CN111529721B - 一种自聚型纳米诊疗***及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种自聚型纳米诊疗***，属于生物材料技术领域。所述纳米诊疗***包括多个超顺磁四氧化三铁内核，分布在四氧化三铁内核表面带有功能性基团的亲水配体，部分或全部亲水配体的功能性基团通过修饰肿瘤微环境敏感的化学键键接化疗药物；所述四氧化三铁内核表面亲水配体的功能性基团能与其它四氧化三铁内核表面亲水配体的功能性基团发生静电吸附或化学键合。在肿瘤特定的微环境下，键接化疗药物的化学键断裂释放化疗药物，释放化疗药物后暴露的功能性基团能与另一个四氧化三铁内核表面的功能性基团反应，从而使多个四氧化三铁连接形成纳米团簇，达到在肿瘤部位T2磁共振信号特异性增强，化疗药物富集浓度提高和滞留时间延长的目的。

Description

一种自聚型纳米诊疗***及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，具体为一种自聚型纳米诊疗***及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤治疗仍然是世界性难题，临床通常采用手术切除辅以放疗或化疗的方法进行肿瘤治疗，但治疗效果未见显著改善。可实现精准早期诊断和实时有效评价治疗方案的诊疗***可以大幅度提高肿瘤的治疗效率。其中磁共振成像因其无辐射、高空间分辨率和高灵敏度及临床应用前景广阔等备受细胞和分子水平成像研究的青睐。
超顺磁氧化铁纳米复合物(SPIO)是一类良好的MRI显影剂，在很低的浓度下便可明显缩短质子的纵向弛豫时间(T1)和横向弛豫时间T2，其安全性也高于目前临床广泛使用的会引起严重肾源性***纤维化的钆类小分子造影剂。大尺寸的SPIO 相较于小尺寸的SPIO(≥8nm)在磁共振成像方面更具优越性，但越大尺寸的SPIO在血液中的清除效率高，循环时间短，无法实现靶部位的有效累积，从而降低了其成像性能。
发明内容
本发明的目的在于针对目前氧化铁磁共振造影剂成像效率低，实时有效评价药物治疗效果不足，提供了一种成像分子和药物一体化的“可见既可杀”精准递送的纳米诊疗***。
本发明目的通过以下技术方案来实现：
一种自聚型纳米诊疗***，所述纳米诊疗***包括多个超顺磁四氧化三铁内核，分布在四氧化三铁内核表面带有功能性基团的亲水配体，部分或全部亲水配体的功能性基团通过修饰肿瘤微环境敏感的化学键键接化疗药物；
所述四氧化三铁内核表面亲水配体的功能性基团能与其它四氧化三铁内核表面亲水配体的功能性基团发生静电吸附或化学键合；
在肿瘤特点的微环境下，键接化疗药物的化学键断裂释放化疗药物，释放化疗药物后暴露的功能性基团能与另一个四氧化三铁内核表面可与其发生静电吸附或化学键合的功能性基团反应，从而使多个四氧化三铁连接在一起形成纳米团簇。
进一步，每个四氧化三铁内核表面分布的亲水配体的功能性基团相互之间不能发生静电吸附或化学键合。
进一步，所述超顺磁四氧化三铁内核的平均粒度在10-100nm。
进一步，所述功能性基团为正电、负电、巯基或烯键基团。
进一步，所述带有功能性基团的亲水配体为N-(三甲氧基硅丙基)-乙二胺三乙酸盐，多巴胺，3-(3，4-二羟基苯基)丙酸，双酚巯基酰胺，双酚烯中的一种或几种。
进一步，所述化疗药物为阿霉素(DOX)、紫杉醇(TAX)、喜树碱(CAM)、吉西他滨(GEM)中的至少一种。
进一步，所述键接化疗药物的化学键为还原敏感的二硫键，二硒键，酸敏感的缩醛键、缩酮键、腙键以及原酸酯键中的一种或几种。
