CN111635321A - 一种氟化剂及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟化剂,同时公开了该氟化剂的制备方法,通过将与产品结构式相对应的酰胺与卤化剂反应得到相应的α,α‑二卤胺,然后再与氟化物反应得到相应的氟化剂。本发明的氟化剂具有储存稳定、可以高产率地氟化羟基的优点,制备方法简单,采用的原材料容易获得,且合成收率高,得到的产品氟化效率高。
Description
技术领域
本发明属于有机化工合成技术领域,也属于兽药和医药原料药合成技术领域,涉及一种包含α,α-二氟胺的氟化剂及其合成方法。
背景技术
用于氟化醇或羰基化合物的已知氟化剂主要有四氟化硫,三氟化二乙氨基硫(DAST)和三氟化二(甲氧基乙基)氨基硫(甲氧基-DAST)(参见美国专利号3,976,691,EP-A90448和EP-A905109)。
工业上使用四氟化硫的一个缺点是其极高的毒性,因此必须采取相应的安全措施。二乙基氨基硫三氟化物具有***性,必须遵守严格的法律规定,是限制性的化学品。
用于氟化仲醇和羧酸的另一种试剂是N,N-二甲基-1,1-二氟苄基胺,其可以通过使N,N-二甲基-苯甲酰胺与四氟化硫在150℃下反应而获得,但是试剂的使用范围受到限制,并且只能提供中等的收率。
对于醇羟基的氟化另一种已知的氟化剂是2-氯-1,1,2-三氟二乙胺,被称为Yarovenko试剂。然而,该试剂稳定性差且不宜储存,并且制备比较困难。
另一种氟化试剂被称为石川试剂,由六氟丙基二烷基胺和五氟乙烯基-二烷基胺的混合物组成。但是,该试剂同样具有稳定性差、不宜储存、制备困难、副产较多的缺点。
因此,需要提供一种反应原料易获得、储存稳定、高产率地氟化羟基等性能的氟化剂,以用于有机化工的工业生产。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是:提供一种储存稳定、可以高产率地氟化羟基,可以满足实际生产中的需要的氟化剂。
本发明所要解决的第二个技术问题是:提供一种氟化剂的合成方法。该合成方法简单,采用的原材料容易获得,且合成收率高,得到的产品氟化效率高。
本发明的原理是:以氟化物结构式的酰胺为起始原料,经卤代后得到相应的α,α-二氯胺,α,α-二氯胺再经过与氟化氢置换得到目标产物α,α-二氟胺。
工艺路线如下:
为解决上述技术问题,本发明的技术方案是:
一种氟化剂,该氟化剂具有如下的结构式:
其中,R1为C4-C15芳烷基或C1-C12烷基,R2为C4-C15芳烷基或C1-C12烷基。
优选的,所述的C1-C12烷基包括甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基,叔丁基,正戊基,1-甲基丁基,2-甲基丁基,3-甲基丁基,新戊基,1-乙基丙基,环己基,环戊基,正己基,1,1-二甲基丙基,1,2-二甲基丙基,1-甲基戊基,2-甲基戊基,3-甲基戊基,4-甲基戊基,1,1-二甲基丁基,1,2-二甲基丁基,1,3-二甲基丁基,2,2-二甲基丁基,2,3-二甲基丁基,3,3-二甲基丁基,1-乙基丁基,2-乙基丁基,1,1,2-三甲基丙基,1,2,2-三甲基丙基,1-乙基-1-甲基丙基,1-乙基-2-甲基丙基,正庚基,正辛基,金刚烷基,异构薄荷基,正壬基,正癸基和正十二烷基;
C4-C15芳烷基包括吡啶基、吡咯烷基、吗啉基等。
进一步的,所述的R1为C1-C8烷基,R2为C1-C8烷基;更优选为R1为甲基,乙基或异丙基,R2为甲基,乙基或异丙基。
一种氟化剂的合成方法,包括以下步骤:
a.在保护性气体保护下,将与产品结构式相对应的酰胺与卤化剂在溶剂、反应温度-20℃~150℃、反应压力0.8mpa~20mpa作用下,反应得到α,α-二卤胺;
b.在保护气性体保护下,将步骤a得到的产物与氟化物在有机溶剂、反应压力0.8mpa~30mpa作用下,得到产品。
优选的,所述的步骤a中卤化剂与酰胺的摩尔比为0.9∶1~10∶1。
进一步的,所述的步骤a中卤化剂与酰胺的摩尔比为1∶1~2∶1;更优选为1.02∶1~1.5∶1。
