CN111630034A - 吡啶衍生物的溴化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的吡啶衍生物的方法。

Description

吡啶衍生物的溴化
本发明涉及一种制备式I的吡啶衍生物的方法：
Figure BDA0002596058810000011
类似吡啶衍生物的溴化由US 20140194386和WO 2008/070740已知。上述提及的文件中所述反应的缺点之一在于在发烟硫酸存在下使用溴。
由Z.Chem 1988 28 2 50已知使用65％发烟硫酸和Br2进行溴化。使用Br2作为溴化剂的缺点之一是反应非常慢且需要高温。此外，使用Br2作为溴化剂导致单和二溴异构体的混合物，其通常非常难以纯化。
因此，本发明的目的是克服已知方法的缺点，提供一种改进的、选择性的和更经济的生产设备友好的方法。
现发现式I的吡啶衍生物可通过使式II化合物与选自由例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)或由HBr/H2O2组成的体系组成的组的溴化剂在发烟硫酸65％的存在下反应而获得：
Figure BDA0002596058810000012
其中
R1在每种情况下独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2在每种情况下独立地选自氢和卤素；
R10在每种情况下独立地选自H、卤素、O(R95)、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；其中
R95为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
Figure BDA0002596058810000021
其中R1、R2和R10如上所定义。
本发明方法是非常有选择性的，因为它导致所需的吡啶类，具有低含量的副产物，这从经济角度来看是理想的，并且该方法适合于大规模生产。
优选地，根据本发明的方法中的溴化剂选自由如下组成的组：例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)或由HBr/H2O2组成的体系。优选的溴化剂为NBS和DBDMH。最优选的溴化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)。
典型的反应时间为1-20小时，优选2-15小时，更优选3-10小时，最优选3-5小时。
典型地，将使用惰性有机溶剂萃取产物。
“惰性有机溶剂”是指在本发明方法的反应条件下不与反应物或产物发生任何显著反应的有机溶剂。
在一个实施方案中，惰性有机溶剂选自非卤代惰性有机溶剂；优选非卤代脂族烃、非卤代脂环族烃、非卤代芳族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃、醚、酯、酮及其任何组合。
合适非卤代脂族烃的实例包括戊烷、己烷、庚烷等。优选具有5-10个碳原子的饱和脂族烃。
合适非卤代脂环族烃的实例包括环戊烷、环己烷、环庚烷等。优选具有5-10个碳原子的非卤代饱和脂环族烃。环己烷是特别优选的。
合适非卤代芳族烃的实例包括甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、2-丙基苯(枯烯)、2-异丙基甲苯(邻伞花烃)、3-异丙基甲苯(间伞花烃)、4-异丙基甲苯(对伞花烃)、1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)等。优选甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)及其任何组合。在非卤代芳族烃中特别优选甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其任何组合，其中最优选甲苯。
合适卤代脂族烃的实例包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯等。优选二氯甲烷和1,2-二氯乙烷及其任何组合。
合适卤代芳族烃的实例包括氯苯、溴苯、邻二氯苯、间二氯苯、α,α,α-三氟甲苯(三氟甲苯)等及其任何组合。
合适醚的实例包括环状和非环状醚，例如***、二异丙醚、正丁基甲基醚、异丁基甲基醚、仲丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0002596058810000031
烷等及其任何组合。
合适酯的实例包括乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯等及其任何组合。
合适酮的实例包括丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、环丙基甲基酮等及其任何组合。
在萃取后，蒸发惰性溶剂并将粗产物通过蒸馏纯化。
溴化剂DBDMH与其中R1＝H和R2＝H的式I的吡啶衍生物的摩尔比可以广泛变化并且取决于所用反应条件，但通常为0.40:1.1-1.5:1，优选0.40:1-1.2:1，更优选0.40:1-1.1:1，甚至更优选0.50:1-1.0:1。为了避免副产物，与吡啶相比，优选使用小于1eq的溴化剂。因此，溴化剂DBDMH与其中R1＝H和R2＝H的式I的吡啶衍生物的摩尔比优选为0.4-1.1，更优选0.4-0.9。
优选地，进行其中R1＝H和R2＝H的式I化合物的溴化。优选的溴化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)。在这种情况下，优选在没有额外溶剂下进行溴化。
在这种情况下，反应温度优选为0-150℃，尤其是80-125℃，且反应时间为2-10小时，更优选2-5小时。
优选地，纯化为减压(50-55℃；1.6-2.0毫巴)蒸馏。
可使根据本发明方法(步骤(i))获得的溴化吡啶进一步转化为式III的2,3-二取代的吡啶化合物：
Figure BDA0002596058810000041
其中
R1在每种情况下独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2在每种情况下独立地选自氢和卤素；
R3、R4独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代链烯基和C2-C6卤代炔基；
R5为卤素；
R6为卤素；
R7、R8与它们所键合的碳原子一起形成环A，其中环A为苯基并且其中环A被(R78)o取代，其中
o为0、1、2或3；和
R78独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和
C1-C6卤代烷氧基；
R10在每种情况下独立地选自H、卤素、O(R95)、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；其中
R95为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
因此，本发明进一步涉及包括以下步骤的方法：
(i)提供如上所述的式I化合物；
(ii)使式I化合物与式IV化合物反应：
