4,4'-哌啶]-2(1H)-酮、螺[茚-1,4'-哌啶]、3H-螺[苯并[c]噻吩-1,4'-哌啶]和2,3,4,5-四氢-1H-1,5-桥亚甲基苯并[d]氮杂环庚三烯，所述3-15元杂环烃基被一个至三个R1A任选取代。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、1,2,3,6-四氢吡啶、1,2,3,4-四氢吡啶和2,3-二氢-1H-吡咯。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自：咪唑烷、哌嗪、二氮杂环庚烷和吗啉。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自：6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶和异吲哚啉。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自：5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪和八氢吡咯并[1,2-c]嘧啶。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自：3-氮杂双环[3.1.0]己烷、八氢环戊二烯并[b]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯、六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯、十氢异喹啉、十氢喹啉、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚三烯、3,4,5,6-四氢-2H-苯并[b][1,5]氧杂吖辛因、螺[吲哚啉-3,3'-哌啶]-2-酮、螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮、2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-哌啶]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-吡咯烷]、螺[苯并[d][1,3]噁嗪-4,4'-哌啶]-2(1H)-酮、螺[茚-1,4'-哌啶]、3H-螺[苯并[c]噻吩-1,4'-哌啶]和2,3,4,5-四氢-1H-1,5-桥亚甲基苯并[d]氮杂环庚三烯。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为5-10元杂芳基，其选自：吡唑、咪唑、吡咯、噁唑、噻唑、吲哚和吲唑，所述5-10元杂芳基被一个至三个R1A任选取代。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为吡唑，其被一个至三个R1A任选取代。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为-L1-L3或-L1-L2-L3，以及R1A独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基。
17.如权利要求3所述的化合物，其具有通式(Iba)的结构：
Figure FDA0002601102300000061
或其药学上可接受的盐，
其中
L2为-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基或5-10元杂芳基，所述-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至四个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C1-6烷基-O-C1-4烷基；
Rb为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C3-6环烃基、-C2-6烯基或-C2-6炔基；
L3为-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基或5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基；以及
m为0、1或2。
18.如权利要求3所述的化合物，其具有通式(Ibb)的结构：
Figure FDA0002601102300000071
或其药学上可接受的盐，
其中
L2为-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基或5-10元杂芳基，所述-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至四个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C1-6烷基-O-C1-4烷基；
L3为-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基或5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基；
Rb为-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C3-6环烃基、-C2-6烯基或-C2-6炔基；
各个Rd独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH和-C3-6环烃基；以及
m为0、1或2。
19.如权利要求1所述的化合物，其具有通式(Ic)的结构：
Figure FDA0002601102300000081
或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的化合物，其具有通式(Icaa)或(Icab)的结构：
Figure FDA0002601102300000082
或其药学上可接受的盐，
其中
L6选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-10环烃基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1E任选取代，其中各个R1E独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基；
B1为CH或C(R1D)；
B2为CH2或CH(R1D)；
R1D为L6、＝O、-C1-6烷基-OH或-C1-6烷基-O-C1-4烷基；以及
p为0、1、2或3。
21.如权利要求19所述的化合物，其具有通式(Icb)的结构：
Figure FDA0002601102300000091
或其药学上可接受的盐，
其中
L6选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-10环烃基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1E任选取代，其中各个R1E独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基；
B2为CH2或CH(R1D)；
R1D为L6、＝O、-C1-6烷基-OH或-C1-6烷基-O-C1-4烷基；
Q为NH、N(R1D)或O；以及
q为1、2或3。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为NH或N(R1D)；以及q为1。
23.如权利要求19所述的化合物，其具有通式(Icc)的结构：
Figure FDA0002601102300000092
或其药学上可接受的盐，
其中
L6选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-N＝S(＝O)(CH3)2、-NO2、-SO2CH3、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C3-10环烃基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-6烷基、-C3-10环烃基、3-15元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至四个R1E任选取代，其中各个R1E独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基；
各个B1、D1、E和G为CH、C(R1D)或者N，条件是B1、D1、E和G中的不多于两个同时为N；
各个R1D独立地选自：L6、＝O、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-O-C1-4烷基；以及
r为1或2。
24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L6选自：-H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基；
B1和E为N；
D1和G独立地为CH或C(R1D)；
以及r为2。
25.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L6选自：-H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基和-C1-6卤代烷氧基；
D1和G为N；
B1和E独立地为CH或C(R1D)；
以及r为2。
26.如权利要求1和3至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为-N(Rc)-、-NRc(CH2)m-、-O-、-S-、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C2-5烯基、-C2-5炔基、-C(O)C1-4烷基、-CHRc-、-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-或-(CH2)mS-，所述-C1-4烷基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Br、-Cl、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2和-C3-6环烃基。
27.如权利要求1和3至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自：-C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基，所述-C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至三个R1B任选取代。
28.如权利要求1和3至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊-1-基、金刚烷基或2,3-二氢-1H-茚-5-基，各个被一个至三个R1B任选取代。
29.如权利要求1和3至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、二氢吡咯、四氢吡啶、咪唑啉、哌嗪、二氮杂环庚烷、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉-2(1H)-酮、十氢异喹啉、十氢喹啉、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、嘧啶酮、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、嘧啶-4(3H)-酮、八氢环戊二烯并吡咯、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、四氢萘啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶和异吲哚啉，各个被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2和-C3-6环烃基。
30.如权利要求1和3至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、咪唑啉、哌嗪、二氮杂环庚烷、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉-2(1H)-酮、十氢异喹啉、十氢喹啉、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、嘧啶酮、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷和嘧啶-4(3H)-酮，各个被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2和-C3-6环烃基。
31.如权利要求1和3至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为苯基，其被一个至三个R1B任选取代。
32.如权利要求1和3至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为5-10元杂芳基，其选自：吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、***、噁二唑、噻二唑、四唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶和咪唑并[1,2-a]吡嗪，各个被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2和-C3-6环烃基。
