CN111505159A - 盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法 - Google Patents

盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法。本发明采用高效液相色谱法进行检测，色谱条件为：色谱柱：十八烷基键合硅胶柱；检测波长315‑319nm，流动相A：乙腈‑水‑磷酸，流动相B为乙腈‑水，洗脱方式为梯度洗脱。本发明提供的检测方法能够实现主成分与已知杂质、以及多个未知杂质之间的有效分离，且本发明提供的方法经专属性、灵敏度等方法学研究及验证，发现本发明的方法灵敏、准确、重现性较好，能够用更为简便的方法实现对盐酸阿罗洛尔原料中更多杂质的定性和定量，为提高和更好地控制盐酸阿罗洛尔制剂产品的质量提供了可靠保障。

Description

盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析检测技术领域，尤其涉及一种盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法。
背景技术
盐酸阿罗洛尔，化学名为5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市，是一种选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂，兼有微弱的α1-肾上腺素受体拮抗作用，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞痛、快速型心律失常和原发性震颤等，且用于治疗肥胖性高血压时，不会引起患者体质量增加，具有良好的市场前景。
有关物质是在药物合成生产过程中带入的起始物料、中间体、副反应产物和降解杂质等，其影响着药物的产品质量，甚至还会造成严重的不良反应。有关物质的检测方法的开发是药品质量研究中的重要部分，能够提高药物安全性、有效性与质量可控性。因此，研发一种能够检测盐酸阿罗洛尔中有关物质的分析方法，从源头上对原料的质量进行控制，对于提高盐酸阿罗洛尔制剂产品的质量以及提高患者用药安全性具有十分重要的意义。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法进行检测，色谱条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；
UV检测器，检测波长315-319nm；
流动相A：乙腈-水-磷酸，流动相B为乙腈-水；
洗脱方式为梯度洗脱，洗脱程序如下：
0-3min，100％流动相A；
3-45min，100％→40％流动相A，0％→60％流动相B；
45-46min，40％→100％流动相A，60％→0％流动相B；
46-60min，100％流动相A。
相对于现有技术，本发明提供的盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法，采用十八烷基键合硅胶色谱柱，以乙腈-水-磷酸作为流动相A，以乙腈-水作为流动相B，通过高效液相色谱法以特定的梯度洗脱的方式，能够实现盐酸阿罗洛尔中主成分与已知杂质和多个未知杂质的有效分离，准确定性及定量检测盐酸阿罗洛尔中杂质情况，且本发明提供的方法经专属性、灵敏度等方法学研究及验证，发现本发明的方法灵敏、准确、重现性较好，检测限和定量限低，能够用更为简便的方法实现对盐酸阿罗洛尔中更多杂质的定性和定量检测，为提高和更好地控制盐酸阿罗洛尔制剂产品的质量提供了可靠保障。
本发明中所用乙腈和磷酸均为市售分析纯的乙腈和磷酸。
本发明中有关物质是指在盐酸阿罗洛尔的合成工艺中引入的或降解生成的杂质，其中，已知杂质包括ALLE-1、SM2和RS-E，各已知杂质的结构式如下所示。
Figure BDA0002484159820000021
Figure BDA0002484159820000031
优选的，流速为0.45-0.60mL/min，柱温28-32℃。
更优选的，检测波长为317nm，流速为0.5mL/min，柱温为30℃。
优选的，进样体积为10μL。
优选的检测条件可使盐酸阿罗洛尔中的主成分、未知杂质以及已知杂质之间达到更高的分离度，可以保证未知杂质的有效检出，从而达到准确检测其中有关物质含量的目的。
优选的，所述流动相A中乙腈与水的体积比为20:80，以乙腈和水的总体积为100％计，磷酸的体积百分比为0.18-0.22％。
更优选的，所述磷酸的体积百分比为0.2％。
优选的，流动相B中乙腈和水的体积比为90:10。
优选的流动相在不产生基线干扰的前提下，能够更好地检测出盐酸阿罗洛尔中的杂质，利于有关物质的检出，并且有效改善峰形，使检测结果的准确度及精密度更高。
