CN111499654B - 一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法 - Google Patents

一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种合成3‑氯‑噻吩[2,3,‑b]吡啶衍生物的方法，所述方法通过一步反应由3‑炔基吡啶衍生物在含吡啶或吡啶衍生物的溶剂中反应，直接获得目标产物；反应步骤大大简化，收率显著提高，非常适合产业化使用。

Description

一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法。
背景技术
吲哚是一种重要化学结构,存在于众多的天然产物和药物分子中。噻吩[2,3,-b]吡啶作为吲哚的电子等排体，在药物研究中也受到重视(参见Journal of MedicinalChemistry,56(6),2606-2618,2013；Nature Chemistry,7(12),968-979,2015；Journal ofMedicinal Chemistry,59(24),11148-11160,2016)。但是目前对于3-位N或者O取代噻吩[2,3,-b]吡啶的合成方法有许多的局限性，还达不到简单方便，广泛适用。对于这样的一类目标化合物3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物是一类有用的有机合成中间体。对于3-位N或者O取代的噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物目前文献中常用的合成方法主要包括以下几种：
方法1：以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料经过三步反应合成(参见Journal ofHeterocyclic Chemistry,52(3),880-887,2015)，反应路线如下：
Figure GDA0003707736200000011
该方法主要存在的问题主要是线性合成，路线长，整体收率较低。
方法2：WO 2004000846公开了如下的制备方法，该方法的主要问题是通过线形合成路线引入各个取代基团，路线太长，不适合商业化生产。
Figure GDA0003707736200000012
Figure GDA0003707736200000021
方法3：Chemical&Pharmaceutical Bulletin,55(4),613-624,2007公开如下制备方法：
Figure GDA0003707736200000022
该路线同样存在，反应步骤繁琐，总体收率低的缺陷。
方法4：Aust.J.Chem.,1978,31,617公开了一种制备3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生的方法，该方法反应时间长，需要在二氯亚砜中回流6天，并且产品收率仅为4％，
Figure GDA0003707736200000023
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的新方法。
首先，本发明提供了一种化合物NT02的制备方法，包括，将化合物NT01与二氯亚砜反应，转化成化合物NT02，
Figure GDA0003707736200000024
其中，反应溶剂选自吡啶，C1～6烷基取代的吡啶，C1～6烷基取代的氨基吡啶，卤代烃，或其混合液；R1，R2，R3，R4独立的选自H，C1-10的直链或者支链烷基，C1-10烷氧基，环烷基，芳基，杂环基团，卤素，羟基，含保护基的羟基，氨基，含保护基的氨基，羧基，酯基，硝基，氰基，醛基，乙烯基，烯丙基；
或者R1与R2相连接与苯环上临近的两个碳原子共同形成含4～6个碳原子的环，R3选自H，C1-10的直链或者支链烷基，环烷基，芳基，杂环基团，卤素，羟基，含保护基的羟基，氨基，含保护基的氨基，羧基，酯基，硝基，氰基，醛基，乙烯基，烯丙基；
或者R2与R3相连接相连接与苯环上临近的两个碳原子共同形成含4～6个碳原子的环，R1选自H，C1-10的直链或者支链烷基，环烷基，芳基，杂环基团，卤素，羟基，含保护基的羟基，氨基，含保护基的氨基，羧基，酯基，硝基，氰基，醛基，乙烯基，烯丙基。
所述C1～6烷基取代的吡啶是指被甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，正丁基，戊基，2-甲基丁基，新戊基，环己基，正己基取代的吡啶，优选2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶；所述C1～6烷基取代的氨基吡啶包括但不限于，如被二甲基氨基，甲基氨基，乙基氨基，甲乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，甲基丙基氨基等取代的吡啶，取代的位置可以是吡啶的2位，3位，4位；优选，所述C1～6烷基取代的氨基吡啶为4-二甲氨基吡啶，4-甲氨基吡啶，2-二甲氨基吡啶，或2-甲基氨基吡啶。
所述C1-10的直链或者支链烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，正丁基，叔丁基，戊基，以及被卤素，硝基，氰基，OH，NH2，C1～6烷氧基取代的C1-10的直链或者支链烷基，例如甲氧基甲基，甲氧基乙基；
所述C1-10烷氧基优选为甲氧基，乙氧基，丙氧基，还包括卤素取代的C1-10烷氧基如三氟甲氧基，氯代乙氧基等。
