一种连续化生产的***的片剂
技术领域
本发明属于药剂领域,具体涉及一种连续化生产的***的片剂。
背景技术
心绞痛是冠状动脉供血不足,心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。***可直接松弛血管平滑肌特别是小血管平滑肌,使周围血管舒张,外周阻力减小,回心血量减少,心排出量降低,心脏负荷减轻,心肌氧耗量减少,因而心绞痛得到缓解。***能促进侧支循环的形成。舌下含服1片,2~3分钟即发挥作用,作用大约维持30分钟。
***,又叫三***酯,是由甘油硝化而成。反应方程式如下:
三***酯属于硝酸酯,硝酸酯是一类重要的有机化合物,在军工、医药、能源领域发挥着巨大的作用,多元醇硝酸酯在军工领域用作制备***剂和火箭推进剂;硝酸酯在医药领域用作制备强心剂与血管扩张剂;烷基硝酸酯在石油加工领域用作制备柴油十六烷值促进剂。
在硝酸酯的制备环节中,原料硝酸是强氧化试剂,它能继续氧化中间体,也就是部分硝化的单硝酸酯、二硝酸酯,还能氧化烷基醇原料,通过正反馈的方式形成CO2、H2O和N2,导致存在潜在的***危险。因此,生产硝酸酯的关键步骤是提高硝化步骤的安全性和可控性。目前的常见的硝化体系包括:浓硝酸硝化、混酸硝化法、N2O5/有机溶剂体系。这些硝化体系有各自的优点和缺点,
浓硝酸硝化的收率较高,但是,对于原料的适应性差。混酸硝化法的收率较高,但选择性差、产物分离困难、容易导致环境污染,不适用于水敏性和酸敏性物质。N2O5/有机溶剂体系的条件温和,对硝化酸敏性物质或水敏性物质,还能选择性硝化多官能团物质,其缺点在于,有机溶剂一般是有毒的氯代烃溶剂。为解决这些问题,现有技术公开了相关技术方案。
诺贝尔***及***技术有限责任公司公开了CN200580005057.X,公开了一种用于制备液态硝酸酯的方法,将醇溶液和硝化酸在微型反应器中混合,用来制备三***油或乙二醇二硝酸酯,采用了亚毫米范围的微型反应器或微型混合器,可实现明显较高的反应温度(30-50℃,而不是通常的25-30℃),同时不会增加安全风险。
诺贝尔***及***技术有限责任公司的关键发明点包括微型反应器。微型反应器是目前化学合成的重要发展领域之一。
微型反应器在DPX精细化学奥地利两合公司的CN200880122237.X同样作为发明点予以详细描述。在讨论微反应器出版物中,特别强调了层流的优点。现有技术非常希望雷诺数(Reynolds number)显著低于1000。德国(即IMM,Mainz和ForschungszentrumKarlsruhe)和美国(即MIT和DuPont)已经开发了微反应器、微混合器和微热交换器。
DPX精细化学奥地利两合公司明确指出:与在连续反应器(具体在微反应器)中使用多相体系相关的问题是两相的混合。流体移动通过反应器通常出现Taylor流或段塞流(slug flow)。这导致各相的交替离散区以相同速率流过反应器,从而允许一定程度的传质。
加利福尼亚大学董事会提交了CN200610154338.8,公开了一种用于形成化学微反应器的方法,用于使液体源例如氨、甲醇和丁烷与适宜量的水混合并且通过蒸汽重整过程而产生氢燃料。
FMC有限公司提交了CN200680039719.X,公开了在微反应器中经加氢通过自动氧化方法制备过氧化氢。在微反应器中用氢对包含反应性载体化合物的工作溶液加氢,随后自动氧化形成过氧化氢。
微射流国际公司提交了CN200980120326.5,公开了提供了利用微反应器技术来获得进料流组分间微观和/或分子水平上的所需混合和相互作用的装置、***和方法。
康宁股份有限公司提交了CN201380010683.2,公开了一种用于在存在缓冲氧化性次卤酸溶液和氮氧化物氧化性催化剂的情况下,将至少一种化学化合物的至少一个醇基氧化成相应的羰基的方法,其中在微反应器之内实施所述方法。
在常规的实验条件下,该反应具有非常高的危险性:冻结的***油机械感度比液体的要高,处于半冻结状态时,机械感度更高;受暴冷暴热、撞击、摩擦,遇明火、高热时,均有引起***的危险;与强酸接触能发生强烈反应,引起燃烧或***。该危险特性是***生产的最重要的障碍。
本发明通过艰苦的创新,在***的绿色制剂连续化生产方面取得了预料不到的进展,在关键的API制备上实现了绿色、安全、无风险合成,后续将组合API与***制剂一体化生产,开发出可以实施连续化生产的End to End工艺,这种工艺为国内首创,为全球监管部门所鼓励,是药物生产的大势所趋。