一种自聚型纳米诊疗***的制备方法，包括：
1)将四氧化三铁SPIO分散在有机溶剂中，在惰性气体保护作用下将带有功能性基团的亲水配体加入SPIO有机溶剂中，常温搅拌，反应完成后，去除有机溶液溶液，经洗涤，干燥，透析，离心，收集上层液体Ⅰ；
2)将四氧化三铁SPIO分散在有机溶剂中，在惰性气体保护作用下将另一种带有功能性基团的亲水配体加入SPIO有机溶剂中，常温搅拌，反应完成后，去除有机溶液，经洗涤，干燥，透析，离心，收集上层液体Ⅱ；其中，另一种亲水配体的功能性基团应可以和步骤1)中亲水配体的功能性基团发生静电吸附或化学键合；
3)将上层液体Ⅰ或上层液体Ⅱ分散在有机溶剂中，向其中一个或两个分别加入化疗药物，反应完全后分离收集沉淀，真空干燥，得到键接有化疗药物的溶液Ⅲ和/ 或溶液Ⅳ；
4)将上层液体Ⅰ与溶液Ⅳ，或上层液体Ⅱ与溶液Ⅲ，或溶液Ⅲ和溶液Ⅳ溶解在缓冲液中，采用一定方式使具有环境敏感的化学键断裂，化疗药物释放，功能性基团暴露，能够发生静电吸附或化学键合的超顺磁四氧化三铁内核聚合，溶液中纳米粒径逐步增大达到平衡，得到产物。
进一步，步骤4)中，使具有环境敏感的化学键断裂采用调节溶液pH或加入氧化还原剂的方式实现。
更进一步，所述氧化还原剂为谷胱甘肽，NADPH，二硫苏糖醇，β-巯基乙醇其中的一种或多种。
进一步，所述有机溶剂为四氢呋喃，甲苯，甲醇，正己烷，二氯甲烷其中的一种或几种；所述惰性气体为氮气或氩气。
一种自聚型纳米诊疗***的应用，所述纳米诊疗***在肿瘤精准诊断和治疗产品中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明自聚型纳米诊疗***中的功能性基团会在肿瘤特定的微环境下发生化学反应，化学键断裂释放化疗药物，释放化疗药物后暴露的功能性基团能与另一个四氧化三铁内核表面亲水配体的功能性基团反应，从而使多个四氧化三铁连接在一起形成纳米团簇，达到在肿瘤部位T2磁共振信号特异性增强，化疗药物富集浓度提高和滞留时间延长的目的。
本发明自聚型纳米诊疗***具备智能化精准靶向杀伤肿瘤和在肿瘤部位聚集成像的特点，可用于肿瘤精准诊断和治疗。
附图说明
图1为氧化铁纳米自聚***聚合前后的弛豫效率-铁浓度曲线；
图2为氧化铁纳米自聚***聚合前后体外显影效果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面结合具体原理对本发明一种自聚型纳米诊疗***及制备方法和应用进行详细说明。
一种自聚型纳米诊疗***，所述纳米诊疗***包括多个超顺磁四氧化三铁内核，分布在四氧化三铁内核表面带有功能性基团的亲水配体，部分或全部亲水配体的功能性基团通过修饰肿瘤微环境敏感的化学键键接化疗药物；
所述四氧化三铁内核表面亲水配体的功能性基团能与其它四氧化三铁内核表面亲水配体的功能性基团发生静电吸附或化学键合；
在肿瘤特定的微环境下，键接化疗药物的化学键断裂释放化疗药物，释放化疗药物后暴露的功能性基团能与另一个四氧化三铁内核表面可与其发生静电吸附或化学键合的功能性基团反应，从而使多个四氧化三铁连接在一起形成纳米团簇。
本发明自聚型纳米诊疗***中，通过降低粒径和对其表面修饰亲水体配提高超顺磁四氧化三铁纳米粒子的血液循环时间和渗透肿瘤组织效率；通过肿瘤微环境敏感的化学键在SPIO表面键接化疗药物，可实现药物在肿瘤部位浓度提高的目的；到达肿瘤部位的超顺磁四氧化三铁纳米粒子在肿瘤微环境的作用下断裂化学键，化疗药物释放，其表面的功能性基团暴露，发生高效率的静电吸附或者点击化学反应，实现四氧化三铁纳米粒子聚集的目的；化疗药物在肿瘤微环境条件下释放，杀死肿瘤细胞；聚集的四氧化三铁纳米粒子提高了磁共振显像的灵敏度，并且因为其粒径的增强，肿瘤外渗能力降低，达到了在肿瘤部位氧化铁纳米粒子富集的目的。