33.如权利要求1和3至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑和异噁唑，各个被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-COOC1-4烷基、-C(O)NH2和-C3-6环烃基。
34.如权利要求1至18和26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-N＝S(＝O)(CH3)2、-NO2、-SO2CH3、-F、-Cl、-Br、-I、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C2-5烯基、-C2-5炔基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基和-C(O)NH2，所述-C1-4烷基被一个至三个R1C任选取代。
35.如权利要求1至18和26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-F、-Cl、-Br、-I、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基，所述-C1-4烷基被一个至三个R1C任选取代。
36.如权利要求1至18和26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3选自：-C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基，所述-C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至三个R1C任选取代。
37.如权利要求1至18和26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊-1-基、金刚烷基或2,3-二氢-1H-茚-5-基，各个被一个至三个R1C任选取代。
38.如权利要求1至18和26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、二氢吡咯、四氢吡啶、咪唑啉、哌嗪、二氮杂环庚烷、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉-2(1H)-酮、十氢异喹啉、十氢喹啉、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、嘧啶酮、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、嘧啶-4(3H)-酮、八氢环戊二烯并吡咯、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、四氢萘啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶和异吲哚啉，各个被一个至三个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-SO2CH3、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基。
39.如权利要求1至18和26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、咪唑啉、哌嗪、二氮杂环庚烷、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、四氢喹啉、四氢异喹啉、喹啉-2(1H)-酮、十氢异喹啉、十氢喹啉、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、嘧啶酮、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷和嘧啶-4(3H)-酮，各个被一个至三个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基和-C3-6环烃基。
40.如权利要求1至18和26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3为苯基，其被一个至三个R1C任选取代。
41.如权利要求1至18和26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3选自：吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、***、噁二唑、噻二唑、四唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶和咪唑并[1,2-a]吡嗪，各个被一个至三个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-C1-6烷基-O-C1-4烷基、-C(O)C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-C(O)NH2和-C3-7环烃基。
42.如权利要求1至18和26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3选自：吡啶、哒嗪、吡嗪和嘧啶，各个被一个至三个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基和-C3-6环烃基。
43.如权利要求1至18和26至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3选自：吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑和异噁唑，各个被一个至三个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基和-C3-6环烃基。
44.如权利要求1或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4和L5与和它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、2,5-二氢-1H-吡咯、2,3-二氢-1H-吡咯、咪唑烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,2,3,4-四氢吡啶、哌嗪、吗啉、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[b]吡咯、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、异吲哚啉、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶-1(2H)-酮、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、八氢吡咯并[1,2-c]嘧啶、六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯、六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯、十氢异喹啉、十氢喹啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚三烯、3,4,5,6-四氢-2H-苯并[b][1,5]氧杂吖辛因、螺[吲哚啉-3,3'-哌啶]-2-酮、螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮、2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-哌啶]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-吡咯烷]、螺[苯并[d][1,3]噁嗪-4,4'-哌啶]-2(1H)-酮、螺[茚-1,4'-哌啶]、3H-螺[苯并[c]噻吩-1,4'-哌啶]或2,3,4,5-四氢-1H-1,5-桥亚甲基苯并[d]氮杂环庚三烯，各个被一个至三个R1D任选取代。
45.如权利要求1或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4和L5与和它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、1,2,3,6-四氢吡啶、1,2,3,4-四氢吡啶或2,3-二氢-1H-吡咯，各个被一个至三个R1D任选取代。
46.如权利要求1或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4和L5与和它们所连接的氮一起形成咪唑烷、哌嗪、二氮杂环庚烷或吗啉，各个被一个至三个R1D任选取代。
47.如权利要求1或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4和L5与和它们所连接的氮一起形成6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-c]哒嗪、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶、1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶或异吲哚啉，各个被一个至三个R1D任选取代。
48.如权利要求1或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4和L5与和它们所连接的氮一起形成5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪或八氢吡咯并[1,2-c]嘧啶，各个被一个至三个R1D任选取代。
49.如权利要求1或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4和L5与和它们所连接的氮一起形成3-氮杂双环[3.1.0]己烷、八氢环戊二烯并[b]吡咯、八氢环戊二烯并[c]吡咯、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯、六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯、六氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯、十氢异喹啉、十氢喹啉、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚三烯、3,4,5,6-四氢-2H-苯并[b][1,5]氧杂吖辛因、螺[吲哚啉-3,3'-哌啶]-2-酮、螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮、2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-哌啶]、3H-螺[异苯并呋喃-1,3'-吡咯烷]、螺[苯并[d][1,3]噁嗪-4,4'-哌啶]-2(1H)-酮、螺[茚-1,4'-哌啶]、3H-螺[苯并[c]噻吩-1,4'-哌啶]或2,3,4,5-四氢-1H-1,5-桥亚甲基苯并[d]氮杂环庚三烯，各个被一个至三个R1D任选取代。
50.如权利要求1或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4和L5与和它们所连接的氮一起形成吡唑、咪唑、吡咯、噁唑、噻唑、吲哚或吲唑，各个被一个至三个R1D任选取代。
51.如权利要求1或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4和L5与和它们所连接的氮一起形成吡唑，其被一个至三个R1D任选取代。
52.如权利要求1至18和26至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个Rb独立地为-H、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-OH、-C1-3烷基-O-C1-3烷基或-C3-5环烃基。
53.如权利要求1和19至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L6选自：-H、-OH、-CN、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-F、-Cl、-Br、-I、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)NH2、-C3-10环烃基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、3-10元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基，所述-C1-4烷基、-C3-10环烃基、-C3-7环烃氧基、3-10元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个或多个R1E任选取代，其中各个R1E独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基和-C3-6环烃基。