优选的，所述色谱柱的规格为250*4.6mm，填料直径为3μm。
更优选的，所述色谱柱为YMC-Triart C18，4.6*250mm，5μm。
优选的色谱柱规格可以使各组分峰形、分离度及检测的灵敏度俱佳，且基线干扰较小，从而有利于盐酸阿罗洛尔与杂质有效分离，且结果准确可靠，重复性好。
优选的，所述供试品溶液的浓度为1.0mg/mL。
优选的供试品浓度有利于使主成分及杂质的峰形更好，柱效高，积分更准确，从而有利于对供试品中杂质的含量进行更准确的计算。
附图说明
图1为实施例2中***适用性项下混合杂质对照品溶液的色谱图；
图2为实施例2中2.2.1干扰及定位试验项下盐酸阿罗洛尔定位溶液的色谱图；
图3为实施例2中2.2.1干扰及定位试验项下ALLE-1定位溶液的色谱图；
图4为实施例2中2.2.1干扰及定位试验项下SM2定位溶液的色谱图；
图5为实施例2中2.2.1干扰及定位试验项下RS-E定位溶液的色谱图；
图6为实施例2中2.2.1干扰及定位试验项下供试品溶液的色谱图；
图7为实施例2中2.2.2强制降解试验项下酸破坏的供试品溶液的色谱图；
图8为实施例2中2.2.2强制降解试验项下高温破坏的供试品溶液的色谱图；
图9为实施例2中2.2.2强制降解试验项下光照破坏的供试品溶液的色谱图；
图10为实施例2中2.2.2强制降解试验项下碱破坏的供试品溶液的色谱图；
图11为实施例2中2.2.2强制降解试验项下氧化破坏的供试品溶液的色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
以下实施例中ALLE-1、SM2和RS-E代表结构式如下所示的有关物质。
Figure BDA0002484159820000051
材料与方法：
仪器：高效液相色谱仪，紫外检测器，量瓶，电子天平。
试剂：乙腈、磷酸、盐酸阿罗洛尔对照品(石家庄格瑞药业有限公司，含量99.7％)，SM2对照品(千辉药业(安徽)有限责任公司，含量99.0％)，ALLE-1对照品(石家庄格瑞药业有限公司，含量99.2％)，RS-E对照品(石家庄海瑞药物科技有限公司，含量95.99％)。
空白溶剂：体积比为25:75的乙腈-水；
杂质溶剂：体积比为1:1的空白溶剂和N,N二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液。
1.1溶液的配制
ALLE-1对照品储备液：称取ALLE-1对照品10mg，精密称定，置于100mL容量瓶中，用杂质溶剂溶解并定容，再精密量取上述溶液1mL置20mL容量瓶中，用杂质溶剂稀释并定容，配制成浓度为0.005mg/ml的ALLE-1对照品储备液。
混合杂质对照品溶液：称取对照品盐酸阿罗洛尔、SM2和RS-E各10mg，精密称定，置于同一100mL容量瓶中，用杂质溶剂溶解并定容，再精密量取上述溶液1mL与上述ALLE-1对照品储备液1mL置于同一100mL容量瓶中，用空白溶剂稀释并定容，配置成浓度分别为ALLE-1为0.00005mg/mL、盐酸阿罗洛尔和SM2、RS-E杂质对照均为0.001mg/mL的混合杂质对照品溶液。
定位溶液：分别精密量取盐酸阿罗洛尔、ALLE-1、SM-2、RS-E的对照品各适量，分别用水溶解稀释，定容，分别得到ALLE-1约0.00005mg/mL，盐酸阿罗洛尔、SM2、RS-E杂质对照约为0.001mg/mL的定位溶液。
供试品溶液：称取盐酸阿罗洛尔供试品10mg，精密称定，置于10mL容量瓶中，用空白溶剂配置成浓度为1mg/mL的溶液。
高效液相色谱的条件：
色谱柱：YMC-Triart C18(4.6×250mm)3μm；流速：0.5mL/min；检测波长：317nm；柱温，30℃；供试品溶液浓度：1.0mg/ml；进样量：10μL；流动相A相：体积比为20:80的乙腈-水，以乙腈和水的总体积为100％计，磷酸的体积百分比为0.18-0.22％，流动相B相：体积比为90:10的乙腈-水。
按下列梯度程序进行洗脱：
Figure BDA0002484159820000061
Figure BDA0002484159820000071
计算方法：对照品外标法计算杂质含量
计算公式：
Figure BDA0002484159820000072
A样：供试品溶液中杂质的峰面积；
A对：对照品溶液峰面积；
W样：供试品的称样量，mg；
W对：对照品的称样量，mg；
V对照：对照品溶液稀释体积，mL；
V样品：供试品溶液稀释体积，mL；
P：对照品的含量。
实施例2
方法学验证：
2.1***适用性
取空白溶液、上述混合杂质对照品溶液进样检测，按照上述高效液相色谱条件进样检测，进样量10μL，其中混合杂质对照品溶液连续进样6针，记录色谱图，结果如表1-表2所示，混合杂质对照品溶液的色谱图如图1所示。
表1***适用性试验结果(保留时间、峰面积)