进一步，每个四氧化三铁内核表面分布的亲水配体的功能性基团相互之间不能发生静电吸附或化学键合。如果四氧化三铁内核分布的亲水配体可以发生反应，就会降低和其它四氧化三铁颗粒发生反应的效率。
进一步，所述超顺磁四氧化三铁内核的平均粒度在10-100nm。粒径范围分布在10-100nm的纳米粒子具有较强的EPR效应，且在相同表面修饰的情况下，粒径较小的分子被RES器官的清除率低，血液半衰期长，集中在肿瘤部位的量多。
进一步，所述功能性基团为正电、负电、巯基或烯键基团。其中正点和负电发生静电吸附，巯基和烯键发生化学键合使多个超顺磁四氧化三铁内核连接在一起形成纳米团簇。
进一步，所述带有功能性基团的亲水配体为N-(三甲氧基硅丙基)-乙二胺三乙酸盐，类多巴胺分子，3-(3，4-二羟基苯基)丙酸，双酚巯基酰胺，双酚烯中的一种或几种。
进一步，所述化疗药物为阿霉素(DOX)、紫杉醇(TAX)、喜树碱(CAM)、吉西他滨(GEM)中的至少一种。
进一步，所述键接化疗药物的化学键为还原敏感的二硫键，二硒键，酸敏感的缩醛键、缩酮键、腙键以及原酸酯键中的一种或几种。
一种自聚型纳米诊疗***的制备方法，包括：
1)将四氧化三铁SPIO分散在有机溶剂中，在惰性气体保护作用下将带有功能性基团的亲水配体加入SPIO有机溶剂中，常温搅拌，反应完成后，去除有机溶液溶液，经洗涤，干燥，透析，离心，收集上层液体Ⅰ；
2)将四氧化三铁SPIO分散在有机溶剂中，在惰性气体保护作用下将另一种带有功能性基团的亲水配体加入SPIO有机溶剂中，常温搅拌，反应完成后，去除有机溶液，经洗涤，干燥，透析，离心，收集上层液体Ⅱ；其中，另一种亲水配体的功能性基团应可以和步骤1)中亲水配体的功能性基团发生静电吸附或化学键合；
步骤1)和步骤2)中，亲水配体的加入量和四氧化三铁SPIO的加入量可以根据实际需要进行调整，洗涤，干燥，透析，离心，收集上层液体Ⅰ，这些采用本领域的常规操作即可。
3)将上层液体Ⅰ或上层液体Ⅱ分散在有机溶剂中，向其中一个或两个分别加入化疗药物，反应完全后分离收集沉淀，真空干燥，得到键接有化疗药物的溶液Ⅲ和/ 或溶液Ⅳ；
对于步骤3)，有三种实施方式：化疗药物只加入到上层液体Ⅰ中得到溶液Ⅲ；化疗药物只加入到上层液体Ⅱ中得到溶液Ⅳ；或者化疗药物分别加入到上层液体Ⅰ和上层液体Ⅱ中，分别得到溶液Ⅲ和溶液Ⅳ。前两种方式得到的溶液只有部分的四氧化三铁内核表面分布的亲水配体的功能性基团会键接化疗药物，而另一部分四氧化三铁内核表面分布的只有带功能性基团的亲水配体，在肿瘤的特定微环境下不会发生化学键断裂，不会释放化疗药物；第三种方式得到的溶液中四氧化三铁内核表面分布的亲水配体的功能性基团都键接有化疗药物，在肿瘤的特定微环境下都会发生化学键断裂，释放化疗药物，对于第三种方式，上层液体Ⅰ和上层液体Ⅱ中加入的化疗药物可以是相同的也可以的不同的，这样化学键断裂释放不同的化疗药物可以达到相互配合的诊疗效果。
4)将上层液体Ⅰ与溶液Ⅳ，或上层液体Ⅱ与溶液Ⅲ，或溶液Ⅲ和溶液Ⅳ溶解在缓冲液中，采用一定方式使具有环境敏感的化学键断裂，化疗药物释放，功能性基团暴露，能够发生静电吸附或化学键合的超顺磁四氧化三铁内核聚合，溶液中纳米粒径逐步增大达到平衡，得到产物。
上层液体Ⅰ与溶液Ⅳ，或上层液体Ⅱ与溶液Ⅲ，或溶液Ⅲ和溶液Ⅳ的加入量可以根据实际情况进行调整。