Figure BDA0002596058810000042
其中R3、R4、R5、R6、R7和R8各自如对式III所定义，且X为金属离子。
步骤(ii)在催化剂的存在下进行。
根据本发明的一个实施方案，所述催化剂包括：Cu源、Pd源和任选的配体。
当进行反应时，可在室温或升高的温度下将催化剂体系(Pd+配体)一起或单独加入。该体系可在紧邻进行反应之前通过将Pd盐和配体组合单独制备，或者其可以在以前合成或以纯净形式或溶液形式购买。也可以将配体和钯源直接加入批料中(原位工艺)。作为替换，该反应可以单独使用钯源进行而无需加入额外配体。
所用钯催化剂任选地由至少一种钯(II)盐或钯(0)化合物和相应膦配体原位生产。然而，它们也可以直接作为钯(0)或钯(II)化合物使用而不降低初始催化活性。
根据本发明的一个实施方案，Pd源选自由如下组成的组：Pd(OAc)2、Pd(II)Cl2、1,2-双(二苯基膦基)乙烷二氯化钯(II)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷二氯化钯(II)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷二氯化钯(II)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、Pd(P(t-Bu)3)2、Pd(acac)2、Pd(iPr)2Ph2、Pd(P(t-Bu)2Ph)2Cl2、Pd(dba)2、PdI2、PdBr2或Pd(TFA)2。
根据本发明的一个实施方案，配体为单或二齿含磷配体。
作为单齿含磷配体，优选以下：
式P的单齿含磷配体:
Figure BDA0002596058810000051
其中
P′、P″、P″′独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基和杂芳基。
更优选选自由如下组成的组的单齿含磷配体：三乙基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦、三苄基膦、三(环戊基)膦、三(环己基)膦、三苯基膦、三(对甲苯基)膦、三(间甲苯基)膦、三(邻甲苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(对二甲基氨基苯基)膦、三(钠-间磺基苯基)膦烷、二苯基(2-磺基苯基)膦、三(1-萘基)膦、二叔丁基-苯基膦、XPhos、SPhos、RuPhos和二苯基-2-吡啶基膦。最优选三苯基膦、三(对甲苯基)膦和三(环己基)膦。
作为双齿含磷配体，优选以下：2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、1,1-双(二苯基膦基)甲烷(DPPM)、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二呫吨(Xantphos)、1,2-双(二叔丁基膦基甲基)苯、1,2-双(二叔戊基膦基甲基)苯、1,3-双(二苯基膦基)-2,2-二甲基丙烷、1,3-双(二苯基膦基)-2-甲基-2-丁基-丙烷和1,2-双(二叔丁基膦基甲基)萘。最优选1,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)。
钯与膦配体的摩尔比应为4:1-1:100，优选1:1-1:5，特别优选1:1-1:2。
当进行反应时，可在室温或升高的温度下将催化剂体系(Pd+配体)一起加入或单独加入。该体系可以在紧邻进行反应之前通过将Pd盐和配体组合而单独制备，或者其可以纯净形式或溶液形式购买或合成。也可将配体和钯源直接加入批料中(原位工艺)。
根据本发明的一个实施方案，Cu盐选自如下组：CuI、CuBr、CuCl、CuF、Cu2O、Cu(OAc)、Cu2(CO3)(OH)2、CuSO4、CuO、Cu(O三氟甲磺酸盐)2、Cu(OAc)2。最优选CuBr、CuCl、Cu2O、CuSO4和CuO。
钯与铜盐的摩尔比应为0.01-50，优选0.05-20，优选0.1-5。
适用于反应的有机溶剂为非质子溶剂，例如芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯、二氯苯、硝基苯或叔丁基苯，非质子极性溶剂，例如环状或非环状醚，如***、二异丙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、叔丁基乙基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BDA0002596058810000061
烷，环状或非环状酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲，脂族酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯或丙酸甲酯，环状或非环状酮，如环己酮、丙酮、3-甲基丁酮或4-甲基戊酮-2，脂族氯化溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烯，或脂族腈，如乙腈或丙腈，以及上述溶剂的混合物。优选乙腈、3-甲基丁酮、4-甲基戊酮-2、乙酸乙酯、乙酸丁酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯，甚至更优选甲苯、N-甲基吡咯烷酮或乙酸丁酯。
反应通常在50℃至200℃之间，优选70℃至150℃之间，特别优选90℃至130℃之间的温度下进行。
在式IV化合物中，X选自Li、Na、K和Cs。最优选Li。
式IV化合物可由式V化合物获得：
Figure BDA0002596058810000071
其中
R3、R4独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代链烯基和C2-C6卤代炔基；
R78独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
o为0、1、2或3；
Y选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基和苄基，其中苯基和苄基未被取代或被CN、NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代，所述式V化合物可通过式VI化合物与式VII化合物的一步反应获得：
Figure BDA0002596058810000072
其中R3、R4、o和R78如上所定义，
Figure BDA0002596058810000073
其中Y如上所定义。
根据本发明的一个实施方案，该反应在酸的存在下进行。
优选地，酸选自无机酸，例如硫酸、发烟硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、盐酸、氢氟酸，有机酸，例如三氟甲烷磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸及其混合物。
作为酸，更优选硫酸、发烟硫酸和三氟乙酸。