发明内容
本发明涉及一种***的片剂,其特征在于:通过微反应器芯片(1)将浓硫酸与发烟硝酸混合;将甘油与二氯甲烷输入到混合器(2),将微反应器芯片(1)的混合酸液与混合器(2)的溶液输入到微反应器芯片(3)、(4)、(5)的一项或多项组合中,反应液在微反应器中保留,反应液从微反应器芯片输入到液液分离器(6),酸液输入到废液处理器,有机相与水输入到混合器(7)混合后,输入到液液分离器(8),水相输入到废液处理器,有机相与饱和食盐溶液输入到液液分离器(9),水相输入到废液处理器,有机相通过分子筛干燥剂柱(10),通过活性炭柱(11),通过紫外检测器(12)检测***浓度,根据***浓度调节二氯甲烷流速输入到混合器(13),获得***二氯甲烷溶液。***二氯甲烷溶液进行制备颗粒、制备片剂。
本发明涉及一种***的片剂,其特征在于:通过微反应器芯片(1)将浓硫酸与发烟硝酸以1:1速度比例混合;将甘油与二氯甲烷以(0.2-2):(2-10)速度比例输入到混合器(2),将微反应器芯片(1)的混合酸液与混合器(2)的溶液以(0.2-10):(1-5)的速度比例输入到微反应器芯片(3)、(4)、(5)的一项或多项组合中,反应液在微反应器的保留时间为10min到30min,反应液从微反应器芯片输入到液液分离器(6),酸液输入到废液处理器,有机相与水到输入混合器(7)混合后,输入到液液分离器(8),水相输入到废液处理器,有机相与饱和食盐溶液输入到液液分离器(9),水相输入到废液处理器,有机相通过分子筛干燥剂柱(10),通过活性炭柱(11),通过紫外检测器(12)检测***浓度,根据***浓度调节二氯甲烷流速输入到混合器(13),获得10%浓度的***二氯甲烷溶液。。***二氯甲烷溶液进行制备颗粒、制备片剂。
10%浓度***二氯甲烷溶液泵入到热融挤出仪,同时,加入乳糖颗粒,10%***二氯甲烷溶液与乳糖颗粒的比例为(2-20毫升):(1-20克),采用湿法制粒模式制粒,真空干燥,得到***的绿色颗粒。
10%***二氯甲烷溶液2-5毫升,β-环糊精20-15克,聚乙烯吡咯烷酮0.1-1.0克;取β-环糊精,加入适量的注射用水,搅拌使原料完全溶解;慢慢加入***溶液、聚乙烯吡咯烷酮、边加边搅拌直至完全混合后,搅拌包合2-4h;真空干燥,得到***的绿色制剂;
10%***二氯甲烷溶液2-20毫升,聚乙烯吡咯烷酮1-10克、乳糖2-40克的配比;加入适量的注射用水,慢慢加入***溶液、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖,边加边搅拌直至完全混合后,搅拌包合约2-4h;真空冻干,得到***的绿色冻干颗粒。
微反应器芯片(1):微反应器由一组芯片组成,单独的芯片可以起混合和预热或者预冷作用。
微反应器芯片(3)、(4)、(5)是同一种芯片,通过增加片数,增加反应时间。
通过高低温一体机来控制微反应器的温度,在微反应器外层设置保温套,高低温一体机内的冷却液流过保温套的时候,可以控制微反应器的反应问题
微反应器上有压力传感器,通过控制流速来控制压力。
本发明的***的绿色颗粒制剂、***的绿色冻干制剂按照常规方法,制备得到***的如下具体绿色制剂:片剂、舌下含片、口颊片、用于内服。
本发明的***的绿色颗粒制剂、***的绿色冻干制剂按照常规方法,制备得到***的如下具体绿色制剂:用于制备治疗或预防冠心病、心绞痛、心梗的药物。
本发明涉及一种***及有关物质的分析方法:
色谱条件与***适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-水(40︰60)为流动相;检测波长为215nm。另取***对照品和硝酸异山梨酯适量,加流动相溶解并制成每1ml中含***和硝酸异山梨酯各20μg的溶液,取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,理论板数按***峰计算应不低于2000,***峰与硝酸异山梨酯峰的分离度应符合要求。
测定法:取待测样品,置250ml定量瓶中,精密加流动相50ml,充分振摇使***溶解,滤过,精密量取续滤液2ml,置50ml定量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取***对照品适量,加流动相制成每1ml中含20μg的溶液,同法测定:按外标法以峰计算出每片含***的量。
