CN111592546B - 奥德司他的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种奥德司他(Osilodrostat)的制备方法。该方法以4‑[(1R)‑1‑氨基‑2‑羟基乙基]‑3‑氟‑苯腈为原料,依次经过环合、氧化、溴代、维蒂希和催化氢化等基本单元反应,生成目标产物奥德司他。该制备方法工艺简洁,条件温和,安全环保,为的工业化生产提供了一条新合成途径。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域,特别涉及一种库欣综合征药物奥德司他的制备方法。
背景技术
奥德司他(Osilodrostat)是由诺华和Recordati共同开发的一种治疗库欣综合征的药物。该药分别于2020年1月15日和2020年3月6日获得欧盟EMA和美国FDA的批准在欧洲和美国上市,商品名为Isturisa。奥德司他是FDA批准的首个11-β羟化酶抑剂,可直接阻断肾上腺皮质醇合成。因该药物在我国还未正式上市,还不具有标准的中文译名,故本申请人在此将其音译为“奥德司他”。
奥德司他的化学名为:4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈。
国际专利WO2007024945A1和WO2016109361A1报道了奥德司他及其类似物的合成方法。其合成路线为:
通过中间体A和B之间的取代反应将取代苯环与咪唑相结合,再通过苄基碳上的甲酰化反应以及咪唑侧链上羟基的一系列官能团转换,实现碱性条件下的咪唑并吡咯环的闭环,继而通过羧酸酯的水解和脱羧,得到目标产物的消旋体。该消旋产物经过HPLC手性柱层析分离得到4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈,即奥德司他。
上述文献还报道了两个中间体A和B的合成路线为:
分析上述合成路线,其合成设计比较新颖,采用的反应大多属于基本单元反应,可以实现目标产物的制备。但该方法也存在反应步骤较多和总收率偏低等缺陷外,尤其是通过HPLC手性柱层析的分离方法来获得手性目标产物,不同程度地限制了该产品的工业化生产。
因此,寻求新的手性引入方法,采用一种经济、环保、绿色和可替代的工艺路线和方法来实现奥德司他的制备,对于该原料药的迅速工业化和经济技术发展具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷,按照绿色化学的合成理念,提供一种改进的奥德司他(Osilodrostat)的制备方法,即通过含有手性中心的已知化合物为起始原料,通过该手性中心的引入和相关官能团的变化,实现目标产物的制备。该制备方法原料易得,反应温和,工艺简洁,经济环保,有利于该药品的工业化生产,并能促进该原料药的经济技术的发展。
为了实现上述目的,本发明所提供的主要技术方案如下:一种奥德司他(I)的制备方法,
该方法包括步骤:用4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(II)在1,3-二羟基丙酮二聚体、硫***和双氧水的作用下发生环合反应生成4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(III);所述4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(III)经氧化反应生成4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(IV);所述4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(IV)与溴代剂发生溴代反应生成4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-溴-乙基]-3-氟-苯腈(V);所述4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-溴-乙基]-3-氟-苯腈(V)发生分子内维蒂希反应(Intramolecular Wittig Reaction)生成4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈(VI);所述4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈(VI)经过催化氢化反应生成奥德司他(I)。
反应路线示意图如下:
此外,本发明还提供如下附属技术方案:
所述环合反应原料4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(II)与1,3-二羟基丙酮二聚体、硫***和双氧水的投料摩尔比为1:1.0~1.2:1.0~1.2:2~4,优选1:1:1:3。
所述环合反应溶剂为乙腈和水,其体积比为2:1。
所述氧化反应的氧化剂为二氧化锰,其原料4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(III)与氧化剂二氧化锰的投料摩尔比为1:1~5,优选1:1~3。
所述氧化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环,优选二氧六环。
所述氧化反应的反应温度为60~120℃,优选80℃。
所述溴代反应的溴代剂为溴化氢、溴化钠、三溴化磷或液溴,优选溴化钠。
所述溴代反应的原料4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(IV)与溴代剂的投料摩尔比为1:1~1.5,优选1:1.2。
所述溴代反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环,优选二氧六环。
所述溴代反应的温度为70~130℃,优选90℃。
所述维蒂希反应原料4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-溴-乙基]-3-氟-苯腈(V)、三苯基膦和氢化钠的投料摩尔比1:1.0~1.3:1~3,优选1:1.1:3。
所述催化氢化反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭,优选钯炭,更优选10%钯炭。
所述催化氢化反应催化剂10%钯炭与原料4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈(VI)的投料重量百分比为1~10%,优选5%。
所述催化氢化反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷,优选甲醇。
所述催化氢化反应的反应温度为0~60℃,优选30~40℃。
有益效果
本发明揭示了一种奥德司他的制备方法,以包含手性中心的中间体4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈为原料,经环合、氧化、溴代、维蒂希以及催化氢化等十分经典和公知的单元反应,方便地获得目标产物。尤其是该方法通过原料中的手性引入,解决了只能通过手性液相分离来获得手性目标产物的弊端,使其在整个制备过程条件温和,安全环保,特别有利于工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中所涉及的原料中间体4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(II),其合成方法可参见本申请人在先申请的两件中国发明专利,其申请号为:2020104312864和2020104323657。
实施例一:
氮气保护下,于反应瓶中加入6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)(18g,0.1mol)、1,3-二羟基丙酮二聚体(18g,0.1mol)、硫***(9.7g,0.1mol)以及溶剂乙腈100mL和水50mL,保持温度为5-10℃,反应10小时。降温至0℃,加入30%双氧水(31mL,0.3mol),继续搅拌反应2小时,TLC监测反应结束。用饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应,用碳酸钠固体调节pH=8~10。加入乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏回收溶剂,得油状物4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(III)18.5g,收率为70.9%,EI-MS m/z:262[M+H]+。
实施例二:
于三口瓶中加入4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(III)(13g,50mmol)、二氧化锰(13g,150mmol)和二氧六环150mL。升温至80℃,反应8小时,TLC监测反应结束。用硅藻土过滤除去固体,减压浓缩,得黄色油状物4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(IV)10.4g,收率为80.3%,EI-MS m/z:260[M+H]+。
实施例三:
冰浴下于反应瓶中加入30mL浓硫酸和15mL水,恢复至室温后加入4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(IV)(7.8g,30mmol)和溴化钠(3.7g,36mmol)和二氧六环30mL。升温至90℃,反应5小时,TLC监测反应结束。静置,取上层清液,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。得黄红色液体4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-溴-乙基]-3-氟-苯腈(V)8.8g,收率为91.1%,EI-MS m/z:323[M+H]+。
实施例四:
于三口瓶中加入4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-溴-乙基]-3-氟-苯腈(V)(6.4g,20mmol)、三苯基膦(5.8g,22mmol)和甲苯100mL,室温搅拌16小时。减压除去甲苯,所得残余物用***洗涤。将所得残余物用四氢呋喃100mL溶解,冷却至0℃。于氮气保护下,加入氢化钠(0.96g,40mmol),搅拌反应14小时,TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应,二氯甲烷萃取3次。合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,得褐色固体。用正己烷重结晶得浅黄色固体4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈(VI)3.4g,收率为75.6%,EI-MS m/z:226[M+H]+。
实施例五:
于加氢反应瓶中加入4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈(VI)(2.3g,10mmol)、10%钯炭(0.12g,5%w/w)和甲醇50mL。按照氢化反应操作规程换气处理后,升高温度至30-35℃,氢气压力控制为2-4Kg/cm2,至不再吸氢,约4小时。过滤回收催化剂,反应液浓缩去除甲醇,残余物用异丙醚重结晶得类白色固体奥德司他(I)2.1g,收率为92.1%,EI-MS m/z:228[M+H]+;1H NMR(CDCl3)δ7.42(m,3H),6.82(m,2H),5.68(dd,J1=8.0Hz,J2=4.0Hz,1H),3.17(m,1H),2.92(m,2H),2.36(m,1H)。
需要指出的是,上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种奥德司他(Osilodrostat)的制备方法,其中所述奥德司他的化学结构式如下:
其特征在于所述制备方法包括如下步骤:4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈在1,3-二羟基丙酮二聚体、硫***和双氧水的作用下发生环合反应生成4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈;所述4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈经与氧化剂二氧化锰发生氧化反应生成4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈;所述4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈与溴代剂发生溴代反应生成4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-溴-乙基]-3-氟-苯腈;所述4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-溴-乙基]-3-氟-苯腈发生维蒂希反应生成4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈;所述4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈经过催化氢化反应生成所述奥德司他。
2.根据权利要求1所述奥德司他的制备方法,其特征在于:所述环合反应原料4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈与1,3-二羟基丙酮二聚体、硫***和双氧水的投料摩尔比为1:1.0~1.2:1.0~1.2:2~4。
3.根据权利要求1所述奥德司他的制备方法,其特征在于:所述氧化反应原料4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈与氧化剂二氧化锰的投料摩尔比为1:1~5。
4.根据权利要求1所述奥德司他的制备方法,其特征在于:所述氧化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环;所述氧化反应的反应温度为60~120℃。
5.根据权利要求1所述奥德司他的制备方法,其特征在于:所述溴代反应的溴代剂为溴化氢、溴化钠、三溴化磷或液溴。
6.根据权利要求1所述奥德司他的制备方法,其特征在于:所述溴代反应的原料4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈与溴代剂的投料摩尔比为1:1~1.5。
7.根据权利要求1所述奥德司他的制备方法,其特征在于:所述溴代反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环;所述溴代反应的温度为70~130℃。
8.根据权利要求1所述奥德司他的制备方法,其特征在于:所述维蒂希反应原料4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-溴-乙基]-3-氟-苯腈、三苯基膦和氢化钠的投料摩尔比1:1.0~1.3:1~3。
9.根据权利要求1所述奥德司他的制备方法,其特征在于:所述催化氢化反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭;所述催化氢化反应催化剂与原料4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈的投料重量百分比为1~10%。
10.根据权利要求1所述奥德司他的制备方法,其特征在于:所述催化氢化反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷;所述催化氢化反应的反应温度为0~60℃。
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