最优选使用硫酸。相对于所用醇VI，酸的优选用量为1-10当量，更优选2-8当量，甚至更优选2.5-5当量。
根据本发明的实施方案，VI与VII之间的反应在惰性溶剂中进行。
“惰性有机溶剂”是指在本发明方法的反应条件下不与反应物或产物发生任何显著反应的有机溶剂。
在一个实施方案中，惰性有机溶剂选自非卤代惰性有机溶剂；优选非卤代脂族烃、非卤代脂环族烃、非卤代芳族烃、卤代脂族烃、卤代芳族烃、酰胺、醚、酯、酮、腈及其任何组合。
合适非卤代脂族烃的实例包括戊烷、己烷、庚烷、石油醚等。优选具有5-10个碳原子的饱和脂族烃。
合适非卤代脂环族烃的实例包括环戊烷、环己烷、环庚烷等。优选具有5-10个碳原子的非卤代饱和脂环族烃。环己烷为特别优选的。
合适非卤代芳族烃的实例包括甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、2-丙基苯(枯烯)、2-异丙基甲苯(邻伞花烃(o-cymol))、3-异丙基甲苯(间伞花烃(m-cymol))、4-异丙基甲苯(对伞花烃(p-cymol))、1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)等。优选甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)及其任何组合。在非卤代芳族烃中特别优选甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其任何组合，其中最优选甲苯。
合适卤代脂族烃的实例包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯等。优选二氯甲烷和1,2-二氯乙烷及其任何组合。
合适卤代芳族烃的实例包括氯苯、溴苯、邻二氯苯、间二氯苯、α,α,α-三氟甲苯(三氟甲苯)等及其任何组合。
合适酰胺的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等及其任何组合。
合适醚的实例包括环状和非环状醚，例如***、二异丙醚、正丁基甲基醚、异丁基甲基醚、仲丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0002596058810000081
烷等及其任何组合。
合适酯的实例包括乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等及其任何组合。
合适酮的实例包括丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、环丙基甲基酮等及其任何组合。
合适腈的实例包括乙腈、苄腈等及其任何组合。
优选地，惰性溶剂选自由如下组成的组：脂族和芳族烃和卤代烃，例如环己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、枯烯、均三甲苯、氯苯、二氯苯和叔丁基苯，环状或非环状醚，例如***、二异丙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、叔丁基乙基醚、甲基环戊基醚、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃(甲基THF)或二
Figure BDA0002596058810000091
烷，腈，例如乙腈和丙腈，脂族卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷及其混合物。
更优选地，惰性溶剂为氯苯、环己烷、庚烷或石油醚。
化合物VII是可商购的，或者可以根据已知程序合成。有关详细信息，参见Heteroatom Chemistry，26(4)，249-256；2015；CH 675875；Anorganische und AllgemeineChemie，510，136-42；1984；Tetrahedron Letters，(27)，2517-20；1979；Journal ofOrganic Chemistry，41(21)，3486-7；1976；Bioorganic&Medicinal Chemistry，23(24)，7661-7670；2015；DE 102014008070；WO 2017059191；Tetrahedron，63(39)，9724-9740；2007；Chemical Communications，(16)，1775-1777；2006；Organic&BiomolecularChemistry，2(13)，1921-1933；2004；Tetrahedron Letters，(27)，2517-20；1979。
化合物VI是可商购的，或者可以根据已知程序合成。有关详细信息，参见：Tetrahedron，42(11)，2931-5；1986；Journal of the Indian Chemical Society，87(5)，595-600；2010；Chemistry Letters，37(7)，800-801；2008；Journal of LabelledCompounds&Radiopharmaceuticals，43(14)，1321-1326；2000；Organic Chemistry，47(7)，1193-6；1982；Chemische Berichte，114(12)，3813-30；1981；Russian ChemicalBulletin，55(1)，123-136；2006；Comptes Rendus des Seances de l'Academie desSciences，Serie C:Sciences Chimiques，283(3)，75-8；1976；Journal ofOrganometallic Chemistry，328(1-2)，81-6；1987；WO 2016038628；WO 2008090193；Chemistry Letters，37(7)，800-801；2008；European Journal of Medicinal Chemistry，14(2)，165-70；1979；Journal of Organic Chemistry，45(19)，3925-7；1980；ChemicalCommunications，51(30)，6637-6639；2015；Journal of the American ChemicalSociety，110(23)，7737-45；1988；Tetrahedron Letters，50(20)，2320-2321；2009；Journal of Medicinal Chemistry，14(2)，165-70；1979；Angewandte Chemie，International Edition，53(25)，6439-6442；2014；Bulletin de la Societe Chimiquede France，(5)，787-93；1985；Chemical Communications，52(82)，12147-12150；2016；European Journal of Medicinal Chemistry，14(2)，165-70；1979。