Figure BDA0002484159820000073
Figure BDA0002484159820000081
表2***适用性试验结果(分离度、对称因子、理论塔板数)
Figure BDA0002484159820000082
试验结果表明，基线平稳无干扰，空白溶剂对杂质及主成分检测无干扰；混合杂质对照品溶液连续进样6针，保留时间RSD值均小于2.0％，峰面积RSD值均小于2.0％，分离度均大于2.0，对称因子均小于2.0，适合有关物质的检查，本方法的***适用性良好。
2.2专属性
2.2.1干扰及定位试验
取空白溶液、上述各定位溶液、供试品溶液和混合杂质对照品溶液分别进样检测，进样量10μL，记录色谱图，各定位溶液和供试品溶液主成分的保留时间的结果如表3所示，各定位溶液和供试品溶液的色谱图如图2-6所示。
表3定位试验结果
Figure BDA0002484159820000083
Figure BDA0002484159820000091
试验结果表明，空白溶剂不干扰盐酸阿罗洛尔有关物质检测，各有关物质及盐酸阿罗洛尔之间能够达到基线分离，说明本方法专属性良好。
2.2.2强制降解试验
称取10mg的盐酸阿罗洛尔供试品置于10mL的容量瓶中，按照表4条件处理后(酸碱处理后须中和)，用空白溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为降解试验用供试品溶液。
正常处理及降解后的供试品溶液用DAD检测器检测，检测波长为200-400nm，分别测试供试品溶液中盐酸阿罗洛尔主峰的纯度角和纯度阈值，根据各强制降解条件下的供试品溶液峰面积的和与各供试品溶液浓度的比值，计算各破坏条件下溶液的物料回收率。采用单位浓度的峰面积响应值进行对比，以未破坏溶液100％计，考察破坏前后物料是否平衡，结果如表5所示。
分别量取上述5种溶液10μL，注入HPLC色谱仪，按照上述高效液相色谱条件进行检测，记录色谱图，结果如图7-图所示，计算各杂质的含量，结果如表6所示。
表4降解试验样品的制备
破坏条件 降解样品的制备 时间 温度
酸 1ml 1M HCl+约10mg原料 12h 60℃
碱 1ml 1M NaOH+约10mg原料 4h 60℃
氧化 1ml 3％过氧化氢溶液+约10mg原料 5h 常温
光照 约30mg原料，4500LUX 2天 常温
固体高温 约10mg原料 12h 60℃
注：经光照处理后的样品，称取约10mg，制成含有盐酸阿罗洛尔最终浓度为1.0mg/mL的供试品溶液。
表5破坏试验色谱峰纯度及物料平衡试验结果
Figure BDA0002484159820000101
表6破坏试验各降解条件下的杂质试验结果
Figure BDA0002484159820000102
结论：通过上述结果可知，本品在氧化和强碱条件下均不稳定，产生明显降解产物。氧化降解条件下生成主要降解产物的保留时间在9.641min。强碱条件下生成主要降解产物的保留时间在23.101min。在该有关物质测定色谱条件下，本品经高温、氧化、酸、碱、光等条件破坏后，色谱图中所出现的杂质峰均能与主成分峰得到较好的分离，主峰与主峰相邻的杂质峰的分离度均大于1.5，主峰峰纯度良好，且破坏前后的物料平衡也符合规定，说明本方法的专属性较强，满足检测的要求。
2.3精密度
2.3.1重复性
取盐酸阿罗洛尔供试品，平行制备6份浓度为1.0mg/mL的供试品溶液，按照上述高效液相色谱进样检测，记录色谱图，分别计算6份样品中杂质的含量及RSD值，结果如表7所示。
表7重复性实验结果
样品编号 SM2 ALLE-1 RS-E 最大单杂(％) 总杂(％)
1 N/A N/A N/A 0.06 0.11
2 N/A N/A N/A 0.06 0.11
3 N/A N/A N/A 0.06 0.11
4 N/A N/A N/A 0.06 0.11
5 N/A N/A N/A 0.06 0.12
6 N/A N/A N/A 0.06 0.11
平均值(％) N/A N/A N/A 0.06 0.11
RSD(％) N/A N/A N/A 1.55 3.74
结论：6份供试品均未检出SM2、ALLE-1、RS-E，最大未知单杂及总杂含量的RSD值均小于10％，证明重复性实验符合样品检测要求。
2.3.2中间精密度
两位分析人员，在不同日期，使用不同的液相色谱仪和不同批号的YMC-TriartC18色谱柱，检测同批盐酸阿罗洛尔供试品，每人平行配制6份浓度1.0mg/mL的供试品溶液，考察其杂质含量，计算12份供试品中最大未知单杂和总杂的平均值及RSD值，结果如表8-表9所示。
表8中间精密度实验数据
Figure BDA0002484159820000121
结论：12份供试品均未检出SM2、ALLE-1、RS-E，最大未知单杂及总杂含量的RSD值均小于10％，证明中间精密度实验符合样品检测要求。