54.如权利要求1、3至16、26和34至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc为-H、-C1-4烷基或-C1-4卤代烷基。
55.如权利要求18、26至43和54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个Rd独立地为-H或-C1-4烷基。
56.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基。
57.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基。
58.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R1D为L6或＝O。
59.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个R1E独立地选自：-F、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基。
60.如权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各个Rb独立地为-H、-C1-4烷基或-C1-4卤代烷基。
61.如权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
62.如权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
63.如权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为2。
64.如权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L2为-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基或5-10元杂芳基，所述-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
L3为-H、卤素、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为0或1。
65.如权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L2为-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基或5-10元杂芳基，所述-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
L3为-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基、苄基或5-10元杂芳基，所述-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基、苄基和5-10元杂芳基被一个至三个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为0或1。
66.如权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L2为-C3-7环烃基，所述-C3-7环烃基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基和-C1-4卤代烷基；
L3为-H、卤素、或-C1-4烷基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为0或1。
67.如权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L2为苯基或5-10元杂芳基，所述苯基或5-10元杂芳基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
L3为-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基或5-10元杂芳基，所述-C3-7环烃基、3-10元杂环烃基、苯基和5-10元杂芳基被一个至三个R1C任选取代，其中各个R1C独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为0或1。
68.如权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L2为苯基或5-10元杂芳基，所述苯基或5-10元杂芳基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
L3为-H、卤素、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为1或2。
69.如权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L2为苯基或5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C1-3烷氧基和-C1-3卤代烷氧基；
L3为-H、卤素、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基；
Rb为-H或-CH3；以及
m为1或2。
70.如权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L2为吡啶、哒嗪、吡嗪或嘧啶，各个被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
L3为-H、卤素、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为1。
71.如权利要求17或18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
L2为吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑或异噁唑，各个被一个至三个R1B任选取代，其中各个R1B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CN、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷氧基和-C1-4卤代烷氧基；
L3为-H、卤素、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基；
Rb为-H、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基；以及
m为1。
72.如权利要求20至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L6选自：-H、-OH、-CN、-NO2、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-7环烃基。
73.如权利要求20至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L6为苯基或5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基被一个或多个R1E任选取代，其中各个R1E独立地选自：卤素、-OH、＝O、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C1-6烷基-O-C1-4烷基。
74.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为2，B1为N，E为N以及D1和G独立地为CH或C(R1D)。
75.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为2，D1为N，G为N以及B1和E独立地为CH或C(R1D)。
76.本文公开的实施例1-814中的化合物或其药学上可接受的盐。
77.化合物，其选自：
N-[6-(呋喃-3-基)吡啶-3-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]呋喃并[2,3-d][2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(1-氰基环丁基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(吡啶-4-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(吡啶-3-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(三甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(2-甲氧基乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(6-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(4-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(3-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(二甲基-1,3-噻唑-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(6-甲基哒嗪-3-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(6-甲基吡嗪-2-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(5,6-二甲基吡嗪-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(二甲基-1,3-噁唑-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(氧杂环己烷-4-基)-1H-吡唑-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,6-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[6-(吗啉-4-基)哒嗪-3-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(6-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[4-(氧杂环己烷-4-基)苯基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[5-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-2-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[5-(氧杂环己烷-4-基)吡嗪-2-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-{8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}嘧啶-5-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(3,3-二甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(四氢呋喃-3-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(氧杂环己烷-4-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(4-甲基氧杂环己烷-4-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(1R,5S,6R)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(4-环丙基氧杂环己烷-4-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(4-乙基氧杂环己烷-4-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噻唑-2-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-甲基苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(4-甲基苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(3-甲基苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-甲基吡啶-3-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(3-氟苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2-氟苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2,5-二甲基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