所述环烷基优选包含3～12个碳的环状烷基，如环丙基，环己基，环戊基等；
所述酯基是指：
Figure GDA0003707736200000031
其中R包含C1-10的直链或者支链烷基，苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基；
所述含保护基的羟基是指：
Figure GDA0003707736200000032
其中R是羟基保护基，所述羟基保护基R是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。优选，其中R为C1-10的直链或者支链烷基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基，苄基，4-甲氧基苄基，三苯基甲基，烯丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，苄氧基甲基，2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，四氢吡喃基，乙酰基，苯甲酰基，特戊酰基，三氟乙酰基，或氯乙酰基。
所述含保护基的氨基是指：
Figure GDA0003707736200000041
其中，R为三苯基甲基，乙酰基，三氟乙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，烯丙氧基羰基，2-(三甲基硅基)乙氧基羰基，或2,2,2-三氯乙氧基羰基。
进一步的优选，R1，R2，R3，R4独立的选自H，甲基，乙基，丙基，正丁基，甲氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基羰基，卤素，羟基，氨基，和硝基；所述卤素是指F，Cl，Br和I。
在另一个优选实施方案中，所述化合物NT01具有如下结构：
Figure GDA0003707736200000042
其中R4为H，C1-10的直链或支链烷基，环烷基，芳基，杂环基团，甲氧基甲基，乙氧基甲基，羧基，C1-10的直链或支链烷氧基羰基，苄氧基羰基，C1-10的直链或支链烷基羰基，苯基羰基，2,5-二氯苯基羰基，2,6-二氯苯基羰基，2,6-二氯苯基-4-氟苯基羰基，醛基，或氰基；进一步的优选，R4为氰基，甲基，乙基，丙基，正丁基，叔丁基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，或苯甲酰基。
上述方法中，所述溶剂优选为吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷或其混合物；更优选的，当溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷或其混合物时，反应过程中需要向反应体系中加入添加剂，所述添加剂为吡啶，2-甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶或其混合液；其中添加剂用量为NT01的1～20摩尔当量，优选5-10摩尔当量。
在一个优选的实施方案中，氯化亚砜与化合物NT01的摩尔比为1～10:1；优选，氯化亚砜与化合物NT01的摩尔比为2～5:1；反应温度为20-100℃，优选50-80℃；反应时间为2-16小时，优选3-8小时；
在本发明的另一个更具体的优选实施方案中，提供了分别将反应底物：NT01a，NT01b，NT01c，NT01d，NT01e，NT01f与二氯亚砜反应，分别制备成化合物NT02a，NT02b，NT02c，NT02d，NT02e，NT02f的方法：
Figure GDA0003707736200000051
其中，优选，R4为氰基，甲基，乙基，丙基，正丁基，叔丁基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，或苯甲酰基。
进一步的，上述方法中，优选先将化合物NT01溶解于反应溶剂中，并将反应液冷却到-10～10℃优选冷却至0～5℃，然后缓慢向反应液中加入氯化亚砜，并维持反应体系温度不高于20℃，优选不高于10℃，滴加完毕后，将反应体系温度升温至20-100℃，优选50-80℃，并在此温度范围内搅拌，反应结束后，将反应体系温度冷却至室温，浓缩，然后将浓缩物溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷中，分别用饱和硫酸铜溶液、食盐水洗涤，然后干燥，浓缩，得到目标产物，进一步的根据纯度需要将目标物通过硅胶柱纯化或重结晶纯化。
优选，反应溶剂为吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷或其混合物，氯化亚砜与反应底物的摩尔比为1～10:1，进一步的优选氯化亚砜与反应底物的摩尔比为2～5:1，反应时间为2-16小时，优选3-8小时。
当溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷或其混合物时，反应过程中需要向反应体系中加入添加剂，所述添加剂为吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶或其混合液；其中添加剂用量为底物的1～20当量，优选5～10当量。