对于步骤4)，加入的液体应保证含有两种可以发生静电吸附或化学键合的亲水配体，且至少一种亲水配体的功能基团上键接有化疗药物。
进一步，步骤4)中，使具有环境敏感的化学键断裂采用调节溶液pH或加入氧化还原剂的方式实现。
更进一步，所述氧化还原剂为谷胱甘肽，NADPH，二硫苏糖醇，β-巯基乙醇其中的一种或多种。
进一步，所述有机溶剂为四氢呋喃，甲苯，甲醇，正己烷，二氯甲烷其中的一种或几种；所述惰性气体为氮气。
一种自聚型纳米诊疗***的应用，所述纳米诊疗***在肿瘤精准诊断和治疗产品中的应用。
实施例1 pH响应型正负电相吸氧化铁纳米自聚***的制备
1、带负电氧化铁纳米粒子的制备：
负电功能基团由亲水配体硅烷偶联剂N-(三甲氧基硅丙基)-乙二胺三乙酸盐(SiCOOH)提供。将SPIO(4-8nm)分散在甲苯溶液中，在氮气保护的条件下将 SiCOOH水溶液(w/v，40％)按照一定的比例缓慢滴加入SPIO甲苯溶液中，常温器械搅拌24h。反应完成后，磁分离去除甲苯溶液，用甲苯复溶洗涤三次，真空干燥12h。将得到的固体黑色粉末分散到去离子水中，透析48h(Mr＝8000～14000)。透析完成后，10000rpm/min离心15min，收集上层溶液，得到产物1(SiCOO/SPIO)，冻干配用。合成示意如下：
Figure BDA0002503563360000081
通过动态散射仪(DLS)和透射电镜镜评估SPIO的粒径及电位分布。不同投料比所得产物粒径及电位如表1所示。
表1 不同比例SPIO/SiCOOH所得产物粒径及电位
Figure BDA0002503563360000082
2、pH响应型带正电氧化铁纳米粒子的制备：
正电功能基团由亲水配体类多巴胺分子(DPA-NH2)提供。将SPIO(4-8nm)分散在四氢呋喃中，将DPA-NH2溶解在四氢呋喃中，氮气保护下在按照一定比例缓慢滴加入分散好的SPIO溶液中，机械搅拌下反应24h。反应完成后，磁分离去除四氢呋喃，得到的沉淀用四氢呋喃反复洗涤3次，真空干燥12h。将得到的固体黑色粉末分散到去离子水中，透析48h(Mr＝8000～14000)。透析完成后，10000rpm/min离心15min，收集上层溶液，得到产物2(DPA/SPIO)，冻干备用。合成示意如下：
Figure BDA0002503563360000091
通过动态散射仪(DLS)和透射电镜镜评估SPIO的粒径及电位分布。不同投料比所得产物粒径及电位如表2所示。
表2 不同比例SPIO/DPA-NH2所得产物粒径及电位
Figure BDA0002503563360000092
取100mg产物2带正电氧化铁纳米粒子分散在甲醇溶液中，加入280mg的盐酸阿霉素(DOX)，反应48h。磁分离收集沉淀，真空干燥得到pH响应型带正电氧化铁纳米粒子产物3(DOX-DPA/SPIO)。合成步骤如下：
Figure BDA0002503563360000093
然后将其溶解于磷酸盐缓冲液并加入盐酸得到不同PH的溶液，高效液相色谱(HPLC) 检测药物的释放行为。
紫杉醇(TAX)、喜树碱(CAM)、吉西他滨(GEM)这三种药物连接的反应步骤同阿霉素一样。将这三种药物分别加入到分散均匀的DPA/SPIO的甲醇溶液中，反应48h。磁分离收集沉淀，真空干燥分别得到三种pH响应型带正电氧化铁纳米粒子产物TAX-DPA/SPIO，CAM-DPA/SPIO和GEM-DPA/SPIO。在后续步骤3自聚***的制备过程中，这三种产物和DOX-DPA/SPIO一样，释放出相应的药物紫杉醇(TAX)、喜树碱(CAM)、吉西他滨(GEM)，DPA/SPIO正电基团暴露，正负电氧化铁纳米粒子此时发生静电吸附反应，溶液中纳米粒径会逐步增大达到平衡，最终得到产物。