-苯基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(3-氟-4-甲基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[4-(丙-2-基)苯基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2-氯-4-甲基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2-氯-5-甲基苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(4-氯-2-氟苯基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-5-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-6-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)-N-乙基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(金刚烷-1-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(金刚烷-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(氟甲基)环丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)环丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基)环丙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丁基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-环丙基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(1R,3R)-3-氟环丁基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(1S,3S)-3-氟环丁基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(1-乙基环丙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(羟基甲基)环丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(丙-2-基)环丙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(1-环丙基环丙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(1-环丁基环丙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[3-(4-氟苯基)环丁基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-环戊基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-环丁基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(5-氟吡啶-2-基)环丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(2-羟基乙基)环丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)环丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(氧杂环己烷-4-基)环丙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡嗪-2-基)环丙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(嘧啶-2-基)环丙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(羟基甲基)环丁基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]环丙基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
及其药学上可接受的盐。
78.化合物，其选自：
N-[(5-氯吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-氟吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-羟基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[5-(氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-环丙基-N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-氰基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-氰基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噻唑-5-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噻唑-4-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(吡啶-2-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-氰基-4-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,2-噁唑-3-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1H-吡咯-2-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噁唑-4-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(氧杂环己烷-4-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氟吡啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-苄基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(噻吩-2-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(噻吩-3-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(环己基甲基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(4-甲基苯基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(3-甲基苯基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(吡啶-2-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(吡啶-3-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(噻吩-3-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(噻吩-2-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2,3-二甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-苄基-N-乙基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氟苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-氟苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氯苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-氟吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氟吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-溴-1,2-噁唑-5-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[5-(丙-2-基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[5-(4-氟苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[5-(4-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
3-[({6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基}甲酰氨基)甲基]-1,2-噁唑-5-羧酰胺；
N-[(4-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-氟-3-硝基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-氰基-2-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[6-(三氟甲基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(3-甲氧基丙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[3-(4-氟苯基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[3-(2-氟苯基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氯-3-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(丙-2-烯-1-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-氯-5-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-氰基-2-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(5-氯-2-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氟-6-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-氯-2,4-二氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-乙氧基-6-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-氟-2-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-氯-2-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[3-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(3-羟基丙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(3-羟基丙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(7-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-乙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[3-甲氧基-4-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[3-(3-氟苯基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(3-羟基-4-甲氧基苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(丙-2-炔-1-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(丙-2-炔-1-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-乙基-N-[(4-