CN111587122A - 用于预防感染的仅多佐剂免疫预防的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供一种新的疫苗组合物及其使用方法。该组合物包含有效量的每一种以下物质：氢氧化铝、单磷酰基脂质（MPL）和全葡聚糖颗粒（WGP），但不包含引起针对细菌或真菌感染的免疫应答的抗原。

Description

用于预防感染的仅多佐剂免疫预防的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C. § 119(e)要求2017年10月30日提交的美国系列号62/578,848的权益，其全部内容通过引用整体并入本文。
背景
在整个申请中，通过***数字引用了一些技术出版物。各个参考文献的完整的参考书目引用位于权利要求书的前面。如此引用的每个出版物的内容以及说明书中所引用的出版物都被并入本公开中，以更全面地描述本发明所涉及的技术水平。
根据疾病控制与预防中心（CDC），在2014年，美国发生了550,000例与医疗保健相关的感染（Healthcare-Associated Infection，HAI），杀死了成千上万的患者且花费约1000亿美元。（1）在美国HAI是排名第六的主要死因，位于糖尿病和肾脏疾病之前。（2）极度耐药（Extremely drug-resistant，XDR）的革兰氏阴性细菌对一线抗菌剂具有抗药性（3），并且只能用已知疗效差的药剂或比首选药剂毒性更强的药剂进行治疗，这是新预防策略中未满足的最高需求。专家呼吁采用新的方法来应对这些感染，这些方法不依赖医疗保健提供者的行为依从性（例如洗手）。（4，5）因此，本领域中需要安全且有效的预防策略。本公开满足了该需求并且也提供了相关的公开。
概述
本公开提供了一种全新的基于不含抗原的佐剂的疫苗衍生方法，来介导广谱的短期至中期保护，以防由细菌（包括耐抗生素的细菌）和真菌引起的致命HAI。这种方法基于全新的横向而非纵向感染预防策略。
美国和全球预防感染领域的两个领导者迪克·温泽尔和迈克尔·埃德蒙博士描述了所谓的“横向”而不是“纵向”的预防感染方法的优越性。“横向”是指一次预防由多种不同病原体引起的感染的方法，其优于一次预防一种病原体感染的方法。（6）本公开通过用广泛活性的佐剂进行免疫来利用横向感染预防策略，以提供针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌病原体的先天免疫保护。
附图说明
图1A和B为针对金黄色葡萄球菌感染的各种佐剂的结果。图1A显示了接种有各种佐剂和/或蛋白质的BALB/c小鼠通过尾静脉静脉注射（IV）感染金黄色葡萄球菌LAC（社区获得的MRSA株）。每组N ＝ 8只小鼠。* 与对照相比p < 0.05。图1B比较了具有和不具有金黄色葡萄球菌蛋白抗原的佐剂，仅用佐剂免疫的小鼠以及用佐剂和蛋白抗原的小鼠均存活。图1C和1D显示了不同的免疫方案提高存活率。
图2显示BALB/c小鼠接种佐剂和蛋白质的各种组合，并通过尾静脉静脉注射感染金黄色葡萄球菌LAC（社区获得的MRSA菌株）。三重佐剂（Alhydrogel + WGP + MPL）免疫的小鼠的存活率与三重佐剂和三重蛋白免疫的小鼠相同。因此，佐剂介导保护，而不是蛋白质。 每组N ＝ 8只小鼠。* 与对照相比p < 0.05。
图3显示当BALB/c小鼠接种佐剂的各种组合并通过尾静脉静脉注射感染金黄色葡萄球菌LAC时。三重佐剂是最有效的方法。每组N ＝ 8只小鼠。* 与对照相比p < 0.05。
图4显示三重佐剂方案具有≥7天的持久保护。BALB/c小鼠接种三重佐剂，并在3、7或21天后通过尾静脉静脉注射感染金黄色葡萄球菌LAC。一些小鼠在3周时加强免疫，并在3天后感染。每组N ＝ 8只小鼠。* 与对照相比p < 0.05。
图5显示在接种单剂量的最佳三重佐剂方案（A1(OH)3 + MPL + WGP）3或7天后，C3HeB/Fe小鼠感染鲍曼不动杆菌（A. baumannii）。接受三重佐剂的所有小鼠均存活，而所有对照小鼠均死亡。每组N ＝ 6只小鼠。 * 与对照相比p < 0.05。
图6显示当接种单剂量的最佳三重佐剂方案（A1(OH)3 + MPL + WGP）3或7天后，C3HeB/Fe小鼠感染克雷白氏菌（K. pneumoniae）。与对照小鼠相比，接受三重佐剂方案的小鼠存活率显著提高。 每组N ＝ 6只小鼠。 * 与对照相比p < 0.05。
图7显示当接种单一、双重或三重佐剂3或7天后，C3HeB/Fe小鼠感染鲍曼不动杆菌。与对照小鼠相比，接受三重佐剂方案的小鼠的存活率显著提高。每组N ＝ 8只小鼠。*与对照相比p < 0.05。
图8显示用rAsl3p-N + Al(OH)3或单独的Al(OH)3（对照）对小鼠进行接种并加强，并且通过尾静脉静脉注射感染绿脓杆菌（P. aeruginosa）PA01。N ＝ 来自两个实验的15只对照小鼠和16只接种的小鼠。通过对数秩检验，p = 0.07。
图9显示用Al(OH)3加上正常的或降低的糖基化的Als3p或单独的Al(OH)3作为对照对小鼠进行接种并加强。N ＝ 17只对照小鼠，两个接种组各16只。小鼠感染白色念珠菌（C. albicans）SC5314。通过对数秩检验，正常糖基化与对照相比，p = 0.002；低糖基化与对照相比，p > 0.2。
图10。小鼠被施用三重佐剂、四重佐剂（包括甘露聚糖）或单独的PBS。用鲍曼不动杆菌HUMC1（2x107 CFU）攻击小鼠。
图11。小鼠被施用三重佐剂、四重佐剂（包括甘露聚糖）或单独的PBS。三重佐剂组给定为Al(OH)3（1.3％）+ MPL（30 µg）+ WGP（30 µg），Al(OH)3的混合物仅用10秒；以100 µg的剂量添加甘露聚糖。用较高接种量的鲍曼不动杆菌HUMC1（2.4x107 CFU）攻击小鼠。
图12。小鼠被施用三重佐剂 = alhydrogel (1.3 %) + MPL (10 µg) + WGP (100µg)、0.1 X三重佐剂 = alhydrogel (1.3 %) + MPL (1 µg) + WGP (10 µg)、0.01 X 三重佐剂 = alhydrogel (1.3 %) + MPL (0.1 µg) + WGP (1 µg)、或者PBS。用金黄色葡萄球菌LAC（8.4x107 CFU）攻击小鼠。
详细描述
在描述组合物和方法之前，应当理解的是，本发明不限于所描述的特定方法、方案、细胞系、测定法和试剂，因为它们可以变化。还应当理解的是，本文所用的术语旨在描述本发明的特定实施方案，而绝不旨在限制如所附权利要求书所述的本发明的范围。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术的和科学的术语都具有与属于本发明的技术领域的普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试，但现在描述的是优选的方法、装置和材料。本文所引用的所有技术和专利出版物其全文均通过引用方式并入本文。本文的任何内容均不应被解释为承认通过在先发明本发明无权先于这样的公开。