3、pH响应型正负电氧化铁纳米自聚***的制备：
将得到的带负电氧化铁纳米粒子(SiCOO/SPIO)与pH响应型带正电氧化铁纳米粒子(DOX-DPA/SPIO)按照不同比例溶解在PBS缓冲液中，加入盐酸降低溶液的 pH值，具有pH响应的腙键断裂，阿霉素释放，DPA/SPIO正电基团暴露，正负电氧化铁纳米粒子此时发生静电吸附反应，溶液中纳米粒径会逐步增大达到平衡，最终得到产物4(SiCOO/DPA/SPIO)。合成示意如下：
Figure BDA0002503563360000101
通过动态散射仪(DLS)和透射电镜镜评估聚集后SPIO的粒径及电位分布。检测不同投料比所得产物粒径及电位如表3所示。
表3 不同比例正负电荷SPIO在不同pH溶液中的聚集反应
Figure BDA0002503563360000102
SPIO聚集前后通过MRI检测弛豫效率的改变，结果如图1和图2所示，图1为氧化铁纳米自聚***聚合前后的弛豫效率-铁浓度曲线；图2为氧化铁纳米自聚***聚合前后体外显影效果(TE＝5.3ms，TR＝70ms)(1.5T，25℃)。聚合后产物4 (SiCOO/DPA/SPIO)的弛豫效率为454.71Fe mM-1s-1，相较于聚合前产物2 (DPA/SPIO)的弛豫效率(64.33Fe mM-1s-1)提高了7倍，并明显优于现有的商品显影剂Feridex(菲立磁，98Fe mM-1s-1)，体现了良好磁共振诊断性能。
实施例2 pH响应型正负电相吸氧化铁纳米自聚***的制备
1、带负电氧化铁纳米粒子的制备：
负电功能基团由亲水配体羟基丙酸提供。将SPIO(4-8nm)分散在四氢呋喃中，将3-(3,4-二羟基苯基)丙酸(PA)溶解在四氢呋喃中，氮气保护下在按照一定的比例缓慢滴加入分散好的SPIO溶液中，机械搅拌反应24h。反应完成后，磁分离去除四氢呋喃，得到的沉淀用四氢呋喃反复洗涤3次，真空干燥12h。将得到的固体黑色粉末分散到去离子水中，透析48h(Mr＝8000～14000)。透析完成后，10000rpm/min离心15min，收集上层溶液，得到产物5(PA/SPIO)，冻干备用。合成示意如下：
Figure BDA0002503563360000111
通过动态散射仪(DLS)和透射电镜镜评估SPIO的粒径及电位分布。不同投料比所得产物粒径及电位如表4所示：
表4 不同比例SPIO/PA所得产物粒径及电位
Figure BDA0002503563360000112
Figure BDA0002503563360000121
2、pH响应型正负电氧化铁纳米自聚***的制备：
将得到的带负电氧化铁纳米粒子(PA/SPIO)与实施例1中pH响应型带正电氧化铁纳米粒子(DOX-DPA/SPIO)按照不同比例溶解在PBS缓冲液中，加入盐酸降低溶液的pH值，具有pH响应的腙键断裂，阿霉素释放，PA/SPIO正电基团暴露，正负电氧化铁纳米粒子此时发生静电吸附反应，溶液中纳米粒径会逐步增大达到平衡，最终得到产物6(PA/DPA/SPIO)。合成示意如下：
Figure BDA0002503563360000122
通过动态散射仪(DLS)和透射电镜镜评估SPIO的粒径及电位分布。不同投料比所得产物粒径及电位如表5所示：
表5 不同比例正负电荷SPIO在不同pH溶液中的聚集反应
Figure BDA0002503563360000123
实施例3 谷胱甘肽还原响应型氧化铁纳米点击自聚***的制备