优选地，相对于1当量化合物VII，化合物VI的用量为0.8-3当量，特别是1.05-2.5当量，更具体是1.05-1.8当量。
可使根据本发明方法获得的式V的取代的二氢异喹啉进一步转化为式VIII化合物：
Figure BDA0002596058810000101
其中
R3、R4独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代链烯基和C2-C6卤代炔基；
R78独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
o为0、1、2或3；
Y选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基和苄基，其中苯基和苄基未被取代或被CN、NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
因此，本发明进一步涉及包括以下步骤的方法：
(i)提供式V化合物；
(ii)使式V化合物与溴化剂反应。
根据本发明的一个实施方案，根据本发明的方法中的溴化剂选自由如下组成的组：Br2、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)或由HBr/H2O2组成的体系。
优选地，溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。
优选地，溴化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)。
优选地，相对于1当量化合物V，优选以1.5-5当量，特别是2.0-3.0当量的量使用溴化剂。
通常反应时间为10分钟至12小时，优选30分钟至8小时，还优选1-4小时。
通常，溴化在产生自由基的条件下进行。优选的产生自由基的条件是使用UV光或使用自由基引发剂如偶氮化合物或过氧化物。优选的条件是使用自由基引发剂。自由基引发剂的性质取决于所施加的反应温度，最优选过氧化苯甲酰或AIBN(偶氮二异丁腈(azoisobutyro dinitrile))。相对于所用化合物V，自由基引发剂的用量为0.001-0.5当量，优选0.005-0.3当量，还优选0.01-0.2当量。
通常，反应在如上所定义的惰性溶剂中进行。用于该溴化步骤的优选惰性溶剂为氯苯、环己烷、庚烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙腈。优选地，所用溶剂为氯苯、环己烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
通过本发明方法，可以高产率制备式I的吡啶衍生物。优选地，产率为至少60％，更优选70％，甚至更优选至少75％，甚至更优选至少80％。
可使根据本发明方法获得的式VIII的溴化二氢异喹啉进一步转化为式IX化合物
Figure BDA0002596058810000111
其中
R3、R4独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代链烯基和C2-C6卤代炔基。
R78独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
o为0、1、2或3；
Y选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基和苄基，其中苯基和苄基未被取代或被CN、NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
因此，本发明进一步涉及包括以下步骤的方法：
(i)提供式V化合物；
(ii)提供式VIII化合物；
(iii)使式VIII化合物与氟化剂反应以提供式IX化合物。
根据本发明的另一实施方案，氟化剂选自由如下组成的组：NaF、CsF、KF、KHF2、Olah试剂、HF、三烷基胺的多氢氟化物配合物(polyhydrofluoride complex)或HF在三烷基胺(C1-C6烷基)3N中的混合物。
三烷基胺的多氢氟化物配合物可由其中(n＝1-5)的式(C1-C6烷基)3NxnHF描述，例如：(C2H5)3Nx3HF，(C4H9)3Nx3HF。
HF在三烷基胺(C1-C6烷基)3N中的混合物为HF含量为5-95％，优选10-60％，进一步优选20-40％的三烷基胺(C1-C6烷基)3N的混合物。
优选地，氟化剂为HF的三乙胺溶液，优选(C2H5)3Nx3HF，任选经(C2H5)3N或经(C2H5)3N和极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的混合物稀释。
优选地，相对于1当量化合物VIII，氟化剂的用量为1.2-10当量，特别是2.2-7.8当量，更具体是4.4-5.6当量。
根据本发明的另一实施方案，氟化反应在溶剂，优选极性溶剂的存在下进行。适用于反应的有机溶剂为质子极性溶剂，例如水，优选具有1-4个碳原子的脂族醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，或羧酸，例如乙酸，芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯、枯烯、氯苯、硝基苯或叔丁基苯，非质子极性溶剂，例如环状或非环状醚，例如***、二异丙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、叔丁基乙基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BDA0002596058810000121
烷，环状或非环状酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲，脂族酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或丙酸甲酯，环状或非环状酮，例如环己酮、丙酮、3-甲基丁酮或4-甲基戊酮-2，脂族叔胺，例如三乙胺、三丁胺或二异丙基乙基胺，或脂族腈，例如乙腈或丙腈，以及上述溶剂的混合物。优选水、乙腈、3-甲基丁酮、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、乙醇、甲苯。
优选地，极性溶剂为乙腈或三乙胺。
进一步优选的溶剂体系为单独的(C2H5)3Nx3HF或加有三乙胺、乙腈或二甲基甲酰胺的(C2H5)3Nx3HF。
该反应通常在10-150℃，优选20-100℃，特别优选50-90℃的温度下进行。
典型的反应时间为0.5-18小时，优选1-5小时，优选1-3小时。
术语“化合物I”、“化合物II”、“化合物IIa”和“化合物III”分别是指式I、II、IIa和III的化合物。在以上给出的变量的定义中，使用了集合性术语，其通常为所述取代基的代表。