除非另有说明，否则本技术的实践将采用组织培养、免疫学、分子生物学、微生物学、细胞生物学和重组DNA的常规技术，这是在本领域的技术范围内。参见例如，Sambrookand Russell eds. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition；the series Ausubel et al. eds. (2007) Current Protocols in Molecular Biology；the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)；MacPherson etal. (1991) PCR 1: A Practical Approach (IRL Press at Oxford UniversityPress)；MacPherson et al. (1995) PCR 2: A Practical Approach；Harlow and Laneeds. (1999) Antibodies, A Laboratory Manual; Freshney (2005) Culture ofAnimal Cells: A Manual of Basic Technique, 5th edition；Gait ed. (1984)Oligonucleotide Synthesis；美国专利号4,683,195；Hames and Higgins eds. (1984)Nucleic Acid Hybridization；Anderson (1999) Nucleic Acid Hybridization；Hamesand Higgins eds. (1984) Transcription and Translation; Immobilized Cells andEnzymes (IRL Press (1986))；Perbal (1984) A Practical Guide to MolecularCloning；Miller and Calos eds. (1987) Gene Transfer Vectors for MammalianCells (Cold Spring Harbor Laboratory)；Makrides ed. (2003) Gene Transfer andExpression in Mammalian Cells；和Mayer and Walker eds. (1987) ImmunochemicalMethods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London)。
所有数字值（包括范围），例如pH、温度、时间、浓度、以及分子质量，都是变化（+）或（-）0.1的增值的近似值。应当理解的是，尽管并非总是明确地说明，但所有数字值前面都有术语“约”。还应当理解的是，尽管并非总是明确说明，但本文所述的试剂仅是示例性的，并且其等效物在本领域中是已知的。
定义
除非上下文另有明确说明，否则如说明书和权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。例如，术语“细胞”包括多个细胞，包括其混合物。
如本文使用的，术语“包含”或“包括”旨在意为组合物和方法包括所述的元素但不排除其他元素。“基本上由……组成”当被用来定义组合物和方法时，应该意为排除对于所述目的的组合来说具有任何实质性作用的其他元素。因此，如本文定义的基本上由该元素组成的组合物，将不会从分离和纯化方法和药学上可接受的载体（例如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂等）中排除微量污染物。“由……组成”应当意为排除多于微量元素的其他成分和用于施用本发明组合物的实质性方法步骤或生产组合物或达到预期结果的过程步骤。通过这些过渡性术语的每一个进行定义的实施方案都在本发明的范围之内。
如本文所用，关于核酸（例如DNA或RNA），术语“分离的”是指分别与存在于大分子天然来源中的其他DNA或RNA分离的分子。术语“分离的肽片段”意为包括不是以片段天然存在的并且不会以天然状态被发现的肽片段。术语“分离的”在本文中还被用来指从其他细胞蛋白分离的多肽和蛋白，并且旨在包括纯化的和重组的多肽。在其他实施方案中，术语“分离的”意为与细胞和其他成分分离的成分，其中细胞、组织、多核苷酸、肽、多肽、蛋白质、抗体或其片段通常天然相关。例如，分离的细胞是与组织或表型或基因型不同的细胞分离的细胞。对本领域技术人员显而易见的是，非天然存在的多核苷酸、肽、多肽、蛋白质、抗体或其片段不需要“分离”即可将其与天然存在的对应物区分开。
“组合物”旨在意为所要求保护的元素和单独的或与载体组合的惰性的（例如可检测的标记）或活性的（不包括抗原）另一种化合物或组合物的组合，在一个实施方案中载体可以是简单的载体（例如盐水）或药学上可接受的载体或如下定义的固体支持物。
“药物组合物”旨在包括所要求保护的元素与惰性的或活性（不包括抗原）的载体的组合，使得该组合物适合于体外、体内或离体的诊断或治疗用途。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何标准药物载体（例如磷酸盐缓冲盐溶液）、水和乳剂（例如油/水或水/油乳剂）、以及各种类型的润湿剂。该组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和佐剂的实施例，参见Martin (1975) Remington’s Pharm. Sci., 15th Ed. (Mack Publ. Co., Easton )。
在整个治疗过程中，“施用”可以以一剂连续或间歇地进行。确定最有效的施用方式和剂量的方法是本领域技术人员已知的，并且将随着用于治疗的组合物、治疗的目的、所治疗的感染以及所治疗的对象而变化。单次或多次施用可以通过治疗医师选择的剂量水平和方式进行。合适的剂型和施用药剂的方法是本领域已知的。施用途径也可以被确定且确定最有效的施用途径的方法是本领域技术人员已知的，并且将随着用于治疗的组合物、治疗的目的、所治疗对象的健康状况或疾病阶段、以及感染的细菌或生物而变化。施用途径的非限制性实施例包括口服施用、鼻腔施用、注射和局部施用。
术语“有效量”是指足以实现期望效果的量。在治疗或预防应用的情况下，有效量将取决于所讨论疾病的类型和严重性和个体对象的特征（例如总体健康、年龄、性别、体重），以及对药物组合物的耐受性。
