CN111499630A - 用于治疗炎症障碍的新盐类及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开化合物I的盐：其用于预防和/或治疗炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病。

Description

用于治疗炎症障碍的新盐类及其药物组合物
本申请是中国专利申请201580006893.3的分案申请，原申请的申请日是2015年2月4日，名称是“用于治疗炎症障碍的新盐类及其药物组合物”。
技术领域
本发明涉及式I的化合物的盐和晶体形式，其用于预防和/或治疗炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病。具体地说，本发明的盐抑制JAK，其为酪氨酸激酶的家族，且更具体地说抑制JAK1。本发明也提供包含本发明的盐的药物组合物和通过施用式I的本发明的盐来预防和/或治疗包括以下各种疾病的方法v炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病。
背景技术
用于治疗炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨转化的损失的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病，具体地说类风湿性关节炎的当前疗法远不能令人满意且仍需要鉴别可用于其治疗的新治疗剂。这些病症为慢性病症，其需要长期疗法和反复摄入药物。长期治疗可能对于患者以及医师是沉重负担，因为患者可能对药物不耐受或变得对药物不耐受，且此外较高剂量或较高给药频率可能导致不适的副作用和/或较低患者顺应性，其中患者可能偶尔、故意或偶然地错过给药。非依从性的影响在慢性疾病中各不相同，且其范围介于极小至非常显著(Ingersoll和Cohen，2008)。因此，需要鉴别新活性剂以加强医师的武器库，和给药方案较低频率的化合物以改善患者的生活。
詹纳斯激酶(Janus kinase，JAK)为将细胞因子信号自膜受体转导至STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。描述了四个JAK家族成员，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。在细胞因子与其受体结合后，JAK家族成员自体磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STAT磷酸化，其随后迁移至细胞核以调节转录。JAK-STAT胞内信号转导用于干扰素(多为白介素)以及多种细胞因子和内分泌因子，诸如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker、Dusa和Constantinescu，2008)。
遗传模型与小分子JAK抑制剂研究的组合公开若干JAK的治疗潜能。
JAK1为免疫-炎症疾病的靶标。JAK1与其他JAK杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎性信号传导。因此，JAK1的抑制对具有使用JAK1信号传导的病理学相关细胞因子(诸如IL-2、IL-6、IL-4、IL-5、IL-13或IFNγ)的免疫炎症障碍以及由JAK介导的信号转导驱动的其他疾病为有益的。
在JAK家族成员的作用中，存在一些重迭，因为大多数信号传导路径涉及一种以上JAK，然而对于一些生长因子，诸如红细胞生成素和血小板生成素，仅涉及JAK2。
JAK3经由传递由白介素(IL)-2产生的信号而在阻断免疫功能中起到重大作用。
另一方面，TYK2似乎与JAK2组合而起作用以便转导细胞因子(诸如IL-12和IL-23)的信号。
主要使用小鼠对JAK酶的作用进行研究，在这些小鼠中JAK家族成员中的每一种已缺失。JAK1基因敲除小鼠呈现围产期致死表现型且也具有缺陷的淋巴发育，且由于通过细胞因子经由JAK1的缺陷信号传导而起作用。由于决定性红细胞生成的衰竭，JAK2缺乏在第12天导致胚胎致死性。缺乏JAK3的小鼠具有严重的合并免疫缺乏(SCID)表现型但不具有非免疫缺陷(Verstovsek，2009)。
正如对于全JAK抑制剂所观测到的那样，非选择性抑制可与副作用有关，诸如贫血、感染率增加、嗜中性白血球和淋巴细胞计数较低、血红素下降和胆固醇含量升高(Dolgin，2011)。
因此，开发选择性JAK抑制剂将是有益的以便最小化这样的副作用。
软骨退化为多种疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎为最显著的。类风湿性关节炎(RA)为慢性关节退化疾病，其通过关节结构的炎症和损坏表征。当该疾病未经治疗时，其可由于关节功能的损失而导致实质性残疾和疼痛并导致预期寿命缩短。因此，RA疗法的目标并非仅为减缓疾病，而是获得缓解以便阻止关节损坏并改善生活质量。除疾病结果的严重性以外，RA的较高发病率(在世界范围内约0.8％的成人患病)意味着大的社会-经济影响(Smolen和Steiner，2003)(O′Dell，2004)。JAK1牵涉于多种细胞因子和激素的胞内信号转导。与这些细胞因子和激素中的任何一种相关的病变可通过JAK1抑制剂得到改善。因此，若干过敏症、炎症和自体免疫病症可得益于用本发明中所描述的化合物治疗，包括类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、青少年特发性关节炎、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、组织纤维化、嗜伊红细胞炎症、食道炎、炎性肠道疾病(例如，克罗恩病(Crohn′sdisease)、溃疡性结肠炎)、移植、移植物抗宿主疾病、牛皮癣、肌炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、青少年特发性关节炎和多发性硬化症(Kopf，Bachmann和Marsland，2010)。
牛皮癣为可影响皮肤的疾病。牛皮癣的病因尚未完全理解但相信其为与细胞因子(具体地说为TNFα)的释放有关的免疫介导相关疾病，该细胞因子导致炎症和皮肤细胞的快速繁殖。此假设已通过以下观测结果确证：免疫抑制剂药物可清除牛皮癣斑(Zenz等人，2005)。牛皮癣也可导致关节炎症，其称为牛皮癣性关节炎。在所有患有牛皮癣的人中有10％至30％也患有牛皮癣性关节炎((CHMP)，2004年11月18日)。由于其慢性反复性性质，牛皮癣为治疗的挑战。最近已表明抑制JAK可导致牛皮癣性病症的成功改善(Punwani等人，2012)。
炎性肠道疾病(IBD)为一组结肠和小肠的炎性病症。IBD的主要类型为克罗恩病和溃疡性结肠炎。最近，已经由全基因组关联(GWAS)研究发现，T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)为已通过GWAS而与1型糖尿病、类风湿性关节炎和克罗恩病的致病机制相关的JAK/STAT和生长因子受体磷酸酶(Zikherman和Weiss，2011)。因此，抑制JAK路径可提供治疗IBD的方法。
JAK家族成员已牵涉于额外的病症中，包括骨髓增生性障碍(O′Sullivan、Liongue、Lewis、Stephenson和Ward，2007)，其中已鉴别出JAK2中的突变。这表明JAK(具体地说JAK2)的抑制剂也可用于骨髓增生性障碍的治疗。另外，JAK家族，具体地说JAK1、JAK2和JAK3已与癌症相关，具体地说白血病(例如，急性骨髓白血病(O，Sullivan、Liongue、Lewis、Stephenson和Ward，2007)(Xiang等人，2008)和急性淋巴母细胞性白血病(Mullighan，2009))、皮肤T细胞淋巴瘤(Zhang，1996)或实体肿瘤，例如子宫平滑肌肉瘤(Constantinescu、Girardot和Pecquet，2007)、***癌(Tam、McGlynn、Traynor、Mukherjee、Bartlett和Edwards，2007)和乳腺癌(Berishaj等人，2007)。这些结果表明JAK(具体地说JAK1)的抑制剂也可在癌症(白血病和实体肿瘤，例如子宫平滑肌肉瘤、***癌、胰腺癌)的治疗中具有效用。
另外，卡斯尔曼病(Castleman′s disease)、多发性骨髓瘤、肾小球膜增生性肾小球肾炎、牛皮癣和卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)可能由于细胞因子IL-6的分泌过多，该细胞因子的生物学作用由胞内JAK-STAT信号传导介导(Naka、Nishimoto和Kishimoto，2002)。此结果显示JAK的抑制剂也可在所述疾病的治疗中具有效用。
因此，作为JAK的强力抑制剂的化合物将提供用于治疗广泛多种上文所述的疾病和病症的潜能。
具有以下化学结构的化合物环丙烷甲酸{5-[4-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺(化合物1)：
Figure BDA0002461318580000051
作为JAK的抑制剂且以适用于治疗炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨转化的损失的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病被公开于我们的较早申请WO2010/149769(Menet，2010)中。下文将此化合物命名为化合物1。呈现于WO2010/149769中的数据表明尽管体外活性类似，但化合物1与结构上类似的化合物相比具有出乎意料高的体内效能。
各种生物活性物质(例如(但不限于)药物(pharmaceutical)、药品(medicine)和杀生物剂，其通常称为药物(drug))的重要特征为其为可经靶标器官或有机体吸收且利用的形式的“生物利用度”或活性浓度。在许多情况下，生物利用度与药物于水中的溶解度相关。
作为治疗剂，药物应以适合的浓度范围溶解持续所需时间段。各种选择方案可用于达到这些特性，包括将药物配制为丸剂、胶囊、溶液或其他类似制剂。尤其受关注的为“零级释放”药物，其中药物释放速率恒定。然而，开发这些***可为复杂且昂贵的。
通常，呈现其游离碱形式的药物难溶于水，但可有利地使用酸性位点(例如，羧酸、酚类、磺酸)或碱性位点(例如，氨基、碱性氮中心)的存在以产生药物的盐。所得离子化合物通过其离子特征和较低溶解能量而变得更加可溶于水，且因此改良生物利用度。Lipinsky等人(Lipinski、Lombardo、Dominy和Feeney，2001)提供了水溶解度的50μg/mL指导原则。
存在大量可用的盐形成剂，且盐选择必须谨慎设计。盐选择的目标为鉴别适用于开发的最佳盐形式，且主要基于四个主要标准：在各种pH下的水溶解度、高结晶度、低吸湿性和最佳的化学稳定性(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selectionand Use，Stahl，P.H.和Wermuth，C.G.编Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
若可鉴别药物的适合的盐，则需要其他研究以鉴别是否存在替代晶体形式。这样的替代形式的可用性高度不可预测且可能需要直觉、谨慎的经验设计、毅力和机缘的组合。紧接着与正好发现一种或多种定义的晶体形式相关的挑战，由此发现的任何晶体形式的特性需要谨慎地评估以确定其中的一种或多种是否实际上适用于药物开发。实际上，在第一方面中，药物的结晶度除了其他物理和机械特性以外尤其影响溶解度、溶解速率、流动性、硬度、可压缩性和熔点。在第二方面中，晶体形式可具有优于元定形形式的优势，例如纯化至大多数监管当局所需求的高纯度更为高效且因此晶体形式的成本低于无定形固体。另外，晶体形式的处理较无定形形式(其往往为油性或黏性)得到改善，且在实践中，与具有对于有机溶剂的较大亲和力和可变干燥温度的无定形固体相比，干燥具有经良好定义的干燥或去溶剂化温度的结晶材料较容易控制。最终，结晶药物的下游加工准许达到增强的过程控制。在第三方面中，晶体形式的物理和化学稳定性，且因此储存期限也比无定形形式得到改善。
最后，药物的药物动力学和药效学特性可与特定结晶结构形式有关，且自生产至施用患者生产且保持相同形式为至关重要的。因此，极为需要获得盐和/或优于无定形材料的晶体形式(Hilfiker、Blatter和von Raumer，2006)。
因此，本发明的目标为公开本发明的盐的盐形式和多晶型物，其中这样的盐形式和多晶型物具有所需药理学特性，且其与本发明的盐的游离碱和/或无定形形式相比显示其药物特性的改善，尤其是改善的体内暴露。
附图简述
图1显示化合物1模式1的XRPD衍射图。
图2显示化合物1模式3的XRPD衍射图。
图3显示化合物1模式4的XRPD衍射图。
图4显示化合物1.HCl的XRPD衍射图。
图5显示化合物1.HCl.3H2O的XRPD衍射图。
图6显示化合物1.HCl.3H2O DVS分析。
图7显示化合物1.HCl.3H2O的DSC迹线。
图8显示化合物1.HCl.MeOH的XRPD衍射图。
图9显示化合物1.HCl.1.5HCO2H的XRPD衍射图。
图10显示在每日口服给药之后化合物1以游离碱或以HCl.3H2O盐形式的暴露。
图11显示化合物1.HCl.3H2O晶体结构。
发明概述
本发明基于化合物1的新的盐和晶体形式的识别，其适用于治疗和/或预防炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病。具体地说，本发明的盐可用作JAK，且更具体地是JAK1的抑制剂。本发明也提供生产这些盐、包含这些盐的药物组合物的方法和通过施用本发明的盐来治疗和/或预防炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病的方法。
因此，在一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物的盐(下文也命名为化合物1)：
Figure BDA0002461318580000081
其中该盐由氢溴酸、盐酸、硫酸、甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、马来酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1，2-乙烷二磺酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、磷酸、乙烷磺酸、丙二酸、2，5-二羟基苯甲酸或L-酒石酸形成。
因此，在一个方面中，本发明提供式(I)化合物的盐(下文也命名为化合物1)：
Figure BDA0002461318580000082
其中该盐由盐酸形成。
在本发明的另一方面中，本发明的盐为呈固体晶体形式的[化合物1.HCl.3H2O]加合物，其中晶体形式至少通过在以下位置中的任何一处或更多处的粉末X射线衍射峰表征：7.3、8.4、8.8、10.7、12.0、12.2、13.2、13.7、14.5、16.3、16.7、17.6、19.3、20.2、20.6、21.0、21.4、21.8、22.8、23.4、23.9、24.5、25.2、25.7、25.9、26.4、27.2、27.7、28.3、28.6、28.9、29.2、29.6、7和32.7°2θ±0.2°2θ。
在本发明的一特定方面中，本发明的盐呈现优于游离碱的改善的溶解度和暴露，其可产生改善的功效和药物的较低施用剂量。反过来，降低药物剂量浓度可潜在地降低可经由药物-药物相互作用产生的毒性。
在一特定方面中，提供本发明的盐以用于预防和/或治疗炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的盐及药物载体、赋形剂或稀释剂。在一特定方面中，药物组合物可另外包含适用于与本发明的盐组合的其他治疗活性成分。在一更特定方面中，所述的另一治疗活性成分为用于治疗炎性病症、自体免疫痰病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病的活性剂。
此外，适用于本文中所公开的药物组合物及治疗方法的本发明的盐在制备及使用时为药学上可接受的。
在本发明的另一方面中，本发明提供了治疗患有选自本文中所列的那些病症的哺乳动物，具体地说人类的方法，本文所列的病症具体地说为炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病，该方法包括施用有效量的如本文所述的药物组合物或本发明的盐。
本发明也提供药物组合物，其包含本发明的盐和供医学使用的适合的药物载体、赋形剂或稀释剂。在一特定方面中，药物组合物用于预防和/或治疗炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病。
在额外方面中，本发明提供使用本文随后公开的代表性合成方案和途径合成本发明的盐的方法。
本领域技术人员由考虑随后的发明详述显而易见其他目标和优势。
应了解，本发明的盐可经代谢以产生生物活性代谢物。
发明详述
定义
以下术语意欲具有下文所呈现的意义且适用于理解本发明的描述及预期范围。
当描述本发明时，其可包括化合物、含有这样的化合物的药物组合物和使用这样的化合物及组合物的方法，除非另外指明，否则以下术语若存在则具有以下意义。应理解，当在本文中描述时，下文定义的部分中的任何一种可被多种取代基取代，且各别定义意欲将这样的被取代的部分包括在其如下文所述的范围内。除非另外陈述，否则术语“被取代”应如下文所述被定义。应进一步理解，术语“基团(group和radical)”在本文中使用时视为可互换的。