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氯-4,5-二氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氟-5-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氟-5-硝基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-乙基-N-[(3-氟苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[5-(氯二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(嘧啶-5-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{5H,6H,7H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-{[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基}-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(嘧啶-4-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(嘧啶-2-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(4-甲基嘧啶-5-基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[5-(丙-2-基)-1,3-噁唑-2-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-氯嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-环丙基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-环丙基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-叔丁基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噁唑-2-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(2-环丙基嘧啶-5-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,6-二甲基-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,6-二甲基-N-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[5-(二氟甲基)嘧啶-2-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-环丙基嘧啶-5-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1,3-噁唑-2-基甲基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-氯嘧啶-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(6-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2-乙基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(二甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-环丙基吡嗪-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(5-氟-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[2-(吗啉-4-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-{[6-(吗啉-4-基)哒嗪-3-基]甲基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[(4-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-乙基-N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(呋喃-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-苯基乙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(3-氯苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(噻吩-2-基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2-环己基乙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-苯基乙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[1-(乙氧基甲基)环丙基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[1-(3-氟苯基)环戊基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{[1-(2-氟苯基)环戊基]甲基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-乙基-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-环丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(环丙基甲基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
及其药学上可接受的盐。
79.化合物，其选自：
N-[1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(吡啶-2-基)丙-2-基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N,N,6-三甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2-氟乙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2-羟基乙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(丙-2-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-甲基丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-叔丁基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-戊基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(3-甲基丁基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(戊-3-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2-乙氧基乙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[2-(丙-2-基氧基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(1-苯基乙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(丙-2-炔-1-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-丙基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-丁基-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(2-苯基丙-2-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(1S)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(1R)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(吡嗪-2-基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(嘧啶-4-基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-[1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙基]-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N'-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼；
N-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(1-环丙基乙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(1-环丙基丙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(1-甲基环丙基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[(1-甲基环丙基)甲基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(4-甲氧基苯基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(2,5-二氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)丙-2-基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(3,5-二氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(1R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(2-甲氧基苯基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-{2-[(4-甲氧基苯基)硫烷基]乙基}-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(4-乙氧基-3-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(3,4-二甲氧基苯基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[2-羟基-3-(3-甲氧基苯氧基)丙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-乙基-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[(1R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-甲氧基-N,6-二甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(嘧啶-5-基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(1,3-噁唑-2-基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-[1-(1,2-噁唑-3-基)乙基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]-N-(3,3,3-三氟丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
N-(2-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]氨基}乙基)-6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺；
及其药学上可接受的盐。
80.化合物，其选自：
3-氟-5-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-2-甲腈；
5-[4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-氟嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(2-氟吡啶-4-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