2.4检测限和定量限
取专属性项下配制的盐酸阿罗洛尔对照品溶液、各杂质定位溶液，用稀释法分别测其定量限(S/N≥10)、检测限(S/N≥3)，结果见表9-表10，将定量限溶液连续进样6次，计算峰面积的RSD值，结果如表11所示。
表9检测限试验结果
Figure BDA0002484159820000131
表10定量限试验结果
Figure BDA0002484159820000132
表11各杂质的定量限溶液连续进样6次结果
峰面积 ALLE对照 SM2 ALLE-1 RS-E
1 1174 1536 1667 1243
2 1131 1633 1537 1213
3 1200 1538 1594 1198
4 1141 1537 1486 1101
5 1137 1525 1525 1182
6 1074 1494 1454 1295
平均值 1143 1544 1544 1205
RSD(％) 3.74 3.03 4.98 5.38
试验结果表明，盐酸阿罗洛尔、SM2、ALLE-1、RS-E检测限浓度分别是0.0110μg/mL、0.0102μg/mL、0.0100μg/mL、0.0097μg/mL；定量限浓度分别是0.0219μg/mL、0.0204μg/mL、0.0249μg/mL、0.0193μg/mL，各个杂质的检测限均小于样品浓度的0.002％，定量限小于样品浓度的0.005％，说明本方法灵敏度高。
2.5线性范围
按对照品溶液浓度的定量限到规定限度的200％，分别配制一系列不同水平浓度的溶液，精密量取上述对照品溶液各10μL分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，测定峰面积，以峰面积Y为纵坐标、浓度X(单位：μg/ml)为横坐标作线性回归，结果见表12-表15。
表12盐酸阿罗洛尔线性实验数据
Figure BDA0002484159820000141
表13 SM2线性实验数据
Figure BDA0002484159820000142
Figure BDA0002484159820000151
表14 ALLE-1线性实验数据
Figure BDA0002484159820000152
表15 RS-E线性实验数据
Figure BDA0002484159820000153
结论：上述各已知杂质及盐酸阿洛罗尔低浓度测定时线性关系良好，满足检测要求。
2.6准确度
通过在供试品溶液中加入指标的80％、100％、120％三个不同浓度各杂质测得回收率，以证实方法具有良好的准确度；每个浓度平行配置制备3份，依法进样，记录色谱图中各杂质的峰面积，计算9个样品各浓度的平均回收率及回收率的RSD值，结果如表16-表18所示。
表16 SM2准确度实验数据
Figure BDA0002484159820000161
表17 ALLE-1的准确度实验数据
Figure BDA0002484159820000162
Figure BDA0002484159820000171
表18 RS-E的准确度实验数据
Figure BDA0002484159820000172
以上结果表明，各杂质在各浓度下的回收率均在80-120％范围内，RSD值为1-10％范围内，说明本法准确度较好。
2.7溶液稳定性
分别制备浓度为1.0mg/mL的供试品溶液、以及ALLE-1浓度为0.00005mg/mL，盐酸阿罗洛尔、SM2、RS-E杂质对照均为0.001mg/mL的混合杂质对照品溶液，按照上述高效液相色谱条件在不同时间测试杂质的含量，结果如表19-表20所示。
表19供试品溶液稳定性考察
Figure BDA0002484159820000173
Figure BDA0002484159820000181
表20杂质对照溶液稳定性考察
Figure BDA0002484159820000182
Figure BDA0002484159820000191
结果表明：混合杂质溶液在32h放置过程中稳定；供试品溶液中已知杂质在24h检测中均未检出，未知杂质在24h放置过程中含量无变化，总杂在24h放置过程基本无变化，故供试品溶液放置24h稳定。
2.8耐用性
考察在不同检测波长、不同柱温、不同流速、不同磷酸浓度条件下，对***适用性溶液中各峰的保留时间、峰面积、分离度、理论塔板数等的影响，及其对供试品中各杂质测定的影响。
(1)不同波长对测定结果的影响
表21不同波长下各个成分峰的保留时间、峰面积考察结果
Figure BDA0002484159820000192
Figure BDA0002484159820000201
表22不同波长下各个成分峰的分离度、理论塔板数考察结果
Figure BDA0002484159820000202
