CN111491628A - 用于治疗神经肌肉病症的苯氧酸 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适合用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症包括逆转药物诱导的神经肌肉阻滞的化合物。如本文所定义的化合物优选抑制ClC‑1离子通道。

Description

用于治疗神经肌肉病症的苯氧酸
技术领域
本发明涉及化合物及其用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症(包括逆转药物诱导的神经肌肉阻滞)的用途。如本文所定义的化合物优选抑制ClC-1离子通道。本发明进一步涉及通过向有需要的人施用所述组合物来治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的方法。
发明背景
步行、呼吸和眼球运动是由骨骼肌的收缩活动所驱动的基本日常生理活动的实例。骨骼肌本质上处于静止状态，并且收缩活动仅在响应来自中枢神经***(CNS)的命令时发生。这种神经元命令采取动作电位的形式，分几个步骤从大脑传递至肌纤维。神经肌肉接头(NMJ)是肌纤维上的高度特化的膜区域，在此运动神经元与肌纤维紧密接触，并且在NMJ处，神经元动作电位通过突触传递以一对一的方式传递到肌肉动作电位。
神经肌肉传递是指在NMJ处细胞事件的序列，由此下运动神经元中的动作电位被传递到肌纤维中相应的动作电位(Wood SJ,Slater CR.Safety factor at theneuromuscular junction.Prog.Neurobiol.2001,64,393-429)。当神经元动作电位到达突触前末梢时，其触发Ca2+通过电压门控P/Q型Ca2+通道流入神经末梢膜。这种流入导致神经末梢中胞质Ca2+升高，触发乙酰胆碱(ACh)的胞吐作用。释放的ACh接下来跨过突触间隙扩散以激活突触后肌纤维膜中的烟碱型ACh受体。一旦激活，ACh受体将兴奋性Na+电流传送到肌纤维，这导致NMJ处肌纤维的局部去极化(称为终板电位(EPP))。如果EPP足够大，则肌纤维中的电压门控Na+通道将被激活，并且肌纤维中的动作电位将随之发生。然后这个动作电位从NMJ传播到整个肌纤维，并触发Ca2+从肌浆内质网释放。释放的Ca2+激活肌纤维内的收缩蛋白，从而导致纤维收缩。
神经肌肉传递失败可能起因于突触前功能障碍(Lambert Eaton综合征(TitulaerMJ,Lang B,Verschuuren JJ.Lambert-Eaton myasthenic syndrome:from clinicalcharacteristics to therapeutic strategies.Lancet Neurol.2011,10,1098-107))、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)(Killian JM,Wilfong AA,BurnettL,Appel SH,Boland D.Decremental motor responses to repetitive nervestimulation in ALS.Muscle Nerve,1994,17,747-754)、脊髓性肌萎缩症(spinalmuscular atrophy)(Wadman RI,Vrancken AF,van den Berg LH,van der PolWL.Dysfunction of the neuromuscular junction in spinal muscular atrophy types2and 3.Neurology,2012,79,2050-2055)以及由如在重症肌无力(myasthenia gravis)中发生的突触后功能障碍导致(Le Panse R,Berrih-Aknin S.Autoimmune myastheniagravis:autoantibody mechanisms and new developments on immune regulation.CurrOpin Neurol.,2013,26,569-576)。不能激发和/或传播肌肉中的动作电位也可能是由于肌肉兴奋性降低引起的，如在危重病性肌病(critical illness myopathy，CIM)中(Latronico,N.,Bolton,C.F.Critical illness polyneuropathy and myopathy:a majorcause of muscle weakness and paralysis.Lancet Neurol.2011,10,931-941)。在Lambert Eaton综合征中，针对突触前P/Q型Ca2+通道的自身免疫攻击导致在突触前动作电位期间流入到神经末梢中的Ca2+显著减少，并且因此导致释放到突触间隙的ACh减少。在重症肌无力中，最常见的发现是在突触后膜上对肌纤维膜中的烟碱型ACh受体或musk受体的自身免疫攻击3。先天形式的肌无力也是已知的5。对于神经肌肉传递失败的病症(LambertEaton综合征、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症和重症肌无力)而言常见的是由ACh受体激活产生的电流显著减少，因此使EPP不足以触发肌纤维动作电位。
神经肌肉阻滞剂也通过拮抗ACh受体来降低EPP。在肌肉兴奋性降低的CIM中，EPP可能具有正常的幅度，但是它们仍然不足以触发肌纤维动作电位，这是因为动作电位激发的膜电位阈值由于肌纤维中的电压门控Na+通道的功能丧失而变得更加去极化。
虽然ACh释放(Lambert Eaton、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症)、ACh受体功能(重症肌无力、神经肌肉阻滞)和电压门控Na+通道的功能(CIM)是NMJ处突触传递中的必要组成部分，但是EPP的幅度也受到肌纤维的NMJ区域中流动的抑制性电流的影响。这些电流倾向于超过通过ACh受体的兴奋性电流，并且预期它们由此倾向于降低EPP幅度。在肌纤维中携带这种抑制性膜电流的最重要的离子通道是肌肉特异性ClC-1Cl-离子通道(Kwieciński H,Lehmann-Horn F,Rüdel R.Membrane currents in human intercostalmuscle at varied extracellular potassium.Muscle Nerve.1984,7,465-469；Kwieciński H,Lehmann-Horn F,Rüdel R.Drug-induced myotonia in human intercostalmuscle.Muscle Nerve.1988,11,576-581；Pedersen,T.H.,F.de Paoli,和O.B.Nielsen.Increased excitability of acidified skeletal muscle:role ofchloride conductance.J.Gen.Physiol.,2005,125,237-246)。
ACh酯酶(AChE)抑制剂传统上用于治疗重症肌无力。这种治疗导致大多数患者有所改善，但与副作用相关，其中一些是严重的(Mehndiratta MM,Pandey S,KuntzerT.Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis.CochraneDatabase Syst Rev.2014,Oct 13；10)。由于ACh是自主神经***中的一种输入神经递质，延缓它的分解可导致胃部不适、腹泻、流涎和肌肉抽筋(muscle cramping)。过量给药是一个严重的问题，因为它会导致肌肉瘫痪(muscle paralysis)和呼吸衰竭(respiratoryfailure)，这种情况通常被称为胆碱能危象。尽管AChE抑制剂存在严重的副作用，但是这些药物仍是当今针对许多涉及神经肌肉损伤的病症的治疗选择。在吡啶斯的明(一种拟副交感神经药和可逆ACHE抑制剂)不足以治疗的患者中，使用皮质类固醇治疗(***)和免疫抑制治疗(硫唑嘌呤)。血浆置换可用于获得快速但短暂的改善。
不幸的是，尽管有研究在确定新的治疗(Gilhus,N.E.New England Journal ofMedicine,2016,375,2570-2581)，所有目前使用的用于治疗重症肌无力的药物方案都与有害的长期后果相关(Howard,J.F.Jr.Adverse drug effects on neuromusculartransmission.Semin Neurol.1990,10,89-102)。
ClC-1离子通道(Pedersen,T.H.,Riisager,A.,Vincenzo de Paoli,F.,Chen,T-Y,Nielsen,O.B.Role of physiological ClC-1Cl-ion channel regulation for theexcitability and function of working skeletal muscle.J.Gen.Physiol.2016,147,291-308)成为潜在药物的靶点，尽管其潜力大部分还未被认识到。
已有关于ClC-1离子通道各种配体的出版物，例如可参见：Liantonio,A.,Accardi,A.,Carbonara,G.,Fracchiolla,G.,Loiodice,F.,Tortorella P,Traverso S,Guida P,Pierno S,De Luca A,Camerino DC,Pusch M.Molecular requisites for drugbinding to muscle CLC-1and renal CLC-K channel revealed by the use ofphenoxy-alkyl derivatives of 2-(p-chlorophenoxy)propionicacid.Mol.Pharmacol.,2002,62,265-271；以及Liantonio,A.et al.,Structuralrequisites of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid analogues for activity onnative rat skeletal muscle chloride conductance and on heterologouslyexpressed CLC-1.Br.J.Phamacol.,2003,129,1255-1264。
在文章Liantonio,A.,Pusch,M.,Picollo,A.,Guida,P.,De Luca,A.,Pierno,S.,Fracchiolla,G.,Loiodice,F.,Tortorella,P.,Conte-Camerino,D.Investigations ofpharmacologic properties of the renal CLC-K1 chloride channel co-expressedwith barttin by the use of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid derivatives andother structurally unrelated chloride hannels blockers.Journal of theAmerican Society of Nephrology,2004,15,13-20中，公开了CLC-K1氯离子通道的配体。
在文章Bettoni,G.,Ferorelli,S.,Loiodice,F.,Tangari,N.,Tortorella,V.,Gasparrini,F.,Misiti,D.,Villani,C.Chiralα-substitutedα-aryloxyacetic acids:synthesis,absolute configuration,chemical resolution,and direct separation byHPLC.Chirality,1992,4,193-203中，研究了一些进一步取代的苯氧基乙酸。
在出版物Pusch,M.,Liantonio,A.,Bertorello,L.,Accardi,A.,De Luca,A.,Pierno,S.,Tortorella,V.,Conte-Camerino,D.Pharmacological characterization ofchloride channels belonging to the ClC family by the use of chiral clofibricacid derivatives.Molecular Pharmacology,2000,58,498-507中，作者公开了2-(对氯苯氧基)丙酸的对映异构体对CLC-1和CLC-2离子通道的作用。