冠词“一(a和an)”可在本文中用于指该冠词的一个或一个以上(亦即至少一个)语法对象。举例来说，“类似物”意味着一个类似物或一个以上类似物。
“本发明的盐”及等效表述意味着涵盖如本文所描述的式(I)的化合物(化合物1)的盐，该表述在上下文准许时包括药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)和这样的药学上可接受的盐的溶剂合物。
“药学上可接受”意味着联邦政府或州政府的监管机构或除美国之外的国家的相应机构批准或可由其批准，或列在用于动物，且更具体地说人类的美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或其他普遍公认药典中。
“药学上可接受的媒剂”指与本发明的盐一起施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或载体。
“溶剂合物”指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物的形式。此物理缔合包括氢键合。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸及其类似溶剂。本发明的盐可例如以晶体形式制备且可溶剂化或水合。适合的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，诸如水合物，且进一步包括化学计量溶剂合物与非化学计量溶剂合物。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如在一或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相与可分离溶剂合物。代表性溶剂合物包括水合物、乙醇化物及甲醇化物。
“个体”包括人类。术语“人类”、“患者”及“个体”在本文中可互换使用。
“有效量”意味着当向个体施用以用于治疗疾病时足以实现对疾病的该治疗的本发明的盐的量。“有效量”可视化合物、疾病及其严重程度及待治疗的个体的年龄、体重等而变化。
“预防(preventing或prevention)”指减小招致或患有疾病或病症的风险(亦即使疾病的临床症状中的至少一种不在可能暴露于致病剂或在疾病发作之前易患该疾病的个体体内发展)。
术语“预防(prophylaxis)”与“预防(prevention)”相关，且指目的为预防而非治疗或治愈疾病的措施或程序。预防性措施的非限制性实例可包括施用疫苗；向由于(例如)不移动性而处于血栓症风险下的住院患者施用低分子量肝素；和在疟疾为地方性或感染疟疾的风险较高的地理区域旅游之前施用抗疟药，诸如氯喹。
在一个实施方案中，“治疗(treating或treatment)”任何疾病或障碍指改善疾病或病症(亦即使疾病停滞或减少其至少一种临床症状的表现、程度或严重性)。在另一实施方案中，“治疗(treating或treatment)”指改善至少一个不可由个体辨别的身体参数。在又一实施方案中，“治疗(treating或treatment)”指在身体上(例如使可辨别的症状稳定)、生理学上(例如使身体参数稳定)或在两者上调节疾病或障碍。在另一实施方案中，“治疗(treating或treatment)”涉及减缓疾病进展。
如本文所用，术语“炎症疾病”指以下病症，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年特发性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、过敏性气管疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肠道疾病(例如克罗恩病、惠普尔病(Whipple)、慢性溃疡性结肠炎，或结肠炎)、内毒素驱动疾病状态(例如在旁路手术后的并发症或导致(例如)慢性心脏衰竭的慢性内毒素病症)及涉及软骨(诸如关节的软骨)的相关疾病。具体地说，该术语指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气管疾病(例如，哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠道疾病。更具体地说，该术语指类风湿性关节炎及炎性肠道疾病(例如，克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)。
如本文所用，术语“自体免疫疾病”指以下疾病，包括阻塞性气管疾病，包括诸如COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、婴儿哮喘)，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发型哮喘和气管过度反应)的病症；支气管炎，包括支气管哮喘；***性红斑狼疮(SLE)；皮肤型红斑狼疮；狼疮性肾炎；皮肌炎；舍格伦病(Sjogren′s syndrome)；多发性硬化症；牛皮癣；干眼病；I型糖尿病及与此相关的并发症；异位性湿疹(异位性皮肤炎)；甲状腺炎(桥本氏(Hashimoto′s)甲状腺炎及自体免疫甲状腺炎)；接触性皮炎及其他湿疹性皮炎；炎性肠道疾病(例如克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)；动脉粥样硬化及肌肉萎缩性侧索硬化。尤其是，该术语指COPD、哮喘、***性红斑狼疮、I型糖尿病及炎性肠病。
如本文所用，术语“增殖性疾病”指以下病症，诸如癌症(例如子宫平滑肌肉瘤或***癌)、骨髓增生性障碍(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症及骨髓纤维化)、白血病(例如急性骨髓白血病、急性及慢性淋巴母细胞白血病)、多发性骨髓瘤、牛皮癣、再狭窄、硬皮病或纤维化。具体地说，该术语指癌症、白血病、多发性骨髓瘤及牛皮癣。
如本文所用，术语“癌症”指皮肤或身体器官中细胞的恶性或良性生长，这样的器官例如(但不限于)***、***、肺、肾脏、胰腺、胃或肠。癌症往往会浸润至相邻组织中且扩散(转移)至远处器官，例如至骨骼、肝脏、肺或脑。如本文所用，术语癌症包括转移性肿瘤细胞类型(诸如(但不限于)黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤及肥大细胞瘤)及组织癌类型(诸如(但不限于)结肠直肠癌、***癌、小细胞肺癌及非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、神经胶母细胞瘤、原发性肝癌、卵巢癌、***癌及子宫平滑肌肉瘤)。尤其是，术语“癌症”指急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓白血病、肾上腺皮质癌、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及恶性纤维组织细胞瘤)、脑干神经胶质瘤、脑瘤、脑及脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、***、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤(ewing sarcoma)家族肿瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道基质肿瘤(GIST)、胃肠道基质细胞瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌、兰格汉氏细胞组织细胞增多病(Langerhanscell histiocytosis)、喉癌、白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waidenstrom macroglobulinemia)、神经管胚细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性骨髓性白血病、骨髓白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰腺癌、***状瘤症、副甲状腺癌、***癌、咽癌、中等分化的松果体实质性肿瘤、松果体母细胞瘤及小脑幕上原始神经外胚层肿瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、垂体瘤、浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、***癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤家族肿瘤、肉瘤、塞扎里综合征(Sezary syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、小脑幕上原始神经外胚层肿瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症及威尔姆斯肿瘤(Wilms tumor)。更具体地说，癌症选自乳腺癌、子宫内膜和***、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌和胰腺癌。
如本文所用，术语“白血病”指血液及血液形成器官的新生性疾病。此类疾病可造成骨髓及免疫***功能障碍，其使得主体极易感染及出血。具体地说，术语白血病指急性骨髓白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)及慢性淋巴母细胞白血病(CLL)。
如本文所用，术语“过敏症”指通过免疫***的过敏障碍表征的病症，包括过敏性气管疾病(例如哮喘、鼻炎)、鼻窦炎、湿疹及荨麻疹以及食品过敏或昆昆虫毒液液过敏。
如本文所用，术语“哮喘”如本文所用指通过与任何病因(内源性、外源性或两者；过敏性或非过敏性)的气管收缩相关的肺气流变化表征的任何肺部障碍。术语哮喘可与一或多个形容词一起使用以指示病因。
如本文所用，术语“移植排斥”指例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、心肺联合、肾脏、肝脏、肠、胰腺、气管或食管的细胞、组织或实体器官同种移植物或异种移植物的急性或慢性排斥反应，或移植物抗宿主疾病。dystrophy
如本文所用，术语“涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病”包括以下病症，诸如骨关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年型风湿性关节炎、痛风性关节炎、败血性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射***感神经营养不良、反射***感神经营养不良症、软骨发育不全、佩吉特氏病(Paget′s disease)、蒂策综合征(Tietze syndrome)或肋软骨炎(costalchondritis)、肌肉纤维疼痛、骨软骨炎、神经性或神经病性关节炎、关节病、类肉瘤病、淀粉样变性、关节变形、周期性疾病、类风湿性脊椎炎、关节炎的地方性形式(如，大骨节病(osteoarthrosis deformans endemica)、梅斯莱尼(Mseleni)病及汉地沟度(Handigodu)病)；由肌肉纤维疼痛、***性红斑狼疮、硬皮病及僵直性脊椎炎引起的退化。
如本文所用，术语“先天性软骨畸形”包括以下病症，诸如遗传性软骨溶解、软骨发育不全及假性软骨发育不全，尤其是(但不限于)小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不全及相关障碍。
如本文所用，术语“与IL6分泌过多相关的疾病”包括以下病症，诸如卡斯尔曼氏病、多发性骨髓瘤、牛皮癣、卡波西肉瘤和/或肾小球膜增生性肾小球肾炎。
如本文所用，术语“与干扰素分泌过多相关的疾病”包括以下病症，诸如全身性及皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦病、牛皮癣、类风湿性关节炎。
当本文中提及范围，例如(但不限于)C1-8烷基时，范围的引用应视为表示该范围的各成员。
如本文所用，术语“同位素变体”指在一或多个构成该化合物的原子处含有非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可含有一或多个非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)或其类似物。应理解，在进行该同位素取代的化合物中，以下原子(若存在)可变化以使得(例如)任何氢可为2H/D，任何碳可为13C，或任何氮可为15N，且这样的原子的存在及位置可在本领域的技术内判定。同样，在例如所得化合物可用于药物和/或底物组织分布研究的情形中，本发明可包括具有放射性同位素的同位素变体的制备。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)由于其容易并入及现成检测手段而尤其适用于此目的。此外，可制备经诸如11C、18F、15O及13N的正电子发射同位素取代的化合物，且这样的化合物将适用于正电子发射断层摄影法(PET)研究以用于检查底物受体占有率。
本文所提供的化合物的所有同位素变体(不管是否具放射性)均欲涵盖于本发明的范围内。
“互变异构体”指为特定化合物结构的可互换形式且在氢原子及电子的位移方面存在变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子及原子(通常为H)的移动保持平衡。例如，烯醇与酮为互变异构体，因为其可通过用酸或碱处理而快速互相转化。互变异构的另一实例为同样通过酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的酸式-及硝基-形式。
互变异构形式可与所关注化合物的最佳化学反应性及生物活性的实现相关。
应了解，本发明的盐可代谢产生生物活性代谢物。
本发明
本发明涉及化合物环丙烷甲酸{5-[4-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺(化合物1)的盐，及用于制备这样的盐的方法，其适用于预防和/或治疗炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病。具体地说，本发明的盐抑制JAK，其为酪氨酸激酶的家族，且更具体地说抑制JAK1。
本发明也提供通过施用本发明的盐或含有该盐的药物组合物来预防和/或治疗包括以下各种的疾病的方法：炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病。
因此，在一个方面中，本发明提供以下式(I)的化合物(化合物1)的盐：
Figure BDA0002461318580000181
其中该盐用选自以下的盐形成剂形成：氢溴酸、盐酸、硫酸、甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、马来酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1，2-乙烷二磺酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、磷酸、乙烷磺酸、丙二酸、2，5-二羟基苯甲酸和L-酒石酸。
在一个实施方案中，本发明的盐为用选自氢溴酸及盐酸，尤其是盐酸的盐形成剂形成的盐。
在一个实施方案中，本发明的盐为用选自草酸、马来酸或丙二酸，尤其是马来酸的盐形成剂形成的盐。
在一个实施方案中，本发明的盐为用选自以下的盐形成剂形成的盐：甲苯磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸及乙磺酸；尤其是甲苯磺酸及苯磺酸，更具体地说是甲苯磺酸，且最具体地说是对甲苯磺酸。
在一个实施方案中，本发明的盐为3∶1至1∶3[化合物1：盐形成剂]加合物。在一特定实施方案中，本发明的盐为1∶1[化合物1：盐形成剂]加合物。在一更特定实施方案中，盐形成剂选自氢溴酸、盐酸、甲苯磺酸及马来酸。在一最特定实施方案中，盐形成剂为盐酸。
在一个实施方案中，本发明的盐为溶剂合物。在一特定实施方案中，本发明的盐为单溶剂合物、二溶剂合物或三溶剂合物。在一最特定实施方案中，本发明的盐为三溶剂合物。或者，本发明的盐不是溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明的盐为水合物。在一更特定实施方案中，本发明的盐为单水合物、二水合物或三水合物。在一最特定实施方案中，本发明的盐为三水合物。或者，本发明的盐为无水的。
在一个实施方案中，本发明的盐为[化合物1：盐形成剂∶溶剂]加合物。在一特定实施方案中，本发明的盐为1∶1∶0至1∶1∶4[化合物1：盐形成剂∶溶剂]加合物。在一更特定实施方案中，本发明的盐为1∶1∶0、1∶1∶1、1∶1∶1.5、1∶1∶2或1∶1∶3[化合物1：盐形成剂∶溶剂]加合物。在一最特定实施方案中，本发明的盐为1∶1∶3[化合物1：盐形成剂∶溶剂]加合物。
在另一实施方案中，本发明的盐为[化合物1：HCl∶溶剂]加合物。在一特定实施方案中，本发明的盐为1∶1∶0至1∶1∶4[化合物1：HCl∶溶剂]加合物。在一更特定实施方案中，本发明的盐为1∶1∶0、1∶1∶1、1∶1∶1.5、1∶1∶2或1∶1∶3[化合物1：HCl∶溶剂]加合物。在一最特定实施方案中，本发明的盐为1∶1∶3[化合物1：HCl∶溶剂]加合物。在另一最特定实施方案中，溶剂选自H2O、MeOH及HCO2H。