结论：在波长发生微小变化条件下，***适用性溶液连续进样6针，各杂质对照保留时间RSD值均小于2.0％，峰面积RSD值均小于10.0％，分离度均大于2.0，结果符合***适用性要求。
(2)不同柱温对测定结果的影响
表23不同柱温下各个成分峰的保留时间、峰面积考察结果
Figure BDA0002484159820000211
表24不同柱温下各个成分峰的分离度、理论塔板数考察结果
Figure BDA0002484159820000212
Figure BDA0002484159820000221
结论：在柱温发生微小变化条件下，***适用性溶液连续进样6针，各杂质对照保留时间RSD值均小于2.0％，峰面积RSD值均小于10.0％，分离度均大于2.0，结果符合***适用性要求。
(3)不同流速对测定结果的影响
表25不同流速对各个成分峰的保留时间、峰面积考察结果
Figure BDA0002484159820000222
表26不同流速下各个成分峰的分离度、理论塔板数考察结果
Figure BDA0002484159820000231
结论：在流速发生微小变化条件下，***适用性溶液连续进样6针，各杂质对照保留时间RSD值均小于2.0％，峰面积RSD值均小于10.0％，分离度均大于2.0，结果符合***适用性要求。
(4)不同磷酸浓度对测定结果的影响
表27不同磷酸浓度对各个成分峰的保留时间、峰面积考察结果
Figure BDA0002484159820000232
Figure BDA0002484159820000241
表28不同磷酸浓度条件下各个成分峰的分离度、理论塔板数考察结果
Figure BDA0002484159820000242
结论：流动相中磷酸浓度发生微小变化，***适用性溶液连续进样6针，各杂质对照保留时间RSD值均小于2.0％，峰面积RSD值均小于10.0％，分离度均大于2.0，结果符合***适用性要求。
表29样品检测情况总结
Figure BDA0002484159820000251
结论：测定条件(波长、流速、柱温、磷酸浓度)微小变化，样品检测结果基本一致，表明方法耐用性良好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法进行检测，色谱条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；
UV检测器，检测波长315-319nm；
流动相A：乙腈-水-磷酸，流动相B为乙腈-水；
洗脱方式为梯度洗脱，洗脱程序如下：
0-3min，100％流动相A；
3-45min，100％→40％流动相A，0％→60％流动相B；
45-46min，40％→100％流动相A，60％→0％流动相B；
46-60min，100％流动相A。
2.如权利要求1所述盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法，其特征在于，流速为0.45-0.60mL/min，柱温28-32℃。
3.如权利要求2所述的盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法，其特征在于，检测波长为317nm，流速为0.5mL/min，柱温为30℃。
4.如权利要求1所述盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法，其特征在于，进样体积为10μL。
5.如权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法，其特征在于，所述流动相A中乙腈与水的体积比为20:80，以乙腈和水的总体积为100％计，磷酸的体积百分比为0.18-0.22％。
6.如权利要求5所述的盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法，其特征在于，所述磷酸的体积百分比为0.2％。
7.如权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法，其特征在于，流动相B中乙腈和水的体积比为90:10。
8.如权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的规格为250*4.6mm，填料直径为3μm。
9.如权利要求1或8所述的盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为YMC-Triart C18，4.6*250mm，3μm。
10.如权利要求1所述的盐酸阿罗洛尔中有关物质的检测方法，其特征在于，供试品溶液的浓度为1.0mg/mL。
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