在文章Ferorelli,S.,Loiodice,F.,Tortorella,V.,Conte-Camerino,D.,DeLuca,A.M.Carboxylic acids and skeletal muscle chloride channel conductance:effects on the biological activity induced by the introduction of methylgroups on the aromatic ring of chiralα-(4-chloro-phenoxy)alkanoic acids,Farmaco,2001,56,239-246中，测试了对(4-氯苯氧基)烷酸的衍生物的骨骼肌氯化物电导。
在出版物Conte-Camerino,D.,Mambrini,M.,DeLuca,A.,Tricarico,D.,Bryant,S.H.,Tortorella,V.,Bettoni,G.Enantiomers of clofibric acid analogs haveopposite actions on rat skeletal muscle chloride channels,Pfluegers Archiv.,1988,413,105-107；以及Feller,D.R.,Kamanna,V.S.,Newman,H.A.I.,Romstedt,K.J.,Witiak,D.T.,Bettoni,G.,Bryant,S.H.,Conte-Camerino,D.,Loiodice,F.,Tortorella,V.Dissociation of hypolipidemic and antiplatelet actions from adversemyotonic effects of clofibric acid related enantiomers.Journal of MedicinalChemistry,1987,30,1265-1267中，研究了氯贝酸(clofibric acid)的对映异构体。
Edoardo Aromataris在其PhD论文“Pharmacology of the ClC-1ChlorideChannel”中，研究了4-氯苯氧基异丁酸衍生物，参见：https://digital.library.adelaide.edu.au/dspace/bitstream/2440/58973/8/02whole.pdf。
在WO 2005/105727中，Sandham等人报道了一系列取代的苯氧基乙酸，包括2-(4-氯-2-环庚基苯氧基)乙酸，作为CRTh2受体拮抗剂用于治疗炎性或过敏性状况。
在WO 2006/037982中，Bonnert等人描述了一组取代的苯氧基乙酸用于治疗呼吸***病症。
在US 2006/0211765中，Pairaudeau等人报道了另一系列取代的联苯氧基乙酸用于治疗呼吸***病症。
在WO 2016/202341中，Pedersen等人报道了一系列苯氧基丙酸和相关化合物，它们似乎可以阻断ClC-1离子通道，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症。但是，它们的结构特征不同于本发明的结构特征。
发明概述
本发明包括一系列新的化合物，这些化合物通过抑制ClC-1通道而减轻神经肌肉接头的病症。
已经发现，一组抑制ClC-1离子通道的新化合物能够恢复神经肌肉传递，如通过在本文所述的生物学模型中研究该组化合物所产生的数据证明的。因此，这些化合物构成了一组新的潜在药物，其可用于治疗或改善由疾病或神经肌肉阻滞剂引起的神经肌肉接头病症的肌肉无力和肌肉疲劳。
因此，本发明涉及发现了新的ClC-1离子通道抑制剂，其具有治疗一系列病况，例如逆转阻断、ALS和肌无力病况的应用，其中神经***的肌肉激活受到损害，并且虚弱和疲劳的症状是突出的。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0002538969900000061
其中：
-R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
-R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；
-R4选自：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；C2-5烯基；C2-5炔基；C3-6环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；苯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；以及苄基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；
-R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-O-C1-3烷基和-CH2-S-C1-3烷基；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0、1、2或3的整数，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0002538969900000071
其中：
-R1选自：F、Cl、Br和I；
-R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C5环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；
-R4选自：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代的C1-5烷基；C2-5烯基；C2-5炔基；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代的C3-6环烷基；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的苯基；以及任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的苄基；
-R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-O-C1-3烷基和-CH2-S-C1-3烷基；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；和
-n是0、1、2或3的整数；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，条件是当R2为C(＝O)-CH3，R1为Br且R5为H或Me时，R4不是Me或CH2CHMe2；以及条件是当R2为CHMe2，R1为Br且R5为H或Me时，R4不是Me。
在又一方面，本发明涉及包含本文所述的化合物的组合物。
附图说明
图1：图A显示了当***单根骨骼肌纤维中进行Gm测定时，三个微电极(V1、V2和V3)的定位示意图。请注意，该图仅显示穿刺的纤维，尽管它是包含许多此类纤维的完整肌肉的一部分。所有电极记录该纤维的膜电位，两个***电极用于注入电流(-30nA，50ms)。以已知的电极间距离(X1、X2和X3)***电极。***后，电流首先经由V1电极通过，然后经由V3电极通过。产生的膜电压偏转由其他电极测量。测量膜电位的稳态偏转，并将其除以注入电流的大小(-30nA)，以获得转移电阻。接下来将这些相对于电极间距离作图，并拟合到指数函数(图B)，使用线性索理论由此计算出Gm。在暴露于增加浓度的化合物A-19的过程中，对肌肉中的几根肌纤维重复A图和B图所述的方法，其中在每种浓度下采用大约10根纤维。在图C中将每种浓度下的平均Gm绘制为化合物浓度的函数，并拟合到4参数S形函数中，由此获得化合物的EC50值(虚线)。
图2：图A显示暴露于化合物A-19前后的代表性力痕迹。来自被刺激以收缩的代表性肌肉的力痕迹：1)加入神经肌肉阻滞剂之前的对照条件下；2)与筒箭毒碱一起孵育90分钟后对刺激的力响应。在此，肌肉表现出严重的神经肌肉传递障碍；和3)加入50μM化合物A-19后，肌肉的力响应。图B显示了3块肌肉相对于其初始力的平均力(AUC)。图A(1、2、3)中显示的痕迹分别对应于图B中的虚线。因此，由于在筒箭毒碱中孵育90分钟，力损失，而在添加化合物A-19时，力随后恢复。
图3：图A示出了用于在表达人ClC-1通道的CHO细胞的全细胞膜片中引发电流的电压方案。图B显示了来自表达人ClC-1通道的膜片CHO细胞的代表性全细胞电流痕迹。通过应用图A中所示的电压方案引发电流。
图4：图A显示了在表达ClC-1的CHO细胞中在施用100μM ClC-1抑制剂9-蒽羧酸(9-AC，Sigma A89405)之前(圆圈)和之后(方块)的恒定电流密度的代表性I/V图。图B显示了在施用100μM 9-AC之前(圆圈)和之后(方块)，与图A所示相同的表达ClC-1的CHO细胞的瞬时尾电流密度的I/V图。
图5：图5显示了在施用100μM 9-AC之前(圆圈)和之后(方块)，表达ClC-1的CHO细胞膜片的标准化瞬时尾电流的代表性图。将每个电压阶跃时的瞬时尾电流相对于(+)120mV电压阶跃后获得的最大尾电流标准化，并拟合到Boltzmann函数以测定半激活电位V1/2。
发明详述
定义
术语“C1-3烷基”、“C1-5烷基”和“C2-6烷基”分别是指具有1-3个、1-5个或2-6个碳原子的支链或直链烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基和己-3-基。
术语“C1-5烯基”和“C2-6烯基”分别是指具有1至5个或2至6个碳原子并且其中两个通过双键连接的支链或直链烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基和己烯基。
术语“C1-5炔基”和“C2-6炔基”分别是指具有1至5个或2至6个碳原子并且其中两个通过三键连接的支链或直链炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“-C(＝O)-”是指羰基，在本文中使用时后面说明与之相连的基团，例如术语“-C(＝O)-C1-5烷基”是指与具有1个至5个碳原子的支链或直链烷基相连的羰基，包括但不限于与甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基或戊-3-基相连的羰基。
术语“C3-5-环烷基”和“C3-6环烷基”分别是指具有3至5个或3至6个碳原子且包括单环或双环碳环的基团，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基和环己基。
术语“C5-6环烯基”和“C5环烯基”分别是指具有5至6个或5个碳原子，包括单环或双环碳环且其中环中的两个碳原子通过双键连接的基团，包括但不限于环丁烯基甲基、环丁烯基乙基、环戊烯基、环戊烯基甲基和环己烯基。
本文所用的术语“半衰期”是指化合物失去其一半药理活性的时间。术语“血浆半衰期”是指化合物在血浆中失去其一半药理活性的时间。
术语“治疗”是指对抗疾病或病症。如本文所用，“治疗”包括对如本文所述的疾病或病况的症状或病理的任何期望的效果，并且可以包括对正在治疗的疾病或病况的一种或多种可测量标志物的甚至极小的改变或改善。“治疗”并不一定表示完全根除或治愈该疾病或病况，或其相关症状。在一些实施方案中，术语“治疗”涵盖改善和预防。
术语“改善”是指疾病或病况的症状的严重程度的减轻。改善患者的病况，或努力纠正或至少使难以忍耐的与患者病况相关的病况更可接受的动作被视为“改善性”治疗。
术语“预防”是指排除、防止、避免、预先阻止、停止或阻止某些事情的发生，特别是通过预先的动作。
术语“逆转”是指在离体或体内暴露于非去极化神经肌肉阻滞剂或能够抑制神经肌肉传递的另一种药物的骨骼肌中，化合物恢复神经刺激力的能力。
术语“酯水解试剂”是指能够通过消除原始酯的醇部分而将酯官能团转化为羧酸的化学试剂，包括但不限于酸、碱、氟化物源、PBr3、PCl3和脂肪酶。
术语“非去极化阻滞剂”是指通过阻断受体上的乙酰胆碱结合位点来拮抗突触后肌纤维膜上乙酰胆碱受体激活的药剂。这些药剂被用来阻断神经肌肉的传递并在手术中引起肌肉瘫痪。
术语“恢复具有神经肌肉功能障碍的肌肉的力”是指在暴露于亚最大浓度的(115nM)筒箭毒碱90分钟后，化合物恢复神经刺激的健康大鼠肌肉的收缩力的能力。力的恢复被量化为化合物恢复的筒箭毒碱之前的力的百分比。
术语“总膜电导(Gm)”是离子穿过肌纤维表面膜的能力的电生理学量度。它反映了在静息肌纤维中活跃的离子通道的功能，其中已知ClC-1在大多数动物物种中贡献约80％。
化合物
提供用于治疗、改善和/或预防特征在于神经肌肉功能降低的神经肌肉病症的化合物是在本发明的范围内。如本文公开的，抑制ClC-1改善或恢复神经肌肉功能。本发明的化合物包含能够抑制ClC-1通道从而改善或恢复神经肌肉功能的化合物。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure BDA0002538969900000111
其中：
-R1选自：F、Cl、Br和I；
-R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C5环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；