在体外应用的情况下，在一些实施方案中，有效量将取决于所讨论的应用的大小和性质。它还将取决于体外靶标的性质和敏感性以及所使用的方法。技术人员将能够基于这些和其他考虑因素来确定有效量。根据实施方案，有效量可以包含组合物的一次或多次施用。
适用于本发明方法的施用途径包括静脉内的、鼻内的、肌肉内的、尿道的、气管内的、皮下的、皮肤内的、局部施用、直肠的、鼻的、口服、吸入和其他肠内的和肠胃外的施用途径。如果需要，施用途径可以被组合，或者根据药剂和/或期望的效果进行调整。活性剂可以以单剂量或多剂量被施用。适合于递送的这些方法和途径的实施方案包括全身或局部途径。
除吸入施用外的肠胃外施用途径包括但不限于局部的、经皮的、皮下的、肌肉内的、眶内的、囊内的、脊柱内的、胸骨内的和静脉内的途径，即除通过消化道外的任何施用途径。可以进行肠胃外施用来实现抑制剂的全身或局部递送。在需要全身递送的地方，施用通常涉及药物制剂的侵入性或全身吸收的局部或粘膜施用。
与术语“治疗”相关的术语“患病/患有”是指已被诊断出或易患疾病或感染的对象或患者或个体。患者还可以被指“有风险患有”疾病或感染。该患者尚未发展出特征性的疾病病理或活动性感染，但是已知由于家族病史易患该疾病、遗传上易患该疾病、处于使对象处于被感染的重大风险的环境中、或被诊断出患有使他们容易患上待治疗疾病的疾病或失调。
Alhydrogel ®是可商购的（Accurate Chemical and Scientific Corporation,目录号 # A1090S）湿凝胶胶体悬浮液。InvivoGen目录（invivogen.com/PDF/Alhydrogel_TDS.pdfd，于2017年10月23日最后访问）将Alhydrogel ®佐剂描述为氢氧化铝湿凝胶悬浮液。Alhydrogel ®颗粒在pH 5-7时具有净正电荷。2％的Alhydrogel ®佐剂由BrenntagBiosector生产，Brenntag Biosector是全球疫苗佐剂市场的领导者，长期生产高质量产品。2％的Alhydrogel ®佐剂被选为氢氧化铝凝胶的国际标准制剂。2％的Alhydrogel ®佐剂存在于多种商业疫苗制剂中。
全葡聚糖颗粒（whole glucan particle，WGP）意指真菌葡聚糖的颗粒制剂。其是重悬于水/盐水中的可商购的粉末（InVivoGen目录号tlrl-wgps）。过去已将其用作疫苗佐剂。
单磷酰脂质（mono-phosphoryl lipid，MPL）或脂质A意指负责革兰氏阴性细菌毒性的内毒素的脂质成分。其具有以下化学结构：
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其可以从InVivoGen（目录号 # tlrl-mpls）商购获得。其已被用作疫苗佐剂。
如本文所用，术语“甘露聚糖”意指在真菌中发现的由甘露糖聚合物组成的多糖（Sigma-Aldrich，目录号 # M7504）。
如本文所用，术语“诱导针对真菌病原体的细菌的免疫应答的抗原”意指例如用于预防和治疗感染以及与这些感染相关的疾病的常规疫苗制剂。
如本文所用，术语“抗原”意指引起机体针对该物质产生免疫应答的任何物质。抗原包括毒素、化学物质、细菌、病毒或其他来自机体外的物质。机体组织和细胞（包括癌细胞）在其上也具有可以引起免疫应答的抗原。这些抗原也可以在实验室测试中被用作标记物来识别那些组织或细胞。一方面，本文所要求保护的术语“抗原”仅意指那些针对细菌或真菌感染引起免疫应答的抗原。
“对象”、“个体”或“患者”在本文中可以互换使用，并且是指脊椎动物，优选为哺乳动物，更优选为人。哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、兔、猿、牛、羊、猪、犬、猫、农场动物、运动动物、宠物、马和灵长类动物，特别是人。
组合物
本公开提供一种组合物，其包含有效量的每一种以下物质、或者基本上由有效量的每一种以下物质组成、或者进一步由有效量的每一种以下物质组成：氢氧化铝、单磷酰脂质（MPL）和全葡聚糖颗粒（WGP），条件是该组合物不包含有效诱导针对真菌或细菌病原体的免疫应答的抗原。在另一方面，该组合物还包含有效量的甘露聚糖。
一方面，将各组分合并以获得最终浓度。例如，组合物具有的组合浓度为约0.1mg/ml至约10 mg/ml、或约0.5 mg/ml至约10 mg/ml、或约1.0 mg/ml至约10 mg/ml、或约0.1mg/ml至约9 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约7 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约5 mg/ml、或约0.1mg/ml至约3 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约2 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约1 mg/ml、或约0.2mg/ml至约8 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约5 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约3 mg/ml、或约0.5mg/ml至约3 mg/ml、或约0.5 mg/ml至约2 mg/ml、或约0.5 mg/ml、或约1.0 mg/ml、或约1.5mg/ml、或约或约0.5 mg/ml、或约1.0 mg/ml、或约1.5 mg/ml、或约2.0 mg/ml、或约3.0 mg/ml、或约3.5 mg/ml、或约4.0 mg/ml、或约4.5 mg/ml、或约5 mg/ml、或约5.5 mg/ml、或约6.0 mg/ml、或约6.5 mg/ml、或约7.0 mg/ml、或约7.5 mg/ml、或约8.0 mg/ml、或约8.5 mg/ml、或约9.0 mg/ml、或约9.5 mg/ml、或约10 mg/ml。
将MPL悬浮在载体（例如药学上可接受的载体（例如PBS））中，至浓度为约0.01 mg/ml至约1 mg/ml、或约0.05 mg/ml至约1 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约1 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约0.9 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约0.7 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约0.5 mg/ml、或约0.1mg/ml至约0.4 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约0.3 mg/ml、或0.1 mg/ml至约 0.2 mg/ml、或约0.2 mg/ml至约0.8 mg/ml、或约0.2 mg/ml至约0.7 mg/ml、或约0.2 mg/ml至约0.6 mg/ml、或约0.2 mg/ml至约0.5 mg/ml、或约0.2 mg/ml至约0.4 mg/ml、或约0.2 mg/ml至约0.3mg/ml。
