CN111574523A - 一种制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法 - Google Patents

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章烨雯
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Abstract

本发明公开了一种制备1’‑取代碳核苷类似物中间体的方法，属于有机合成领域。本发明使用吡咯并[1，2‑f][1，2，4]三嗪‑4‑胺在氯硅烷的保护下和碱性环境中，与取代基丁内酯进行反应得到1’‑取代碳核苷类似物中间体。本发明采用一步法直接合成碱基吡咯并[1，2‑f][1，2，4]三嗪‑4‑胺的核糖苷化合物，此路线步骤少，操作简单，成本低，同时减少使用含卤素试剂。本发明有效地缩短了反应步骤，同时也减少了现有技术中卤素的使用带来的环境影响。同时本发明的1’‑取代核苷类似物合成方法具有广泛的底物适用性，有利于多种非天然核苷化合物的工业化生产。

Description

一种制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法。
背景技术
碱基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的核糖苷化合物具有广泛的生物活性，已经被证实对埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒、亨德拉病毒、冠状病毒等多种病毒有抑制作用。此类核苷化合物的结构与天然核苷十分相似，无法被病毒识别，可以抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性并与核苷酸竞争性掺入病毒DNA链中，从而终止或抑制病毒DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。瑞德西韦是众多吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的核糖苷化合物之一，是一种广谱的抗病毒化合物。2020年5月，美国和日本等国家通过特殊审批途径批准瑞德西韦(Remdesivir)作为新冠肺炎病毒(SARS-CoV-2)感染的治疗药物。除了对病毒有抑制作用，碱基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的核糖苷化合物对癌症等疾病也有较强的治疗作用。
目前，碱基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的核糖苷的合成主要有两种方法：
第一种方法如专利CN102596979A所记载：采用7-溴吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4胺为原料与2，3，4，5-位取代基丁内酯反应，如图1所示。
第二种方法如CN105899216A中采用了7-碘吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺为原料与2，3，4，5-位取代基丁内酯反应，如图2所示。
虽然上述两种方法都成功的制备了1’-取代碳核苷类似物，但是采用的碱基均为7-卤代的吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺，此原料是由吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺经过溴代和碘代反应得到，因此步骤较长，所需试剂较多，且卤代过程中生成了大量的副产物，导致成本增加。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法。
为实现本发明的目的，通过以下技术方案予以实现：
一种制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法，吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺在氯硅烷的保护下和碱性环境中，与取代基丁内酯进行反应得到1’-取代碳核苷类似物中间体；
所述吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的结构为：
Figure BDA0002534235900000021
所述取代基丁内酯的通式为：
Figure BDA0002534235900000022
上述结构中，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地代表氢、烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳香氧基、卤素、烯基、炔基、取代芳基及其衍生物和无基团。
优选地，包括以下步骤：
(1)在容器中加入吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺和氯硅烷，并调节环境为碱性；
(2)加入锂的烷基衍生物；
(3)加入取代基丁内酯进行反应；
(4)淬灭反应。
进一步优选地，所述步骤(2)需要将反应物的内温调节至-20℃以下。
进一步优选地，所述步骤(3)需要将反应物的内温调节至-60℃以下。
进一步优选地，所述步骤(4)淬灭反应的具体步骤为：将温度升高至≥0℃，并加入酸性物质淬灭反应，然后萃取、干燥、减压分离去除溶剂、纯化。
更进一步优选地，所述酸性物质为氯化铵或乙酸；萃取为使用乙酸乙酯萃取；干燥为使用无水硫酸钠干燥有机层；纯化为使用柱色谱纯化。
优选地，所述氯硅烷包括1，2-双(氯二甲基硅基)乙烷、三甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷中的至少一种。
优选地，在制备过程中反应物溶解在有机溶剂中。
进一步优选地，所述溶剂溶剂为四氢呋喃或己烷。
优选地，在步骤(2)中，所述锂的烷基衍生物包括正丁基锂或二异丙基氨基锂。
本发明采用一步法直接合成碱基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的核糖苷化合物，此路线步骤少，操作简单，成本低，同时减少使用含卤素试剂。本发明有效地缩短了反应步骤，同时也减少了现有技术中卤素的使用带来的环境影响。同时本发明的1’-取代核苷类似物合成方法具有广泛的底物适用性，有利于多种非天然核苷化合物的工业化生产。