-R4选自：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；C2-5烯基；C2-5炔基；C3-6环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；苯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；以及苄基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；
-R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-O-C1-3烷基和-CH2-S-C1-3烷基；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0、1、2或3的整数；
条件是当R2为-C(＝O)-CH3，R1为Br且R5为H或Me时，R4不是-CH3或-CH2CH(CH3)2；以及条件是当R2为-CH(CH3)2，R1为Br且R5为H或Me时，R4不是-CH3。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中：
-R1选自：F、Cl、Br和I；
-R2选自：乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、-C(＝O)-甲基和-C(＝O)-乙基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氘、氚、F、Cl、Br和I；
-R4选自：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；C2-5烯基；C2-5炔基；C3-6环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；苯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；以及苄基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；
-R6独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I和-O-C1-3烷基；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0或1的整数。
在一个实施方案中，R5为H。
在一个实施方案中，R4选自C1-5烷基和C3-5环烷基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
在一个实施方案中，R6选自氘、F和-O-C1-3烷基。
在一个实施方案中，R7选自氘、F和-O-C1-3烷基。
在一个实施方案中，R5为H且R4选自C1-5烷基和C3-5环烷基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
在一个实施方案中，R5为H且R4选自C1-5烷基和C3-5环烷基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代，其中R7选自氘、F和-O-C1-3烷基。
在一个实施方案中，R5为H，R6选自氘、F和-O-C1-3烷基，并且R4选自C1-5烷基和C3-5环烷基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代，其中R7选自氘、F和-O-C1-3烷基。
在一个实施
方案中，本发明涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure BDA0002538969900000141
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；和
R8和R9独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C2-4烯基，并且其中C1-4烷基和C2-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure BDA0002538969900000142
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R8独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C2-4烯基，并且其中C1-4烷基和C2-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure BDA0002538969900000151
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；且
R8、R9和R10独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C2-4烯基，并且其中C1-4烷基和C1-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure BDA0002538969900000161
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure BDA0002538969900000162
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure BDA0002538969900000171
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C5环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
R4选自：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；且
R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-O-C1-3烷基和-CH2-S-C1-3烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure BDA0002538969900000181
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C5环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure BDA0002538969900000182
其中：
-R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
-R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；
-R4为H；
-R5选自：H；C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；C2-5烯基；C2-5炔基；C3-6环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；苯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；以及苄基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；
-R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0、1、2或3的整数。
在一个具体的实施方案中，该化合物选自：
Figure BDA0002538969900000191
Figure BDA0002538969900000201
Figure BDA0002538969900000211
Figure BDA0002538969900000221
Figure BDA0002538969900000231
Figure BDA0002538969900000241
Figure BDA0002538969900000251
在一个具体的实施方案中，该化合物选自：
(2S)-2-{4-溴-2-[2-(甲氧基甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1s,3s)-3-甲氧基环丁基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(E)-2-溴乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2R)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1R,2R))-2-(羟甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-环丙基-4-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-环丁基-4-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙酰基苯氧基)丙酸叔丁酯；
(2S)-2-{4-氯-2-[(2,2-2H2)丙酰基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-[4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)-3-甲基丁酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯-2-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-乙烯基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-环丙基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-乙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-乙基苯氧基)丙酸甲酯；
(2R)-2-(4-氯-2-环丙基-6-氟苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(2-环丙基-4,6-二氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-环丙基-6-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2,4-二氟-6-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-乙酰基-4-氯苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氟-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟乙烯基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-{2-[2-(苄氧基)环丁基]-4-氯苯氧基}丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[2,4-二溴-6-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(亚环丙基甲基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-乙酰基-4-溴-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟乙烯基)-5-氟苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-乙炔基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-2-氟乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-氯-2-[(1E)-2-氟乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丁酸；
2-(4-溴-2-环丙基苯氧基)乙酸；
2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)乙酸；和
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟环丁基)苯氧基]丙酸。
治疗方法
一方面，本发明涉及式(I)的化合物在治疗、改善和/或预防神经肌肉病症中的用途。一方面，本发明涉及式(I)的化合物在逆转和/或改善神经肌肉阻滞中的用途。因此，一方面，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0002538969900000271
其中：
-R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
-R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C1-5烯基、-C(＝O)-C1-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；