然后将MPL和WGP以任何适当的组合进行组合，尽管它们可以以1：1的比例进行组合，但并不意味着每个组分的比例都相同。或者，MPL与WGP以以下比例进行组合：约0.1：1、约0.2：1、约0.3：1、约0.4：1、约0.5：1、约0.6：1、约0.7：1、约0.8：1、约0.9：1或约1：1。或者，WGP和MPL可以按以下比例与WGP组合：约0.1:1、约0.2：1、约0.3：1、约0.4：1、约0.5：1、约0.6：1、或约0.7：1、或约0.8：1、或约0.9：1或约1：1。
在MPL和WGP组合之后，将该组合进一步与氢氧化铝按以下比例混合：约1：5、或约1：6、或约1：7、或约1：8、或约1：9、或约1：10、或约1：11、或约1：12或约1：13、或约1：14、或约1：15、或约1：16、或约1：17、或约1：18、或约1：19或约1：20。
在一些方面，将甘露聚糖溶解在载体（例如药学上可接受的载体（例如盐水））中，以提供以下浓度：约0.1 mg/ml至约10 mg/ml、或约0.5 mg/ml至约10 mg/ml、或约1.0 mg/ml至约10 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约9 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约7 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约5 mg/ml0、或约0.1 mg/ml至约3 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约2 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约1 mg/ml、或约0.2 mg/ml至约8 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约5 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约3 mg/ml、或约0.5 mg/ml至约3 mg/ml、或约0.5 mg/ml至约2 mg/ml、或约0.5 mg/ml、或约1.0 mg/ml、或约1.5 mg/ml、或约或约0.5 mg/ml、或约1.0 mg/ml、或约1.5 mg/ml、或约2.0 mg/ml、或约3.0 mg/ml、或约3.5 mg/ml、或约4.0 mg/ml、或约4.5 mg/ml、或约5 mg/ml、或约5.5 mg/ml、或约6.0 mg/ml、或约6.5 mg/ml、或约7.0 mg/ml、或约7.5 mg/ml、或约8.0 mg/ml、或约8.5 mg/ml、或约9.0 mg/ml、或约9.5 mg/ml或约10 mg/ml。在一方面，将其添加至该三组分组合物。
或者，氢氧化铝和MPL来源于商业供应商（例如GlaxoSmithKline (GSK)），并与甘露聚糖和WGP以如上所述的量组合。
组合物可以被配制为按以下剂量用于体内施用（以一个或多个剂量）：约5 mcg/kg体重至约50 mcg/kg体重、或10 mcg/kg体重至50 mcg/kg体重、或20 mcg/kg体重至50 mcg/kg体重、或10 mcg/kg体重至100 mcg/kg体重、或约15 mcg/kg体重至约150 mcg/kg体重、或约20 mcg/kg体重至约200 mcg/kg体重。
组合物可以进一步被配制成用于储存和分配，例如通过冻干或冷冻干燥。另外，可以添加防腐剂和稳定剂以进一步提高组合物的保存期限。
治疗方法
本公开还提供了通过向对象施用有效量的如上所述的组合物的组合物来增强对象针对由细菌或真菌病原体引起的感染的免疫力的方法。待治疗的对象是任何具有细菌（革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌）或真菌感染风险或已发展为感染的动物或人类患者。非限制性实施例包括运动和农场动物、宠物和人类患者。如本文所用，术语“增强免疫力”意指增强先天免疫应答，包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞、树突状细胞和γδT细胞和/或NK T细胞、以及在对象体内抵抗感染产生的抗体或T细胞。确定是否已经引发免疫应答和是否存在针对病原体或细菌的抗体的方法是本领域已知的，包括：例如，从患者采集合适的样本（血液、唾液或血浆）并通过ELISA测定细胞因子水平。另外，非侵入性手段（例如降低对象的体温）可以被单独使用或者与临床方法组合使用。
一方面，细菌选自金黄色葡萄球菌（S. aureus）、鲍曼不动杆菌（A. baumannii）、克雷白氏菌（K. Pneumoniae）、绿脓杆菌（P. aeruginosa）、大肠杆菌（E. coli）、肠杆菌属（Enterobacter spp.）、沙雷氏菌属（Serratia）、寡养单胞菌属（Stenotrophomonas），并且真菌选自念珠菌属（Candida spp.）。
可以以由治疗医师、卫生保健专业人员或兽医确定的任何合适剂量来施用组合物。合适的施用方法的非限制性实施例包括肌肉内、皮下或静脉内施用。施用的有效量为约5 mcg/kg体重至约50 mcg/kg体重、或10 mcg/kg体重至50 mcg/kg体重、或20 mcg/kg体重至约50 mcg/kg体重、或10 mcg/kg体重至约100 mcg/kg体重、或约15 mcg/kg体重至约150mcg/kg体重、或约20 mcg/kg体重至约200 mcg/kg体重。
一方面，该组合物在1至3个月的时间内施用一次、两次或三次。
另一方面，该方法进一步包含使用本领域已知的或如本文所述的方法，在施用该组合物之前测定对象的细菌或真菌感染。