在另一实施方案中，本发明的盐为[化合物1：HCl∶H2O]加合物。在一特定实施方案中，本发明的盐为1∶1∶0至1∶1∶4[化合物1：HCl∶H2O]加合物。在一更特定实施方案中，本发明的盐为1∶1∶0、1∶1∶1、1∶1∶1.5、1∶1∶2或1∶1∶3[化合物1：HCl∶H2O]加合物。在一最特定实施方案中，本发明的盐为1∶1∶3[化合物1：HCl∶H2O]加合物。
在一个实施方案中，本发明的盐在XRPD光谱上呈现峰。
在一个实施方案中，本发明的盐呈晶体形式。
在一个实施方案中，本发明的盐为呈固体晶体形式的1∶1∶0[化合物1：HCl∶H2O]加合物，其中晶体形式至少通过在以下位置中的任何一处或多处的粉末X-射线衍射峰表征：7.4、8.9、12.4、14.8、15.1、16.9、17.6、19.4、20.7、21.1、22.8、24.9、26.0、28.6、29.8及32.6°2θ±0.2°2θ。
在一个实施方案中，本发明的盐为呈固体晶体形式的1∶1∶0[化合物1：HCl∶H2O]加合物，其中晶体形式至少通过至少在5、10、15处或以下位置中的更多处的粉末X-射线衍射峰表征：7.4、8.9、12.4、14.8、15.1、16.9、17.6、19.4、20.7、21.1、22.8、24.9、26.0、28.6、29.8及32.6°2θ±0.2°2θ。
在一个实施方案中，本发明的盐为呈固体晶体形式的1∶1∶0[化合物1：HCl∶H2O]加合物，其中晶体形式通过在所有以下位置处的粉末X-射线衍射峰表征：7.4、8.9、12.4、14.8、15.1、16.9、17.6、19.4、20.7、21.1、22.8、24.9、26.0、28.6、29.8及32.6°2θ±0.2°2θ。在一特定实施方案中，本发明的盐通过以如图4所示的2θ角度表示的XRPD图表征。
在一个实施方案中，本发明的盐为呈固体晶体形式的1∶1∶3[化合物1：HCl∶H2O]加合物，其中晶体形式至少通过在以下位置中的任何一处或多处的粉末X-射线衍射峰表征：7.3、8.4、8.8、10.7、12.0、12.2、13.2、13.7、14.5、16.3、16.7、17.6、19.3、20.2、20.6、21.0、21.4、21.8、22.8、23.4、23.9、24.5、25.2、25.7、25.9、26.4、27.2、27.7、28.3、28.6、28.9、29.2、29.6及32.7°2θ±0.2°2θ。
在一特定实施方案中，本发明的盐为呈固体晶体形式的1∶1∶3[化合物1：HCl∶H2O]加合物，其中晶体形式至少通过至少在5、10、15、20、25、30处或以下位置中的多处的粉末X-射线衍射峰表征：7.3、8.4、8.8、10.7、12.0、12.2、13.2、13.7、14.5、16.3、16.7、17.6、19.3、20.2、20.6、21.0、21.4、21.8、22.8、23.4、23.9、24.5、25.2、25.7、25.9、26.4、27.2、27.7、28.3、28.6、28.9、29.2、29.6及32.7°2θ±0.2°2θ。
在一个实施方案中，本发明的盐为呈固体晶体形式的1∶1∶3[化合物1：HCl∶H2O]加合物，其中晶体形式通过在所有以下位置处的粉末X-射线衍射峰表征：7.3、8.4、8.8、10.7、12.0、12.2、13.2、13.7、14.5、16.3、16.7、17.6、19.3、20.2、20.6、21.0、21.4、21.8、22.8、23.4、23.9、24.5、25.2、25.7、25.9、26.4、27.2、27.7、28.3、28.6、28.9、29.2、29.6及32.7°2θ±0.2°2θ。在一特定实施方案中，本发明的盐通过以如图5所示的2θ角度表示的XRPD图表征。
在一个实施方案中，呈固体晶体形式的1∶1∶3[化合物1：HCl∶H2O]加合物具有低于1000μM的粒径，如通过激光衍射所测量(表II)。在一特定实施方案中，呈固体晶体形式的1∶1∶3[化合物1：HCl∶H2O]加合物具有在50μm与800μm之间的粒径。在一更特定实施方案中，呈固体晶体形式的1∶1∶3[化合物1：HCl∶H2O]加合物具有在200μm与600μm之间的粒径。
在一个实施方案中，本发明的盐为呈固体晶体形式的1∶1∶1[化合物1：HCl∶MeOH]加合物，其中晶体形式至少通过在以下位置中的任何一处或多处的粉末X-射线衍射峰表征：7.1、14.4、16.6、17.3、18.9、23.4、24.8及29.0°2θ±0.2°2θ。
在一特定实施方案中，本发明的盐为呈固体晶体形式的1∶1∶1[化合物1：HCl∶MeOH]加合物，其中晶体形式至少通过至少在3、5、7处或以下位置中的多处的粉末X-射线衍射峰表征：7.1、14.4、16.6、17.3、18.9、23.4、24.8及29.0°2θ±0.2°2θ。
在一个实施方案中，本发明的盐为呈固体晶体形式的1∶1∶1[化合物1：HCl∶MeOH]加合物，其中晶体形式通过在所有以下位置处的粉末X-射线衍射峰表征：7.1、14.4、16.6、17.3、18.9、23.4、24.8及29.0°2θ±0.2°2θ。在一特定实施方案中，本发明的盐通过以如图8上所示的2θ角度表示的XRPD图表征。
在一个实施方案中，本发明的盐为呈固体晶体形式的1∶1∶1.5[化合物1：HCl∶HCO2H]加合物，其中晶体形式至少通过在以下位置中的任何一处或多处的粉末X-射线衍射峰表征：7.1、14.4、14.8、16.4、17.4、18.6、20.8、23.4、24.5、24.9及29.0°2θ±0.2°2θ。
在一个实施方案中，本发明的盐为呈固体晶体形式的1∶1∶1.5[化合物1：HCl∶HCO2H]加合物，其中晶体形式至少通过至少在3、5、7、9处或以下位置中的多处的粉末X-射线衍射峰表征：7.1、14.4、14.8、16.4、17.4、18.6、20.8、23.4、24.5、24.9及29.0°2θ±0.2°2θ。
在一个实施方案中，本发明的盐为呈固体晶体形式的1∶1∶1.5[化合物1：HCl∶HCO2H]加合物，其中晶体形式通过在所有以下位置处的粉末X-射线衍射峰表征：7.1、14.4、14.8、16.4、17.4、18.6、20.8、23.4、24.5、24.9及29.0°2θ±0.2°2θ。在一特定实施方案中，本发明的盐通过以如图9上所示的2θ角度表示的XRPD图表征。
在一个实施方案中，本发明的盐通过将化合物1与选自以下酸在惰性溶剂中化合且自该溶剂沉淀该盐来获得：氢溴酸、盐酸、硫酸、甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、马来酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1，2-乙烷二磺酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、磷酸、乙烷磺酸、丙二酸、2，5-二羟基苯甲酸及L-酒石酸。在一特定实施方案中，本发明的盐通过在适合的溶剂中加入化合物1和盐形成剂以便达到完全溶解，随后进行受控制的溶剂蒸发以便达到过饱和且由此结晶对应盐来获得。
在一个实施方案中，本发明的盐通过以化合物1：酸的5∶1与1∶5之间的摩尔比混合化合物1与酸来获得。在一特定实施方案中，本发明的盐通过以化合物1：酸的2∶1与1∶2之间的摩尔比混合化合物1与酸来获得。在一更特定实施方案中，本发明的盐通过以1∶1的摩尔比混合化合物1与酸来获得。
在另一特定实施方案中，用于制备本发明的盐的溶剂选自酮；醇；酯；C1-10烷基；C3-7环烷基；C6-10单环或稠合双环芳基；亚砜；C1-10烷基腈；C1-10直链、支链或环状醚及C1-10卤烷基。在一特定实施方案中，用于制备本发明的盐的溶剂选自丙酮、苯甲醚、丁醇、乙酸丁酯、TBME、DMSO、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、MEK、乙酸异丙酯、MeCN、环己烷、DCM、二噁烷、甲醇、硝基甲烷、THF、甲基THF、甲苯、水、10％丙酮水溶液、10％THF水溶液及10％甲醇。在一特定实施方案中，用于制备本发明的盐的溶剂选自二噁烷、THF、丙酮、DCM及MeOH。
在另一方面中，提供用于制备本发明的盐的方法，其包含以下步骤：
i)使化合物1与选自氢溴酸、盐酸、硫酸、甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、马来酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1，2-乙烷二磺酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、磷酸、乙烷磺酸、丙二酸、2，5-二羟基苯甲酸及L-酒石酸的酸在惰性溶剂中反应；和
ii)自该溶剂沉淀该盐。
在另一方面中，提供可通过前述方法获得或为通过该方法获得的本发明的盐。
在一个实施方案中，关于本发明的盐的制备，惰性溶剂选自二噁烷、THF、丙酮、DCM及MeOH。
在一个实施方案中，关于本发明的盐的制备，惰性溶剂为DCM。
在一个实施方案中，关于本发明的盐的制备，惰性溶剂选自iPrOH/水、iPrOH、iBuOH和tBuOH。
在一个实施方案中，提供用于制备呈固体晶体形式的[化合物1：HCl∶3H2O]加合物的方法，其包含以下步骤：
i)与水一起搅拌化合物1，
ii)加入HCI水溶液，
iii)进一步搅拌在步骤ii)获得的混合物，
iv)使步骤iii)的混合物冷却至15℃，
v)在15℃下继续搅拌至多24h，
vi)通过过滤分离在先前步骤v)中获得的所得固体，和
vii)在氮气下干燥在先前步骤vi)中获得的该所得固体至少4h。
在一特定实施方案中，提供用于制备呈固体晶体形式的[化合物1：HCl∶3H2O]加合物的方法，其包含以下步骤：
i)在50℃下与水一起搅拌化合物1，
ii)加入HCl水溶液，
iii)在50℃下进一步搅拌在步骤ii)获得的混合物15min，
iv)使步骤iii)的混合物冷却至15℃，
v)在15℃下继续搅拌12h至24h，
vi)通过过滤分离在先前步骤v)中获得的所得固体，和
vii)在氮气下干燥在先前步骤vi)中获得的该所得固体至少4h。
在另一实施方案中，提供用于制备呈固体晶体形式的[化合物1：HCl∶3H2O]加合物的方法，其包含以下步骤：
i)将悬浮于DCM中的化合物1与MeOH混合，
ii)在搅拌下加入水，
iii)分离有机层，
iv)向在先前步骤iii)中获得的有机层加入HCl的溶液，
v)通过过滤分离在先前步骤iv)中获得的所得固体，
vi)干燥在先前步骤v)中获得的所得固体，
vii)在搅拌下将在先前步骤vi)中获得的固体加入至甲酸/水溶液，
viii)向在先前步骤vii)中获得的溶液加入水，
ix)通过过滤分离在先前步骤viii)中获得的所得固体，和
x)干燥在先前步骤ix)中获得的该所得固体。
在另一实施方案中，提供用于制备呈固体晶体形式的[化合物1：HCl∶3H2O]加合物的方法，其包含以下步骤：
i)在35℃下将悬浮于DCM中的化合物1与MeOH混合，
ii)在35℃搅拌至少15min加入水，
iii)分离有机层，
iv)将HCl于MeOH中的10％w/w溶液加入至在先前步骤iii)中获得的有机层，
v)通过过滤分离在先前步骤iv)中获得的所得固体，
vi)干燥在先前步骤v)中获得的所得固体，
vii)在搅拌下在55℃下将在先前步骤vi)中获得的固体加入至1.6/0.4甲酸/水溶液，
viii)向在先前步骤vii)中获得的溶液加入水，
ix)通过过滤分离在先前步骤viii)中获得的所得固体，和
x)干燥在先前步骤ix)中获得的所得固体。
在另一实施方案中，提供用于制备呈固体晶体形式的[化合物1：HCl∶3H2O]加合物的方法，其包含以下步骤：
i)使悬浮于DCM中的化合物1与MeOH及三巯基三嗪三钠反应，
ii)过滤所得悬浮液，
iii)在搅拌下加入水，
iv)分离有机层，
v)向在步骤iv)中获得的有机层加入HCl的溶液，
vi)通过过滤分离在步骤v)中获得的所得固体，
vii)干燥在步骤vi)中获得的所得固体，
viii)在搅拌下将在步骤vii)获得的固体加入至甲酸/水溶液，
ix)向步骤viii)的溶液加入水，
x)通过过滤分离在步骤ix)获得的所得固体，和
xi)干燥在步骤x)获得的所得固体。
在另一方面中，提供用于制备呈固体晶体形式的[化合物1：HCl∶3H2O]加合物的方法，其包含以下步骤：
i)在35℃下使悬浮于DCM中的化合物1与MeOH及三巯基三嗪三钠反应至少5h，
ii)过滤所得悬浮液，
iii)在35℃搅拌至少15min加入水，
iv)分离有机层，
v)向在步骤iv)中获得的有机层加入HCl于MeOH中的10％w/w溶液，
vi)通过过滤分离在步骤v)中获得的所得固体，
vii)干燥在步骤vi)中获得的所得固体，
viii)在搅拌下在55℃下将在步骤vii)获得的固体加入至1.6/0.4甲酸/水溶液，
ix)向步骤viii)的溶液加入水，
x)通过过滤分离在步骤ix)获得的所得固体，和
xi)干燥在步骤x)获得的所得固体。
或者，本发明也涵盖自基团或实施方案或其组合排除一或多个指定变量。
药物组合物
当用作药物时，本发明的盐通常以药物组合物形式施用。这样的组合物可以药物技术中熟知的方式制备且包含至少一种本发明的活性盐。
通常，本发明的盐以药学上有效量施用。实际上所施用的本发明的盐的量将通常由医师鉴于相关情形确定，这样的相关情形包括所治疗的病症、所选择的施用途径、所施用的实际的本发明的盐、个别患者的年龄、体重及反应、患者症状的严重程度等。
本发明药物组合物可通过多种途径施用，包括口服、直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌肉内及鼻内。视预期递送途径而定，本发明的盐优选配制为可注射或口服组合物，或配制为均用于经皮施用的油膏、洗剂或贴片。
用于口服施用的组合物可采取散装(bulk)液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，组合物更通常以单位剂型呈现以便于精确给药。术语“单位剂型”指适用作人类个体及其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，各单元含有经计算产生所需治疗作用的预定量的活性材料与适合的药物赋形剂、媒剂或载体结合。典型单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量安瓿或注射器，或在固体组合物情形中的丸剂、片剂、胶囊或其类似物。在这样的组合物中，本发明的盐通常为少量组分(约0.1重量％至约50重量％，或优选约1重量％至约40重量％)，其余为有助于形成所需给药形式的各种媒剂或载体及加工助剂。
适用于口服施用的液体形式可包括适合的水性或非水性媒剂与缓冲剂、悬浮剂及分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可包括例如以下成分中的任何一种或具有类似性质的本发明的盐：黏合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、淀粉羟基乙酸钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁；助流剂，诸如胶态二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷或橙调味料。
可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域中已知的其他可注射载体。如前所述，这样的组合物中的根据式I的本发明活性盐通常为少量组分，其通常为约0.05重量％至10重量％，其余为可注射载体等。
经皮组合物通常配制成含有通常约0.01重量％至约20重量％，优选约0.1重量％至约20重量％，优选约0.1重量％至约10重量％且更优选约0.5重量％至约15重量％范围的量的活性成份的局部用软膏或乳膏。当配制成软膏时，活性成分通常将与石蜡或水可混溶性软膏基质组合。或者，活性成分可使用例如水包油乳膏基质配制成乳膏。这样的经皮制剂为本领域中熟知且通常包括另外成分以增强活性成分或制剂的皮肤穿透稳定性。所有这样的已知经皮制剂和成分均包括在本发明的范围内。
本发明的盐也可通过经皮装置施用。因此，经皮施用可使用贮库型或多孔膜型或固体基质类贴片来实现。
上文所述用于可口服施用、可注射或可局部施用组合物的组分仅为代表性。其他材料以及处理技术等阐述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania的第8部分中，其以引用的方式并入本文中作为参考。
本发明的盐也可以缓释形式施用或自缓释药物递送***施用。代表性缓释材料的描述可见于Remington′s Pharmaceutical Sciences中。
以下制剂实例说明可根据本发明制备的代表性药物组合物。然而，本发明不限于以下药物组合物。
制剂1-片剂
本发明的盐可以干燥粉末形式以大约1∶2重量比与干燥明胶黏合剂混合。可加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物可在压片机中形成为240mg至270mg片剂(每一片剂80mg至90mg本发明的活性盐)。
制剂2-胶囊
本发明的盐可以干燥粉末形式以大约1∶1重量比与淀粉稀释剂混合。可将混合物填充至250mg胶囊中(每一胶囊125mg本发明的活性盐)。
制剂3-液体
可将本发明的盐(125mg)与蔗糖(1.75g)及黄原胶(4mg)混合，且可掺合所得混合物，使其穿过第10号网状U.S.筛，且随后与先前制成的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)于水中的溶液混合。苯甲酸钠(10mg)、调味剂及着色剂可用水稀释且在搅拌下加入。随后可在搅拌下加入足够水。随后可加入更多足够水以产生5mL的总体积。
制剂4-片剂