-R4选自：C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；C2-5烯基；C2-5炔基；C3-6环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；苯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；以及苄基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；
-R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-O-C1-3烷基和-CH2-S-C1-3烷基；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0、1、2或3的整数，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
-R1选自：F、Cl、Br和I；
-R2选自：乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、-C(＝O)-甲基和-C(＝O)-乙基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氘、氚、F、Cl、Br和I；
-R4选自：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；C2-5烯基；C2-5炔基；C3-6环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；苯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；以及苄基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；
-R6独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br和I；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；和
-n是0或1的整数。
在一个实施方案中，R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C5环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C1-5烯基、-C(＝O)-C1-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
在一个实施方案中，R5为H。
在一个实施方案中，R4选自C1-5烷基和C3-5环烷基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
在一个实施方案中，R6选自氘、F和-O-C1-3烷基。
在一个实施方案中，R7选自氘、F和-O-C1-3烷基。
在一个实施方案中，R5为H且R4选自C1-5烷基和C3-5环烷基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
在一个实施方案中，R5为H且R4选自C1-5烷基和C3-5环烷基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代，其中R7选自氘、F和-O-C1-3烷基。
在一个实施方案中，R5为H，R6选自氘、F和-O-C1-3烷基，并且R4选自C1-5烷基和C3-5环烷基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代，其中R7选自氘、F和-O-C1-3烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物：
Figure BDA0002538969900000301
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R8和R9独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C2-4烯基，并且其中C1-4烷基和C2-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；和
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
在一个实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物：
Figure BDA0002538969900000302
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R8独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C2-4烯基，并且其中C1-4烷基和C2-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；和
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IV)的化合物：
Figure BDA0002538969900000311
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；和
R8、R9和R10独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C2-4烯基，并且其中C1-4烷基和C2-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
在一个实施方案中，本发明涉及式(V)的化合物：
Figure BDA0002538969900000321
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
在一个实施方案中，本发明涉及式(VI)的化合物：
Figure BDA0002538969900000331
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
在一个实施方案中，本发明涉及式(VII)的化合物：
Figure BDA0002538969900000332
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
-R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C5环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R4选自：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；且
R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-O-C1-3烷基和-CH2-S-C1-3烷基，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
在一个实施方案中，本发明涉及式(VIII)的化合物：
Figure BDA0002538969900000341
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
-R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C5环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
R3独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
在一个方面，本发明涉及用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure BDA0002538969900000351
其中：
-R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
-R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；
-R4为H；
-R5选自：H；C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；C2-5烯基；C2-5炔基；C3-6环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；苯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；以及苄基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；
-R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0、1、2或3的整数。
在一个实施方案中，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞的化合物选自：化合物A-1、化合物A-2、化合物A-3、化合物A-4、化合物A-5、化合物A-6、化合物A-7、化合物A-8、化合物A-9、化合物A-10、化合物A-11、化合物A-12、化合物A-13、化合物A-14、化合物A-15、化合物A-16、化合物A-17、化合物A-18、化合物A-19、化合物A-20、化合物A-21、化合物A-22、化合物A-23、化合物A-24、化合物A-25、化合物A-26、化合物A-27、化合物A-28、化合物A-29、化合物A-30、化合物A-31、化合物A-32、化合物A-33、化合物A-34、化合物A-35、化合物A-36、化合物A-37和化合物A-38。
在一个具体的实施方案中，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞的化合物选自：
(2S)-2-{4-溴-2-[2-(甲氧基甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1s,3s)-3-甲氧基环丁基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(E)-2-溴乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2R)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1R,2R))-2-(羟甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-环丙基-4-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-环丁基-4-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙酰基苯氧基)丙酸叔丁酯；
(2S)-2-{4-氯-2-[(2,2-2H2)丙酰基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-[4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)-3-甲基丁酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯-2-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-乙烯基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-环丙基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-乙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-乙基苯氧基)丙酸甲酯；
(2R)-2-(4-氯-2-环丙基-6-氟苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(2-环丙基-4,6-二氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-环丙基-6-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2,4-二氟-6-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-乙酰基-4-氯苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氟-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟乙烯基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-{2-[2-(苄氧基)环丁基]-4-氯苯氧基}丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[2,4-二溴-6-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(亚环丙基甲基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-乙酰基-4-溴-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟乙烯基)-5-氟苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-乙炔基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-2-氟乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-氯-2-[(1E)-2-氟乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丁酸；