优选的,所述的步骤a中卤化剂是五氯化磷、五溴化磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴、光气或草酰氯。
进一步的,所述的步骤a中卤化剂是五氯化磷,二氯亚砜,光气或草酰氯。
优选的所述步骤a中的溶剂为汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、异构二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、二恶烷、四氢呋喃、氯仿或醚;其中的醚为二***、二异丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二***。
进一步的,步骤a中的溶剂为二氯甲烷或氯仿。
步骤a中溶剂水分的含量为0.2%以下,更优选为0.05%以下,因为步骤a得到的产物为极易发生水解。
优选的,所述的步骤a中反应完毕后通过蒸馏除去低沸组分,并在高真空下干燥得到产物。
优选的,所述的步骤a中得到的产物为1,1-二氯甲基-N,N-二甲胺、1,1-二氯甲基-N,N-二乙胺、1,1-二氯甲基-N,N-二异丙胺、1,1-二氯-N,N-2-三甲基-1-丙胺、1,1-二氯-N,N-2,2-四甲基-1-丙胺、N,N-二乙基-α,α-二氯-2,2-二甲基-1-丙胺、N-(1,1-二氯甲基)吗啉、N,N-二乙基-α,α-二氯-3-吡啶基甲胺、N,N-二乙基-α,α-二氯-2-吡啶基甲胺或2,2-二氯-1,3,3-三甲基吡咯烷。
优选的,所述的步骤b中氟化物为离子型氟化物,离子氟化物为季铵氟化物、碱金属氟化物中的一种或两种的混合物。
进一步的,所述的步骤b中离子氟化物为氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化氢。更优选为氟化氢。
优选的,所述的步骤b中氟化物与步骤a得到的产物的摩尔比为0.7~5。优选为0.9~2,更优选为1.1~1.7。
优选的,所述的步骤b中的有机溶剂为腈或酰胺,其中腈包括乙腈、丙腈、苄腈和丁腈;酰胺包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基咪唑啉酮。
优选的,所述的步骤b中的反应温度根据所选用的有机溶剂的沸点决定,其中有机溶剂的沸点选择最高为180℃,更优选的沸点最高为110℃;优选的反应压力为1mpa~2mpa。
优选的,所述的步骤a和步骤b中的保护性气体为惰性气体、氮气、二氧化碳等。
由于采用了上述技术方案,本发明的有益效果是:
本发明的合成方法简单,制备得到的氟化剂能稳定贮存,并且能够高收率的将羟基和羰基化合物转化为相应的氟化合物;
本发明的原料为大宗试剂,容易获得,并且氟化效率高,能够高产率的得到目标产物。
总之,本发明提供了一种氟化剂及其合成方法,该合成方法工艺简单,环境友好,原料廉价易得,产品收率高,具有很强的市场竞争力,合成的氟化剂贮存稳定,氟化效果好。
具体实施方式
下面结合实施例,进一步阐述本发明。
实施例一 不同原料采用步骤a制备的产物
①1,1-二氯甲基-N,N-二甲基胺
先在保护性气体下,于20℃下,在配备有精密玻璃搅拌器的三颈烧瓶中,装入14.62g(200mmol)的N,N-二甲基甲酰胺和130ml的二氯甲烷。将26.59g(210mmol)的草酰氯滴加到该反应混合物中,添加完成后,将混合物搅拌直至无气体放出,将过量的草酰氯和溶剂真空蒸发。最后,将容器在沸水浴中加热,直到水泵达到完全真空(10mm Hg,约2小时),获得淡黄色固体即为1,1-二氯甲基-N,N-二甲基胺,产率:25.09g(196mmol)98.00%
②1,1-二氯甲基-N,N-二乙胺
先在保护性气体下,于20℃下,在配备有精密玻璃搅拌器的三颈烧瓶中,装入10.12g(100mmol)的N,N-二乙基甲酰胺和130ml的二氯甲烷。将14.28g(110mmol)的二氯亚砜滴加到该反应混合物中,添加完成后,将混合物搅拌直至无气体放出,将过量的氯化亚砜和溶剂真空蒸发。最后,将容器在沸水浴中加热,直到水泵达到完全真空(10mm Hg,约2小时),获得褐色胶体状物即为1,1-二氯甲基-N,N-二乙胺产率:15.61g(100mmol)100%