N-(2-氟乙基)-2-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}哌啶-4-基)嘧啶-4-胺；
5-[3-(5-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
4-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[3-(1,3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-氟-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
4-(4-氟苯基)-1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}哌啶-4-醇；
3-(4-氟苯基)-1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}吡咯烷-3-醇；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[3-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(4-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-(4-氟苯基)-1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}氮杂环丁烷-3-醇；
5-(3-甲氧基-3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(吗啉-4-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{3-[4-(二氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(3-氟-3-苯基吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-氟-3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}吡咯烷-3-醇；
N,N-二甲基-1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}哌啶-4-胺；
5-[2-(呋喃-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-4-苯基哌啶-4-甲腈；
5-[3-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(3-氟-3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-羰基]-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(5-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
4-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}吡咯烷-3-基)苯酚；
1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-3-苯基吡咯烷-3-醇；
5-[3-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(6-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
2-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}哌啶-4-基)嘧啶-5-醇；
5-[4-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(4-环丙基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(4-丙基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(6-溴吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
4-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}哌啶-4-基)苯甲酰胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
4-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}哌啶-4-基)苯甲腈；
5-[3-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[3-(3-甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{3-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{3-[(4-氟苯基)甲基]吡咯烷-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-甲氧基-4-甲基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-1-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
4-(6-氟吡啶-2-基)-1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}哌啶-4-甲腈；
2-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}氮杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯；
5-{3-[(2-氟苯基)甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{3-[(3-氟苯基)甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(3-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(6-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-氟-2-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}哌啶-4-基)-N-(丙-2-基)嘧啶-4-胺；
5-[3-(6-氟吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[2-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[2-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[2-(3-氟苯基)氮杂环庚烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(3-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-[5-(氟甲氧基)嘧啶-2-基]哌啶-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{3-[4-(氟甲氧基)苯基]吡咯烷-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(5-氟嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
2-(1-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-4-甲腈；
6-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)哌啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羰基]-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2-氟-1,3-噻唑-5-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{3-[4-(2-氟乙氧基)苯基]吡咯烷-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(6-氟-4-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)吡咯烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-1-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
81.化合物，其选自
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
4-(4-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}哌嗪-1-基)苯甲腈；
5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1-(3,4-二氟苯基)-4-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}哌嗪-2-酮；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(吡啶-2-基)吗啉-4-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(吡啶-4-基)吗啉-4-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(吡啶-3-基)吗啉-4-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉-4-羰基]-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[2-(4-氟苯基)吗啉-4-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2-氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(4-苯基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(6-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1-(4-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}哌嗪-1-基)乙-1-酮；
1-(4-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮；
5-(4-叔丁基哌嗪-1-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(6-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(四氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2-氟-4-甲磺酰基苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(4-氟-2-甲磺酰基苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2-氟-4-甲磺酰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-[(3-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
及其药学上可接受的盐。
82.化合物，其选自：
5-{2-环丙基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-甲氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-氟-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-[(2-氟乙基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
3-(氟甲基)-7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-3H,4H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
5-[4-(氟甲氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-醇；