2-(4-溴-2-环丙基苯氧基)乙酸；
2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)乙酸；和
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟环丁基)苯氧基]丙酸。
在一个实施方案中，已经对根据本发明的化合物或根据本发明使用的化合物进行了修饰，以便在施用于患者时增加其半衰期，特别是其血浆半衰期。
在一个实施方案中，根据本发明的化合物或根据本发明使用的化合物进一步包含与所述化合物缀合的部分，从而产生部分缀合的化合物。在一个实施方案中，所述部分缀合的化合物的血浆和/或血清半衰期长于非部分-缀合的化合物的血浆和/或血清半衰期。
在一个实施方案中，与根据本发明的化合物或根据本发明使用的化合物缀合的部分是选自由白蛋白、脂肪酸、聚乙二醇(PEG)、酰化基团、抗体和抗体片段组成的组中的一种或多种类型的部分。
神经肌肉病症
根据本发明的化合物或根据本发明使用的化合物用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转由非去极化神经肌肉阻滞剂或抗生素引起的神经肌肉阻滞。
本发明的发明人已经表明，抑制ClC-1通道增强神经肌肉传递。因此，ClC-1功能可以在神经肌肉传递受损的情况下导致肌无力。
因此，在本发明的一个实施方案中，如本文所述的化合物或如本文所述使用的化合物抑制ClC-1通道。因此，可以理解，式(I)的化合物和/或式(I)使用的化合物抑制ClC-1通道。
神经肌肉病症也可以包括神经肌肉功能障碍。
神经肌肉病症包括例如具有肌肉无力和疲劳症状的病症。这种病症可以包括具有减少的神经肌肉传递安全因子的病况。在一个实施方案中，神经肌肉病症是运动神经元病症。运动神经元病症是神经肌肉传递安全性降低的病症。在一个实施方案中，运动神经元病症选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(Killian JM,Wilfong AA,Burnett L,Appel SH,BolandD.Decremental motor responses to repetitive nerve stimulation in ALS.MuscleNerve,1994,17,747-754)、脊髓性肌萎缩症(SMA)(Wadman RI,Vrancken AF,van den BergLH,van der Pol WL.Dysfunction of the neuromuscular junction in spinalmuscular atrophy types 2and 3.Neurology,2012,79,2050-2055)、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie Tooth disease)(Bansagi B,Griffin H,Whittaker RG,Antoniadi T,Evangelista T,Miller J,Greenslade M,Forester N,Duff J,Bradshaw A,Kleinle S,Boczonadi V,Steele H,Ramesh V,Franko E,Pyle A,Lochmüller H,Chinnery PF,Horvath R.Genetic heterogeneity of motor neuropathies.Neurology,2017,28；88(13):1226-1234)、X连锁的脊髓和延髓肌萎缩症(X-linked spinal and bulbar muscularatrophy)(Yamada,M.,Inaba,A.,Shiojiri,T.X-linked spinal and bulbar muscularatrophy with myasthenic symptoms.Journal of the Neurological Sciences,1997,146,183-185)、肯尼迪氏病(Kennedy′s disorder)(Stevic,Z.,Peric,S.,Pavlovic,S.,Basta,I.,Lavrnic,D.,Myasthenic symptoms in a patient with Kennedy'sdisorder.Acta Neurologica Belgica,2014,114,71-73)、多灶性运动神经病(multifocalmotor neuropathy)(Roberts,M.,Willison,H.J.,Vincent,A.,Newsom-Davis,J.Multifocal motor neuropathy human sera block distal motor nerve conductionin mice.Ann Neurol.1995,38,111-118)、Guillain-Barré综合征(Guillain-Barrésyndrome)(Ansar,V.,Valadi,N.Guillain-BarréSyndrome Prim.Care,2015,42,189-193)、脊髓灰质炎(poliomyelitis)(Trojan,D.A.,Gendron,D.,Cashman,N.R.Electrophysiology and electrodiagnosis of the post-polio motorunit.Orthopedics,1991,14,1353-1361；和Birk T.J.Poliomyelitis and the post-polio syndrome:exercise capacities and adaptation-current research,futuredirections,and widespread applicability.Med.Sci.Sports Exerc.,1993,25,466-472)、脊髓灰质炎后综合征(post-polio syndrome)(Garcia,C.C.,Potian,J.G.,Hognason,K.,Thyagarajan,B.,Sultatos,L.G.,Souayah,N.,Routh,V.H.,McArdle,J.J.Acetylcholinesterase deficiency contributes to neuromuscular junctiondysfunction in type 1diabetic neuropathy.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2012,15,E551–561)和肌肉减少症(sarcopenia)(Gilmore K.J.,Morat T.,Doherty T.J.,RiceC.L.,Motor unit number estimation and neuromuscular fidelity in 3stages ofsarcopenia.2017 55(5):676-684)。
因此，在本发明的一个优选的实施方案中，神经肌肉病症是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。在另一个优选的实施方案中，神经肌肉病症是脊髓性肌萎缩症(SMA)。在另一个优选的实施方案中，神经肌肉病症是腓骨肌萎缩症(CMT)。在另一个优选的实施方案中，神经肌肉病症是肌肉减少症。在又一个优选的实施方案中，神经肌肉病症是危重病性肌病(CIM)。
如上所述，神经肌肉病症包括例如具有肌肉无力和疲劳症状的病症。这样的病症可以例如包括糖尿病(Burton,A.Take your pyridostigmine:that's an(ethical？)order！Lancet Neurol.,2003,2,268)。
在一个实施方案中，根据本发明的化合物或根据本发明使用的化合物用于预防神经肌肉病症。该化合物或用于该用途的化合物可以例如预防性地用于抵抗已知引起肌肉无力和疲劳症状的神经毒气(Kawamura,Y.,Kihara,M.,Nishimoto,K.,Taki,M.Efficacy ofa half dose of oral pyridostigmine in the treatment of chronic fatiguesyndrome:three case reports.Pathophysiology,2003,9,189-194)。
在另一个实施方案中，神经肌肉病症是慢性疲劳综合征(chronic fatiguesyndrome)。慢性疲劳综合征(CFS)(Fletcher,S.N.,Kennedy,D.D.,Ghosh,I.R.,Misra,V.P.,Kiff,K.,Coakley,J.H.,Hinds,C.J.Persistent neuromuscular andneurophysiologic abnormalities in long-term survivors of prolonged criticalillness.Crit.Care Med.2003,31,1012–1016)是一种以使人衰弱症状为特征的医学状况的通用名称，包括在成年人中持续最少六个月的疲劳。CFS也可以被称为全身性运动不耐受症(systemic exertion intolerance disorder，SEID)、肌痛性脑脊髓炎(myalgicencephalomyelitis，ME)、病毒感染后疲劳综合征(post-viral fatigue syndrome，PVFS)、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(chronic fatigue immune dysfunction syndrome，CFIDS)或几个其他术语。CFS的症状包括劳累后的不适；不能恢复体力的睡眠、广泛性肌肉和关节疼痛、身体疲惫和肌肉无力。
在另一个实施方案中，神经肌肉病症是危重病性多发性神经病(criticalillness polyneuropathy)(Angelini C.Spectrum of metabolic myopathies.Biochim.Biophys.Acta.,2015,1852,615–621)或CIM(Latronico,N.,Bolton,C.F.Criticalillness polyneuropathy and myopathy:a major cause of muscle weakness andparalysis.Lancet Neurol.2011,10,931-941)。危重病性多发性神经病和CIM是危重病患者中发展的广泛性肌无力和神经功能障碍的重叠综合征。
神经肌肉病症还可以包括代谢性肌病(metabolic myopathy)(Milone,M.,Wong,L.J.Diagnosis of mitochondrial myopathies.Mol.Genet.Metab.,2013,110,35–41)和线粒体肌病(mitochondrial myopathy)(Srivastava,A.,Hunter,J.M.Reversal ofneuromuscular block.Br.J.Anaesth.2009,103,115–129)。代谢性肌病是由主要影响肌肉的生化代谢的缺陷引起的。这些可能包括糖原贮积症、脂质贮积症和3-磷酸肌酸贮积症。线粒体肌病是一种与线粒体病症相关的肌病。线粒体肌病的症状包括肌肉和神经***的问题，如肌无力、运动不耐受、听力损失以及平衡和协调困难。
在另一个实施方案中，神经肌肉病症是周期性瘫痪(periodic paralysis)，特别是低血钾型周期性瘫痪(hypokalemic periodic paralysis)，这是骨骼肌兴奋性病症，其表现为经常由运动、压力或富含碳水化合物的饮食引起的反复无力发作(Wu,F.,Mi,W.,Cannon,S.C.,Neurology,2013,80,1110-1116；和Suetterlin,K.et at,Current OpinionNeurology,2014,27,583-590)；或高血钾型周期性瘫痪(hyperkalemic periodicparalysis)，其是一种遗传性常染色体显性遗传病症，影响肌肉细胞中的钠通道以及调节血液中钾水平的能力(Ammat,T.et at,Journal of General Physiology,2015,146,509-525)。