本发明提供了一种3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的全新合成工艺方法，本发明的方法通过采用吡啶或其衍生物作为反应溶剂，显著提高了目标产物的收率。本发明人通过大量的实验研究发现，当反应溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷或其混合物为溶剂，向反应体系中加入吡啶或其衍生物，是非常必要的，且能够显著提升反应收率，并加快反应转化速度。另一方面，本发明提供的合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法，仅需要一步反应即可制备获得，大大简化了合成步骤，缩短了生产周期，非常适合产业化应用。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的优选技术方案及技术内容做进一步阐释，应当理解以下具体实施例不应当用于限定本发明的权利要求。
实施例1：
Figure GDA0003707736200000061
将10.0g化合物I溶解于100mL吡啶并在冰盐浴中冷至0～5℃，加入5mL 2-甲基吡啶，然后缓慢向该溶液中滴加22.4g二氯亚砜并维持体系温度不高于10℃。滴加完成后将反应加热至70℃，并在此温度下搅拌4小时。反应体系温度冷至室温，在减压条件下浓缩至干。剩余物溶解于100mL乙酸乙酯中，分别用25mL饱和硫酸铜溶液和25mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压条件下浓缩至干。剩余物通过硅胶柱纯化，得到产物10.2g，收率72％。
实施例2：
Figure GDA0003707736200000062
将8.0g化合物II溶解于50mL吡啶中，加入3mL 2,6-二甲基吡啶，并将该溶液冷至0-5℃。缓慢向溶液中滴加17.7g二氯亚砜并维持体系温度不高于10℃。滴加完成后将反应液加热至50℃，并在此温度下搅拌3小时。后处理过程与实施例1相同。得到产物9.1g，收率80％。
实施例3：
Figure GDA0003707736200000071
将8.0g化合物III溶解于100mL吡啶中，并将该溶液冷至0-5℃。缓慢向该溶液中滴加21.0g二氯亚砜，并维持体系温度不高于10℃。滴加完成后将反应液加热至80℃，并在此温度下搅拌8小时。后处理与实施例1相同。得到产物6.1g，收率56％。
实施例4：
Figure GDA0003707736200000072
将10.0g化合物IV和33.5g 4-二甲氨基吡啶溶解于100mL二氯甲烷中，然后向该溶液中缓慢滴加19.6g二氯亚砜。滴加完成后反应液加热回流3小时。后处理与实施例1相同。得到产物11.6g，收率85％。
实施例5：
Figure GDA0003707736200000073
将15.0g化合物V和5mL 2,6-二甲基吡啶溶解于100mL 1,2-二氯乙烷中，缓慢向该溶液中滴加42.3g二氯亚砜。滴加完成后加热反应液至80℃并在此温度下搅拌8小时。后处理与实施例1相同。得到产物10.8g，收率57％。
实施例6：
Figure GDA0003707736200000081
将12.0g化合物VI溶解于150mL氯仿中，加入47.4g 4-二甲氨基吡啶，并冷至0-5℃。缓慢向该溶液中滴加57.7g二氯亚砜，并保持温度不高于10℃。滴加完成后将反应液缓慢升温至30℃，并在此温度下搅拌5小时。后处理与实施例1相同。得到产物13.1g，收率86％。
实施例7：
Figure GDA0003707736200000082
将8.0g化合物VII溶解于120mL 1,2-二氯乙烷，加入22.8g 4-二甲氨基吡啶，并冷至0-5℃。缓慢向该溶液中缓慢滴加27.8g二氯亚砜，并保持温度不高于10℃。滴加完成后反应液缓慢加热至60℃，并在此温度下搅拌3小时。后处理与实施例1相同。得到产物9.3g，收率84％。
实施例8：
Figure GDA0003707736200000083
将6.0g化合物VIII溶解于50mL吡啶中，并将溶液冷至0-5℃。缓慢向溶液中滴加15.7g二氯亚砜，并保持温度不高于10℃。滴加完成后将反应温度缓慢升至60℃，并在此温度下搅拌6小时。后处理与实施例1相同，得到产物4.4g，收率54％。
实施例9：
Figure GDA0003707736200000084
将6.0g化合物IX和3mL 2,6-二甲基吡啶溶解于50mL2-甲基吡啶，缓慢向混合物中滴加5.73g二氯亚砜。滴加完成后，将混合物逐渐加热至100℃，并在此温度下搅拌3小时。后处理与实施例1相同，得到产物4.78g，收率63％。
对比实施例1：
Figure GDA0003707736200000091
将15.0g化合物V溶解于100mL 1,2-二氯乙烷中，缓慢向该溶液中滴加42.3g二氯亚砜，滴加完成后加热反应液至80℃并在此温度下搅拌16小时，反应结束后，浓缩反应液，用LC-MS检测只能检测到极少量的产物存在。

Claims (16)

1.一种化合物NT02的制备方法，包括，将化合物NT01与二氯亚砜反应，转化成化合物NT02，
Figure FDA0003707736190000011
其特征在于，反应溶剂选自吡啶，2-甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷或其混合物；当溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷或其混合物时，反应过程中需要向反应体系中加入添加剂，所述添加剂为吡啶，2-甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶或其混合液；
其中，R1，R2，R3，R4独立的选自H，C1-10的直链或者支链烷基，C1-10烷氧基，环烷基，卤素，羟基，含保护基的羟基，氨基，含保护基的氨基，羧基，酯基，硝基，氰基，醛基，乙烯基，或烯丙基；