在本文给出的变量的定义中，使用集合性术语，其通常为所述取代基的代表。术语“Cn-Cm”表示在每种情况下所述取代基或取代基结构部分中可能存在的碳原子数。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支化饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2.2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。同样地，术语“C2-C4烷基”是指具有2-4个碳原子的直链或支化烷基，例如乙基、丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“C1-C6卤代烷基”是指如上所定义的具有1或6个碳原子的烷基，其中这些基团中的一些或全部氢原子可以被如上所述的卤素原子替换。实例为“C1-C2卤代烷基”基团，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基或五氟乙基。
术语“C2-C6链烯基”是指具有2-6个碳原子和在任何位置的双键的直链或支化不饱和烃基。实例为“C2-C4链烯基”基团，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基。
术语“C2-C6卤代链烯基”是指如上所定义的具有2或6个碳原子的烷基，其中这些基团中的一些或全部氢原子可被如上所述的卤素原子替换。
术语“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子并且含有至少一个叁键的直链或支化不饱和烃基。实例为“C2-C4炔基”基团，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基。
术语“C2-C6卤代炔基”是指如上所定义的具有2或6个碳原子的烷基，其中这些基团中的一些或全部氢原子可以被如上所述的卤素原子替换。
术语“C1-C6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支化烷基，其通过氧在烷基的任何位置上键合。实例为“C1-C4烷氧基”基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。
术语“C1-C6卤代烷氧基”是指如上所定义的C1-C6烷氧基，其中这些基团中的一些或全部氢原子可以被如上所述的卤素原子替换。实例为“C1-C4卤代烷氧基”基团，例如OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、OC2F5、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-氟甲基-2-氟乙氧基、1-氯甲基-2-氯乙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基。
术语“苯基-C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基(如上所定义)，其中烷基的一个氢原子被苯基替换。同样地，术语“苯基-C2-C6链烯基”和“苯基-C2-C6炔基”分别是指链烯基和炔基，其中上述基团中的一个氢原子被苯基替换。
下文对变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R78、R95、R10和o所述的含义和优选含义适用于任何以上详述的本发明方法中的化合物以及式I、II、III和IV的化合物和副产物。
根据本发明的一个实施方案，在式I和如果适用II、III和IV的化合物中，各变量彼此独立或更优选组合具有以下含义：
R1在每种情况下独立地选自氢和C1-C6烷基；
R2在每种情况下独立地选自氢；
R3、R4独立地选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R5为卤素；
R6为卤素；
R7、R8与它们所键合的碳原子一起形成环A，其中环A为苯基并且其中环A被(R78)o取代，其中
o为0、1、2或3；和
R78独立地选自卤素和C1-C6烷基；
R10独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基。
根据本发明的另一实施方案，在式I和如果适用II、III和IV的化合物中，各变量彼此独立或更优选组合具有以下含义：
R1为氢；
R2为氢；
R3、R4独立地选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R5为卤素；
R6为卤素；
R7、R8与它们所键合的碳原子一起形成环A，其中环A为苯基并且其中环A被(R78)o取代，其中
o为0、1、2或3；和
R78独立地选自卤素和C1-C6烷基；
R10独立地选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
根据本发明的另一实施方案，在式I和如果适用II、III和IV的化合物中，各变量彼此独立或更优选组合具有以下含义：
R1为氢；
R2为氢；
R3、R4独立地为C1-C6烷基；
R5为卤素；
R6为卤素；
R7、R8与它们所键合的碳原子一起形成环A，其中环A为苯基并且其中环A被(R78)o取代，其中
o为0、1、2或3；和
R78独立地选自卤素和C1-C6烷基；
R10独立地选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
根据本发明的另一实施方案，在式I和如果适用II、III和IV的化合物中，各变量彼此独立或更优选组合具有以下含义：
R1为氢；
R2为氢；
R3、R4独立地为C1-C6烷基；
R5为F；
R6为F；
R7、R8与它们所键合的碳原子一起形成环A，其中环A为苯基并且其中环A被(R78)o，其中
o为0、1、2或3；和
R78独立地选自卤素和C1-C6烷基；
R10独立地选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
根据本发明的另一实施方案，在式I和如果适用II、III和IV的化合物中，各变量彼此独立或更优选组合具有以下含义：
R1为氢；
R2为氢；
R3、R4独立地为C1-C6烷基；
R5为F；
R6为F；
R7、R8与它们所键合的碳原子一起形成环A，其中环A为苯基并且其中环A被(R78)o取代，其中
o为0、1、2或3；和
R78独立地选自卤素和C1-C6烷基；
R10独立地选自CH3和CHF2。
特别优选的活性化合物I选自由化合物I.A至IZA组成的组：
I.A：1-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-4,4-二氟-3,3-二甲基异喹啉
I.D：4,4-二氟-1-[5-(氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-3,3-二甲基-异喹啉
I.E：4,4-二氟-1-(5-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基)-3,3-二甲基异喹啉
I.J：1-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-4,4,5-三氟-3,3-二甲基异喹啉
I.K：4,4,5,5-三氟-1-[5-(氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-3,3-二甲基-异喹啉