在一个优选的实施方案中，神经肌肉病症是肌无力病况(myastheniccondition)。肌无力病况以肌无力和神经肌肉传递障碍为特征。先天性重症肌无力(Congenital myasthenia gravis)(Finlayson,S.,Beeson,D.,Palace,J.Congenitalmyasthenic syndromes:an update.Pract.Neurol.,2013,13,80–91)是由神经肌肉接头处的几种类型缺陷引起的遗传性神经肌肉病症。
重症肌无力和Lambert-Eaton综合征(Titulaer MJ,Lang B,VerschuurenJJ.Lambert-Eaton myasthenic syndrome:from clinical characteristics totherapeutic strategies.Lancet Neurol.2011,10,1098-107)也是肌无力病况的例子。重症肌无力是自身免疫性或先天性神经肌肉病症，导致波动性的肌肉无力和疲劳。在最常见的情况下，肌肉无力是由阻断突触后神经肌肉接头处的ACh受体，抑制神经递质ACh对神经肌肉接头处的烟碱型ACh-受体的兴奋作用的循环抗体引起的(Gilhus,N.E.,Owe,J.F.,Hoff,J.M.,Romi,F.,Skeie,G.O.,Aarli,J.A.Myasthenia Gravis:A Review ofAvailable Treatment Approaches,Autoimmune Diseases,2011,Article ID 84739)。Lambert-Eaton肌无力综合征(也称为LEMS、Lambert–Eaton综合征或Eaton–Lambert综合征)是一种罕见的自身免疫性病症，其特征在于肢体的肌肉无力。这是自身免疫反应的结果，其中针对在神经肌肉接头中的突触前电压门控钙通道以及可能的其他神经末梢蛋白形成抗体。
因此，在本发明的一个实施方案中，神经肌肉病症是重症肌无力。在另一个优选的实施方案中，神经肌肉病症是Lambert–Eaton综合征。
关于全身麻醉下的手术使用神经肌肉阻滞。逆转剂用于在这种阻滞之后更快速和更安全地恢复肌肉功能。手术中阻滞后的过度肌肉无力的并发症可能导致手术后机械通气的延迟切断和呼吸***并发症。由于这些并发症对手术结果和患者未来生活质量具有显著影响，因此需要改进的逆转剂(Murphy GS,Brull SJ.Residual neuromuscular block:lessons unlearned.Part I:definitions,incidence,and adverse physiologiceffects of residual neuromuscular block.Anesth Analg.2010 111(1):120-8)。因此，在一个实施方案中，神经肌肉病症是由神经肌肉阻滞剂引起的。在一个特定实施方案中，神经肌肉病症是由手术后神经肌肉阻滞引起的肌肉无力。在本发明另一个优选的实施方案中，该化合物或该用途的化合物用于手术后逆转和/或改善神经肌肉阻滞。在一个实施方案中，神经肌肉阻滞是药物诱导的。在一个实施方案中，神经肌肉阻滞是由抗生素诱导的。在一个实施方案中，神经肌肉阻滞是由非去极化神经肌肉阻滞剂诱导的。
药物制剂
在一个实施方案中，提供了一种包含根据本发明的化合物或根据本发明使用的化合物的组合物。根据本发明的组合物用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。因此，优选本文所述的组合物和化合物是药学上可接受的。在一个实施方案中，本文所述的组合物为药物制剂的形式。在一个实施方案中，本文所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
联合疗法
本发明的组合物可以包含其他活性成分/剂或其他组分以提高组合物的效率。因此，在一个实施方案中，组合物还包含至少一种其他活性剂。应当理解，该活性剂适合于治疗、预防或改善所述神经肌肉病症。
在一个优选的实施方案中，活性剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。所述乙酰胆碱酯酶抑制剂可以例如选自以下组成的组：δ-9-四氢***酚、氨基甲酸酯类、毒扁豆碱(physostigmine)、新斯的明(neostigmine)、吡啶斯的明(pyridostigmine)、安贝氯铵(ambenonium)、癸二胺苯酯(demecarium)、利凡斯的明(rivastigmine)、菲衍生物、加兰他敏(galantamine)、哌啶类、多奈哌齐(donepezil)、他克林(tacrine)、滕喜龙(edrophonium)、石杉碱(huperzine)、拉多替吉(ladostigil)、恩其明(ungeremine)和山莴苣苦素(lactucopicrin)。
优选地，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自新斯的明、毒扁豆碱和吡啶斯的明。乙酰胆碱酯酶抑制剂优选新斯的明或吡啶斯的明。
活性剂也可以是一种免疫抑制药物。免疫抑制药物是抑制或减少身体免疫***的强度的药物。它们也被称为抗排斥药物。免疫抑制药物包括但不限于糖皮质激素类、皮质类固醇类、细胞抑制剂、抗体和作用于亲免蛋白的药物。在一个实施方案中，活性剂是***(prednisone)。
活性剂也可以是用于抗肌强直治疗的药剂。这样的药剂包括例如电压门控Na+通道的阻断剂和氨基糖苷类。
活性剂也可以是用于逆转手术后的神经肌肉阻滞的药剂。这样的药剂包括例如新斯的明或舒更葡糖(sugammadex)(Org 25969，商品名Bridion)。活性剂还可以是用于增加肌肉中收缩丝的Ca2+敏感性的药剂。这样的药剂包括tirasemtiv和CK-2127107(Hwee,D.T.,Kennedy,A.R.,Hartman,J.J.,Ryans,J.,Durham,N.,Malik,F.I.,Jasper,J.R.The small-molecule fast skeletal troponin activator,CK-2127107,improves exercisetolerance in a rat model of heart failure.Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics,2015,353,159–168)。
活性剂还可以是通过阻断突触前末梢中的电压门控K+通道来增加ACh释放的药剂。这样的药剂包括3,4-氨基吡啶。
方法
在一个方面，本发明涉及一种治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文所述的化合物或如本文所述使用的化合物施用于有需要的人。
在一个方面，本发明涉及一种逆转和/或改善神经肌肉阻滞的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文所述的化合物或如本文所述使用的化合物施用于有需要的人。
在一个方面，本发明涉及一种恢复神经肌肉传递的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文所述的化合物或如本文所述使用的化合物施用于有需要的人。
有需要的人可以是患有神经肌肉病症的人或有发展神经肌肉病症风险的人或具有肌肉无力和/或疲劳症状的人。在另一个实施方案中，有需要的人是神经肌肉传递安全性降低并且在神经肌肉阻滞后恢复延长的人。神经肌肉病症的类型在上文中定义。在一个优选的实施方案中，所述人具有肌萎缩性侧索硬化症，脊髓性肌萎缩症、重症肌无力或Lambert-Eaton综合征。
治疗有效量是使服用者产生治疗反应或所需效果的量。给药路径、制剂和剂量可以由本领域技术人员进行优化。
该治疗方法可以与已知治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的其他方法联合。该治疗方法可以例如与上文提及的任何药剂的给药联合。在一个实施方案中，治疗与乙酰胆碱酯酶抑制剂例如新斯的明或吡啶斯的明的给药联合。
本发明的另一方面涉及如本文定义的化合物用于制造用于治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的药物的用途。
另一方面涉及如本文定义的化合物用于制造用于逆转和/或改善手术后神经肌肉阻滞的药物或逆转剂的用途。
制造方法
一方面，本发明涉及制造根据式(I)的化合物的方法。
用于制造根据本发明的化合物或根据本发明使用的化合物的一个方法包括以下步骤：
a.使具有式(IX)的化合物
Figure BDA0002538969900000451
其中R4如本文所定义，R11为保护基团，例如选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳环、杂芳环和-亚烷基-Si-烷基，
首先与能够将醇(OH)转化为离去基团的试剂反应，其次与具有式(X)的化合物反应，
Figure BDA0002538969900000452
其中R1、R2、R3和n如本文所定义，且Y为O；
以产生具有式(XI)的化合物
Figure BDA0002538969900000461
以及
b.使a)的产物化合物与酯水解试剂反应，由此生成如本文定义的化合物。
用于制造根据本发明的化合物或根据本发明使用的化合物的第二种方法包括以下步骤：
a.使具有式(XII)的化合物
Figure BDA0002538969900000462
其中R1、R2、R3和n如本文所定义，并且Q为离去基团，例如选自氟和碘；
与具有式(IX)的化合物反应，
Figure BDA0002538969900000463
其中R4如本文所定义，R11为保护基团，例如选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳环、杂芳环和-亚烷基-Si-烷基；且Y为O，
以产生具有式(XI)的化合物
Figure BDA0002538969900000471
其中Y为O；以及
b.使a)的产物化合物与酯水解试剂反应，由此生成如本文定义的化合物。
用于制造根据本发明的化合物或根据本发明使用的化合物的第三种方法包括以下步骤：
a.使具有式(XIII)的化合物
Figure BDA0002538969900000472
其中R4如本文所定义，Z为OH且R12为保护基团，例如-Si-烷基，首先与能够将醇(Z)转化为离去基团的试剂反应，其次与具有式(X)的化合物反应；
Figure BDA0002538969900000473
其中R1、R2、R3和n如本文所定义，且Y为O，
以产生具有式(XIV)的化合物
Figure BDA0002538969900000481
b.使a)的产物化合物与醚裂解试剂反应，以生成具有式(XV)的化合物
Figure BDA0002538969900000482
以及
c.使b)的产物化合物与氧化剂反应，由此产生如本文所定义的化合物。
项目
1.式(I)的化合物：
Figure BDA0002538969900000483
其中：
-R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
-R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；
-R4选自：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；C2-5烯基；C2-5炔基；C3-6环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；苯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；以及苄基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；
-R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-O-C1-3烷基和-CH2-S-C1-3烷基；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0、1、2或3的整数，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
2.根据项目1使用的化合物，其中n为0。
3.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中n为1。
4.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R1选自F、Cl、Br和I。
5.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R1为Br或Cl。
6.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R1为-CF3或-CCl3。
7.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C5环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