③1,1-二氯甲基-N,N-二异丙胺
先在保护性气体下,于20℃下,在配备有精密玻璃搅拌器的三颈烧瓶中,装入12.92g(100mmol)的N,N-二乙基甲酰胺和130ml的甲基叔丁基醚。将13.96g(110mmol)的草酰氯滴加到该反应混合物中,添加完成后,将混合物搅拌直至无气体放出,将过量的草酰氯和溶剂真空蒸发。最后,将容器在沸水浴中加热,直到水泵达到完全真空(10mm Hg,约2小时),获得深棕色液体即为1,1-二氯甲基-N,N-二乙胺产率:12.27g(95mmol)95.00%
④1,1-二氯-N,N-2,2-四甲基-1-丙胺的制备
首先在保护性气体下,于20℃下,在配备有精密玻璃搅拌器的三颈烧瓶中,装入27.8g(210mmol)的N,N-二甲基新戊酰胺和250ml的甲基叔丁基醚。将27.7g(220mmol)的草酰氯滴加到该反应混合物中,并且在添加过程中沉淀出无色固体。添加完成后,将混合物搅拌直至无气体放出(约2小时),将混合物加热至40℃保持0.5小时。在高真空下将低沸组分蒸馏后,获得无色的1,1-二氯-N,N-2,2-四甲基-1-丙胺,产率:38.0g(202mmol)96.00%。
⑤N,N-二乙基-α,α-二氯-3-吡啶基甲胺的制备
首先在保护性气体下,在20℃下,在配备有精密玻璃搅拌器的三颈烧瓶中,装入18.5g(104mmol)的N,N-二乙基烟酰胺和150ml的甲基叔丁基醚。将13.5g(106mmol)的草酰氯滴加到该反应混合物中,并且在添加过程中沉淀出无色固体。添加完成后,将混合物搅拌至20℃保温1小时,再加热至回流4小时。冷却至20℃后,在真空下除去溶剂,并将剩余的残余物用少量冷的***洗涤。在高真空下干燥后,获得为浅黄色固体的N,N-二乙基-α,α-二氯-3吡啶基甲胺,产率:22.9g(98.8mmol;95.00%)。
实施例二 由以上不同氯代产物制备的氟代产物
①1,1-二氟甲基-N,N-二甲基胺的制备
首先在保护性气体下向高压容器中装入10g(64mmol)1,1-二氯甲基-N,N-二甲基胺,然后冷却至0℃,然后加入5.6ml(320mmol)HF,在搅拌下,将混合物在0℃搅拌3小时。反应完成后,在高真空下除去过量的已形成的HF和HCl,并在绝水条件的蒸馏出产品5.91g(48mmol),为浅黄色液体,产率为75%。
②1,1-二氟甲基-N,N-二乙基胺的制备
首先在保护性气体下向高压容器中装入10g(64mmol)1,1-二氯甲基-N,N-二甲基胺,然后冷却至0℃,然后加入5.6ml(320mmol)HF,在搅拌下,将混合物在0℃搅拌5小时。反应完成后,在高真空下除去过量的已形成的HF和HCl,并在绝水条件的蒸馏出产品5.91g(48mmol),为浅黄色液体,产率为75%。
③1,1-二氟甲基-N,N-二异丙胺的制备
聚乙烯烧瓶在保护性气体气氛下装入10.4g(68.9mmol)的1,1-二氯甲基-N,N-二异丙胺,并冷却至0℃,加入6.03g(344.5mmol)HF,在搅拌下,将混合物在0℃搅拌8小时。反应完成后,在高真空下除去过量的已形成的HF和HCl,并在绝水条件的蒸馏出产品8.02g(53mmol),为浅黄色液体,产率为77%。
④1,1-二氟-N,N-2,2-四甲基-1-丙胺的制备
聚乙烯烧瓶在保护性气体气氛下装入12.99g(68.90mmol)的1,1-二氯甲基-N,N-二异丙胺,并冷却至0℃,加入6.03g(344.5mmol)HF,在搅拌下,将混合物在0℃搅拌8小时。反应完成后,在高真空下除去过量的已形成的HF和HCl,并在绝水条件的蒸馏出产品8.24g(53.05mmol),为浅黄色液体,产率为77%
⑤N,N-二乙基-α,α-二氯-3-吡啶基甲胺的制备