I.L：4,4,5-三氟-1-(5-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基)-3,3-二甲基异喹啉
I.S：1-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-4,4,6-三氟-3,3-二甲基异喹啉
I.T：4,4,6-三氟-1-[5-(氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-3,3-二甲基异喹啉
I.U：4,4,6-三氟-1-(5-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基)-3,3-二甲基异喹啉
此外，本发明另外涉及式I化合物：
Figure BDA0002596058810000171
其中
如果
R1为H且R2为卤素；
R10为C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；和
如果
R1为H且R2为H；
R10为C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
根据本发明的一个实施方案，
如果
R1为H且R2为卤素；
R10为CH3、CH2Cl和CH2Br；和
如果
R1为H且R2为H；
R10为CH2F、CH2CH3、CH2CH(CH3)2。
通过以下实施例说明本发明：
实施例1：用DBDMH溴化2,3-二甲基吡啶
在10℃下向2,3-二甲基吡啶(10g，0.09mol)在65％(30mL)发烟硫酸中的搅拌溶液中加入DBDMH(14.5g，0,05mol)。此后放热反应开始。然后将反应混合物在105℃下加热2小时。在冷却至室温后，将混合物倒入冰(150g)中并用氢氧化钠水溶液将pH调节至12。将产物萃取至MTBE(3x100mL)中，将有机相用MgSO4干燥并减压蒸发而得到黄色油状物形式的5-溴-2,3-二甲基吡啶(纯度根据GC为87.3％；产率为83.3％)。
实施例2：用DBDMH溴化2,3-二甲基吡啶
在10℃下向2,3-二甲基吡啶(20g，0.185mol)在65％(60mL)发烟硫酸中的搅拌溶液中加入DBDMH(31.7g，0,11mol)。此后，放热反应开始。然后将反应混合物在105℃下加热2小时。在冷却至室温后，将混合物倒入冰(250g)中并用氢氧化钠水溶液将pH调节至12。将产物萃取至MTBE(3x100mL)中，将有机相用MgSO4干燥并减压蒸发而得到黄色油状物形式的5-溴-2,3-二甲基吡啶(34.3g)。纯度根据GC为87.0％；产率为86.7％。
实施例3：3,3-二甲基-4H-异喹啉-1-甲酸乙酯
Figure BDA0002596058810000191
在15℃下在搅拌下将380g(2.53mol)2-甲基-1-苯基-丙-2-醇和426g(4,3mol)氰基甲酸乙酯在500ml环己烷中的溶液加入500ml环己烷和1899g(19mol)浓硫酸的混合物中。在约15分钟后，将反应混合物倒入冰/水混合物中，并在加入浓NaOH溶液时小心地碱化。分离各相，并将含水层用甲基叔丁基醚萃取两次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，并蒸发挥发物而得到584g(99％)黄色油状物形式的3,3-二甲基-4H-异喹啉-1-甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，δ，以ppm计)：7,55(d,1H)；7,4(t,1H)；7,3(t,1H)；7,18(d,1H)；4,45(q,2H)；2,75(s,2H)；1,4(t,3H)；1,28(s,6H)
实施例4：4,4-二溴-3,3-二甲基异喹啉-1-甲酸乙酯
Figure BDA0002596058810000192
将20g(86mmol)3,3-二甲基-4H-异喹啉-1-甲酸乙酯、33.8g(190mmol)N-溴琥珀酰亚胺和2,8g偶氮双异丁腈(17mmol)在250ml氯仿中在搅拌下加热至回流。在约60分钟后，HPLC显示反应完成。随后将反应混合物冷却至室温，并用200ml庚烷稀释。然后将沉淀的固体滤出并将母液蒸发而得到40g(纯度为80％(HPLC)，产率为95％)的标题化合物4,4-二溴-3,3-二甲基-异喹啉-1-甲酸乙酯，将其随后用作粗产物。
HPLC-MS：HPLC柱Kinetex XB C18 1,7μ(50x 2,1mm)；洗脱剂：乙腈/水+0.1TFA％(在60℃下在1.5分钟内5:95至100:0的5个梯度，在1.5分钟内流动梯度为0.8-1.0ml/min)。MS：Quadrupol电喷雾电离，80V(正模式)。
Rt＝1,034分钟，M++H＝245,9(标题化合物，在HPLC-MS测量后，水解为羰基化合物)；Rt＝1,275，M++H＝389,8(标题化合物4,4-二溴-3,3-二甲基-异喹啉-1-甲酸乙酯)
实施例5：4,4-二氟-3,3-二甲基异喹啉-1-甲酸乙酯
Figure BDA0002596058810000201
将79,6g(493mmol)三乙胺x3氟化氢(NEt3x3HF)加入40g(纯度80％，82mmol)位于100ml乙腈中的4,4-二溴3,3-二甲基异喹啉-1-甲酸乙酯。当HPLC显示反应完成时，将混合物加热至回流2小时。随后将反应混合物冷却至室温，并小心地倒入冰冷的20％NaOH溶液中。将含水层用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机层用盐水萃取。然后将有机相在硫酸钠上干燥并将挥发物蒸发而得到12g(55％)褐色油状物形式的标题化合物4,4-二氟-3,3-二甲基-异喹啉-1-甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，δ，以ppm计)：
7,75(2d,2H)；7,65(2t,2H)；4,45(q,2H)；1,4(m,9H)
HPLC-MS：HPLC柱Kinetex XB C18 1,7μ(50x 2,1mm)；洗脱剂：乙腈/水+0.1TFA％(在60℃下在1.5分钟内5:95至100:0的5个梯度，在1.5分钟内流动梯度为0.8-1.0ml/min)。MS：Quadrupol电喷雾电离，80V(正模式)。
Rt＝1,176分钟，M++H＝268。
实施例6：(4,4-二氟-3,3-二甲基-异喹啉-1-羰基)氧基锂
Figure BDA0002596058810000202
将7,3g(26mmol)4,4-二氟-3,3-二甲基-异喹啉-1-甲酸乙酯和1,143g(27mmol)氢氧化锂在100g甲醇中在室温下搅拌。在2.5小时后，HPLC显示原料完全转化。随后在室温下蒸发溶剂并将结晶残余物与***一起搅拌。滤出晶体并在50℃下真空干燥以得到6.3g浅黄色固体形式的标题化合物(Mp>200℃，分解)。
HPLC-MS：HPLC柱Kinetex XB C18 1,7μ(50x 2,1mm)；洗脱剂：乙腈/水+0.1TFA％(在60℃下在1.5分钟内5:95至100:0的5个梯度，在1.5分钟内流动梯度为0.8-1.0ml/min)。MS：Quadrupol电喷雾电离，80V(正模式)。