附图说明
图1为专利CN102596979A中的1’-取代碳核苷类似物中间体的合成路线；
图2为专利CN105899216A中的1’-取代碳核苷类似物中间体的合成路线；
图3为本发明1’-取代碳核苷类似物中间体的合成路线；
图4为吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的结构式。
图1-图3中，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地代表氢、烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳香氧基、卤素、烯基、炔基、取代芳基及其衍生物和无基团。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。其中，附图仅用于示例性说明，表示的仅是示意图，而非实物图，不能理解为对本专利的限制。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
下述实施例中的搅拌可使用设备辅助搅拌或者手动搅拌，搅拌的速度限制在其反应体系中不出现液体飞溅导致反应体系产生额外的相未限度。如无特殊说明，其温度均指内温。
实施例一
(1)氮气保护下，向圆底烧瓶中加入吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(4.23g，31.9mmol，1.1equiv.)和无水THF(80mL)，在0℃下加入NaH(2.55g，63.8mmol，含量60％，2.2equiv.)，搅拌0.5h。
(2)加入1，2-双(氯二甲基硅基)乙烷(7.40g，33.4mmol，1.2equiv.)并搅拌1h。
(3)将反应混合液降温至内温为-78℃后，缓慢加入正丁基锂(59.2mL，1.6mol/L，3.3equiv.)的己烷溶液，在-78℃下搅拌1.5h。
(4)随后缓慢加入2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯(12.0g，28.7mmol，1.0equiv.)的THF(四氢呋喃)溶液(250mL)，在-78℃搅拌1h。
(5)逐渐升温至0℃，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂，采用柱色谱进行纯化，得到(3R，4R，5R)-2(4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-四氢呋喃-2-醇(11.3g，收率：71％)。
1HNMR(核磁共振氢谱)(400MHz，DMSO-d6):δ8.07(br s，2H)，7.99(s，1H)，7.36-7.23(m，11H)，7.18-7.10(m，3H)，7.02-6.98(m，2H)，6.95(d，J＝4.8Hz，1H)，5.39(d，J＝5.8Hz，1H)，5.05(d，J＝5.2Hz，1H)，4.61-4.55(m，2H)，4.52-4.42(m，4H)，4.04-3.98(m，1H)，3.93(dd，J＝5.9，4.4Hz，1H)，3.69(dd，J＝10.1，3.4Hz，1H)，3.48(dd，J＝10.0，6.4Hz，1H)。
LC/MS(液相色谱-质谱)(m/z：553.2[M+H])。LC/MS(m/z：553.4[M+H])。
实施例二
(1)氮气保护下，向圆底烧瓶中加入吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(6.34g，47.3mmol，1.1equiv)和无水THF(120mL)，在-10℃下加入NaH(7.57g，189.2mmol，含量60％，4.4equiv.)，搅拌1h。
(2)再加入1，2-双(氯二甲基硅基)乙烷(11.1g，51.6mmol，1.2equiv.)并搅拌1h。
(3)将反应混合降温至内温为-60℃时，缓慢加入正丁基锂(177.4mL，1.6mol/L，6.6equiv.)的己烷溶液，在-60℃下搅拌1h。
(4)降温至-78℃缓慢加入2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯(18.0g，43.0mmol，1.0equiv.)的THF溶液(360mL)，在-78℃搅拌1h。
(5)逐渐升温至0℃，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂，采用柱色谱进行纯化，得到(3R，-4R，-5R)-2(4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二(苯氧基)-5-((苯氧基)甲基)-四氢呋喃-2-醇(19.5g，收率：82％)。
实施例三
(1)氮气保护下，向圆底烧瓶中加入吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(3.8g，28.4mmol，1.1equiv)和无水THF(80mL)，在-10℃下加入NaH(2.5g，62.5mmol，含量60％，2.2equiv.)，搅拌1h。
(2)再加入1，2-双(氯二甲基硅基)乙烷(7.33g，34.1mmol，1.2equiv.)并搅拌1h。
(3)将反应液降温至内温为-40℃时，缓慢加入正丁基锂(161.3mL，1.6mol/L，10.0equiv)的己烷溶液，在-60℃下搅拌0.5h。
(4)缓慢加入2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯(10.8g，25.8mmol，1.0equiv.)的THF溶液(200mL)，在-60℃搅拌1h后。
(5)逐渐升温至0℃，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂，采用柱色谱进行纯化，得到(3R，-4R，-5R)-2(4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二(苯氧基)-5-((苯氧基)甲基)-四氢呋喃-2-醇(10.8g，收率：76％)。
实施例四