本发明的盐可以干燥粉末形式以大约1∶2重量比与干燥明胶黏合剂混合。可加入少量润滑片作为润滑剂。混合物可在压片机中形成为25mg至900mg片剂(每一片剂8mg至300mg本发明的活性盐)。
制剂5-注射液
可将本发明的盐溶解或悬浮于缓冲无菌盐水可注射含水介质中以达到大约5mg/mL的浓度。
制剂6-局部制剂
可在约75℃下熔融硬脂醇(250g)及白凡士林(250g)，且随后可加入溶解于水(约370g)中的本发明的盐(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、月桂基硫酸钠(10g)与丙二醇(120g)的混合物且可搅拌所得混合物直至其凝结。
治疗方法
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐，或包含本发明的盐的药物组合物，其供医学使用。在一特定实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物在医学中的用途。在一特定实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于制造预防和/或治疗炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病用的药物。
在额外治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病的哺乳动物的方法，这样的方法包含施用治疗或预防该病症有效量的本文所描述的本发明的盐或一种或多种药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供包含本发明的盐及另一治疗剂的药物组合物。在一特定实施方案中，另一治疗剂为用于治疗炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病的药物。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性疾病。在一特定实施方案中，炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及炎性肠道疾病(例如，克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)。更具体地说，炎性疾病选自类风湿性关节炎及炎性肠道疾病(例如，克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物预防和/或治疗炎性疾病的用途。在一特定实施方案中，炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及炎性肠道疾病(例如，克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)。更具体地说，炎性疾病选自类风湿性关节炎及炎性肠道疾病(例如，克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于制造预防和/或治疗炎性疾病的药物。在一特定实施方案中，炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及炎性肠道疾病(例如，克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)。更具体地说，炎性疾病选自类风湿性关节炎及炎性肠道疾病(例如，克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)。
在治疗方面的额外方法中，本发明提供预防和/或治疗患有炎性疾病的哺乳动物的方法，这样的方法包含施用治疗或预防该病症有效量的本文所描述的本发明的盐或一或多种药物组合物。在一特定实施方案中，炎性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及炎性肠道疾病(例如，克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)。更具体地说，炎性疾病选自类风湿性关节炎及炎性肠道疾病(例如，克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗自体免疫疾病。在一特定实施方案中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘(例如，内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、婴儿哮喘)，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发型哮喘及气管过度反应)；支气管炎，包括支气管哮喘；***性红斑狼疮(SLE)；皮肤型红斑性狼疮；狼疮性肾炎；皮肌炎；舍格伦病；多发性硬化症；牛皮癣；干眼病；I型糖尿病及与此相关的并发症；异位性湿疹(异位性皮肤炎)；甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎及自体免疫甲状腺炎)；接触性皮炎及其他湿疹性皮炎；炎性肠道疾病(例如克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)；动脉粥样硬化及肌肉萎缩性侧索硬化。尤其是，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、***性红斑狼疮、I型糖尿病及炎性肠道疾病。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物预防和/或治疗自体免疫疾病的用途。在一特定实施方案中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘(例如，内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、婴儿哮喘)，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发型哮喘及气管过度反应)；支气管炎，包括支气管哮喘；***性红斑狼疮(SLE)；皮肤型红斑性狼疮；狼疮性肾炎；皮肌炎；舍格伦病；多发性硬化症；牛皮癣；干眼病；I型糖尿病及与此相关的并发症；异位性湿疹(异位性皮肤炎)；甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎及自体免疫甲状腺炎)；接触性皮炎及其他湿疹性皮炎；炎性肠道疾病(例如克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)；动脉粥样硬化及肌肉萎缩性侧索硬化。尤其是，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、***性红斑狼疮、I型糖尿病及炎性肠道疾病。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于制造预防和/或治疗自体免疫疾病用的药物。在一特定实施方案中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘(例如，内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、婴儿哮喘)，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发型哮喘及气管过度反应)；支气管炎，包括支气管哮喘；***性红斑狼(SLE)；皮肤型红斑性狼疮；狼疮性肾炎；皮肌炎；舍格伦病；多发性硬化症；牛皮癣；干眼病；I型糖尿病及与此相关的并发症；异位性湿疹(异位性皮肤炎)；甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎及自体免疫甲状腺炎)；接触性皮炎及其他湿疹性皮炎；炎性肠道疾病(例如克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)；动脉粥样硬化及肌肉萎缩性侧索硬化。尤其是，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、***性红斑狼疮、I型糖尿病及炎性肠道疾病。
在治疗方面的额外方法中，本发明提供预防和/或治疗患有自体免疫疾病的哺乳动物的方法，这样的方法包含施用治疗或预防该病症有效量的本文所描述的本发明的盐或一或多种药物组合物。在一特定实施方案中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘(例如，内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、婴儿哮喘)，尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发型哮喘及气管过度反应)；支气管炎，包括支气管哮喘；***性红斑狼疮(SLE)；皮肤型红斑性狼疮；狼疮性肾炎；皮肌炎；合格伦病；多发性硬化症；牛皮癣；干眼病；I型糖尿病及与此相关的并发症；异位性湿疹(异位性皮肤炎)；甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎及自体免疫甲状腺炎)；接触性皮炎及其他湿疹性皮炎；炎性肠道疾病(例如克罗恩病、惠普尔病、慢性溃疡性结肠炎或结肠炎)；动脉粥样硬化及肌肉萎缩性侧索硬化。尤其是，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、***性红斑狼疮、I型糖尿病及炎性肠道疾病。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗增殖性疾病。在一特定实施方案中，增殖性疾病选自癌症及白血病。在一更特定实施方案中，增殖性疾病选自乳腺癌、子宫内膜及***、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌及胰腺癌。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物预防和/或治疗增殖性疾病的用途。在一特定实施方案中，增殖性疾病选自癌症及白血病。在一更特定实施方案中，增殖性疾病选自乳腺癌、子宫内膜及***、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌及胰腺癌。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于制造预防和/或治疗增殖性疾病用的药物。在一特定实施方案中，增殖性疾病选自癌症及白血病。在一更特定实施方案中，增殖性疾病选自乳腺癌、子宫内膜及***、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌及胰腺癌。
在治疗方面的额外方法中，本发明提供预防和/或治疗患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，这样的方法包含施用治疗或预防该病症有效量的本文所描述的本发明的盐或一或多种药物组合物。在一特定实施方案中，增殖性疾病选自癌症及白血病。在一更特定实施方案中，增殖性疾病选自乳腺癌、子宫内膜及***、肺癌、卵巢癌、***癌、肝癌及胰腺癌。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗过敏症。在一特定实施方案中，过敏症选自过敏性气管疾病(例如，哮喘、鼻炎)、鼻窦炎、湿疹及荨麻疹以及食品过敏或昆虫毒液过敏。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物预防和/或治疗过敏症的用途。在一特定实施方案中，过敏症选自过敏性气管疾病(例如，哮喘、鼻炎)、鼻窦炎、湿疹及荨麻疹以及食品过敏或昆虫毒液过敏。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于制造供预防和/或治疗过敏症的药物。在一特定实施方案中，过敏症选自过敏性气管疾病(例如，哮喘、鼻炎)、鼻窦炎、湿疹及荨麻疹以及食品过敏或昆虫毒液过敏。
在治疗方面的额外方法中，本发明提供预防和/或治疗患有过敏症的哺乳动物的方法，这样的方法包含施用治疗或预防该病症有效量的本文所描述的本发明的盐或一或多种药物组合物。在一特定实施方案中，过敏症选自过敏性气管疾病(例如，哮喘、鼻炎)、鼻窦炎、湿疹及荨麻疹以及食品过敏或昆虫毒液过敏。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗移植排斥。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物预防和/或治疗移植排斥的用途。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于制造预防和/或治疗移植排斥的药物。
在治疗方面的额外方法中，本发明提供预防和/或治疗患有移植排斥的哺乳动物的方法，这样的方法包含施用治疗或预防该病症有效量的本文所描述的本发明的盐或一或多种药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病。在一特定实施方案中，涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病选自骨关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年型风湿性关节炎、痛风性关节炎、败血性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射***感神经营养不良、反射***感神经营养不良症、软骨发育不全、佩吉特氏病、蒂策综合征或肋软骨炎、肌肉纤维疼痛、骨软骨炎、神经性或神经病性关节炎、关节病、类肉瘤病、淀粉样变性、关节变形、周期性疾病、类风湿性脊椎炎、关节炎的地方性形式(如，大骨节病、梅斯莱尼病及汉地沟度病)；由肌肉纤维疼痛、***性红斑狼疮、硬皮病及僵直性脊椎炎引起的退化。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物预防和/或治疗涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病的用途。在一特定实施方案中，涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病选自骨关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年型风湿性关节炎、痛风性关节炎、败血性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射***感神经营养不良、反射***感神经营养不良症、软骨发育不全、佩吉特氏病、蒂策综合征或肋软骨炎、肌肉纤维疼痛、骨软骨炎、神经性或神经病性关节炎、关节病、类肉瘤病、淀粉样变性、关节变形、周期性疾病、类风湿性脊椎炎、关节炎的地方性形式(如，大骨节病、梅斯莱尼病及汉地沟度病)；由肌肉纤维疼痛、***性红斑狼疮、硬皮病及僵直性脊椎炎引起的退化。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于制造预防和/或治疗涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病的药物。在一特定实施方案中，涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病选自骨关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年型风湿性关节炎、痛风性关节炎、败血性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射***感神经营养不良、反射***感神经营养不良症、软骨发育不全、佩吉特氏病、蒂策综合征或肋软骨炎、肌肉纤维疼痛、骨软骨炎、神经性或神经病性关节炎、关节病、类肉瘤病、淀粉样变性、关节变形、周期性疾病、类风湿性脊椎炎、关节炎的地方性形式(如，大骨节病、梅斯莱尼病及汉地沟度病)；由肌肉纤维疼痛、***性红斑狼疮、硬皮病及僵直性脊椎炎引起的退化。
在治疗方面的额外方法中，本发明提供预防和/或治疗患有涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病的哺乳动物的方法，这样的方法包含施用治疗或预防该病症有效量的本文所描述的本发明的盐或一或多种药物组合物。在一特定实施方案中，涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病选自骨关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年型风湿性关节炎、痛风性关节炎、败血性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射***感神经营养不良、反射***感神经营养不良症、软骨发育不全、佩吉特氏病、蒂策综合征或肋软骨炎、肌肉纤维疼痛、骨软骨炎、神经性或神经病性关节炎、关节病、类肉瘤病、淀粉样变性、关节变形、周期性疾病、类风湿性脊椎炎、关节炎的地方性形式(如，大骨节病、梅斯莱尼病及汉地沟度病)；由肌肉纤维疼痛、***性红斑狼疮、硬皮病及僵直性脊椎炎引起的退化。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗先天性软骨畸形。在一特定实施方案中，先天性软骨畸形选自遗传性软骨溶解、软骨发育不全及假性软骨发育不全，尤其是(但不限于)小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不全及相关障碍。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物预防和/或治疗先天性软骨畸形的用途。在一特定实施方案中，先天性软骨畸形选自遗传性软骨溶解、软骨发育不全及假性软骨发育不全，尤其是(但不限于)小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不全及相关障碍。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于制造预防和/或治疗先天性软骨畸形的药物。在一特定实施方案中，先天性软骨畸形选自遗传性软骨溶解、软骨发育不全及假性软骨发育不全，尤其是(但不限于)小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不全及相关障碍。