M++H＝239.9(Rt＝0.797min)
实施例7：(4,4-二氟-3,3-二甲基-异喹啉-1-羰基)氧基锂
Figure BDA0002596058810000211
将7,3g(26mmol)4,4-二氟-3,3-二甲基-异喹啉-1-甲酸乙酯和1,143g(27mmol)氢氧化锂在100g甲醇中在室温下搅拌。在2.5小时后，HPLC显示原料完全转化。随后在室温下蒸发溶剂并将结晶残余物与***一起搅拌。滤出晶体并在50℃下真空干燥以得到6.3g浅黄色固体形式的标题化合物(Mp>200℃，分解)。
HPLC-MS：HPLC柱Kinetex XB C18 1,7μ(50x 2,1mm)；洗脱剂：乙腈/水+0.1TFA％(在60℃下在1.5分钟内5:95至100:0的5个梯度，在1.5分钟内流动梯度为0.8-1.0ml/min)。MS：Quadrupol电喷雾电离，80V(正模式)。
M++H＝239.9(Rt＝0.797min)
实施例8：1-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-4,4-二氟-3,3-二甲基异喹啉
Figure BDA0002596058810000212
将2,9g(11,8mmol)(4,4-二氟-3,3-二甲基-异喹啉-1-羰基)氧基锂和2,0g(10,75mmol)5-溴-2,3-二甲基吡啶在50ml甲苯/N-甲基吡咯烷酮3:2中在搅拌下在70℃下加热并使氩气的轻料流通过该混合物。随后加入0,231g(1,6mmol)溴化铜(l)和0,145g(0,18mmol)Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷络合)，并将混合物过夜加热至回流(122℃)。
然后将挥发物蒸发并将残余物溶于甲基叔丁基醚中。将该非均相混合物置于短硅胶柱顶部，将其用甲基叔丁基醚洗脱。将合并的级分用稀氨水和氯化锂溶液萃取。蒸发挥发物以得到3.2g(纯度(HPLC)为86％，产率为85％)褐色油状物形式的标题化合物，其在静置后结晶。
1H-NMR(CDCl3，δ，以ppm计)：8,52(s,1H)；7,83(d,1H)；7,67(s,1H)；7,62(t,1H)；7,52,(t,1H)；7,3(d,1H)；2,55(s,3H)；2,35(s,3H)；1,4(s,6H)
HPLC-MS：HPLC柱Kinetex XB C18 1,7μ(50x 2,1mm)；洗脱剂：乙腈/水+0.1TFA％(在60℃下在1.5分钟内5:95至100:0的5个梯度，在1.5分钟内流动梯度为0.8-1.0ml/min)。MS：Quadrupol电喷雾电离，80V(正模式)。
M++H＝301(Rt＝0.889min)
实施例9：1-[6-(二氟甲基)-5-甲基-3-吡啶基]-4,4-二氟-3,3-二甲基异喹啉
Figure BDA0002596058810000221
将2,43g(9,9mmol)(4,4-二氟-3,3-二甲基异喹啉-1-羰基)氧基锂和2,0g(10,75mmol)5-溴-2,3-二甲基吡啶在50ml甲苯/N-甲基吡咯烷酮3:2中在搅拌下于70℃加热并使氩气的轻料流通过该混合物。随后加入0,194g(1,35mmol)溴化铜(l)和0,122g(0,15mmol)Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷络合)，并将混合物过夜加热至回流(122℃)。
然后将挥发物蒸发并将残余物溶于甲基叔丁基醚中。将该非均相混合物置于短硅胶柱顶部上，将其用甲基叔丁基醚洗脱。将合并的级分用稀氨水和氯化锂溶液萃取。将挥发物蒸发并将残余物通过柱层析用庚烷/甲基叔丁基醚混合物纯化而得到2g(5.9mmol；产率68％)浅褐色油状物形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ，以ppm计):8,65(s,1H)；7,87(d,1H)；7,83(s,1H)；7,67(t,1H)；7,55(t,1H)；7,25,(d,1H)；6,75(t,1H)；2,58(s,3H)；1,4(s,6H)
HPLC-MS：HPLC柱Kinetex XB C18 1,7μ(50x 2,1mm)；洗脱剂：乙腈/水+0.1TFA％(在60℃下在1.5分钟内5:95至100:0的5个梯度，在1.5分钟内流动梯度为0.8-1.0ml/min)。MS：Quadrupol电喷雾电离，80V(正模式)。
M++H＝337(Rt＝1,243min)
实施例10：4,4-二氟-3,3-二甲基异喹啉-1-甲酸乙酯
Figure BDA0002596058810000231
将79,6g(493mmol)三乙胺x3氟化氢(NEt3x3HF)加入40g(纯度80％，82mmol)位于100ml乙腈中的4,4-二溴3,3-二甲基异喹啉-1-甲酸乙酯。当HPLC显示反应完成时，将混合物加热至回流2小时。随后将反应混合物冷却至室温，并小心地倒入冰冷的20％NaOH溶液中。将含水层用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机层用盐水萃取。然后将有机相在硫酸钠上干燥并将挥发物蒸发而得到12g(55％)褐色油状物形式的标题化合物4,4-二氟-3,3-二甲基-异喹啉-1-甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，δ，以ppm计)：
7,75(2d,2H)；7,65(2t,2H)；4,45(q,2H)；1,4(m,9H)
HPLC-MS：HPLC柱Kinetex XB C18 1,7μ(50x 2,1mm)；洗脱剂：乙腈/水+0.1TFA％(在60℃下在1.5分钟内5:95至100:0的5个梯度，在1.5分钟内流动梯度为0.8-1.0ml/min)。MS：Quadrupol电喷雾电离，80V(正模式)。
Rt＝1,176分钟，M++H＝268
实施例11：1-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-4,4-二氟-3,3-二甲基异喹啉
在N2下向5-溴-1,3-二甲基吡啶(7,805g；40,693mmol)和(4,4-二氟-3,3-二甲基-异喹啉-1-羰基)氧基锂(9,976g；40,693mmol)在100mL干燥N-甲基吡咯烷酮中的悬浮液中加入CuBr(875,6mg；6,104mmol)、Pd(dppf)Cl2(664,6mg；0,814mmol)和902,4mg(1,628mmol)dppf x CH2Cl2([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷络合)。将反应混合物加热至150℃并搅拌3小时。在反应完成(HPLC)后，将混合物冷却至10℃。
随后通过滴液漏斗缓慢加入100ml 5M盐酸。将含水层每次用100ml正庚烷萃取两次并弃去有机层。
将300ml正庚烷加入含水层中，并在25℃下用50％氢氧化钠溶液将溶液碱化至pH＝10。滤出沉淀固体残余物，用正庚烷(3×50ml)洗涤并丢弃。此后，分离各层并用正庚烷(2×300mL)萃取含水层。合并的有机层在Na2SO4上干燥，滤出干燥剂并蒸发挥发物而得到11,1g橙色晶体形式的标题化合物。