1、谷胱甘肽还原响应型带巯基亲水配体的制备：
Compound1由胱胺二盐酸盐和二碳酸二叔丁酯在三乙胺的甲醇溶液中进行合成。将Compound1(3g)与3-(3,4-二羟基苯基)丙酸(5g)在氮气和室温条件下，并由4g O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和4g N,N-二异丙基乙胺(DIEA)的催化下反应24h。反应完成后，旋蒸去除多余的溶剂，然后通过凝胶柱提纯得到产物 Compound2。将得到的Compound2(3g)溶解在二氯甲烷(DCM)中，然后逐滴滴加5g的三氟乙酸(TFA)，室温条件下反应过夜，旋蒸去除多余的溶剂，得到产物 Compound3。Compound4是由丁二酸酐和肼基甲酸叔丁酯在含有4-二甲氨基吡啶二氯甲烷中合成得到。取得到的Compound3(3g)和Compound4(2g)溶解在100ml的 DCM中，再加入4g的HBTU和4g的DIEA，在氮气的保护下，室温反应24小时，通过旋转蒸发仪出去多余的溶剂，然后通过凝胶柱提纯得到产物Compound5。取Compound5(2g)溶解在50毫升的DCM中，然后逐滴滴加4g的TFA，室温条件下反应24h。反应后通过旋转蒸发仪除去多余的溶剂，然后得到产物Compound 6(双酚巯基酰胺，DA-S-NH2)。
将得到的产物Compound 6(2g)溶解在干燥的甲醇的中，然后就将3g的盐酸阿霉素(DOX)加入到溶液中，滴入两滴TFA，氮气室温条件下反应48h。反应完成后通过旋转蒸发仪除去多余的溶剂，然后加入10ml的乙腈，充分搅拌后将溶液放置于 -20℃的冰箱，冷冻24h。最后将冷冻的溶液溶剂通过旋蒸去除，用甲醇：乙腈为1:10 的比例反复清洗红色的粉末，离心收集沉淀产物。最后将得到的产物真空干燥，得到谷胱甘肽还原响应型带巯基亲水配体产物Compound 7(DA-S-DOX)。合成示意如下：
Figure BDA0002503563360000141
同产物Compound 6和阿霉素的反应一样，将紫杉醇(TAX)、喜树碱(CAM)、吉西他滨(GEM)这三种药物分别加入到产物Compound 6的甲醇溶液中，滴入两滴 TFA，氮气室温条件下反应48h。反应完成后旋蒸除去多余的溶剂，然后加入10ml 的乙腈，充分搅拌后将溶液放置于-20℃冷冻24h。最后将冷冻的溶剂通过旋蒸去除，用甲醇：乙腈为1:10的比例反复清洗红色的粉末，离心收集沉淀产物。最后将得到的产物真空干燥，分别得到三种谷胱甘肽还原响应型带巯基亲水配体，DA-S-TAX， DA-S-CAM和DA-S-GEM。
2、谷胱甘肽还原响应型带巯基亲水配体SPIO的制备：
带巯基功能基团由亲水配体双酚巯基酰胺阿霉素(DA-S-DOX)提供。将SPIO 分散在四氢呋喃中，将亲水配体双酚巯基酰胺阿霉素(DA-S-DOX)溶解在四氢呋喃中，氮气保护下在缓慢滴加入分散好的SPIO溶液中，机械搅拌下室温反应24h。反应完成后，磁分离去除四氢呋喃，得到的沉淀用四氢呋喃反复洗涤3次，真空干燥12h。将得到的固体黑色粉末分散到去离子水中，透析48h(Mr＝8000～14000)。透析完成后，10000rpm/min离心15min，收集上层溶液，得到产物Compound 8(DA-S-DOX/SPIO)，冻干备用。合成示意如下：
Figure BDA0002503563360000151