(1)氮气保护下，向圆底烧瓶中加入吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1.90g，14.2mmol，1.1equiv)和无水THF(40mL)，在0℃下加入NaH(1.14g，28.4mmol，含量60％，2.2equiv.)，搅拌1h。
(2)再加入1，2-双(氯二甲基硅基)乙烷(4.16g，19.4mmol，1.5euqiv.)并搅拌1h。
(3)将反应混合降温至内温为-20℃时，缓慢加入二异丙基氨基锂(21.3mL，2mol/L，3equiv.)的THF溶液，在-20℃下搅拌0.5h。
(4)在-78℃下缓慢加入2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯(5.4g，12.9mmol，1.0equiv.)的THF溶液(100mL)，在-78℃搅拌1h。
(5)逐渐升温至0℃，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂，采用柱色谱进行纯化，得到(3R，-4R，-5R)-2(4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二(苯氧基)-5-((苯氧基)甲基)-四氢呋喃-2-醇(5.99g，收率：84％)。
实施例五
(1)氮气保护下，向圆底烧瓶中加入吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(3.18g，23.7mmol，1.1equiv)和无水THF(60mL)，室温下加入TMSCl(三甲基氯硅烷，5.15g，47.4mmol，2.2equiv.)并搅拌0.5h。
(2)将反应混合降温至内温为-78℃时，缓慢加入正丁基锂(44.8mL，1.6mol/L，3equiv.)，在-78℃下搅拌2h。
(3)随后缓慢加入2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯(9.0g，21.5mmol，1.0equiv.)的THF溶液(180mL)，在-78℃搅拌1h。
(4)逐渐升温至0℃，加入乙酸(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂，采用柱色谱进行纯化，得到(3R，-4R，-5R)-2(4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二(苯氧基)-5-((苯氧基)甲基)-四氢呋喃-2-醇(6.65g，收率：56％)。
实施例六
(1)氮气保护下，向圆底烧瓶中加入吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(2.77g，20.6mmol，1.2equiv.)和无水THF(60mL)，再加入叔丁基二苯基氯硅烷(11.3g，41.2mmol，2.4equiv.)并搅拌1h。
(2)将反应混合液降温至内温为-78℃时，缓慢加入正丁基锂(42.5mL，1.6mol/L，4.0equiv.)的己烷溶液，在-78℃下搅拌1.5h。
(3)缓慢加入2，3，5-三苄氧基-D-核糖酸-1，4-内酯(7.2g，17.2mmol，1.0equiv.)的THF溶液(20mL)，在-78℃搅拌1h。
(4)逐渐升温至0℃，加入饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂，采用柱色谱进行纯化，得到(3R，-4R，-5R)-2(4-氨基吡咯[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-二(苯氧基)-5-((苯氧基)甲基)-四氢呋喃-2-醇(6.37g，收率：67％)。
实施例七
(1)氮气保护下，向圆底烧瓶中加入吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.74g，5.5mmol，1.1equiv)和无水THF(10mL)，在0℃下加入NaH(0.44g，11.0mmol，含量60％，2.2equiv.)，搅拌1h。
(2)加入1，2-双(氯二甲基硅基)乙烷(1.29g，6.0mmol，1.2equiv.)，并搅拌1h。
(3)将反应混合液降温至内温为-78℃时，缓慢加入正丁基锂(12.5μL，20mmol，1.6M，4.0equiv)的己烷溶液，在-78℃下搅拌1h。
(4)缓慢加入2，3，5-三苄氧基-2-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯(2.16g，5mmol，1.0equiv.)的THF溶液(40mL)，在-78℃搅拌1h。
(5)逐渐升温至0℃，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂，采用柱色谱进行纯化，得到产物(2.46g，收率：87％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3):7.85(m，1H)，7.27(m，15H)，7.01(m，1H)，6.51(m，1H)，4.66(m，8H)，4.40(m，2H)，3.79(m，3H)，1.62(s，1.3H)，1.18(s，1.7H)。
LC/MS(m/z：567.6[M+H])。
实施例八
(1)氮气保护下，向圆底烧瓶中加入吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1.47g，11.0mmol，1.1equiv)和无水THF(30mL)，在0℃下加入NaH(0.88g，22.0mmol，含量60％，2.2equiv.)，搅拌1h。
(2)加入1，2-双(氯二甲基硅基)乙烷(2.58g，12.0mmol，1.2equiv.)，并搅拌1h。
(3)将反应混合液降温至内温为-78℃时，缓慢加入正丁基锂(25μL，40mmol，1.6M，4.0equiv.)，在-78℃下搅拌2h。
(4)缓慢加入(3R，5S)-3-苄氧基-5-苄氧基甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(3.12g，10mmol，1.0equiv.)的THF溶液(60mL)，在-78℃搅拌2h。
(5)逐渐升温至0℃，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂，采用柱色谱进行纯化，得到产物(3.40g，收率：76％)。
LC/MS(m/z：447.3-[M+H])。