8.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基和-C(＝O)-C1-5烷基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
9.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R2是C2-6烷基或C3-6环烷基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
10.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R2是环丙基或环丁基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
11.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R2选自：乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基和己基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
12.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R2是乙基或丙基。
13.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R2是C2-6烯基、C2-6炔基或C5-6环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
14.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R2选自：烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
15.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R2是乙烯基、乙炔基或环戊烯基。
16.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R2是-C(＝O)-C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
17.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R2选自：-C(＝O)-甲基、-C(＝O)-乙基、-C(＝O)-正丙基、-C(＝O)-CHMe2、-C(＝O)-正丁基、-C(＝O)-CH(Me)-Et、-C(＝O)-CH2-CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-正戊基、-C(＝O)-CH((CH3))-CH2CH2CH3、-C(＝O)-CH2-CH((CH3))-CH2CH3、-C(＝O)-CH2-CH2-CH(CH3)2、-C(＝O)-CH2C(CH3)3、-C(＝O)-CHEt2、-C(＝O)-烯丙基、-C(＝O)-高烯丙基、-C(＝O)-乙烯基、-C(＝O)-巴豆基、-C(＝O)-丁烯基、-C(＝O)-戊烯基、-C(＝O)-丁二烯基、-C(＝O)-戊二烯基、-C(＝O)-乙炔基、-C(＝O)-丙炔基、-C(＝O)-丁炔基、-C(＝O)-戊炔基、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-环丁基、-C(＝O)-环戊基和-C(＝O)-环戊烯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
18.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R2是-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH3，其任选地被一个或多个氘取代。
19.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R3是氘或氚。
20.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R3是F、Cl、Br或I。
21.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R3是F。
22.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4是C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
23.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、戊基、烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、丁二烯基、戊二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、环丙基、环丁基、环戊基和环戊烯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
24.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
25.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4是甲基。
26.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4是乙基。
27.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4是正丙基或异丙基。
28.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4是被一个或多个F取代的C1-5烷基。
29.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3。
30.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4是-CH2F。
31.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4选自氟甲基、氟乙基和氟丙基。
32.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4选自氟甲基、二氟甲基、2-氟乙-1-基、(1S)-1-氟乙-1-基、(1R)-1-氟乙-1-基、(1S)-1,2-二氟乙-1-基、(1R)-1,2-二氟乙-1-基、3-氟丙-1-基、(1S)-1-氟丙-1-基、(1R)-1-氟丙-1-基、(2S)-2-氟丙-1-基、(2R)-2-氟丙-1-基、(1S)-2-氟-1-甲基-乙-1-基、(1S)-2-氟-1-甲基-乙-1-基和2-氟-1-(氟甲基)乙-1-基。
33.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4选自氟甲基、2-氟乙-1-基、(1S)-1-氟乙-1-基和(1R)-1-氟乙-1-基。
34.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4是C3-5环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
35.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R4选自环丙基、环丙基甲基和环丁基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
36.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R5是氢。
37.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R5是C1-5烷基。
38.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R5是甲基或叔丁基。
39.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R6是氘或氚。
40.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R6为F、Cl、Br或I，优选为F。
41.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R6是-CN或异氰基。
42.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R6是-O-C1-3烷基或-CH2-O-C1-3烷基。
43.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R6选自氘、F和-O-C1-3烷基。
44.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R7选自氘、F和-O-C1-3烷基。
45.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R7为F。
46.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中：
-R1选自：F、Cl、Br和I；
-R2选自：乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、-C(＝O)-甲基和-C(＝O)-乙基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氘、氚、F、Cl、Br和I；
-R4选自：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；C2-5烯基；C2-5炔基；C3-6环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；苯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；以及苄基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；
-R6独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br和I；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0或1的整数。
47.根据项目46使用的化合物，其中R1为Cl或Br。
48.根据项目46-47中任一项使用的化合物，其中R3选自氘和氚。
49.根据项目46-48中任一项使用的化合物，其中R4选自甲基、乙基、环丙基、正丙基、-CH(CH3)2、正丁基、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3。
50.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物具有式(II)：
Figure BDA0002538969900000531
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R8和R9独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C2-4烯基，并且其中C1-4烷基和C2-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
51.根据项目50使用的化合物，其中R1为Br或Cl。
52.根据项目50-51中任一项使用的化合物，其中R8和R9独立地为氢、Br、F或-CN。
53.根据项目50-52中任一项使用的化合物，其中R4为甲基。
54.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物具有式(III)：
Figure BDA0002538969900000541
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R8独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C2-4烯基，并且其中C1-4烷基和C2-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
55.根据项目54使用的化合物，其中R1为Br或Cl。
56.根据项目54-55中任一项使用的化合物，其中R4为甲基。
57.根据项目54-56中任一项使用的化合物，其中R8为氢。
58.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物具有式(IV)：
Figure BDA0002538969900000551
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；且