在保护性气体下,将17.8g(424mmol)的氟化钠加到19.5g(107mmol)1,1-二氯-N,N-2,2-四甲基-1-丙胺的悬浮液中,加入75ml的二甲基咪唑啉酮,并在20℃下搅拌25h。在保护性气体气氛下滤出无机盐,每次用20ml二甲基咪唑啉酮洗涤两次。将粗产物在高真空下从反应溶液中蒸馏冷凝至低温接收器中,得到1,1-二氟-N,N-2,2-四甲基-1-丙胺,为淡黄色液体。产率:13.6g(90mmol;84%)。
实施例三 本发明氟化剂1,1-二氟甲基-N,N-二甲基胺的实际应用
首先在保护性气体下加入5.99g(63mmol)的1,1-二氟甲基-N,N-二甲胺的溶液。将7.32g(60mmol)a-苯乙醇加入至30ml氯仿中,然后将混合液滴加1,1-二氟甲基-N,N-二甲基胺的体系中,并将混合物加热到60℃并搅拌6.0h。反应结束后,将混合物冷却至20℃,加入100ml冰水,每次用50ml CHCl3萃取水相两次。合并的有机相经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。随后将残余物蒸馏,得到6.30g(50.80mmol;85%)的1-氟乙苯。
表1不同醇或醛与1,1-二氟甲基-N,N-二甲基胺的反应
实施例四 本发明氟化剂1,1-二氟甲基-N,N-二乙胺的实际应用
首先在保护性气体下加入7.76g(63mmol)的1,1-二氟甲基-N,N-二甲胺的溶液。将7.32g(60mmol)α-苯乙醇加入至30ml氯仿中,然后将混合液滴加1,1-二氟甲基-N,N-二甲基胺的体系中,并将混合物加热到80℃并搅拌7.0h。反应结束后,将混合物冷却至20℃,加入100ml冰水,每次用50ml CHCl3萃取水相两次。合并的有机相经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。随后将残余物蒸馏,得到6.30g(50.80mmol;88%)的1-氟乙苯。
表2不同醇或醛与产物1,1-二氟甲基-N,N-二乙胺的反应
实施例五 本发明氟化剂1,1-二氟甲基-N,N-二异丙胺的实际应用
首先在保护性气体气氛下加入9.51g(63mmol)的1,1-二氟甲基-N,N-二异丙胺的溶液。将7.32g(60mmol)的α-苯乙醇加入至30ml氯仿中,然后将混合液滴加至1,1-二氟甲基-N,N-二异丙胺的体系中,并将混合物加热到80℃并搅拌10.0h。反应结束后,将混合物冷却至20℃,加入100ml冰水,每次用50ml CHCl3萃取水相两次。合并的有机相经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。随后将残余物蒸馏,得到6.45g(52mmol;87%)的1-氟乙苯。
表3不同醇或醛与1,1-二氟甲基-N,N-二异丙胺的反应结果
实施例六 本发明氟化剂N,N-二乙基-α,α-二氯-3-吡啶基甲胺的实际应用
首先在保护性气体气氛下加入12.60g(63mmol)的N,N-二乙基-α,α-二氯-3-吡啶基甲胺的溶液。将7.32g(60mmol)的α-苯乙醇加入至30ml氯仿中,然后将混合液滴加至N,N-二乙基-α,α-二氯-3-吡啶基甲胺的体系中,并将混合物加热到80℃并搅拌6.0h。反应结束后,将混合物冷却至20℃,加入100ml冰水,每次用50ml CHCl3萃取水相两次。合并的有机相经无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩。随后将残余物蒸馏,得到6.45g(52mmol;92%)的1-氟乙苯。
表4不同醇或醛与1,1-二氟甲基-N,N-二异丙胺的反应结果
总结:
通过以上各实施例可以发现,本发明的氟化剂原料来源广泛,制备方法也简单易操作,得到的氟化剂作用也可对不同的醇和醛有较好的氟化效果,氟化效率基本在80%收率以上,收率相对较高,且后续氟化后得到相应的氟化剂的酰胺,能够被循环利用,降低了工业化生产中危废的产生,符合绿色生产的要求。