在治疗方面的额外方法中，本发明提供预防和/或治疗患有先天性软骨畸形的哺乳动物的方法，这样的方法包含施用治疗或预防该病症有效量的本文所描述的本发明的盐或一种或多种药物组合物。在一特定实施方案中，先天性软骨畸形选自遗传性软骨溶解、软骨发育不全及假性软骨发育不全，尤其是(但不限于)小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不全及相关障碍。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗与IL6分泌过多相关的疾病。在一特定实施方案中，与IL6分泌过多相关的疾病选自卡斯尔曼氏病、多发性骨髓瘤、牛皮癣、卡波西肉瘤和/或肾小球膜增生性肾小球肾炎。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物预防和/或治疗与IL6分泌过多相关的疾病的用途。在一特定实施方案中，与IL6分泌过多相关的疾病选自卡斯尔曼氏病、多发性骨髓瘤、牛皮癣、卡波西肉瘤和/或肾小球膜增生性肾小球肾炎。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于制造供预防和/或治疗与IL6分泌过多相关的疾病的药物。在一特定实施方案中，与IL6分泌过多相关的疾病选自卡斯尔曼氏病、多发性骨髓瘤、牛皮癣、卡波西肉瘤和/或肾小球膜增生性肾小球肾炎。
在治疗方面的额外方法中，本发明提供预防和/或治疗患有与IL6分泌过多相关的疾病的哺乳动物的方法，这样的方法包含施用治疗或预防该病症有效量的本文所描述的本发明的盐或一或多种药物组合物。在一特定实施方案中，与IL6分泌过多相关的疾病选自卡斯尔曼氏病、多发性骨髓瘤、牛皮癣、卡波西肉瘤和/或肾小球膜增生性肾小球肾炎。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗与干扰素分泌过多相关的疾病。在一特定实施方案中，与干扰素分泌过多相关的疾病选自全身性及皮肤型红斑性狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦病、牛皮癣及类风湿性关节炎。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物预防和/或治疗与干扰素分泌过多相关的疾病的用途。在一特定实施方案中，与干扰素分泌过多相关的疾病选自全身性及皮肤型红斑性狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦病、牛皮癣及类风湿性关节炎。
在另一实施方案中，本发明提供本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物，其用于制造预防和/或治疗与干扰素分泌过多相关的疾病用的药物。在一特定实施方案中，与干扰素分泌过多相关的疾病选自全身性及皮肤型红斑性狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦病、牛皮癣及类风湿性关节炎。
在治疗方面的额外方法中，本发明提供预防和/或治疗患有与干扰素分泌过多相关的疾病的哺乳动物的方法，这样的方法包含施用治疗或预防该病症有效量的本文所描述的本发明的盐或一或多种药物组合物。在一特定实施方案中，与干扰素分泌过多相关的疾病选自全身性及皮肤型红斑性狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦病、牛皮癣及类风湿性关节炎。
本发明方法的一特定治疗方案包含向患有炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病的个体施用有效量的本发明的盐持续足以在个体体内降低前述疾病的程度且优选终止造成这样的疾病的进程的时间段。
使用这些给药模式，每次给药提供约1mg至约500mg本发明的盐，其中特定给药各提供约10mg至约300mg，更具体地说约25mg至约250mg，且尤其为10mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg。
注射剂量在约0.1mg/kg/h至至少10mg/kg/h范围内，所有均持续约1h至约120h且尤其为24h至96h。也可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预载浓注以达到充分稳定状态水平。对于40kg至80kg人类患者，最大总剂量预期不超过约1g/天。
对于长期病症，诸如退化性病症的预防和/或治疗，治疗方案通常延伸历经许多月或许多年，因此口服给药就患者便利性及耐受性而言是优选的。就口服给药而言，每天一至四次(1至4)规律给药，尤其每天一至三次(1至3)规律给药，通常每天一至两次(1至2)规律给药，且最通常每天一次(1)规律给药为代表性方案。或者对于作用持续时间较长的药物，就口服给药而言，每隔一周一次、每周一次及一天一次为代表性方案。具体地说，给药方案可为每1至14天，更具体地说1至10天，甚至更具体地说1至7天，且最具体地说1至3天。
使用这些给药模式，每次给药提供约1mg至约500mg本发明的盐，其中特定给药各提供约10mg至约300mg，更具体地说约25mg至约250mg，且尤其为10mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg。
通常选择经皮给药以提供与使用注射给药所达到的血液水平相比类似或较低的血液水平。
当用于预防病症的发作时，本发明的盐将通常在医师的建议及监督下以上文所描述的剂量施用处于患有该病症的风险中的患者。处于患有特定病症的风险中的患者通常包括具有该病症的家族病史的那些患者，或已通过遗传测试或筛检经鉴别为尤其易于患有该病症的那些患者。
本发明的盐可作为单独活性剂施用或其可与其他治疗剂(包括呈现相同或类似治疗活性且经测定对该组合施用安全且有效的发明的其他盐)组合施用。在一特定实施方案中，共施用两种(或两种以上)药物允许显著降低各待使用药物的剂量，由此减轻所见的副作用。
在一个实施方案中，本发明的盐或包含本发明的盐的药物组合物作为药物施用。在一特定实施方案中，该药物组合物另外包含另一活性成分。
在一个实施方案中，本发明的盐与用于治疗和/或预防涉及炎症的疾病的另一治疗剂共施用，特定药物包括但不限于免疫调节剂(例如硫唑嘌呤)、皮质类固醇(例如，***龙(prednisolone)或***(dexamethasone))、环磷酰胺、环孢素A、他克莫司(tacrolimus)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、莫罗莫那(muromonab)-CD3(OKT3，例如
Figure BDA0002461318580000401
)、ATG、阿司匹林(aspirin)、乙酰胺苯酚、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)及吡罗昔康(piroxicam)。
在一个实施方案中，本发明的盐与用于治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)的另一治疗剂共施用，特定药物包括但不限于镇痛剂、非类固醇消炎药(NSAIDS)、类固醇、合成DMARDS(例如(但不限于)甲胺喋呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶、金诺芬(auranofin)、金硫苹果酸钠、青霉胺(penicillamine)、氯喹、羟基氯喹、硫唑嘌呤、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、福他替尼(fostamatinib)及环孢素)及生物DMARDS(例如但不限于英利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、利妥昔单抗(rituximab)及阿巴他塞(abatacept))。
在一个实施方案中，本发明的盐与用于治疗和/或预防增生性病症的另一治疗剂共施用，特定药物包括但不限于：甲胺喋呤、亚叶酸、阿霉素(adriamycin)、***、博来霉素(bleomycin)、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、多柔比星(doXorubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、乙酸甲地孕酮、阿那曲唑(anastrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、抗HER2单克隆抗体(例如HerceptinTM)、卡培他滨(capecitabine)、雷诺昔酚(raloxifene)盐酸盐、EGFR抑制剂(例如，
Figure BDA0002461318580000411
TarcevaTM、ErbituxTM)、VEGF抑制剂(例如AvastinTM)、蛋白酶体抑制剂(例如VelcadeTM)、
Figure BDA0002461318580000412
及hsp90抑制剂(例如17-AAG)。另外，根据式I的本发明的盐可与其他疗法组合施用，这样的疗法包括但不限于放射疗法或手术。在一特定实施方案中，增生性病症选自癌症、骨髓增殖性疾病或白血病。
在一个实施方案中，本发明的盐与用于治疗和/或预防自体免疫疾病的另一治疗剂共施用，特定药物包括但不限于：糖皮质激素、细胞生长抑制剂(例如嘌呤类似物)、烷基化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、发明的铂盐，及其他)、抗代谢物(例如，甲胺喋呤、硫唑嘌呤及巯基嘌呤)、细胞毒性抗生素(例如放线菌素D蒽环霉素、丝裂霉素C、博来霉素及光辉霉素(mithramycin))、抗体(例如，抗CD20、抗CD25或抗CD3(OTK3)单克隆抗体、
Figure BDA0002461318580000413
及
Figure BDA0002461318580000414
)、环孢素、他克莫司、雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus))、干扰素(例如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如，英利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、霉酚酸酯、芬戈莫德(fingolimod)及多球壳菌素(myriocin)。
在一个实施方案中，本发明的盐与用于治疗和/或预防移植排斥的另一治疗剂共施用，特定药物包括但不限于：钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢素或他克莫司(FK506))、mTOR抑制剂(例如，西罗莫司、依维莫司)、抗增生剂(例如，硫唑嘌呤、霉酚酸)、皮质类固醇(例如，***龙、氢化可的松)、抗体(例如单克隆抗IL-2Rα受体抗体、巴利昔单抗(basiliximab)、达克珠单抗(daclizumab))、多克隆抗T细胞抗体(例如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG))。
在一个实施方案中，本发明的盐与用于治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或COPD的另一治疗剂共施用，特定药物包括但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂(例如，沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)及比托特罗(bitolterol))、肾上腺素(吸入或片剂)、抗胆碱能药物(例如异丙托溴铵(ipratropiumbromide))、糖皮质激素(口服或吸入)。长效β2-激动剂(例如，沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)及延释口服沙丁胺醇)、吸入类固醇与长效支气管扩张剂的组合(例如，氟替卡松(fluticasone)/沙美特罗、布***(budesonide)/福莫特罗)、白三烯拮抗剂与合成抑制剂(例如，孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)及齐留通(zileuton))的组合、介体释放的抑制剂(例如，色甘酸盐及酮替芬(ketotifen))、IgE反应的生物调节剂(例如奥马珠单抗(omalizumab))、抗组织胺(例如，西替利嗪(ceterizine)、桂利嗪(cinnarizine)、非索非那定(fexofenadine))及血管收缩剂(例如，氧甲唑啉(oxymethazoline)、赛洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑林(nafazoline)及曲马唑啉(tramazoline))。
另外，本发明的盐可与哮喘和/或COPD的紧急疗法组合施用，此类疗法包括氧气或氦氧混合气施用、雾化沙丁胺醇或特布他林(视情况与抗胆碱能药物(例如异丙托铵)组合)、全身性类固醇(口服或静脉内，例如***、***龙、甲***龙、***或氢化可的松)、静脉内沙丁胺醇、非特异性β激动剂、注射或吸入剂(例如，肾上腺素、异他林(isoetharine)、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素)、抗胆碱能药物(IV或雾化，例如格隆溴铵(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、异丙托铵)、甲基黄嘌呤(茶碱、胺茶碱、苄胺茶碱(bamiphylline))、具有支气管扩张作用的吸入麻醉剂(例如，异氟醚(isoflurane)、氟烷(halothane)、***(enflurane))、***(ketamine)及静脉内硫酸镁。
在一个实施方案中，本发明的盐与用于治疗和/或预防炎性肠道疾病(IBD)的另一治疗剂共施用，特定药物包括但不限于：糖皮质激素(例如***、布***)、合成疾病改良、免疫调节剂(例如，甲胺喋呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤及环孢素)及生物疾病改良、免疫调节剂(英利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗及阿巴他塞)。
在一个实施方案中，本发明的盐与用于治疗和/或预防SLE的另一治疗剂共施用，特定药物包括但不限于：人类单克隆抗体(贝利单抗(belimumab)(Benlysta))；疾病改良抗风湿药物(DMARD)，诸如抗疟疾药(例如，硫酸羟基氯喹(plaquenil)、羟基氯喹)；免疫抑制剂(例如，甲胺喋呤及硫唑嘌呤)；环磷酰胺及霉酚酸；免疫抑制药物及镇痛剂，诸如非类固醇消炎药；***制剂(例如，右丙氧芬(dextropropoxyphene)及复合可待醇(co-codamol))、类***制剂(例如，氢可酮、氧可酮、美施康定(MS Contin)或***(methadone))及芬太尼(fentanyl)多瑞吉(duragesic)经皮贴片。
在一个实施方案中，本发明的盐与用于治疗和/或预防牛皮癣的另一治疗剂共施用，特定药物包括但不限于：局部治疗剂，诸如浴液、增湿剂、含有煤焦油的药用乳膏及软膏、蒽三酚(dithranol)(蒽三酚(anthralin))、类皮质类固醇去羟米松(desoximetasone)(TopicortTM)、氟西奈德(fluocinonide)、维生素D3类似物(例如，卡泊三醇(calcipotriol))、摩洛哥坚果油(argan oil)及类视色素(retinoid)(依曲替酯(etretinate)、阿曲汀(acitretin)、他扎罗汀(tazarotene))；全身性治疗剂，诸如甲胺喋呤、环孢灵、类视色素、硫鸟嘌呤、羟基脲(hydroxyurea)、柳氮磺胺吡啶、霉酚酸吗啉乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、反丁烯二酸酯或生物制剂，诸如AmeviveTM、EnbrelTM、HumiraTM、RemicadeTM、RaptivaTM及优西努单抗(ustekinumab)(IL-12及IL-23阻断剂)。另外，本发明的盐可与其他疗法组合施用，这样的疗法包括但不限于光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素及紫外线A光疗法(psoralenand ultraviolet A phototherapy，PUVA))。