***对紫外光有吸收,疏水性强,***主要杂质为GMN和GDN,GMN和GDN分别有1个和2个羟基,疏水性弱于GTN,GMN和GDN对紫外光有吸收。本发明采用高效液相色谱(HPLC)来分析***的有关物质,检测器为紫外检测器
本发明涉及一种***的红外图谱:
将微反应器合成的甘油二氯甲烷溶液以及烧瓶合成的***乙醇溶液抽真空,去除二氯甲烷和乙醇,进行红外谱图测试。
试验例1:
微反应器的***的合成工艺的优化过程
甘油在硝酸酯化的过程中会产生甘油单硝酸酯(GMN),甘油二硝酸酯(GDN:1,2-GDN,1,3-GDN)和甘油三硝酸酯(GTN)。
本发明制备***时候,硝酸与甘油的摩尔比优选为3:1—10:1。
本发明制备***的反应温度为5℃—15℃,特别优选反应温度为10℃。
本发明制备***的反应时间为1-15分钟,优选时间为5分钟。
本发明根据不同的条件,制备***,最终的产物通过高效液相色谱(HPLC)来分析,检测器为紫外检测器。
微反应器的***的反应结果列于下表:
对比试验例1:
烧瓶合成***方法如下:将5mL浓硫酸加入到20mL烧瓶中,冰水浴中降温至5℃以下,加入5mL发烟硝酸,保持温度5℃以下,2分钟内滴加完1.5mL甘油,保持5℃,搅拌30min后,倒入到水溶液中,混合后分液,丢弃水相,取有机相加入饱和碳酸钠溶液5mL后立刻分液,丢弃水相,取有机相加入饱和氯化钠溶液5mL后立刻分液,丢弃水相,有机相加入无水硫酸钠干燥后,加入乙醇5mL,放置冰箱中待分析。
烧瓶合成***的反应结果列于下表:
试验例2
微反应器的***的HPLC的积分
本发明的有益的技术进步
新工艺通过微反应器,改变反应方式,增加溶剂等手段,解决了反应过程中的易爆问题:(1)惰性溶剂稀释***,降低***分子间相互碰撞的概率;(2)解决***管道运送与存储的容易***的问题。新工艺采用微反应器技术,攻克了甘油与惰性溶剂混合分层的难点,解决了反应过程中出现的难以控制的大量放热问题。经HPLC检测,结果显示纯度超过99%。
本发明的有益的技术进步
本发明的组合物可施用至受试者,能用治疗或预防冠心病、心绞痛。
本发明的组合物可施用至受试者的皮肤,用于促进创伤愈合,包括割伤、擦伤、创伤、烧伤、裂伤或其它意外创伤。创伤部位包括肛裂、手术部位、外伤部位、或皮肤的任何其它损伤区。
本发明的组合物可施用至受试者的皮肤,用于促进骨折、骨裂的愈合。
本发明的组合物可施用至受试者,包括受试者的皮肤,用于治疗或预防性功能障碍,包括***功能障碍。
附图说明
图1:流程图1
图2:HPLC图1
图3:HPLC图2
图4:红外图谱
图1的图例说明
1、微反应器芯片;2、混合器;
3、微反应器芯片、4、微反应器芯片、5、微反应器芯片;
6、Zaiput液液分离器;7、混合器,
8、Zaiput液液分离器;9、Zaiput液液分离器,
10、分子筛干燥剂柱;11、活性炭柱;
12、紫外检测器;13、混合器。
以下对本发明的个别实施例进行了详细说明,上述说明并非是对本发明的限制,实用新型也并不仅限于上述举例,本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内做出的变化、改型、添加或替换。也应属于本发明的保护范围。
具体实施方式:
实施例1:
一种***的片剂,其特征在于:通过微反应器芯片(1)将浓硫酸与发烟硝酸混合;将甘油与二氯甲烷输入到混合器(2),将微反应器芯片(1)的混合酸液与混合器(2)的溶液输入到微反应器芯片(3)、(4)、(5)中,反应液在微反应器中保留,反应液从微反应器芯片(5)输入到Zaiput液液分离器(6),酸液输入到废液处理器,有机相与水输入到混合器(7)混合后,输入到Zaiput液液分离器(8),水相输入到废液处理器,有机相与饱和食盐溶液输入到Zaiput液液分离器(9),水相输入到废液处理器,有机相通过分子筛干燥剂柱(10),通过活性炭柱(11),通过紫外检测器(12)检测***浓度,根据***浓度调节二氯甲烷流速输入到混合器(13),获得***二氯甲烷溶液。***二氯甲烷溶液进行制备颗粒、制备片剂。
实施例2:
一种***的片剂,其特征在于:通过微反应器芯片(1)将浓硫酸与发烟硝酸以1:1速度比例混合;将甘油与二氯甲烷以0.2:2速度比例输入到混合器(2),将微反应器芯片(1)的混合酸液与混合器(2)的溶液以2:2.75的速度比例输入到微反应器芯片(3)、(4)、(5),反应液在微反应器的保留时间为10min到30min,反应液从微反应器(5)输入到Zaiput液液分离器(6),酸液输入到废液处理器,有机相与水到输入混合器(7)混合后,输入到Zaiput液液分离器(8),水相输入到废液处理器,有机相与饱和食盐溶液输入到Zaiput液液分离器(9),水相输入到废液处理器,有机相通过分子筛干燥剂柱(10),通过活性炭柱(11),通过紫外检测器(12)检测***浓度,根据***浓度调节二氯甲烷流速输入到混合器(13),获得10%浓度的***二氯甲烷溶液、制备颗粒、制备片剂。
***的绿色颗粒(1)
10%浓度***二氯甲烷溶液(10毫升)泵入到热融挤出仪,加入乳糖颗粒9克,采用湿法制粒模式制粒,真空干燥,得到***的绿色颗粒(1)。
***的绿色冻干颗粒(1)
10%***二氯甲烷溶液20毫升,聚乙烯吡咯烷酮5克、乳糖18克;加入适量的注射用水,慢慢加入0%***二氯甲烷溶液、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖,边加边搅拌直至完全混合后,搅拌包合约2-4h;真空冻干,得到***的绿色冻干颗粒(1)。
***的绿色冻干颗粒(2)
10%***二氯甲烷溶液2毫升,β-环糊精15克,聚乙烯吡咯烷酮0.5克;取β-环糊精,加入适量的注射用水,搅拌使原料完全溶解;慢慢加入***溶液、聚乙烯吡咯烷酮、边加边搅拌直至完全混合后,搅拌包合;真空干燥,得到***的绿色冻干颗粒(2)。
实施例3:
***的绿色片剂(1)
各组份重量比
按以下步骤制备:
(1)将***的绿色颗粒,与过200目筛的微晶纤维素干混,时间为1小时,搅匀,混合3小时,制软材;制湿粒;温度40℃,干燥4小时;将干颗粒过80目筛;整粒,得含药颗粒;
(2)将含药颗粒、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀,压片。
***的片剂(2)
各组份重量比
按以下步骤进行:
(1)将***的绿色颗粒,与过200目筛的微晶纤维素干混,时间为1小时,搅匀,混合3小时,制软材;制湿粒;温度40℃,干燥4小时;将干颗粒过80目筛;整粒,得含药颗粒;
(2)将含药颗粒、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀,压片。
实施例4:
***的绿色舌下含片(1)
各组份重量比
按以下步骤制备:
(1)按处方量取微晶纤维素,低取代羟丙基纤维素加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(40%)进行湿润,制软材,软材通过16目筛,所得颗粒50℃烘干,制得空白颗粒;
(2)按处方量取***的绿色颗粒,山梨糖醇,用挤出法使软材通过80目筛,所得颗粒30℃减压干燥,制得含药颗粒;
(3)将空白颗粒与含药颗粒混合,加交联聚维酮、硬脂酸镁,混合;压片。
***的绿色舌下含片(2)
各组份重量比
按以下步骤进行:
(1)按处方量取微晶纤维素,低取代羟丙基纤维素加聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液(40%)进行湿润,制软材,软材通过16目筛,所得颗粒50℃烘干,制得空白颗粒;
(2)按处方量取***的绿色冻干颗粒(1),山梨糖醇,用挤出法使软材通过80目筛,所得颗粒30℃减压干燥,制得含药颗粒;
(3)将空白颗粒与含药颗粒混合,加交联聚维酮、硬脂酸镁,混合;压片。
实施例5:
随机将4只大鼠分为两组,建立离体大鼠心脏心肌缺血一再灌注模型,在低流量缺血期,应用***组(用药组2只)及不用***组(对照组2只),通过***的绿色颗粒(1×10(-3)mmol/L***,碳酸氢盐缓冲液灌注)、对照组仅给予碳酸氢盐缓冲液灌注,考察离体大鼠心脏心肌缺血一再灌注损伤。对照组心肌细胞出现严重的线粒体空泡变性及心肌纤维断裂。用药组心肌细胞未见线粒体空泡变性和心肌纤维的断裂。以上实验数据的结论为:***的绿色颗粒能明显改善心梗后心衰大鼠心脏不良重构,有效保护心功能,能预防或治疗心梗、预防或治疗冠心病、预防或治疗心绞痛。
实施例6:
Peak Number,X(cm-1),Y(%T)
1,3437.02,64.96
2,2918.54,69.
3,1645.46,58.06
4,1428.09,72.64
5,1275.55,55.65
6,1009.74,71.00
7,838.78,65.70
8,764.16,56.08
9.750.04,51.02。