可以以由治疗医师、卫生保健专业人员或兽医确定的任何合适剂量来施用组合物。合适的施用方法的非限制性实施例包括肌肉内、皮下或静脉内施用。施用的有效量为约25 mcg/kg体重至约200 mcg/kg体重、或约50 mcg/kg体重至约175 mcg/kg体重、或约75mcg/kg体重至约200 mcg/kg体重、或约25 mcg/kg体重至约100 mcg/kg体重、或约25 mcg/kg体重至约175 mcg/kg体重、或约50 mcg/kg体重至约150 mcg/kg体重、或约75 mcg/kg体重至约200 mcg/kg体重、或约75 mcg/kg体重至约150 mcg/kg体重、或约25 mcg/kg体重至约150 mcg/kg体重、或约50 mcg/kg体重至约125 mcg/kg体重、或约50 mcg/kg体重至约100mcg/kg体重、或约25 mcg/kg体重、或约75 mcg/kg体重、或约100 mcg/kg体重、或约125mcg/kg体重、或约150 mcg/kg体重、或约175 mcg/kg体重、或约200 mcg/kg体重。
该方法还可以被用于在有需要的对象中治疗或预防由细菌或真菌感染引起的疾病，该方法包含施用有效量的如上所述的组合物。待治疗的对象是任何具有细菌（革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌）或真菌感染风险或已发展为感染的动物或人类患者。确定对象是否已经被治疗和是否存在针对病原体或细菌的抗体的方法包括，例如，从患者采集合适的样本（血液、唾液或血浆）并通过ELISA测定细胞因子水平。另外，非侵入性手段（例如降低对象的体温）可以被单独使用或者与临床方法组合使用。另外，根据所治疗的疾病，该疾病的临床或症状减轻是有效治疗的迹象。
一方面，细菌选自金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、克雷白氏菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌属、寡养单胞菌属，而真菌选自念珠菌属。
可以以由治疗医师、卫生保健专业人员或兽医确定的任何合适剂量来施用组合物。合适的施用方法的非限制性实施例包括肌肉内、皮下或静脉内施用。施用的有效量为约25 mcg/kg体重至约200 mcg/kg体重、或约50 mcg/kg体重至约175 mcg/kg体重、或约75mcg/kg体重至约200 mcg/kg体重、或约25 mcg/kg体重至约100 mcg/kg体重、或约50 mcg/kg体重至约175 mcg/kg体重、或约25 mcg/kg体重至约150 mcg/kg体重、或约75 mcg/kg体重至约200 mcg/kg体重、或约75 mcg/kg体重至约150 mcg/kg体重、或约25 mcg/kg体重至约150 mcg/kg体重、或约50 mcg/kg体重至约125 mcg/kg体重、或约50 mcg/kg体重至约100mcg/kg体重、或约25 mcg/kg体重、或约75 mcg/kg体重、或约100 mcg/kg体重、或约125mcg/kg体重、或约150 mcg/kg体重、或约175 mcg/kg体重、或约200 mcg/kg体重。
一方面，该组合物在1至3个月的时间内施用一次、两次或三次。一方面，在以下时间加强免疫：免疫后约14至约28天、或免疫后约16至约26天、或免疫后约18至约24天、或免疫后约20至约26天、或免疫后约22至约23天、或免疫后约3周。
另一方面，该方法进一步包含使用本领域已知的或如本文所述的方法，在施用该组合物之前测定对象的细菌或真菌感染。
可以以由治疗医师、卫生保健专业人员或兽医确定的任何合适剂量来施用组合物。合适的施用方法的非限制性实施例包括肌肉内、皮下或静脉内施用。施用的有效量为约5 mcg/kg体重至约50 mcg/kg体重、或约10 mcg/kg体重至约50 mcg/kg体重、或约20 mcg/kg体重至约50 mcg/kg体重、或约10 mcg/kg体重至约100 mcg/kg体重、或约15 mcg/kg体重至约150 mcg/kg体重、或约20 mcg/kg体重至约200 mcg/kg体重。
试剂盒
本文还提供了一种试剂盒，其包含如本文所述的组合物或制剂和使用说明。
药物筛选试验
本文还提供了鉴定化合物或药剂的方法，该化合物或药剂提供一种或多种选自以下的益处：增强针对细菌或真菌微生物感染的免疫力或治疗细菌或真菌感染或与细菌或真菌微生物感染有关的疾病，该方法包含将化合物或药剂与本文所述的组合物混合，并将混合的组合物施用于感染了细菌或真菌微生物的非人类对象，并测定施用后的感染或存活，其中增强如本文所述的组合物的活性的化合物或药剂是提供所述益处的化合物或药剂。确定是否已经引发免疫应答和是否存在针对病原体或细菌的抗体的方法是本领域已知的，包括：例如，从患者采集合适的样本（血液、唾液或血浆）并通过测定ELISA细胞因子水平。另外，非侵入性手段（例如降低对象的体温）可以被单独使用或者与临床方法组合使用。确定对象是否已经被治疗和是否存在针对病原体或细菌的抗体的方法包括，例如，从患者采集合适的样本（血液、唾液或血浆）并通过ELISA进行测定。另外，非侵入性手段（例如降低对象的体温）可以被单独使用或者与临床方法组合使用。另外，根据所治疗的疾病，疾病的临床或症状减轻是有效治疗的迹象。
材料和方法
组合物的制备
为了制备该组合物，将优选量的氢氧化铝悬浮在盐溶液中至以下浓度：约0.1 mg/ml至约10 mg/ml、或约0.5 mg/ml至约10 mg/ml、或约1.0 mg/ml至约10 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约9 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约7 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约5 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约3 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约2 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约1 mg/ml、或约0.2 mg/ml至约8 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约5 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约3 mg/ml、或约0.5 mg/ml至约3mg/ml、或约0.5 mg/ml至约2 mg/ml、或约0.5 mg/ml、或约1.0 mg/ml、或约1.5 mg/ml、或约或约0.5 mg/ml、或约1.0 mg/ml、或约1.5 mg/ml、或约2.0 mg/ml、或约3.0 mg/ml、或约3.5mg/ml、或约4.0 mg/ml、或约4.5 mg/ml、或约5 mg/ml、或约5.5 mg/ml、或约6.0 mg/ml、或约6.5 mg/ml、或约7.0 mg/ml、或约7.5 mg/ml、或约8.0 mg/ml、或约8.5 mg/ml、或约9.0mg/ml、或约9.5 mg/ml或约10 mg/ml。