在一个实施方案中，本发明的盐与用于治疗和/或预防过敏性反应的另一治疗剂共施用，特定药物包括但不限于：抗组织胺(例如，西替利嗪、苯海拉明(diphenhydramine)、非索非那定(fexofenadine)、左旋西替利嗪(levocetirizine))、糖皮质激素(例如，***、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、***)、肾上腺素、茶碱或抗白三烯剂(例如，孟鲁司特或扎鲁司特)、抗胆碱能药及解充血剂。
本领域技术人员将显而易见，共施用包括作为同一治疗方案的部分向患者递送两种或两种以上治疗剂的任何方式。尽管两种或两种以上药物可在单个制剂中同时施用(亦即作为单个药物组合物)，此并非必需的。药物可在不同制剂中且在不同时间施用。
化学合成方法
综述
根据式I的化合物及本发明的盐可使用以下通用方法及程序自可容易地获得的起始材料制备。应了解，除非另外陈述，否则当给定典型或优选工艺条件(亦即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，也可使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变，但这样的条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
另外，本领域技术人员将显而易见，可能需要常规保护基来防止某些官能团经历不需要的反应。选择用于特定官能团的适合的保护基以及用于保护及去保护的适合的条件在本领域中熟知(Greene，T W；Wuts，P G M；，1991)。
关于制备如上文所定义的本发明的盐及比较实施例详细呈现以下方法。本发明的盐可由有机合成技术人员自已知或市售起始物质及试剂制备。
除非另外陈述，否则所有试剂均为商品级且未经进一步纯化即按原样使用。在惰性气氛下进行的反应使用市售无水溶剂。除非另外规定，否则所有其他情形中均使用试剂级溶剂。在硅胶60(35-70μm)上进行柱色谱。使用预先涂布的硅胶F-254板(0.25mm厚)进行薄层色谱法。在Bruker DPX 400 NMR光谱仪(400MHz)或Bruker Advance 300NMR光谱仪(300MHz)上记录1H NMR光谱。1H NMR谱的化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷(δ0.00)或作为内标的适当残余溶剂峰(亦即CHCl3(δ7.27))的百万分率(ppm)报导。多重性以单峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)及宽峰(br)形式给出。电喷雾MS谱在Waters平台LC/MS光谱仪上或使用与Waters质量检测器3100光谱仪耦接的WatersAcquity H-Class UPLC获得。所用柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×50mm L；Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×30mm L或Waters Xterra MS 5μm C18，100×4.6mm。方法使用MeCN/H2O梯度(H2O含有0.1％TFA或0.1％NH3)或MeOH/H2O梯度(H2O含有0.05％TFA)。使用Biotage引发器进行微波加热。
表I.实验部分所用的缩写清单：
Figure BDA0002461318580000461
Figure BDA0002461318580000471
表II.盐研究设备
Figure BDA0002461318580000472
Figure BDA0002461318580000481
Figure BDA0002461318580000491
本发明的盐的合成制备
实施例1.化合物1的制备
1.1.途径1
1.1.1.4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-硫吗啉-1，1-二氧化物
Figure BDA0002461318580000492
在N2下将2-(4-溴甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(1当量)及DIPEA(2当量)溶解于DCM/MeOH(5∶1v：v)中，且逐份加入硫吗啉1，1-二氧化物(2当量)。在室温下搅拌所得溶液16h。此后，反应完成。蒸发溶剂。化合物用EtOAc及水萃取，用盐水洗涤且经无水MgSO4干燥。有机层经过滤并蒸发。不经进一步纯化即分离最终化合物。
1.1.2.环丙烷甲酸(5-溴-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺
Figure BDA0002461318580000493
1.1.2.1.步骤i)：1-(6-溴-吡啶-2-基)-3-乙氧羰基-硫脲
经15min向2-氨基-6-溴吡啶(1)(253.8g，1.467mol)于DCM(2.5L)中冷却至5℃的溶液中逐滴加入异硫氰酸乙氧羰基酯(173.0mL，1.467m0l)。随后使反应混合物温热至室温(20℃)且搅拌16h。在真空中蒸发得到固体，该固体可通过过滤收集、用石油(3×600mL)彻底洗涤且经风干以得到所需产物。硫脲可不经任何纯化按原样用于下一步骤。1H(400MHz，CDCl3)δ12.03(1H，br s)，8.81(1H，d)，8.15(1H，br s)，7.60(1H，t)，7.32(1H，dd)，4.31(2H，q)，1.35(3H，t)。
1.1.2.2.步骤ii)：5-溴-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-2-基胺
向羟胺盐酸盐(101.8g，1.465mol)于EtOH/MeOH(1∶1，900mL)中的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(145.3mL，0.879mol)，且在室温(20℃)搅拌混合物1h。随后加入1-(6-溴-吡啶-2-基)-3-乙氧羰基-硫脲(2)(89.0g，0.293mol)，且缓慢加热混合物至回流(附注：需要漂白洗涤器以淬灭放出的H2S)。在回流3h之后，使混合物冷却且过滤以收集沉淀固体。通过在真空中蒸发滤液、加入H2O(250mL)及过滤以收集其他产物。合并的固体依次用H2O(250mL)、EtOH/MeOH(1∶1，250mL)及Et2O(250mL)洗涤，随后在真空中干燥以得到呈固体状的***并吡啶衍生物(3)。化合物可不经任何纯化按原样用于下一步骤。1H(400MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.34(2H，m，2×芳族-H)，7.24(1H，dd，J 6.8和1.8Hz，芳族-H)，6.30(2H，br，NH2)；m/z 213/215(1∶1，M+H+，100％)。
1.1.2.3.步骤iii)：环丙烷甲酸(5-溴-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺
向先前步骤中获得的2-氨基-***并吡啶(7.10g，33.3mmol)于无水MeCN(150mL)中于5℃的溶液中加入Et3N(11.6mL，83.3mmol)，随后加入环丙烷碳酰氯(83.3mmol)。随后使反应混合物温热至环境温度且搅拌直至所有起始物质耗尽。必要时，加入另外Et3N(4.64mL，33.3mmol)及环丙烷碳酰氯(33.3mmol)以确保完全反应。在真空中溶剂蒸发之后，用7N甲醇性(methanolic)氨溶液(50mL)处理所得残余物且在环境温度搅拌(1h至16h)以水解任何双酰基化产物。通过在真空中移除挥发物、随后用Et2O(50mL)研磨而分离产物。通过过滤收集固体，用H2O(2×50mL)、丙酮(50mL)及Et20(50mL)洗涤，随后在真空中干燥以得到所需化合物。
].].3.化合物1
Figure BDA0002461318580000511
将4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄基]-硫吗啉-1，1-二氧化物(1.1当量)加入至环丙烷甲酸(5-溴-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺于1，4-二噁烷/水(4∶1)中的溶液中。将K2CO3(2当量)及PdCl2dppf(0.03当量)加入至溶液。随后在油浴中于90℃下在N2下加热所得混合物16h。加入水且溶液用乙酸乙酯萃取。有机层经无水MgSO4干燥且在真空中蒸发。
在通过急骤色谱法纯化之后获得最终化合物。
或者，在反应完成之后，加入钯清除剂，诸如1，2-双(二苯膦基)乙烷，使反应混合物冷却且进行过滤。滤饼在适合的溶剂(例如丙酮)中再制浆，固体通过过滤分离、用更多丙酮洗涤且经干燥。使所得固体再悬浮于水中，加入HCl水溶液，且于室温下搅拌之后，在硅藻土(Celpure P300)上过滤所得溶液。随后向滤液中加入NaOH水溶液，且于室温下搅拌所得悬浮液，通过过滤分离固体，用水洗涤且通过抽吸干燥。最后，滤饼在THF/H2O的混合物中再溶解，用钯清除剂(例如SMOPEX234)在50℃下处理，悬浮液经过滤，有机溶剂通过蒸发移除，且所得浆料用水及甲醇洗涤、经干燥及筛分以获得呈游离碱形式的所需化合物。
1.2.途径2
1.2.1.步骤1：环丙烷甲酸[5-(4-羟基甲基-苯基)-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺
Figure BDA0002461318580000521
将4-(羟基甲基)苯基硼酸(1.1当量)加入至环丙烷甲酸(5-溴-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺于1，4-二噁烷/水(4：1)中的溶液中。将K2CO3(2当量)及PdCl2dppf(0.03当量)加入至溶液。随后在油浴中于90℃下在N2下加热所得混合物16h。加入水且溶液用乙酸乙酯萃取。有机层经无水MgSO4干燥且在真空中蒸发。所得混合物未经进一步纯化即使用。
1.2.2.步骤2：环丙烷甲酸[5-(4-溴甲基-苯基)-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺
Figure BDA0002461318580000522
向环丙烷甲酸[5-(4-羟基甲基-苯基)-[1，2，4]***并[1，5.a]吡啶-2-基]-酰胺(1.0当量)于氯仿中的溶液中缓慢加入三溴化磷(1.0当量)。反应混合物在室温下搅拌20h，用冰及水(20mL)淬灭且用二氯甲烷萃取。有机层经无水MgSO4干燥，经过滤且浓缩至干燥。所得白色残余物在二氯甲烷/***2∶1中研磨以得到所需产物。
步骤3：
Figure BDA0002461318580000531
在N2下将环丙烷甲酸[5-(4-溴甲基-苯基)-[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1当量)及DIPEA(2当量)溶解于DCM/MeOH(5∶1 v∶v)中，且逐滴加入硫吗啉1，1-二氧化物(1.1当量)。在室温下搅拌所得溶液16h。此后，反应完成。蒸发溶剂。将化合物溶解于DCM中，用水洗涤且经无水MgSO4干燥。有机层经过滤及蒸发。使用EtOAc通过柱色谱法分离最终化合物以得到所需产物。
实施例2.化合物1的盐的制备。
2.1.方案1
以10、15及20体积的相对体积份向化合物1的样品(大约5mg)加入溶剂，且在各加入之后，在50℃下于震荡器中搅动样品20min以促进溶解，然后冷却至室温以用于下一次加入溶剂。溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸异丙酯、THF、TBME、丙酮、甲基乙基酮、DCM及MeCN。
在这些条件下，化合物1的近似完全溶解仅在DCM中发生。
在加入20相对体积的溶剂之后，向各样品加入HCl(于THF中的1M溶液)(12μL～1当量)，且进行观测。样品储存在处于热冷循环(50℃/室温，在各温度下4h)中的震荡器中16h。通过真空过滤分离所得固体，在抽吸下干燥且通过XRPD分析。
仅在乙醇、甲醇、THF、丙酮、甲基乙基酮及MeCN中观测到HCl盐形成。
2.2.方案2
化合物1(约20mg)在室温下用400μL(20体积)溶剂(THF，丙酮)处理且用酸水溶液处理(参见下表III)。将实验置放在熟化室中，其在环境温度与50℃之间循环，其中在各条件下各消耗四小时。三天后，通过过滤分离固体且使任何溶液蒸发。分离形成的任何其他固体，或残余油用EtOAc处理且放回熟化室中四天。通过过滤分离任何其他固体。
通过XRPD分析固体。
当进行此方案时，仅在硫酸、pTSA、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、萘-2-磺酸及马来酸中形成盐。
表III.用于方案2的酸
Figure BDA0002461318580000541
2.3.方案3
向化合物1(约25mg)与溶剂(MeOH、THF、丙酮或DCM)(20相对体积)于大约40℃下的悬浮液中加入1.05或2.1当量的酸(HCI、HBr、H2SO4、Ph-SO3H、草酸、马来酸或pTSA.H2O)，且进行目视观测。样品储存在26℃下的震荡器中14h。取得等分试样且固体通过真空过滤分离，将其在抽吸下干燥且通过XRPD分析。混合物随后再储存在26℃下的震荡器中31h。呈现与游离碱不同的结晶XRPD图案的来自那些样品的残余固体通过真空过滤分离且进行其他分析(DSC、NMR、稳定性)。
各样品的其余部分储存在处于热/冷循环(50℃/室温，在各温度下4h)中的震荡器中136h。同样，取得各样品的等分试样且固体通过真空过滤分离，在抽吸下干燥且通过XRPD分析。呈现与游离碱不同的结晶XRPD图案的来自那些样品的残余固体通过真空过滤分离且进行其他分析(DSC、NMR、稳定性)。
使残留在溶液中的样品在环境条件下缓慢蒸发直至溶剂已蒸发，且分离形成的任何固体并通过XRPD分析。
当进行此方案时，仅在HBr、HCl、硫酸、pTSA及马来酸中形成盐。
2.4.方案4
2.4.1.HCl
在50℃下将HCl(于THF中的1M溶液)(655μL，0.65mmol，1.1当量)加入至化合物1(252.6mg，0.59mmol，1当量)及甲醇(5.05mL，20体积)的经搅拌悬浮液中。以1℃/min使混合物冷却至25℃且在25℃下搅拌22h。
通过真空过滤分离固体且在抽吸下干燥。
XRPD分析确认形成稳定非吸湿盐，其含有4％至5％水，具有经测量为1.9mg/mL的水溶解度。
2.4.2.马来酸
在25℃下使化合物1(246.4mg，0.58mmol，1当量)悬浮于含5％水的丙酮(4.95mL，20体积)中，且将样品温热至50℃。在50℃下向经搅拌悬浮液中加入马来酸(于THF中的1M溶液)(1.2mL，1.22mmol，2.1当量)。以1℃/min使混合物冷却至25℃且在25℃下搅拌22h。
通过真空过滤分离固体，且在抽吸下干燥。
XRPD分析确认形成稳定非吸湿盐，其具有经测量为0.4mg/mL的水溶解度。
2.4.3pTSA
在50℃下向化合物1(250.7mg，0.59mmol，1当量)与THF(5mL，20体积)的经搅拌悬浮液中加入pTSA(于EtOH中的1M溶液)(1.3mL，1.3mmol，2.2当量)。以1℃/min使混合物冷却至25℃且在25℃下搅拌22h。
通过真空过滤分离固体且在抽吸下干燥。
XRPD分析确认形成盐，该盐似乎不稳定。
2.5.补充盐分析
自此方案回收的固体也进行纯度、盐当量(IC)、NMR(残余溶剂)、DSC、TGA(溶剂合物)及稳定性评估(在40℃/75％相对湿度下1周)。
2.5.1.pKa测定
数据在附接D-PAS的Sirius GlpKa仪器上收集。测量通过UV在25℃下于水溶液中及通过电位测定法在甲醇水混合物中进行。滴定介质经0.15M KCl(水溶液)进行离子强度调节。在甲醇水混合物中发现的值经由Yasuda-Shedlovsky外推法经校正为0％共溶剂。
使用Refinement Pro软件修正数据。
在此程序之后，获得以下值：1.58±0.01、3.68±0.02及12.02±0.01。
2.5.2.pH测定
pH测量在呈浆料形式的测试材料上进行。通常将1mL去矿物质水加入至约300mg测试材料中，且随后涡旋悬浮液。若可用液体不充分或黏度过高而无法使用pH电极测量pH，则以1mL增量增加水量直至可能进行测量。使用三点校准来校准pH电极。
最后，在开始时(＝在2min之后以允许对pH的相对稳定的测量)记录pH。
2.5.3.溶解度研究
2.5.3.1.方案
化合物的溶解度在不同溶剂中通过在20℃下在旋转震荡器上平衡过量产物至少24h来测定。随后过滤过饱和溶液且使用UV-光谱测定法测定滤液中产物的浓度。
在水中，pH的影响经调节至pH 2、pH 7及pH 9。HCl及NaOH用于调节pH。
2.5.3.2.结果
例如，当进行此方案时，游离碱及对应HCl盐的溶解度测量值在下表IV中报导。出乎意料地，自化合物1变为化合物1.HCl.3H2O并不***地导致改善的溶解度。
表IV.呈游离碱形式的化合物1及对应HCl盐在不同溶剂中的溶解度
Figure BDA0002461318580000571
Figure BDA0002461318580000581
2.5.4.结论
如上文表明，化合物1的溶解度视所用溶剂而定而大为不同，且用每种酸并非不可避免地形成盐，从而说明选择溶剂与酸的令人满意的组合的困难，其对于化合物1为特异性的。
实施例3.多晶现象研究
3.1.化合物1
3.1.1无定形化合物1形成