5-[4-(2-氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-2-(丙-2-基)-3H,4H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
5-{4-乙基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-甲腈；
5-{4-乙氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-甲氧基-2-(丙-2-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[2-(4-氟苯基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-2-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{2-叔丁基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{2-甲氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-(7-甲基-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-2-羰基)-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-(2-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(5-氯-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-2-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(2-氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{3-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-c]哒嗪-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{2-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(氧杂环己烷-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(丙-2-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{2-环丙基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{2-氟-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{2-氟-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-醇；
2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇；
2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-醇；
2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇；
6-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-醇；
6-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2,5,6,7,8-六氢-2,6-萘啶-1-酮；
1-甲基-2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-醇；
5-[4-(环丙基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-[(环丙基甲基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
2-(4-氟苯基)-7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-3H,4H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
2-(甲氧基甲基)-7-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-3H,4H,5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-甲基-5-{4-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(丙-2-基氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
7-甲氧基-1-甲基-2-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇；
5-(7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-甲氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(丙-2-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(2-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(6-氯-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-2-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-甲氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-2-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
2-环丙基-6-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-3H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-2-(丙-2-基)-3H,4H,5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
5-{2-环丙基-4-甲氧基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-甲氧基-2-(丙-2-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{2-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{2-甲氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-甲氧基-2-甲基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-甲氧基-2-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{3-溴-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[3-(氧杂环己烷-4-基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4-[(丙-2-基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(氟甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[5-(氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[6-(氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[8-(氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[7-(氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3-(氟甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[5-(氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢-2,6-萘啶-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[7-(氟甲氧基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(吗啉-4-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{2-氯-4-[(丙-2-基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-[环丙基(甲基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(二甲基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-[4-(甲基氨基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-{4-[甲基(氧杂环己烷-4-基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4-[(氧杂环己烷-4-基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(4-{[1-(甲氧基甲基)环丙基]氨基}-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4-[(1-甲基环丙基)氨基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(氧杂环己烷-4-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(丙-1-烯-2-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-环丙基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4-丙氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(2-甲基丙氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(环丙基甲氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-环丁氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-环丙氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{2-环丙基-4-甲氧基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
及其药学上可接受的盐。
83.化合物，其选自：
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[4-(丙-2-基)-1H-吡唑-1-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(4-苯基-1H-吡唑-1-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-羰基)-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(三甲基-1H-吡唑-1-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-(1H-吡唑-1-羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[3,5-二甲基-4-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡唑-1-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
及其药学上可接受的盐。
84.化合物，其选自：