应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的氟化剂,其特征在于:所述C1-C12烷基包括甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基,叔丁基,正戊基,1-甲基丁基,2-甲基丁基,3-甲基丁基,新戊基,1-乙基丙基,环己基,环戊基,正己基,1,1-二甲基丙基,1,2-二甲基丙基,1-甲基戊基,2-甲基戊基,3-甲基戊基,4-甲基戊基,1,1-二甲基丁基,1,2-二甲基丁基,1,3-二甲基丁基,2,2-二甲基丁基,2,3-二甲基丁基,3,3-二甲基丁基,1-乙基丁基,2-乙基丁基,1,1,2-三甲基丙基,1,2,2-三甲基丙基,1-乙基-1-甲基丙基,1-乙基-2-甲基丙基,正庚基,正辛基,金刚烷基,异构薄荷基,正壬基,正癸基和正十二烷基;所述C4-C15芳烷基包括吡啶基、吡咯烷基、吗啉基。
3.如权利要求2所述的氟化剂,其特征在于:所述R1为C1-C8烷基,R2为C1-C8烷基。
4.如权利要求3所述的氟化剂,其特征在于:所述R1为甲基、乙基或异丙基,R2为甲基、乙基或异丙基。
5.一种如权利要求1所述的氟化剂的合成方法,其特征在于:包括以下步骤:
a.在保护性气体保护下,将与产品结构式相对应的酰胺与卤化剂在溶剂、反应温度-20℃~150℃、反应压力0.8mpa~20mpa作用下,反应得到α,α-二卤胺;
b.在保护性气体保护下,将步骤a得到的产物与氟化物在有机溶剂、反应压力0.8mpa~30mpa作用下,得到产品。
6.如权利要求5所述的氟化剂的合成方法,其特征在于:所述步骤a中卤化剂与酰胺的摩尔比为0.9∶1~10∶1;卤化剂是五氯化磷、五溴化磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴、光气或草酰氯;溶剂为汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、异构二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、二恶烷、四氢呋喃、氯仿或醚;其中的醚为二***、二异丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二***;溶剂水分的含量为0.2%以下。
7.如权利要求6所述的氟化剂的合成方法,其特征在于:所述步骤a中卤化剂与酰胺的摩尔比为1∶1~2∶1;卤化剂是五氯化磷,二氯亚砜,光气或草酰氯;溶剂为二氯甲烷或氯仿;溶剂水分的含量为0.05%以下。
8.如权利要求5所述的氟化剂的合成方法,其特征在于:所述步骤a中得到的产物为1,1-二氯甲基-N,N-二甲胺、1,1-二氯甲基-N,N-二乙胺、1,1-二氯甲基-N,N-二异丙胺、1,1-二氯-N,N-2-三甲基-1-丙胺、1,1-二氯-N,N-2,2-四甲基-1-丙胺、N,N-二乙基-α,α-二氯-2,2-二甲基-1-丙胺、N-(1,1-二氯甲基)吗啉、N,N-二乙基-α,α-二氯-3-吡啶基甲胺、N,N-二乙基-α,α-二氯-2-吡啶基甲胺或2,2-二氯-1,3,3-三甲基吡咯烷。
9.如权利要求5所述的氟化剂的合成方法,其特征在于:所述步骤b中氟化物为离子型氟化物,所述离子氟化物为季铵氟化物、碱金属氟化物中的一种或两种的混合物;氟化物与步骤a得到的产物的摩尔比为0.7~5;有机溶剂为腈或酰胺;反应温度根据所选用的有机溶剂的沸点决定;反应压力为1mpa~2mpa。
10.如权利要求9所述的氟化剂的合成方法,其特征在于:所述步骤b中离子氟化物为氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化氢;氟化物与步骤a得到的产物的摩尔比为0.9~2;腈包括乙腈、丙腈、苄腈和丁腈;酰胺包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基咪唑啉酮。
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