将MPL悬浮在药学上可接受的载体（例如PBS）中，至浓度为约0.1 mg/ml至约10mg/ml、或约0.5 mg/ml至约10 mg/ml、或约1.0 mg/ml至约10 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约9mg/ml、或约0.1 mg/ml至约7 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约5 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约3mg/ml、或约0.1 mg/ml至约2 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约1 mg/ml、或约0.2 mg/ml至约8mg/ml、或约0.1 mg/ml至约5 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约3 mg/ml、或约0.5 mg/ml至约3mg/ml、或约0.5 mg/ml至约2 mg/ml、或约0.5 mg/ml、或约1.0 mg/ml、或约1.5 mg/ml、或约或约0.5 mg/ml、或约1.0 mg/ml、或约1.5 mg/ml、或约2.0 mg/ml、或约3.0 mg/ml、或约3.5mg/ml、或约4.0 mg/ml、或约4.5 mg/ml、或约5 mg/ml、或约5.5 mg/ml、或约6.0 mg/ml、或约6.5 mg/ml、或约7.0 mg/ml、或约7.5 mg/ml、或约8.0 mg/ml、或约8.5 mg/ml、或约9.0mg/ml、或约9.5 mg/ml或约10 mg/ml。
然后将MP和WGP以任何适当的组合进行组合，尽管它们可以以1：1的比例进行组合，但并不意味着每个组分的比例都相同。或者，MP与WGP以以下比例进行组合：约0.1：1、约0.2：1、约0.3：1、约0.4：1、约0.5：1、约0.6：1、或约0.7：1、或约0.8：1、或约0.9：1或约1：1。或者，WGP和MPL可以按以下比例与WGP组合：约0.1:1、约0.2：1、约0.3：1、约0.4：1、约0.5：1、约0.6：1、或约0.7：1、或约0.8：1、或约0.9：1或约1：1。
在MPL和WGP组合之后，将该组合进一步与氢氧化铝按以下比例混合：约1：5、或约1：6、或约1：7、或约1：8、或约1：9、或约1：10、或约1：11、或约1：12或约1：13、或约1：14、或约1：15、或约1：16、或约1：17、或约1：18、或约1：19或约1：20。
在一些方面，将甘露聚糖溶解在盐水中，以提供以下浓度：约0.1 mg/ml至约10mg/ml、或约0.5 mg/ml至约10 mg/ml、或约1.0 mg/ml至约10 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约9mg/ml、或约0.1 mg/ml至约7 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约5 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约3mg/ml、或约0.1 mg/ml至约2 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约1 mg/ml、或约0.2 mg/ml至约8mg/ml、或约0.1 mg/ml至约5 mg/ml、或约0.1 mg/ml至约3 mg/ml、或约0.5 mg/ml至约3mg/ml、或约0.5 mg/ml至约2 mg/ml、或约0.5 mg/ml、或约1.0 mg/ml、或约1.5 mg/ml、或约或约0.5 mg/ml、或约1.0 mg/ml、或约1.5 mg/ml、或约2.0 mg/ml、或约3.0 mg/ml、或约3.5mg/ml、或约4.0 mg/ml、或约4.5 mg/ml、或约5 mg/ml、或约5.5 mg/ml、或约6.0 mg/ml、或约6.5 mg/ml、或约7.0 mg/ml、或约7.5 mg/ml、或约8.0 mg/ml、或约8.5 mg/ml、或约9.0mg/ml、或约9.5 mg/ml或约10 mg/ml。
或者，氢氧化铝和MPL来源于商业供应商（例如GlaxoSmithKline (GSK)），并与甘露聚糖和WGP以如上所述的量组合。
组合物可以被配制为按以下剂量用于体内施用（以一个或多个剂量）：约5 mcg/kg体重至约50 mcg/kg体重、或10 mcg/kg体重至50 mcg/kg体重、或20 mcg/kg体重至50 mcg/kg体重、或10 mcg/kg体重至100 mcg/kg体重、或约15 mcg/kg体重至约150 mcg/kg体重、或约20 mcg/kg体重至约200 mcg/kg体重。
实施例1
靶向金黄色葡萄球菌的疫苗工作
申请人研究了14种候选蛋白，这些蛋白与氢氧化铝佐剂（Al(OH)3）组合使用，***地筛选了抗金黄色葡萄球菌菌血症的功效。但是，未发现Al(OH)3佐剂与蛋白质一起使用的组合可以提高静脉注射感染金黄色葡萄球菌的小鼠的存活率。因此，申请人尝试替代佐剂来改善功效。通过将3种佐剂（包括Al(OH)3、单磷酰脂质（MPL）和全葡聚糖颗粒（WGP））与3种葡萄球菌蛋白（α毒素、ABC转运蛋白和ABC转运蛋白2）组合，在初次免疫后3周施用加强方案，并在2周后感染小鼠，申请人表明，与单独的PBS（盐水）相比，存活率显著提高（图1A）。
还测定了针对金黄色葡萄球菌菌血症的三重佐剂。通过尾静脉注射107至108 CFU金黄色葡萄球菌（LAC）和鲍曼不动杆菌（HUMC1）的耐抗生素的临床分离株。在脖子背部皮下注射200 µl Alhydrogel（1.3%长效制剂，NALP3炎性体激活剂）、MPL（单磷酰脂质A，10 µg，脱毒的LPS）、WGP（全葡聚糖颗粒，100 µg，真菌表面碳水化合物）。
在重复实验中，当将三重佐剂+蛋白质与单独的三重佐剂进行比较时，功效没有差异，表明功效的主要驱动因素是佐剂，而不是蛋白质（图2）。此外，双重佐剂没有功效，表明佐剂的所有3个组分对于功效都是必需的（图2）。因此，佐剂的这种组合是非显而易见的，因为单独的每个组分都不能介导保护。最后，申请人强调，该三重佐剂方案在第1和22天施用，并且在第36天感染，表明该方案在最后一次施用后至少14天保持效力。