或者R1与R2相连接与苯环上临近的两个碳原子共同形成含4～6个碳原子的环，R3选自H，C1-10的直链或者支链烷基，环烷基，卤素，羟基，含保护基的羟基，氨基，含保护基的氨基，羧基，酯基，硝基，氰基，醛基，乙烯基，烯丙基；
或者R2与R3相连接与苯环上临近的两个碳原子共同形成含4～6个碳原子的环，R1选自H，C1-10的直链或者支链烷基，环烷基，卤素，羟基，含保护基的羟基，氨基，含保护基的氨基，羧基，酯基，硝基，氰基，醛基，乙烯基，烯丙基；
其中，所述环烷基为3～12个碳的环状烷基；
所述酯基是指：
Figure FDA0003707736190000012
其中R包含C1-10的直链或者支链烷基，苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基；
所述含保护基的羟基是指：
Figure FDA0003707736190000013
其中R是羟基保护基，所述的羟基保护基选自三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基，(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，C1-10的直链或者支链烷基，4-甲氧基苄基，三苯基甲基，苄氧基甲基，2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，四氢吡喃基，乙酰基，苯甲酰基，特戊酰基，三氟乙酰基，或氯乙酰基；
所述含保护基的氨基是指：
Figure FDA0003707736190000021
其中，R为三苯基甲基，乙酰基，三氟乙酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，烯丙氧基羰基，2-(三甲基硅基)乙氧基羰基，或2,2,2-三氯乙氧基羰基。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，添加剂用量为化合物NT01的1～20摩尔当量。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，添加剂用量为化合物NT01的5～10摩尔当量。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，氯化亚砜与化合物NT01的摩尔比为1～10:1。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，氯化亚砜与化合物NT01的摩尔比为2～5:1。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应温度为20-100℃。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应温度为50-80℃。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应时间为2-16小时。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应时间为3-8小时。
10.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述化合物NT01具有如下结构：
Figure FDA0003707736190000022
其中R4为H，C1-10的直链或者支链烷基，环烷基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，羧基，C1-10的直链或者支链烷氧基羰基，苄氧基羰基，C1-10的直链或者支链烷基羰基，苯基羰基，2,5-二氯苯基羰基，2,6-二氯苯基羰基，2,6-二氯苯基-4-氟苯基羰基，醛基，或氰基；
其中所述环烷基为3～12个碳的环状烷基。
11.根据权利要求10所述方法，其特征在于，分别将反应底物：NT01a，NT01b，NT01c，NT01d，NT01e，NT01f与二氯亚砜反应，分别制备成化合物NT02a，NT02b，NT02c，NT02d，NT02e，NT02f：
Figure FDA0003707736190000023
Figure FDA0003707736190000031
其特征在于，所述溶剂选自吡啶，2-甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷或其混合物，氯化亚砜与反应底物的摩尔比为1～10:1；当溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷或其混合物时，反应过程中需要向反应体系中加入添加剂，所述添加剂为吡啶，2-甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶或其混合液；其中添加剂用量为底物的1～20摩尔当量。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，其中添加剂用量为底物的5～10摩尔当量。
13.根据权利要求11～12任一项所述方法，其特征在于，反应温度为20～100℃。
14.根据权利要求11～12任一项所述方法，其特征在于，反应温度为50～80℃。
15.根据权利要求11～12任一项所述方法，其特征在于，反应时间为2～16小时。
16.根据权利要求11～12任一项所述方法，其特征在于，反应时间为3～8小时。
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