5-{3-环丙基-1-乙基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[2-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{3-溴-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-羰基}-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-{2-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基}-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲腈；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[1-(氧杂环己烷-4-基)-3-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-5-[3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基]-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{3-溴-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{3-环丙基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1-氯-3-环丙基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{3-环丙基-1-碘-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{1,3-二甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
及其药学上可接受的盐。
85.化合物，其选自：
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[(1R,5S,6S)-6-(吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[(1R,5S,6S)-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[(3aS,6aS)-六氢-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[(3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[(1R,5S,6S)-6-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[(1R,5S,6S)-6-(2-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[(4aS,8aR)-十氢异喹啉-2-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-{4H,5H,6H,7H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基}呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-[(1R,5S,6S)-6-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1'-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2-二氢螺[吲哚-3,3'-哌啶]-2-酮；
1-甲基-1'-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2-二氢螺[吲哚-3,3'-哌啶]-2-酮；
1'-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,3'-吡咯烷]-4'-甲腈；
5-({2,3-二氢螺[茚-1,2'-吗啉]-4'-基}羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-({3H-螺[2-苯并呋喃-1,3'-哌啶]-1'-基}羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-({3H-螺[2-苯并呋喃-1,3'-吡咯烷]-1'-基}羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-氟-1'-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2-二氢螺[3,1-苯并噁嗪-4,4'-哌啶]-2-酮；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-({螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-基}羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-({3H-螺[2-苯并噻吩-1,4'-哌啶]-1'-基}羰基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
1'-{6-甲基-4-[(1-甲基环丙基)氨基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-羰基}-1,2-二氢螺[吲哚-3,3'-吡咯烷]-2-酮；
5-{10-氮杂三环[6.3.1.02,7]十二-2,4,6-三烯-10-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
6-甲基-N-(1-甲基环丙基)-5-[(1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基]呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-(10-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-1,5-苯并氧杂吖辛因-5-羰基)-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
5-{4-甲氧基-5H,6H,7H,8H,9H-嘧啶并[4,5-d]氮杂环庚三烯-7-羰基}-6-甲基-N-(1-甲基环丙基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
及其药学上可接受的盐。
86.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
87.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物在治疗个体的神经学病症的方法中的用途。
88.如权利要求87所述的用途，其中所述神经学病症是中枢神经***(CNS)病症。
89.如权利要求88所述的用途，其中所述CNS病症选自精神障碍和精神学病症、认知障碍、运动障碍和神经退行性病症。
90.如权利要求89所述的用途，其中所述CNS病症是精神障碍和精神学病症，其选自精神***症谱系障碍、精神病性障碍和精神***症。
91.如权利要求89所述的用途，其中所述CNS病症是认知障碍，其选自年龄相关的认知功能衰退和创伤依赖性功能丧失。
92.如权利要求91所述的用途，其中所述认知障碍为创伤依赖性功能丧失。
93.如权利要求92所述的用途，其中所述创伤依赖性功能丧失为卒中。
94.如权利要求93所述的用途，其中所述卒中为缺血性卒中或出血性卒中。
95.如权利要求93所述的用途，其中所述个体为急性或亚急性卒中患者。
96.如权利要求93所述的用途，其中所述个体为卒中后患者。
97.如权利要求93所述的用途，其中所述个体正在经历卒中后康复。
98.如权利要求91所述的用途，其中所述认知障碍为年龄相关的认知功能衰退。
99.如权利要求98所述的用途，其中所述年龄相关的认知功能衰退为年龄相关的记忆损害(AAMI)或轻度认知损害(MCI)。
100.如权利要求89所述的用途，其中所述CNS病症是运动障碍，其选自基底神经节障碍、帕金森病、亨廷顿病、多动症、低动症和运动障碍性病症。
101.如权利要求100所述的用途，其中所述运动障碍为帕金森病。
102.如权利要求89所述的用途，其中所述CNS病症是神经退行性病症，其选自帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、多发性硬化症和脊髓损伤。
103.如权利要求102所述的用途，其中所述神经退行性病症为帕金森病。
104.如权利要求103所述的用途，其中所述神经退行性病症包括与帕金森病相关的运动缺陷。
105.如权利要求103所述的用途，其中所述神经退行性病症包括与帕金森病相关的认知缺陷。
106.如权利要求103所述的用途，其中所述神经退行性病症为具有轻度认知损害的帕金森病(PD-MCI)。
107.增强训练以治疗神经学病症的方法，所述方法包括：
(a)在足以产生动物的神经功能的表现改善的条件下，为需要治疗与所述神经学病症相关的神经功能损害的所述动物提供训练，所述动物的神经功能的缺陷与所述神经功能损害相关；
(b)将权利要求1-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物与所述训练相配合地施用于所述动物；
(c)重复所述提供和施用步骤一次或多次；以及
(d)相对于通过单独的训练产生的表现改善，减少足以产生所述表现改善的训练课程的数量。
108.如权利要求107所述的方法，其中所述增强训练是增强认知训练，并且所述神经功能损害是认知功能损害。
109.如权利要求107所述的方法，其中所述增强训练是增强运动训练，并且所述神经功能损害为运动功能损害。
110.如权利要求107所述的方法，其中所述神经学病症为卒中或创伤性脑损伤(TBI)。
111.如权利要求107所述的方法，其中所述神经学病症为卒中，并且在卒中后康复期间提供增强训练。
112.权利要求1-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物在治疗外周病症的方法中的用途。
113.如权利要求112所述的用途，其中所述外周病症为心血管病症、肾脏病症、血液学病症、胃肠道病症、肝脏病症、癌症、生育障碍或代谢性病症。
114.如权利要求112所述的用途，其中所述外周病症是心血管病症，其选自心绞痛、冠状动脉疾病、高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、心脏的缺血性疾病、房性心律失常和室性心律失常、高血压性血管疾病、外周血管疾病、肺动脉高压和动脉粥样硬化。
115.如权利要求112所述的用途，其中所述外周病症是肾脏病症，其选自肾动脉狭窄、肾盂肾炎、肾小球肾炎、肾肿瘤、多囊性肾病、对肾脏的损伤、由肾脏辐射引起的损害和常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)。
116.如权利要求112所述的用途，其中所述外周病症是血液学病症，其选自贫血、骨髓增生性病症、出血性病症、白细胞减少症、嗜酸性粒细胞性病症、白血病、淋巴瘤、浆细胞恶液质以及脾脏病症。
117.如权利要求112所述的用途，其中所述外周病症是胃肠道病症，其选自食道、胃、十二指肠、胰腺和肠的病症。
118.如权利要求112所述的用途，其中所述外周病症是癌症，其选自肿瘤、发育异常、增生和肿瘤，包括胃癌、回肠癌、卵巢癌、乳腺癌和肾癌。
119.权利要求1-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物在治疗包括PDE1介导的异常或失调的信号传导通路的病症的方法中的用途。
120.如权利要求119所述的用途，其中PDE1介导的信号传导通路包括一氧化氮、利尿钠肽、多巴胺、去甲肾上腺素、神经降压肽、胆囊收缩素(CCK)、血管活性肠肽(VIP)、5-羟色胺、谷氨酸盐、GABA、乙酰胆碱、腺苷、***素类、利尿钠肽或内啡肽。
121.权利要求1-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物在治疗包括异常或失调的多巴胺能信号传导通路的病症的方法中的用途。
122.如权利要求121所述的用途，其中所述异常或失调的多巴胺能信号传导通路由多巴胺受体D1介导。
123.治疗神经学病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
124.如权利要求123所述的方法，其中所述神经学病症是中枢神经***(CNS)病症。
125.如权利要求124所述的方法，其中所述CNS病症选自精神障碍和精神学病症、认知障碍、运动障碍和神经退行性病症。
126.如权利要求125所述的方法，其中所述CNS病症是精神障碍和精神学病症，其选自精神***症谱系障碍、精神病性障碍和精神***症。
127.如权利要求126所述的方法，其中所述精神障碍和精神学病症包括与精神***症相关的认知损害(CIAS)。
128.如权利要求125所述的方法，其中所述CNS病症是运动障碍，其选自基底神经节障碍、帕金森病、亨廷顿病、多动症、低动症和运动障碍性病症。
129.如权利要求128所述的方法，其中所述运动障碍为帕金森病。
130.如权利要求125所述的方法，其中所述CNS病症是神经退行性病症，其选自帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、多发性硬化症和脊髓损伤。
131.如权利要求130所述的方法，其中所述神经退行性病症为帕金森病。
132.如权利要求131所述的方法，其中所述神经退行性病症包括与帕金森病相关的运动缺陷。
133.如权利要求131所述的方法，其中所述神经退行性病症包括与帕金森病相关的认知缺陷。
134.如权利要求131所述的方法，其中所述神经退行性病症包括具有轻度认知损害的帕金森病(PD-MCI)。
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