申请人重复该实验以确定其他双重佐剂组合是否具有功效。三重佐剂再次具有高度保护性（图3）。具有氢氧化铝加单磷酰脂质（MPL）的双重佐剂没有功效（图3）。在具有氢氧化铝和全葡聚糖颗粒（WGP）的双重佐剂中观察到一些功效，但是使用三重佐剂的功效最佳（图3）。结合来自图2的数据，该数据显示了具有WGP+MPL的双重佐剂没有功效，三重疗法的功效显然是非显而易见的。
最后，申请人寻求确定由三重佐剂介导的针对金黄色葡萄球菌的保护的潜在持续时间。用单剂量的三重佐剂免疫小鼠，并在3、7或21天后感染。另一组用三重佐剂免疫，并在3周时加强免疫，并在3天后感染。保护持续3天和7天（图4）。
申请人开始发展一个新的概念，即单独的佐剂可能能够为医院中有急性风险的患者提供针对HAI病原体的短期至中期保护。在住院期间仅需要保护几周，并且佐剂可以介导这种保护，无需蛋白质来诱导长期的免疫记忆。
实施例2
针对革兰氏阴性病原体的佐剂功效
自1930年代以来，铝被用于疫苗中，并且普通的Al(OH)3是FDA批准的佐剂，Al(OH)3被包括在甲型肝炎、乙型肝炎、TDaP、Hib和HPV疫苗制剂中。（7-9）MPL是一种脱毒的脂多糖（内毒素）产品，其激活TLR4并被包括在FDA批准的Fendrix乙型肝炎病毒（HBV）和HPV疫苗（Cervarix）中。（9）因此，佐剂混合物的这两个组分已经被用于FDA批准的疫苗中。WGP佐剂通过Dectin-1在巨噬细胞和树突状细胞上发出信号。（10-12）虽然包括葡聚糖的疫苗尚未获得FDA批准，但是包括葡聚糖的疫苗已经进入临床试验。（11、12）因此，所有这些佐剂均已在患者中进行了单独研究，因此可以迅速转化为HAI的预防方案。
在观察到针对金黄色葡萄球菌菌血症的功效之后，申请人寻求确定这种新型佐剂混合物是否还可以介导针对革兰氏阴性病原体的保护。如上皮下用单剂量的三重佐剂方案或盐水安慰剂对小鼠进行免疫。3或7天后，用鲍曼不动杆菌HUMC1（一种高毒力、碳青霉烯耐药的、临床血液和肺分离株）或克雷白氏菌KP3（一种高毒力的临床血液分离株）感染小鼠。用三重佐剂免疫后的所有小鼠都在鲍曼不动杆菌感染后存活，而所有对照小鼠都死亡（图5）。
对于感染了克雷白氏菌的小鼠，与对照相比，单剂量的三重佐剂免疫也在统计学上显著提高了存活率（图6）。
最后，为了开始建立必要的佐剂组分来介导保护，用单剂量的多种双重佐剂组合相对于三重佐剂或盐水对照来免疫小鼠。免疫3天后，通过尾静脉静脉注射鲍曼不动杆菌HUMC1感染小鼠。与所有其他组相比，用三重佐剂组合免疫的小鼠具有最佳的存活率（图7）。此外，氢氧化铝+WGP或氢氧化铝+MPL没有功效（图7）。令人惊讶的是，单独的氢氧化铝在统计学上显著提高了对于鲍曼不动杆菌的存活率，而对于金黄色葡萄球菌却没有任何益处，并且向其中添加WGP或MPL废除了其功效。同样地，WGP + MPL对鲍曼不动杆菌具有一些功效，而对金黄色葡萄球菌则没有任何功效。但是三重疗法优于WGP+MPL和单独的氢氧化铝。总的来说，这些结果强调了组合多种佐剂和针对多种生物进行测试的复杂性，以及三重组合佐剂介导的针对革兰氏阳性和阴性病原体的保护的事实的非显而易见性，而单一和双重组合不能可靠地做到这一点。
实施例3
甘露聚糖作为潜在的第四种佐剂的作用
之前的研究人员研究了重组凝集素样序列1和3的N端（rAls1p-N和rAls3p-N）疫苗的疫苗介导的保护的机制。（13-38）例如，一项研究是用绿脓杆菌感染小鼠作为阴性对照（目的是证明该蛋白对金黄色葡萄球菌的特异性）。令人惊讶的是，对于来自2个实验的每组总共16只小鼠，接种rAls3p-N并感染绿脓杆菌的小鼠的存活率有显著提高的趋势（p ＝ 0.07，图8）。这些结果表明，rAls3p-N的至少某些功效确实可以归因于一般的免疫刺激，因为rAls3p-N与绿脓杆菌蛋白质组没有同源性。
同时，其他小组发表的研究表明，真菌甘露聚糖（一种糖）具有有效的Th1/Th17激活特性，并且可以显著刺激先天性和适应性免疫应答。例如，Lam等人（39）生产的重组卵清蛋白在生产过程中被酵母甘露糖基化或未被甘露糖基化。酵母甘露糖基化卵清蛋白非特异性诱导的T细胞增殖显著大于大肠杆菌中产生的非糖基化卵清蛋白。此外，刺激作用归因于O-甘露糖基化而不是N-甘露糖基化。化学去糖基化消除了甘露糖基化蛋白的刺激作用，在淋巴细胞共培养过程中甘露糖基化蛋白与游离酿酒酵母（S. cerevisiae）甘露聚糖的混合也消除了这种作用，证实了酵母甘露糖基化是造成免疫作用的原因。甘露糖基化蛋白对CD8+ T细胞功能具有类似的免疫刺激作用。（40）不仅通过靶抗原的甘露糖基化增强了CD8+ T细胞的增殖，而且还显著增强了促炎性细胞因子（如TNF和IL-12）的分泌。最近，已显示O-甘露糖基化糖脂激活不变的NKT细胞，从而保护其免受致命的肺炎球菌感染。（41）
因此，申请人开始怀疑Als3的O-糖基化可能与其功效有关。申请人能够分离出产生甘露聚糖含量降低的Als3p的酿酒酵母的突变体克隆（< 80％的甘露聚糖，而原始克隆的 >90％）。
申请人确定了在三重佐剂混合物（AlOH3 + MPL + WGP）之上添加甘露聚糖的影响。比较了四重方案和三重佐剂方案在保护小鼠免受鲍曼不动杆菌HUMC1感染方面的功效。与三重佐剂免疫的小鼠相比，四重佐剂（包括甘露聚糖）免疫的小鼠在感染后2-4天出现临床改善（四重组中无皱纹皮毛、正常活动水平且无体重减轻，三重佐剂组中小鼠有皱纹皮毛、活性降低）。然而，两个免疫组中的所有小鼠均存活，因此不可能根据三重和四重佐剂方案之间的死亡时间来区分功效，因为单独的三重佐剂是如此有效（图10）。
重复该实验，但MPL和WGP的剂量降至正常剂量的1/3，并且改变了与铝施用的混合以减少三重佐剂的摄取（氢氧化铝包装说明建议与待结合至佐剂的材料一起搅拌5分钟。此处进行10秒钟，以减少MPL/WGP在铝上的保留）。目的是降低三重方案的功效，以确定添加甘露聚糖作为第四佐剂是否会提高功效。实际上，所有次优的三重佐剂免疫小鼠均死亡，而四重免疫小鼠的存活率显著提高（图11）。
评估给药方案以确定较低剂量是否有效。在第一个实验中，小鼠感染了金黄色葡萄球菌LAC（MRSA）。感染的接种量（8.4 X 107）比预期高33％。三重佐剂方案的剂量降低10倍保持与高剂量的佐剂相似的保护作用（图12），表明降低剂量的潜力，这将使商品成本在临床开发上更具经济吸引力。
实施例4
甘露聚糖含量降低的rAls3p-N提供显著低于正常克隆的保护。
不受理论的束缚，本公开提供甘露聚糖是第四佐剂，其提供针对医疗保健相关病原体（包括绿脓杆菌和白色念珠菌）的广谱保护。
实施例5
不同的免疫方案
如图1C和1D所示，申请人显示不同的免疫方案改善存活率。图1C显示在初免和加强之间维持3周，但是在加强和感染之间具有各种延迟。图1D显示单次免疫（即，无加强免疫），而在免疫和感染之间具有可变延迟。
等效物