DA-S-TAX，DA-S-CAM和DA-S-GEM三种亲水配体与SPIO的反应步骤同上面一样，将DA-S-TAX，DA-S-CAM和DA-S-GEM三种亲水配体分别溶解在四氢呋喃中，氮气保护下在缓慢滴加入分散好的SPIO溶液中，机械搅拌下室温反应24h。反应完成后，磁分离去除四氢呋喃，得到的沉淀用四氢呋喃反复洗涤3次，真空干燥12h。将得到的固体黑色粉末分散到去离子水中，透析48h(Mr＝8000～14000)。透析完成后， 10000rpm/min离心15min，收集上层溶液，分别得到DA-S-TAX/SPIO， DA-S-CAM/SPIO和DA-S-GEM/SPIO。在后续步骤5自聚***的制备过程中，这三种产物和DA-S-DOX/SPIO一样，释放出相应的药物紫杉醇(TAX)、喜树碱(CAM)、吉西他滨(GEM)，DA-S/SPIO巯基基团暴露，巯基和烯键会进行快速的点击化学反应，溶液中纳米粒径会逐步增大达到平衡，最终得到产物。
通过动态散射仪(DLS)和透射电镜镜评估SPIO的粒径及电位分布。不同投料比所得产物粒径及电位如表6所示：
表6 不同比例SPIO/DA-S-NH2所得产物粒径及电位
Figure BDA0002503563360000152
3、带烯键亲水配体的合成
称取3g的盐酸多巴胺(Dopamine)和2g的4-烯戊酸(Allylacetic acid)溶解在100ml的三氯甲烷中，然后再加入4g的HBTU和4g的DIEA，在氮气的保护下，室温反应24小时。反应完成后，旋转蒸发去除溶剂，然后通过凝胶柱提纯得到产物9 双酚烯(DAA)。合成示意如下：
Figure BDA0002503563360000161
4、带烯键亲水配体SPIO的合成：
烯键由双酚烯亲水配体(DAA)提供。将SPIO分散在四氢呋喃中，将DAA溶解在四氢呋喃中，氮气保护下按照不同比例缓慢滴加入分散好的SPIO溶液中，机械搅拌下室温反应24h。反应完成后，用磁分离的方法去除四氢呋喃，得到的沉淀用四氢呋喃反复洗涤3次，真空干燥12h。将得到的固体黑色粉末分散到去离子水中，透析48h(Mr＝8000～14000)。透析完成后，10000rpm/min离心15min，收集上层溶液，得到产物10(DAA/SPIO)，冻干备用。合成示意如下：
Figure BDA0002503563360000162
通过动态散射仪(DLS)和透射电镜镜评估SPIO的粒径及电位分布。不同投料比所得产物粒径及电位如表7所示：
表7 不同比例SPIO/DAA所得产物粒径及电位
Figure BDA0002503563360000163
Figure BDA0002503563360000171
5、谷胱甘肽还原响应型氧化铁纳米点击自聚***的制备
将得到的带巯基亲水配体的氧化铁纳米粒子(DA-S-DOX/SPIO)与带烯键亲水配体的氧化铁纳米粒子(DAA/SPIO)按照不同比例溶解在PBS缓冲液中，加入谷胱甘肽还原，具有还原酶响应的二硫键断裂，阿霉素释放，DA-S/SPIO巯基基团暴露，巯基和烯键会进行快速的点击化学反应，溶液中纳米粒径会逐步增大达到平衡。最终得到产物11(DA-S-DAA/SPIO)。合成示意如下：
Figure BDA0002503563360000172
通过动态散射仪(DLS)和透射电镜镜评估SPIO的粒径及电位分布。不同投料比所得产物粒径及电位如表8所示：
表8 不同比例巯基/烯键SPIO在谷胱甘肽还原(GSH)溶液中的聚集反应
Figure BDA0002503563360000173