根据以下程序在DSC仪器中在氮气下加热化合物1(38mg)：1)以10℃/min自30℃加热至250℃；2)保持等温1min；3)以100℃/min自250℃冷却至30℃；且4)保持等温4min。
通过XRPD分析确认所得固体为无定形。
3.1.2.多晶现象研究
无定形化合物经受四十种不同溶剂(甲酸乙酯、TBME、丙酮、乙酸甲酯、甲醇、四氢呋喃、二异丙基醚、乙酸乙酯、乙醇、甲基乙基酮、乙腈、t-BuOH、2-丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸异丙酯、1-丙醇、2-丁醇、硝基甲烷、1，4-二噁烷、乙酸丙酯、2-戊酮、2-甲基-1-丙醇、甲苯、乙酸异丁酯、甲基异丁基酮、1-丁醇、2-甲氧基乙醇、乙酸丁酯、甲基丁基酮、3-甲基-1-丁醇、2-乙氧基乙醇、1-戊醇、苯甲醚、苄腈、硝基苯、IPA+5％水、EtOH+5％水、MeCN+5％水、THF+5％水及丙酮+5％水)及在环境与50℃之间的热循环，其中在各条件下消耗四小时。五天后，通过过滤收集固体且通过XRPD进行初始分析。
3.1.3.化合物1多晶现象结果
当进行此方案时，所获得的固体通过XRPD进行分析，且在下表V、表VI及表VII中报导以下最稳定模式。
表V.化合物1模式1XRPD图(图1)
Figure BDA0002461318580000591
表VI.化合物1模式3XRPD图(图2)
Figure BDA0002461318580000592
表VII.化合物1模式4XRPD图(图3)
Figure BDA0002461318580000601
3.2.化合物1的HCl盐及其溶剂合物的多晶现象
3.2.1.化合物1的无定形HCl盐形成
将化合物1(25.47mg)与水(70mL，约2750相对体积)混合且在室温下搅拌30min。混合物经0.45mm PVDF膜针筒过滤器过滤且在-78℃浴中冷冻。使用冷冻干燥器除去溶剂以产生无定形化合物1单HCl盐(通过XRPD确认，在149℃下玻璃转化(经调节DSC分析))。
3.2.2.研究方案
将各体积的25种不同溶剂(丙酮、苯甲醚、丁醇、乙酸丁酯、TBME、DMSO、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、MEK、乙酸异丙酯、MeCN、环己烷、DCM、二噁烷、甲醇、硝基甲烷、THF、甲基THF、甲苯、水、10％含水丙酮、10％含水THF及10％甲醇)加入至化合物1的无定形单HCl盐中，这样的体积在125μL(5rel vol)至1mL(40rel vol)范围内，或直至观测到移动悬浮液或近似完全溶解。样品储存在处于热/冷循环(50℃/室温，4h)中的震荡器中23h。
在23h之后，当固体已形成时，取得等分试样且通过真空过滤分离固体，而残余悬浮液保持在处于热/冷循环(50℃/室温，4h)中的震荡器中。来自等分试样的固体在抽吸下干燥30min且通过XRPD分析，随后在真空烘箱中在30℃及5毫巴下进一步干燥34h且通过XRPD再分析。最后，经干燥样品储存在40℃/75％RH下72h且通过XRPD再分析。
在47h之后，当固体已形成于悬浮液中时，取得等分试样且通过真空过滤分离固体，而残余悬浮液保持在处于热/冷循环(50℃/室温，4h)中的震荡器中。来自等分试样的固体储存在环境条件下72h及14d，其中通过XRPD在各时间点进行分析。已在环境条件下储存14d的固体在40℃/75％RH下储存43h且通过XRPD再分析。
在143h之后，当固体已形成时，自储存在处于热/冷循环(50℃/室温，4h)中的震荡器中的残余悬浮液取得等分试样，且固体通过真空过滤分离，在抽吸下干燥2h，随后通过XRPD分析。经分离固体在真空烘箱中于30℃及5毫巴下干燥20h且通过XRPD再分析。干燥样品储存在40℃/75％RH下114h且通过XRPD再分析。
3.2.3.结果
关于此研究，鉴别了两种稳定形式。
3.2.3.1.化合物1.HCl
历经2min的时间段在50℃下向元定形化合物1(3.499g，8.22mmol，1当量)与甲醇(70mL，20相对体积)的经搅拌悬浮液中逐份加入HCl(于二噁烷中的3.6M溶液)(2.5mL，9.05mmol，1.1当量)。以0.1℃/min将混合物冷却至20℃且在20℃下再搅拌10h。以0.5℃/min将混合物冷却至15℃且搅拌30min。所得固体通过真空过滤分离，用甲醇(2×3.5mL，1×7mL)洗涤且在抽吸下干燥以产生化合物1.HCl。
3.2.3.2.化合物1.HCl.3H2O
在40℃下向无定形化合物1(100.37mg，0.24mmol，1当量)与DCM(2mL，20相对体积)的悬浮液中加入HCl(于THF中的1M溶液)(250μL，0.25mmol，1.05当量)。混合物储存在处于热/冷循环(40℃/室温，4h)中的震荡器中70h。固体通过真空过滤分离且在抽吸下干燥以产生化合物1.HCl.3H2O。
3.2.3.3.分析
X-射线衍射图在下表VIII及表IX中公开。
表VIII.化合物1.HCl XRPD图(图4)
Figure BDA0002461318580000621
表IX.化合物1.HCl.3H2O XRPD图(图5)
Figure BDA0002461318580000622
3.2.3.4.化合物1.HCl.3H2O单晶X-射线衍射(图11)
自丙酮∶水(1∶1)重结晶化合物1.HCl.3H2O。结果公开于下表X中。
表X.化合物1.HCl.3H2O的单晶结构
Figure BDA0002461318580000631
修正方法基于对F2的全矩阵最小平方。R[F2＞2σ(F2)]＝0.0377且wR(F2)＝0.0837。拟合良度(S)＝1.109。修正方法使用5649次反射、339个参数及0限制。所有氢位置均使用差值映像识别，且随后将连接至C原子及N原子的那些氢位置置放于经计算位置且使用骑乘模型修正。连接至水氧的及氮的那些氢的位置经自由修正。最终
Figure BDA0002461318580000632
且
Figure BDA0002461318580000633
Figure BDA0002461318580000634
化合物1.HCl.3H2O的晶体结构(图11)显示在晶格中出人意料地包括水分子，其可提供***的进一步稳定。
实施例4.大规模化合物1.HCl.3H2O形成
4.1.方案1
在惰性气氛下向化合物1(44kg，1.0当量)中加入水(15rel vol，1000L)，且在50℃下搅拌混合物。在55℃的最高温度下，历经10min至15min加入3.5当量HCl水溶液(5relvol)。在加入完成之后，在50℃下继续搅拌15min，且随后将反应冷却至15℃且在该温度下搅拌至少12h但不超过24h。
所得固体通过过滤分离，且滤饼用水(2.0rel vol)洗涤，且滤饼在氮气下干燥至少4h以得到所需产物。
4.2.方案2
向惰性气氛下的化合物1(45g，106mmol，1当量)中加入DCM(675mL)及甲醇(225mL)。在搅拌下将所得悬浮液加热至35℃，且加入含三巯基三嗪三钠盐15％的水(22.5g，14mmol，0.13当量)，且搅拌所得溶液5h，其后在0.45μm纸上于氮气压力下过滤溶液。
向滤液中加入水(50mL)，且在35℃下搅拌所得两相混合物15min，在该时间段后，分离相，且使有机层冷却至20℃且用50mL水再洗涤两次。
使有机层冷却至15℃至20℃，随后经30min加入含HCl 10％的甲醇(42.4g，116mmol，1.10当量)，其导致固体沉淀。在20℃下进一步搅拌悬浮液3h，随后通过过滤分离沉淀物，用甲醇(2×50mL)洗涤滤饼以得到所需化合物，在真空下于45℃下干燥该所需化合物3h。随后将滤饼再悬浮于水(220mL)中且在50℃下搅拌6h，且随后冷却至15℃至20℃。通过过滤分离所得固体且滤饼用水(2×30mL)洗涤，且在45℃下干燥3h以得到所需产物。
4.3.方案3
4.3.1.步骤1：化合物1.HCl.MeOH
向悬浮于DCM(1.5L)中的化合物1(100g，235mmol，1当量)中加入MeOH(0.5L)，且将所得溶液加热至35℃。加入含三巯基三嗪三钠85％(8.7g，3mmol，0.13当量)的水(42mL)，且在35℃下搅拌所得混合物至少5h。随后在0.45μm纸过滤器上于氮气压力下过滤溶液。
向所得溶液中加入水(150g)，在35℃下搅拌15min至30min，且分离两相混合物。用水(2×150g)再洗涤有机层两次。
最后，加入HCl于MeOH中的溶液(10％w/w)(141g)，且在20℃下搅拌悬浮液3h，且通过过滤分离所得固体，用MeOH(2×118g)洗涤滤饼，将其在真空下于45℃下干燥3h以得到化合物1.HCl.MeOH，通过XRPD对其进行分析(表XI)。
4.3.2.步骤2：化合物1.HCl.3H2O
向含甲酸(200g，1.6当量)的水(36g，0.4当量)中加入于上文步骤1中获得的化合物1.HCl.MeOH(100g，1当量)。在搅拌下将所得混合物加热至55℃，且溶液经0.45μm过滤筒过滤。加入甲酸85％水溶液(200g)，且在温和搅拌下使混合物冷却至28℃至32℃。
随后加入水(100g)，之后加入化合物1.HCl.3H2O(1g)，其导致化合物1.HCl.1.5HCO2H的沉淀，通过XRPD对该化合物进行分析(表XII)。
在28℃至32℃下搅拌下，以8份100mL、1份200mL及2份500mL逐份加入水(2L)。
随后过滤所得悬浮液，用水洗涤滤饼(2×100mL)且在30℃至35℃下干燥以产生化合物1.HCl.3H2O，通过XRPD及DSC对该化合物进行分析(图5及图7)。
表IX.化合物1.HCl.MeOH XRPD图(图8)
Figure BDA0002461318580000661
表XII.化合物1.HCl.HCOOH XRPD图(图9)
角度(2θ°) 强度(％)
7.1 100
14.4 76.4
14.8 17.1
16.4 25.1
17.4 42.8
18.6 20.6
20.8 13.1
23.4 14.1
24.5 16.1
24.9 13.4
29.0 39.8
实施例5.化合物1.HCl.3H2O稳定性研究
5.1.加速稳定性研究
5.1.1方案
将化合物1.HCl.3H2O的样品储存在如下表XIII中所描述的评估化学稳定性及物理稳定性的条件下：
表XIII.稳定性条件
化学稳定性条件 物理稳定性条件
25℃/60％RH/敞口容器 RT/＜5％RH/敞口容器
40℃/75％RH/敞口容器 RT/56％RH/敞口容器
50℃/密闭容器 RT/75％RH/敞口容器
样品在T0，随后在长达3个月中每月取样，且通过FT-IR、DSC及XRPD分析。
5.2.延伸稳定性研究
5.2.1.方案
将测试化合物的样品储存在如下表XIV中所描述的评估化学稳定性及物理稳定性的条件下：
表XIV.稳定性条件
模型 温度(℃)/RH(％)/容器
冷条件 5℃/_/密闭容器
长期储存 25℃/60％RH/敞口容器
中间条件 30℃/65％RH/敞口容器
加速条件 40℃/75％RH/敞口容器
在T0时，随后在长达12个月中每月，随后在18、24及36个月时取得样品；且随后通过HPLC、Karl-Fisher滴定法、FT-IR、DSC及XRPD分析各等分试样。
5.3.GVS分析化合物1.HCl.3H2O
进行GVS分析以便分析化合物1.HCl.3H2O的稳定性，且其在图6上呈现。经由XPRD在各时间点处追踪材料的演变。
在升高RH下未观测到形式变化。化合物1.HCl.3H2O在高于60℃下或在低于10％RH下加热之后脱水为无水化合物1.HCl。在冷却至环境温度或通过暴露于20％或更大相对湿度之后再水化成为化合物1.HCl.3H2O。
5.3.1.结论
出人意料地，化合物1.HCl.3H2O可经脱水为化合物1.HCl，但在正常条件下转化回更稳定的三水合物形式化合物1.HCl.3H2O。这可能没有被本领域技术人员预测到。
生物实施例实施例6.体外分析
6.1.JAK1抑制分析
重组人类JAK1催化区(氨基酸850-1154；目录号08-144)购自Carna Biosciences。10ng JAK1与12.5μg聚GT底物(Sigma目录号P0275)一起在聚丙烯96孔培养板(Greiner，V型底)中在总体积25μL的含有或不含有5μL测试化合物或媒剂(DMSO，1％最终浓度)的激酶反应缓冲液(15mM Tris-HCl pH 7.5、1mM DTT、0.01％吐温-20、10mM MgCl2、2μM非放射性ATP、0.25μCi 33P-γ-ATP(GE Healthcare，目录号AH9968)最终浓度)中孵育。在30℃下45min后，通过加入25微升/孔的150mM磷酸停止反应。使用细胞收集器(Perkin Elmer)将全部终止的激酶反应转移至经预洗涤(75mM磷酸)的96孔滤板(Perkin Elmer目录号6005177)。培养板用每孔300μL的75mM磷酸溶液洗涤6次且密封培养板的底部。加入40微升/孔Microscint-20，密封培养板的顶部且使用Topcount(Perkin Elmer)进行读数。通过将在溶媒存在下获得的每分钟计数(cpm)减去在阳性对照抑制剂(10μM星形孢菌素)存在下获得的cpm来计算激酶活性。如下确定测试化合物抑制此活性的能力：
抑制百分比＝((在测试化合物存在的情况下对样品测定的cpm-在阳性对照抑制剂情况下对样品测定的cpm)除以(在溶媒存在下测定的cpm-在阳性对照抑制剂情况下对样品测定的cpm))×100。
制备化合物的剂量稀释液系列，使得能够在JAK1分析中测试剂量-反应作用及计算各化合物的IC50。各化合物常规地在20μM的浓度下、随后进行1/3连续稀释(在1％DMSO的最终浓度中的8个点(20 μM-6.67 μM-2.22 μM-740 nM-247 nM-82 nM-27 nM-9 nM))常规地经测试。当化合物系列的效能增加时，制备更多稀释液和/或降低最高浓度(例如，5μM、1μM)。
已测试以下化合物针对JAK1的活性且如使用本文所描述的分析所测定的IC50值在如下的表XV中给出。
表XV.化合物的JAK1 IC50值
化合物编号 JAK1 IC<sub>50</sub>(nM)
1 47.07、55.66、50.1、48.29
6.2.JAK1 Ki测定分析
为测定Ki，将不同量的化合物与酶混合，且随ATP浓度变化追踪酶促反应。Ki通过Km相对于化合物浓度的双重可逆作图(Lineweaver-Burk作图)测定。1ng JAK1(Invitrogen，PV4774)用于该分析。底物为50nM Ulight-JAK-1(Tyr1023)肽(PerkinElmer，TRF0121)。反应在25mM MOPS(pH 6.8，0.01％)、2mM DTT、5mM MgCl2 Brij-35中在ATP及化合物的不同浓度下进行。磷酸化底物使用Eu标记抗磷酸酪氨酸抗体PT66(PerkinElmer，AD0068)测量。读数在envision(Perkin Elmer)上进行，其在320nm处激发且随后在615nm及665nm处发射。
例如，当在此分析中测试化合物1时，测量到39nM的Ki值。
6.3.JAK2抑制分析
重组人类JAK2催化区(氨基酸808-1132；目录号PV4210)购自Invitrogen。0.025mUJAK2与2.5μg聚GT底物(Sigma目录号P0275)一起在聚丙烯96孔培养板(Greiner，V型底)中在总体积25μL的含有或不含有5μL测试化合物或溶媒(DMSO，1％最终浓度)的激酶反应缓冲液(5mM MOPS pH 7.5、9mM MgAc、0.3mM EDTA、0.06％Brij及0.6mM DTT、1μM非放射性ATP、0.25μCi33P-γ-ATP(GE Healthcare，目录号AH9968)最终浓度)中孵育。在30℃下90min后，通过加入25微升/孔的150mM磷酸停止反应。使用细胞收集器(Perkin Elmer)将全部终止的激酶反应转移至经预洗涤(75mM磷酸)的96孔滤板(Perkin Elmer目录号6005177)。培养板用每孔300μL的75mM磷酸溶液洗涤6次且密封培养板的底部。加入40微升/孔Microscint-20，密封培养板的顶部且使用Topcount(Perkin Elmer)进行读数。通过将在溶媒存在下获得的每分钟计数(cpm)减去在阳性对照抑制剂(10μM星形孢菌素)存在下获得的cpm来计算激酶活性。如下确定测试化合物抑制此活性的能力：
抑制百分比＝((在测试化合物存在的情况下对样品测定的cpm-在阳性对照抑制剂情况下对样品测定的cpm)除以(在溶媒存在下测定的cpm-在阳性对照抑制剂情况下对样品测定的cpm))×100。
制备化合物的剂量稀释液系列，使得能够在JAK2分析中测试剂量-反应作用及计算各化合物的IC50。各化合物均在20μM的浓度下、随后进行1/3连续稀释(在1％DMSO的最终浓度中的8个点(20 μM-6.67 μM-2.22 μM-740 nM-247 nM-82 nM-27 nM-9 nM))常规地经测试。当化合物系列的效能增加时，制备更多稀释液和/或降低最高浓度(例如，5μM、1μM)。
已测试以下化合物针对JAK2的活性且如使用本文所描述的分析所测定的IC50值在下表XVI中给出。
表XVI.化合物的JAK2 IC50值
化合物编号 JAK2 IC<sub>50</sub>(nM)
1 31.37、41.16、55.49、167.34
6.4.JAK2 Kd测定分析
JAK2(Invitrogen，PV4210)以5nM的最终浓度使用。结合实验在50mM Hepes pH7.5、0.01％Brij-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中，使用25nM激酶示踪剂236(Invitrogen，PV5592)及2nM Eu-抗-GST(Invitrogen，PV5594)在不同化合物浓度下进行。示踪剂的检测根据制造商程序进行。