由庚烷重结晶得到8.05g米色晶体(纯度为93.5％(定量1H-NMR)，产率为61.6％)。用环己烷/乙酸乙酯混合物通过柱层析纯化而得到白色晶体形式的1-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-4,4-二氟-3,3-二甲基异喹啉(mp＝104-105℃)。1H-NMR(CDCl3，δ，以ppm计):8,52(s,1H)；7,83(d,1H)；7,67(s,1H)；7,62(t,1H)；7,52,(t,1H)；7,3(d,1H)；2,55(s,3H)；2,35(s,3H)；1,4(s,6H)
实施例12：1-[6-(二氟甲基)-5-甲基-3-吡啶基]-4,4-二氟-3,3-二甲基异喹啉
在N2下向5-溴-2-(二氟甲基)-3-甲基吡啶(36,59g；163,16mmol)和(4,4-二氟-3,3-二甲基-异喹啉-1-羰基)氧基锂(40,00g；163,165mmol)在480ml干燥N-甲基吡咯烷酮中的悬浮液中加入CuBr(3,51g；24,48mmol)、Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2(2,67g；3,26mmol)和3,62g(6,53mmol)dppf([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷络合)。将反应混合物在150℃下加热并搅拌8小时。在反应完成(HPLC)后，将混合物冷却至10℃，然后加入300ml水和500ml正庚烷的混合物中。此后，将混合物在25℃下用50ml 25％氨溶液碱化(pH为11-12)并在硅藻土(Celite)上过滤。将硅藻土用正庚烷洗涤并将氨水层与正己烷层分离。
合并的庚烷相用250ml的5％盐酸洗涤两次。在第一次萃取后，沉淀出一些不溶物，将其滤出并丢弃。
将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发以得到40.5g标题化合物(纯度～80％(定量-HPLC))。
将该产物溶于400ml正庚烷中。将庚烷相用250ml 15％HCl萃取两次，然后弃去庚烷相。
将合并的HCl层用500ml二氯甲烷处理3次，以将产物萃取至有机相中。
此后，将合并的二氯甲烷层与300ml的20％Na2CO3溶液一起搅拌1小时。
分离各相并将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发而得到33,3g1-[6-(二氟甲基)-5-甲基-3-吡啶基]-4,4-二氟-3,3-二甲基异喹啉(纯度为92.5％(定量1H-NMR)，产率为56％)。
标题化合物可以通过使用环己烷/乙酸乙酯混合物的柱层析进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3，δ，以ppm计):
8,65(s,1H)；7,87(d,1H)；7,83(s,1H)；7,67(t,1H)；7,55(t,1H)；7,25,(d,1H)；6,75(t,1H)；2,58(s,3H)；1,4(s,6H)

Claims (10)

1.一种制备式I化合物的方法，
Figure FDA0002596058800000011
其中
R1在每种情况下独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2在每种情况下独立地选自氢和卤素；
R10在每种情况下独立地选自H、卤素、O(R95)、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；其中
R95为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
包括以下步骤：
(i)使式II化合物与选自由例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)或由HBr/H2O2组成的体系组成的组的溴化剂在发烟硫酸65％的存在下反应：
Figure FDA0002596058800000012
其中R1、R2和R10如上所定义。
2.根据权利要求2的方法，其中溴化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R1和R2为氢，且R10为C1-C6烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中R1和R2为氢，且R10为CH3。
5.一种制备式III的2,3-二取代的吡啶化合物的方法：
Figure FDA0002596058800000021
其中
R1在每种情况下独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2在每种情况下独立地选自氢和卤素；
R3、R4独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代链烯基和C2-C6卤代炔基；
R5为卤素；
R6为卤素；
R7、R8与它们所键合的碳原子一起形成环A，其中环A为苯基并且其中环A被(R78)o取代，其中
o为0、1、2或3；和
R78独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
R10在每种情况下独立地选自H、卤素、O(R95)、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；其中
R95为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
包括以下步骤：
(i)通过根据权利要求1-5中任一项的方法提供式I化合物；
(ii)使式I化合物与式IV化合物反应：
Figure FDA0002596058800000022
其中R3、R4、R5、R6、R7和R8各自如对式III所定义，且X为金属离子。
6.根据权利要求5的方法，其中R1和R2为氢，R3和R4为C1-C6烷基，R5和R6为卤素，R7和R8形成苯基，o为0，且R10为C1-C6烷基。
7.根据权利要求5或6的方法，其中R1和R2为氢，R3和R4为CH3，R5和R6为F，R7和R8形成苯基，o为0，且R10为CH3。
8.根据权利要求5-7中任一项的方法，其中X选自Li、Na、K、Cs。
9.式I化合物：
Figure FDA0002596058800000031
其中
如果
R1为H且R2为卤素；
R10为C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；和
如果
R1为H且R2为H；
R10为C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
10.根据权利要求9的化合物，其中
如果
R1为H且R2为卤素；
R10为CH3、CH2Cl和CH2Br；和
如果
R1为H且R2为H；
R10为CH2F、CH2CH3、CH2CH(CH3)2。
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