Claims (10)

1.一种制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法，其特征在于：
吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺在氯硅烷的保护下和碱性环境中，与取代基丁内酯进行反应得到1’-取代碳核苷类似物中间体；
所述吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的结构为：
Figure FDA0002534235890000011
所述取代基丁内酯的通式为：
Figure FDA0002534235890000012
上述结构中，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别独立地代表氢、烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳香氧基、卤素、烯基、炔基、取代芳基及其衍生物和无基团。
2.根据权利要求1所述的制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在容器中加入吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺和氯硅烷，并调节环境为碱性；
(2)加入锂的烷基衍生物；
(3)加入取代基丁内酯进行反应；
(4)淬灭反应。
3.根据权利要求2所述的制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法，其特征在于：所述步骤(2)需要将反应物的内温调节至-20℃以下。
4.根据权利要求2所述的制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法，其特征在于：所述步骤(3)需要将反应物的内温调节至-60℃以下。
5.根据权利要求2所述的制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法，其特征在于：所述步骤(4)淬灭反应的具体步骤为：将温度升高至≥0℃，并加入酸性物质淬灭反应，然后萃取、干燥、减压分离去除溶剂、纯化。
6.根据权利要求5所述的制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法，其特征在于：所述酸性物质为氯化铵或乙酸；萃取为使用乙酸乙酯萃取；干燥为使用无水硫酸钠干燥有机层；纯化为使用柱色谱纯化。
7.根据权利要求1-6所述的制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法，其特征在于：所述氯硅烷包括1，2-双(氯二甲基硅基)乙烷、三甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷中的至少一种。
8.根据权利要求1-6任一所述的制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法，其特征在于：在制备过程中反应物溶解在有机溶剂中。
9.根据权利要求8任一所述的制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法，其特征在于：所述溶剂溶剂为四氢呋喃或己烷。
10.根据权利要求2-6任一所述的制备1’-取代碳核苷类似物中间体的方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述锂的烷基衍生物包括正丁基锂或二异丙基氨基锂。
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CN112358513A (zh) * 2020-12-02 2021-02-12 上海朴颐化学科技有限公司 一种利用连续流反应器制备瑞德西韦中间体的方法

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