例如，当在此分析中测试化合物1时，测量到205nM的Kd值。
6.5.JAK3抑制分析
重组人类JAK3催化区(氨基酸781-1124；目录号PV3855)购自Invitrogen。0.025mUJAK3与2.5μg聚GT底物(Sigma目录号P0275)一起在聚丙烯96孔培养板(Greiner，V型底)中在总体积25μL的合有或不合有5μL测试化合物或溶媒(DMSO，1％最终浓度)的激酶反应缓冲液(25mM Tris pH 7.5、0.5mM EGTA、0.5mM Na3VO4、5mM b-甘油磷酸酯、0.01％TritonX-100、1μM非放射性ATP、0.25μCi 33P-γ-ATP(GE Healthcare，目录号AH9968)最终浓度)中孵育。在30℃下105min后，通过加入25微升/孔的150mM磷酸停止反应。使用细胞收集器(Perkin Elmer)将全部终止的激酶反应转移至经预洗涤(75mM磷酸)的96孔滤板(PerkinElmer目录号6005177)。培养板用每孔300μL的75mM磷酸溶液洗涤6次且密封培养板的底部。加入40微升/孔Microscint-20，密封培养板的顶部且使用Topcount(Perkin Elmer)进行读数。通过将在溶媒存在下获得的每分钟计数(cpm)减去在阳性对照抑制剂(10μM星形孢菌素)存在下获得的cpm来计算激酶活性。如下确定测试化合物抑制此活性的能力：
抑制百分比＝((在测试化合物存在的情况下对样品测定的cpm-在阳性对照抑制剂情况下对样品测定的cpm)除以(在溶媒存在下测定的cpm-在阳性对照抑制剂情况下对样品测定的cpm))×100。
制备化合物的剂量稀释液系列，使得能够在JAK3分析中测试剂量-反应作用及计算各化合物的IC50。各化合物均在20μM的浓度下、随后进行1/3连续稀释(在1％DMSO的最终浓度中的8个点(20 μM-6.67 μM-2.22 μM-740 nM-247 nM-82 nM-27 nM-9nM))常规地经测试。当化合物系列的效能增加时，制备更多稀释液和/或降低最高浓度(例如，5μM、1μM)。
已测试以下化合物针对JAK3的活性且如使用本文所描述的分析所测定的IC50值在下表XVII中给出。
表XVII.化合物的JAK3 IC50值
化合物编号 JAK3 IC<sub>50</sub>(nM)
1 149.35、187.3、189.3、194.7
6.6.JAK3 Ki测定分析
为测定Ki，将不同量的化合物与酶混合，且随ATP浓度变化追踪酶促反应。Ki通过Km相对于化合物浓度的双重可逆作图(Lineweaver-Burk作图)测定。JAK3(CarnaBiosciences，09CBS-0625B)以10ng/mL的最终浓度使用。底物为聚(Glu，Tyr)钠盐(4∶1)、MW20 000-50 000(Sigma，P0275)。反应在25mM Tris pH 7.5、0.01％Triton X-100、0.5mMEGTA、2.5mM DTT、0.5mM Na3VO4、5mM b-甘油磷酸酯、10mM MgCl2中在ATP及化合物的不同浓度下进行，且通过加入150mM磷酸停止。通过将样品加载至滤板(使用收集器，PerkinElmer)上及后续洗涤测量并入底物聚GT中的磷酸酯。在聚GT中的并入的33P在向滤板(Perkin Elmer)加入闪烁液体之后在Topcount闪烁计数器中测量。
例如，当在此分析中测试化合物1时，测量到353nM的Ki值。
6.7.TYK2抑制分析
重组人类TYK2催化区(氨基酸871-1187；目录号08-147)购自Carna biosciences。5ng TYK2与12.5μg聚GT底物(Sigma目录号P0275)一起在聚丙烯96孔培养板(Greiner，V型底)中在总体积25μL的含有或不含有5μL测试化合物或溶媒(DMSO，1％最终浓度)的激酶反应缓冲液(25mM Hepes pH 7.5、100mM NaCl、0.2mM Na3VO4、0.1％NP-40、0.1μM非放射性ATP、0.125μCi 33P-γ-ATP(GE Healthcare，目录号AH9968)最终浓度)中孵育。在30℃下90min后，通过加入25微升/孔的150mM磷酸停止反应。使用细胞收集器(Perkin Elmer)将全部终止的激酶反应转移至经预洗涤(75mM磷酸)的96孔滤板(Perkin Elmer目录号6005177)。培养板用每孔300μL的75mM磷酸溶液洗涤6次且密封培养板的底部。加入40微升/孔Microscint-20，密封培养板的顶部且使用Topcount(Perkin Elmer)进行读数。通过将在溶媒存在下获得的每分钟计数(cpm)减去在阳性对照抑制剂(10μM星形孢菌素)存在下获得的cpm来计算激酶活性。如下确定测试化合物抑制此活性的能力：
抑制百分比＝((在测试化合物存在的情况下对样品测定的cpm-在阳性对照抑制剂情况下对样品测定的cpm)除以(在溶媒存在下测定的cpm-在阳性对照抑制剂情况下对样品测定的cpm))×100。
制备化合物的剂量稀释液系列，使得能够在TYK2分析中测试剂量-反应作用及计算各化合物的IC50。各化合物均在20μM的浓度下、随后进行1/3连续稀释(在1％DMSO的最终浓度中的8个点(20 μM-6.67 μM-2.22 μM-740 nM-247 nM-82 nM-27 nM-9 nM))常规地经测试。当化合物系列的效能增加时，制备更多稀释液和/或降低最高浓度(例如，5μM、1μM)。
已测试以下化合物针对TYK2的活性，且如使用本文所描述的分析所测定的IC50值在下表XVIII中给出。
表XVIII.化合物的TYK2 IC50值
化合物编号 TYK2 IC<sub>50</sub>(nM)
1 72.7、73.75、79.07、86.77
6.8.TYK2 Kd测定分析
TYK2(Carna Biosciences，09CBS-0983D)以5nM的最终浓度使用。结合实验在50mMHepes pH 7.5、0.01％Brij-35、10mM MgCI2、1mM EGTA中，使用50nM激酶示踪剂236(Invitrogen，PV5592)及2nM Eu-抗-GST(Invitrogen，PV5594)在不同化合物浓度下进行。示踪剂的检测根据制造商的程序进行。
例如，当在此分析中测试化合物1时，测量到376nM的Kd值。
实施例7.细胞分析
7.1.JAK-STAT信号传导分析
海拉(HeLa)细胞维持在含有10％热灭活胎牛血清、100U/mL青霉素及100μg/mL链霉素的Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium，DMEM)中。海拉细胞在70％汇合下使用以用于转染。在87μL细胞培养基中的20，000个细胞用40ngpSTAT1(2)-荧光素酶报导子(Panomics)、8ng LacZ报导子作为内部对照报导子及52ngpBSK使用每孔0.32μL Jet-PEI(P0lyplus)作为转染试剂以96孔培养板格式短暂转染。在37℃10％CO2下隔夜孵育之后，移除转染培养基。加入75μL DMEM+1.5％热灭活胎牛血清。持续60min加入6.7倍浓度的15μL化合物，且随后加入在33ng/mL最终浓度下的10μL人类OSM(Peprotech)。
自20μM开始一式两份，随后进行1/3连续稀释(总计8个剂量(20μM-6.6μM-2.2μM-740nM-250nM-82nM-27nM-9nM))测试所有化合物，最终浓度为0.2％DMSO。
在37℃，10％CO2下隔夜孵育之后，将细胞裂解在100微升裂解缓冲液/孔中(PBS、0.9mM CaCl2、0.5mM MgCl2、5％海藻糖、0.025％Tergitol NP9、0.15％BSA)。
通过持续20min加入180μL β-Gal溶液(30μL ONPG 4mg/mL+150μL β-半乳糖苷酶缓冲剂(0.06M Na2HPO4、0.04M NaH2PO4、1mM MgCl2))使用40μL细胞裂解物读取β-半乳糖苷酶活性。通过加入50μL Na2CO3 1M停止反应。在405nm处读取吸亮度。
使用40μL细胞裂解物加40μL
Figure BDA0002461318580000751
(如由制造商(Perkin Elmer)所描述)在Envision(Perkin Elmer)上测量荧光素酶活性。
使用10μM全JAK抑制剂作为阳性对照(100％抑制)。使用0.5％DMSO(0％抑制)作为阴性对照。阳性及阴性对照用于计算z′及“抑制百分比”(PIN)值。
抑制百分比＝((在溶媒存在下测定的荧光-在测试化合物存在的情况下对样品测定的荧光)除以(在溶媒存在下测定的荧光-在无触发剂的情况下对样品测定的荧光))×100。
针对剂量-反应中测试的化合物绘制PIN值，推导出EC50值且将其公开于下表XIX中。
表XIX.JAK-STAT EC50值
化合物编号 EC<sub>50</sub>(nM)
1 922.5、625.6、987.7、1767
7.2.OSM/IL-1β信号传导分析
显示OSM及IL-1β协同上调人类软骨肉瘤细胞株SW1353中的MMP13水平。细胞以15，000个细胞/孔接种于96孔培养板中含有10％(v/v)FBS及1％青霉素/链霉素(InVitrogen)的在37℃5％CO2下孵育的120μL体积DMEM(Invitrogen)中。细胞用15μL化合物在含有2％DMSO的M199培养基中预孵育，然后用15μL OSM及IL-1β触发1小时以达到25ng/mL OSM及1ng/mL IL-1β，且MMP13水平在触发之后48h在改良性培养基中测量。使用抗体捕捉活性分析测量MMP13活性。为此目的，在4℃下持续24小时用35μL 1.5μg/mL抗人类MMP13抗体(R&DSystems，MAB511)溶液涂布384孔培养板(NUNC，460518，MaxiSorb black)。在用PBS+0.05％吐温洗涤孔2次之后，在4℃下在PBS中用100μL 5％脱脂乳粉(Santa Cruz，sc-2325，Blotto)阻断残余结合位点24小时。随后，用PBS+0.05％吐温洗涤孔两次，且加入在100倍稀释阻断缓冲液中含有MMP13的培养物上清液的35μL 1/10稀释液，且在室温下孵育4小时。随后，用PBS+0.05％吐温洗涤孔两次，随后通过加入35μL 1.5mM 4-氨基苯乙酸汞(APMA)(Sigma，A9563)溶液且在37℃下孵育1小时进行MMP13活化。再次用PBS+0.05％吐温洗涤孔，且加入35μL MMP13底物(Biomol，P-126，OmniMMP荧光底物)。在37℃下孵育24小时之后，在Perkin Elmer Wallac EnVision 2102多标记读取器(激发波长：320nm，发射波长：405nm)中测量经转化底物的荧光。
抑制百分比＝((在溶媒存在下测定的荧光-在测试化合物存在的情况下对样品测定的荧光)除以(在溶媒存在下测定的荧光-在无触发剂的情况下对样品测定的荧光))×100。
例如，当在此分析中测试化合物1时，测量到2242.5(±1098.5)nM的EC50值。
7.3.PBL增殖分析
用IL-2刺激人类外周血液淋巴细胞(PBL)，且使用BrdU结合分析测量增殖。PBL首先用PHA刺激72小时以诱发IL-2受体，随后对其禁食24小时以阻止细胞增殖，随后再进行IL-2刺激72小时(包括24小时BrdU标记)。在IL-2加入之前用测试化合物预孵育细胞1h。细胞在含有10％(v/v)FBS的RPMI 1640中培养。
实施例8.体内分析
8.1.PK/PD研究
8.1.1.狗生物利用度研究
8.1.1.1.实验设置
本实验的目标为比较在以配制为两种不同规格(25mg和100mg)胶囊形式的化合物1或化合物1.HCl.3H2O形式单次口服施用之后，健康雄性比格犬(每组3只狗)的PK。
狗在给药之前不为空腹，且可自由地喝水。在治疗的每一天，在T0血液取样之后、治疗之前8min至17min提供一半食品定量，且在刚刚给药之后或在阶段2治疗后1h给予第二半定量。在治疗之间确保3天清除期。
以胶囊形式(4×25mg，或1×100mg胶囊)施用化合物1或化合物1.HCl.3H2O直至10mg/kg的目标剂量。胶囊组成在下表XX中描述。
表XX.25mg及100mg胶囊组成
组分 25mg胶囊 100mg胶囊
化合物1 25.325mg 101.3mg
Acdisol 4mg 4mg
Aerosil 1mg 1mg
微晶纤维素 243.1mg 71mg
硬脂酸镁 1mg 1mg
胶囊用水(5mL至10mL)口服施用以提供良好食道传输。各动物每天至少检查一次。
在T0时(在施用食品之前)且随后在治疗后1h、2h、4h、6h、8h、10h及24h自颈静脉将血液收集至锂肝素化管中。
随后通过离心(在4℃下离心2500g 10min)自血液获得血浆，且将其储存在-20℃下直至分析。
8.1.1.2.血浆分析
如需要用对照狗血浆稀释血浆的代表性等分试样以确保存在的浓度在校准曲线范围内，且通过蛋白质沉淀提取，其中以2体积含有经酸化(用0.1％甲酸)乙腈的氘化化合物1作为内标(在150ng/mL下)。
在4℃下涡旋混合及离心之后，用0.5体积HPLC级水在midi-ePPendorf 96孔培养板中稀释上清液。密封培养板且震荡以确保样品均匀性，然后分析。使用Waters TQS质谱仪通过LC-MS/MS针对一系列矩阵匹配校准及质量控制标准对化合物1分析样品。
对于化合物1，Waters TQS方法具有1.00ng/mL(未经稀释样品的定量下限)至最大限度地4000ng/mL的标准曲线范围。
药物动力学分析使用WinNonlinTM软件版本5.3，使用来自个别动物的浓度进行。应用非隔室分析测定PK参数(Cmax、Tmax、AUC0-最后、t1/2等)。
将在检测界限以下的浓度设定为零以用于叙述统计学及PK参数计算。
给各狗施用的化合物1的实际剂量用于PK参数(Cmax及AUC)的剂量标准化。结果在下表XXI及图10中呈现。
表XXI.狗生物利用度研究结果
Figure BDA0002461318580000781
化合物1(呈游离碱形式)口服服用，因此穿过含有HCl的酸性胃路径，其中应形成化合物1.HCl。因此本领域技术人员将预期两种施用形式之间无差别。
然而，如图10上所说明，平均而言及在2种胶囊规格下，化合物1.HCl.3H2O更快吸收，且较化合物1显示提高的体内暴露，其可导致较低的给药方案，并从而改善患者依从性，且潜在地降低毒性或药物-药物相互作用问题。
最终批注
本领域技术人员应了解，前述描述本质上为示例性及说明性的，且意欲说明本发明及其优选实施方案。经由常规实验，技术人员将了解可作出明显修改及变化而不背离本发明的精神。在随附权利要求的范围内的所有此类修改均意欲包括于其中。因此，本发明意欲并非由上述描述定义，而由以下权利要求及其等价物定义。
本说明书中所引用的所有公开(包括但不限于专利及专利申请)均以引用的方式并入本文中作为参考，就像各个别公开特定地且个别地指出就像充分阐述一样以引用的方式并入本文中作为参考。
应理解，诸如各种化合物的分化细胞穿透能力的因素可造成体外生物化学分析及细胞分析中化合物活性之间的差异。
如在本申请中给出且阐述的本发明的盐的至少一些化学名称可通过使用市售化学命名软件程序以自动化为基础产生，且其尚未独立地经验证。执行此功能的代表性程序包括Open Eye Software，Inc.出售的Lexichem命名工具，及MDL，Inc.出售的Autonom软件工具。在所指示化学名称与所描述结构存在差异的情形中，以所描述结构为准。
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Claims (11)

1.根据式(I)化合物的药学上可接受的盐，
Figure FDA0002461318570000011
其中所述的盐为1∶1游离碱/马来酸盐。
2.根据权利要求1的药学上可接受的盐，其中所述盐为晶体形式。
3.根据权利要求1的药学上可接受的盐，其中所述的盐在XRPD光谱上呈现峰。
4.根据权利要求1至3中任一项的药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病。
5.根据权利要求4的用途，其中根据权利要求1至3中任一项的药学上可接受的盐与另一治疗剂组合施用。
6.根据权利要求4的用途，其中所述的另一治疗剂为用于预防和/或治疗炎性病症、自体免疫疾病、增殖性疾病、过敏症、移植排斥、涉及软骨稳态的退化和/或破坏的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素的分泌过多相关的疾病的药物。
7.权利要求1的药学可接受的盐的制备方法，其包含：使根据式I的化合物与马来酸在惰性溶剂中化合；和自所述的溶剂沉淀所述的盐。
8.权利要求1、2或3的药学可接受的盐的制备方法，其包含：将式I化合物与马来酸在适合的溶剂中化合以便达到完全溶解；蒸发溶剂以便达到过饱和；并结晶所述的盐。
9.根据权利要求7或8的方法，其中所述的盐通过以式I化合物：酸的5∶1与1∶5之间的摩尔比混合式I化合物与酸来获得。
10.根据权利要求7-9的任一项的方法，其中所述的溶剂选自乙腈、二噁烷、THF、丙酮、DCM及MeOH。
11.根据权利要求1、2或3的药学可接受的盐，其通过下列步骤获得：
i)在25℃下使1当量的式I化合物悬浮于20体积的含5％水的丙酮中，
ii)将步骤i)的混悬液温热至50℃，
iii)在50℃下向经搅拌的在先前步骤ii)中获得的悬浮液中加入2.1当量的马来酸(于THF中的1M溶液)，
iv)以1℃/min使步骤iii)的混合物冷却至25℃且在25℃下搅拌22h，
v)通过过滤分离在先前步骤iv)中获得的固体，
在抽吸下干燥在先前步骤v)中获得的固体。
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