同谷胱甘肽一样，其它还原剂，如NADPH，二硫苏糖醇，β-巯基乙醇，都可以达到与谷胱甘肽相同的技术结果，整个过程同直接加入谷胱甘肽进行还原的过程相同。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种自聚型纳米诊疗***，其特征在于，所述纳米诊疗***包括多个超顺磁四氧化三铁内核，分布在四氧化三铁内核表面带有功能性基团的亲水配体，部分或全部亲水配体的功能性基团通过修饰肿瘤微环境敏感的化学键键接化疗药物；
所述四氧化三铁内核表面亲水配体的功能性基团能与其它四氧化三铁内核表面亲水配体的功能性基团发生静电吸附或化学键合；
在肿瘤特定的微环境下，键接化疗药物的化学键断裂释放化疗药物，释放化疗药物后暴露的功能性基团能与另一个四氧化三铁内核表面可与其发生静电吸附或化学键合的功能性基团反应，从而使多个四氧化三铁连接在一起形成纳米团簇；
所述功能性基团为正电、负电、巯基或烯键基团；所述带有功能性基团的亲水配体为N-(三甲氧基硅丙基)-乙二胺三乙酸盐，类多巴胺分子，3-(3，4-二羟基苯基)丙酸，双酚巯基酰胺，双酚烯中的一种或几种。
2.如权利要求1所述一种自聚型纳米诊疗***，其特征在于，每个四氧化三铁内核表面分布的亲水配体的功能性基团相互之间不能发生静电吸附或化学键合。
3.如权利要求1所述一种自聚型纳米诊疗***，其特征在于，所述超顺磁四氧化三铁内核的平均粒度在10-100nm。
4.如权利要求1所述一种自聚型纳米诊疗***，其特征在于，所述化疗药物为阿霉素(DOX)、紫杉醇(TAX)、喜树碱(CAM)、吉西他滨(GEM)中的至少一种。
5.如权利要求1所述一种自聚型纳米诊疗***，其特征在于，所述键接化疗药物的化学键为还原敏感的二硫键，二硒键；酸敏感的缩醛键、缩酮键、腙键以及原酸酯键中的一种或几种。
6.如权利要求1至5任一项所述一种自聚型纳米诊疗***的制备方法，其特征在于，包括：
1)将四氧化三铁SPIO分散在有机溶剂中，在惰性气体保护作用下将带有功能性基团的亲水配体水溶液加入SPIO有机溶剂中，常温搅拌，反应完成后，去除有机溶液，经洗涤，干燥，透析，离心，收集上层液体Ⅰ；
2)将四氧化三铁SPIO分散在有机溶剂中，在惰性气体保护作用下将另一种带有功能性基团的亲水配体水溶液加入SPIO有机溶剂中，常温搅拌，反应完成后，去除有机溶液，经洗涤，干燥，透析，离心，收集上层液体Ⅱ；其中，另一种亲水配体的功能性基团应可以和步骤1)中亲水配体的功能性基团发生静电吸附或化学键合；
3)将上层液体Ⅰ或上层液体Ⅱ分散在有机溶剂中，向其中一个或两个分别加入化疗药物，反应完全后分离收集沉淀，真空干燥，得到键接有化疗药物的溶液Ⅲ和/或溶液Ⅳ；
4)将上层液体Ⅰ与溶液Ⅳ，或上层液体Ⅱ与溶液Ⅲ，或溶液Ⅲ和溶液Ⅳ溶解在缓冲液中，采用一定方式使具有环境敏感的化学键断裂，化疗药物释放，功能性基团暴露，能够发生静电吸附或化学键合的超顺磁四氧化三铁内核聚合，溶液中纳米粒径逐步增大达到平衡，得到产物。
7.如权利要求6所述一种自聚型纳米诊疗***的制备方法，其特征在于，步骤4)中，使具有环境敏感的化学键断裂采用调节溶液pH或加入氧化还原剂的方式实现。
8.如权利要求6所述一种自聚型纳米诊疗***的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃，甲苯，甲醇，正己烷，二氯甲烷其中的一种或几种；所述惰性气体为氮气或氩气。
9.如权利要求1至5任一项所述一种自聚型纳米诊疗***的应用，其特征在于，所述自聚型纳米诊疗***在制备肿瘤精准诊断和治疗产品中的应用。
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