应当理解，尽管已经结合以上实施方案描述了本公开，但是前述描述和实施例旨在说明而不是限制本公开的范围。本公开的范围内的其他方面、优点和修改对于本公开所属领域的技术人员是显而易见的。
可以在缺少在本文没有具体公开的任何元素或限制的情况下，适当地实施本文说明性地描述的本发明。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应该被广泛且没有限制地理解。此外，本文采用的术语和表达已经被用作描述而非限制，在这些术语和表达的使用中，没有意图排除所示和所述特征或其部分的任何等效物，但是应该认识到，在本发明技术要求保护的范围之内各种变化都是可能的。
因此，应该理解的是，尽管已经通过优选实施方案和任选的特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以对本文所公开的本发明进行修改、改进和变化，这些修改、改进和变化被认为在本发明的范围内。在此提供的材料、方法和实施例是优选的实施方案的代表，是示例性的，并且不旨在作为对本技术的范围的限制。
本文广泛地和一般地描述了本发明。落入一般性描述之内的较窄的种类和亚属分组中的每一个也都形成本发明的一部分。这包括了具有从该属中移除任何主题的附带条件或负面限制的本发明的一般性描述，无论被删除的材料是否在本文中被具体描述。
此外，在以马库什组描述本发明的特征或方面的情况中，本领域技术人员将认识到，还借此以该马库什组中的任何单独成员或成员的亚组描述了本发明。
在本文中提及的所有公开文献、专利申请、专利和其他参考文献，其整体都以引用的方式明确地合并入本文中，至如同每个都单独地以引用的方式合并的相同程度。如发生冲突，以本说明书（包括定义）为准。
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Claims (22)

1.一种组合物，其包含有效量的每一种以下物质：氢氧化铝、MPL单磷酰脂质（MPL）和全葡聚糖颗粒（WGP），条件是所述组合物不包含有效诱导针对真菌或细菌病原体的免疫应答的抗原。
2.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含有效量的甘露聚糖。
3.一种组合物，其基本上由有效量的每一种以下物质组成：氢氧化铝、MPL单磷酰脂质（MPL）、全葡聚糖颗粒（WGP）和载体，条件是所述组合物不包含有效诱导针对真菌或细菌病原体的免疫应答的抗原。
4.根据权利要求1所述的组合物，其进一步基本上由有效量的甘露聚糖组成。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中：
a. 所述氢氧化铝是Alhydrogel®。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述有效量包含：
a. 约0.1至约10 mg/ml的氢氧化铝；
b. 约0.1至约10 mg/ml的MPL；
c. 元素6a和6b与WGP以约1：1至约1：20的比例组合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的载体。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的组合物，其中甘露聚糖的有效量为约0.01 mg/ml至约1 mg/ml。
9.一种增强对象中针对由细菌或真菌病原体引起的感染的免疫力的方法，所述方法包含向所述对象施用有效量的权利要求1-8中任一项所述的组合物。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述细菌选自金黄色葡萄球菌（S. aureus）、鲍曼不动杆菌（A. baumannii）、克雷白氏菌（K. Pneumoniae）、绿脓杆菌（P. aeruginosa）、大肠杆菌（E. coli）、肠杆菌属（Enterobacter spp.）、沙雷氏菌属（Serratia）、寡养单胞菌属（Stenotrophomonas），并且所述真菌选自念珠菌属（Candida spp.）。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述组合物通过包含肌肉内、皮下或静脉内施用的方法被施用。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述组合物在1至3个月的时间内被施用一次、两次或三次。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的方法，其中所述对象处于细菌或真菌感染的风险中。
14.根据权利要求9-12中任一项所述的方法，其中所述对象被细菌或真菌微生物感染。
15.根据权利要求9-12或14中任一项所述的方法，其进一步包含在施用所述组合物之前测定所述对象的细菌或真菌感染。
16.一种在有需要的对象中治疗由细菌或真菌感染引起的疾病的方法，所述方法包含施用有效量的权利要求1-8中任一项所述的组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述细菌或真菌微生物选自金黄色葡萄球菌（S. aureus）、鲍曼不动杆菌（A. baumannii）、克雷白氏菌（K. Pneumoniae）、绿脓杆菌（P. aeruginosa）、大肠杆菌（E. coli）、肠杆菌属（Enterobacter spp.）、沙雷氏菌属（Serratia）、寡养单胞菌属（Stenotrophomonas）、念珠菌属（Candida spp.）。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述组合物通过包含肠胃外施用的方法被施用，包括皮下、肌肉内或静脉内。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述组合物被施用一次、两次或三次。
20.根据权利要求16-19中任一项所述的方法，其进一步包含在施用所述组合物之前测定所述对象的细菌或真菌感染。
21.一种试剂盒，其包含权利要求1-8中任一项所述的组合物和使用说明。
22.一种鉴定化合物或药剂的方法，所述化合物或药剂提供一种或多种选自以下的益处：增强针对细菌或真菌微生物感染的免疫力或治疗细菌或真菌感染或与细菌或真菌微生物感染有关的疾病，所述方法包含将所述化合物或药剂与权利要求1-8中任一项所述的组合物混合，并将混合的组合物施用至感染有细菌或真菌微生物的非人类对象，并测定施用后的感染或存活，其中增强权利要求1-8中任一项所述的组合物的活性的化合物或药剂是提供所述益处的药剂。
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