R8、R9和R10独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C2-4烯基，并且其中C1-4烷基和C2-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
59.根据项目58使用的化合物，其中R1为F、Br或Cl。
60.根据项目58-59中任一项使用的化合物，其中R9和R10独立地为氢或氘。
61.根据项目58-60中任一项使用的化合物，其中R8为氢、甲基或乙基。
62.根据项目58-61中任一项使用的化合物，其中R4为甲基。
63.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R8、R9和R10是相同的基团。
64.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R8和R9是相同的基团。
65.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R9和R10是相同的基团。
66.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R8和R9是不同的基团。
67.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R8、R9和R10是不同的基团。
68.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中R8与R9和R10不同。
69.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中该化合物具有式(V)：
Figure BDA0002538969900000561
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
70.根据项目69使用的化合物，其中R1为Br、F或Cl。
71.根据项目69-70中任一项使用的化合物，其中R6独立地为氢或-OCH3。
72.根据项目69-71中任一项使用的化合物，其中R4为甲基。
73.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中该化合物具有式(VI)：
Figure BDA0002538969900000571
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
74.根据项目73使用的化合物，其中R1为Br、F或Cl。
75.根据项目73-74中任一项使用的化合物，其中R6独立地为氢、Cl、-CH2OCH3或-CH2OH。
76.根据项目73-75中任一项使用的化合物，其中R4为甲基。
77.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中该化合物具有式(VII)：
Figure BDA0002538969900000572
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
R4选自：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；且
R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-O-C1-3烷基和-CH2-S-C1-3烷基。
78.根据项目77使用的化合物，其中R1为Br、F或Cl。
79.根据项目77-78中任一项使用的化合物，其中R2为环丙基。
80.根据项目77-79中任一项使用的化合物，其中R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F。
81.根据项目77-80中任一项使用的化合物，其中R4为甲基。
82.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中该化合物具有式(VIII)：
Figure BDA0002538969900000581
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
83.根据项目82使用的化合物，其中R1为Br、F或Cl。
84.根据项目82-83中任一项使用的化合物，其中R2为环丙基或环丁基。
85.根据项目82-84中任一项使用的化合物，其中R3为氢、氘、氚或F。
86.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中该化合物选自：
(2S)-2-{4-溴-2-[2-(甲氧基甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1s,3s)-3-甲氧基环丁基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(E)-2-溴乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2R)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1R,2R))-2-(羟甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-环丙基-4-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-环丁基-4-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙酰基苯氧基)丙酸叔丁酯；
(2S)-2-{4-氯-2-[(2,2-2H2)丙酰基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-[4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)-3-甲基丁酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯-2-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-乙烯基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-环丙基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-乙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-乙基苯氧基)丙酸甲酯；
(2R)-2-(4-氯-2-环丙基-6-氟苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(2-环丙基-4,6-二氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-环丙基-6-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2,4-二氟-6-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-乙酰基-4-氯苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氟-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟乙烯基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-{2-[2-(苄氧基)环丁基]-4-氯苯氧基}丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[2,4-二溴-6-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(亚环丙基甲基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-乙酰基-4-溴-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟乙烯基)-5-氟苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-乙炔基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-2-氟乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-氯-2-[(1E)-2-氟乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丁酸；和
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟环丁基)苯氧基]丙酸。
87.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物对ClC-1受体具有活性。
88.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物是ClC-1离子通道的抑制剂。
89.根据项目86使用的化合物，其中EC50<50μM，优选＜40μM，更优选＜30μM，更优选＜20μM，更优选＜15μM，甚至更优选＜10μM，并且最优选＜5μM。
90.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中在具有神经肌肉功能障碍的肌肉中力的恢复为>5％，优选>10％，更优选>15％，更优选>20％，更优选>25％，甚至更优选>30％，并且最优选>35％。
91.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物改善暴露于筒箭毒碱后的离体大鼠比目鱼肌中的力的恢复。
92.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是重症肌无力。
93.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是自身免疫性重症肌无力。
94.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是先天性重症肌无力。
95.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是Lambert-Eaton综合征。
96.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是危重病性肌病。
97.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。
98.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是脊髓性肌萎缩症(SMA)。
99.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是危重病性肌病(CIM)。
100.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是腓骨肌萎缩症(CMT)。
101.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是肌肉减少症。
102.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是逆转型糖尿病性多发性神经病(reversal diabetic polyneuropathy)。
103.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是周期性瘫痪。
104.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是高血钾型周期性瘫痪或低血钾型周期性瘫痪。
105.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症选自由以下组成的组：Guillain-Barré综合征、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后综合征、慢性疲劳综合征和危重病性多发性神经病。
106.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物用于治疗选自由以下组成的组中的适应症的症状：重症肌无力(诸如自身免疫性和先天性重症肌无力)、Lambert-Eaton综合征、危重病性肌病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、危重病性肌病(CIM)、逆转型糖尿病性多发性神经病、Guillain-Barré综合征、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后综合征、慢性疲劳综合征、危重病性多发性神经病、周期性瘫痪、低血钾型周期性瘫痪和高血钾型周期性瘫痪。
107.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是由神经肌肉阻滞剂诱导的。
108.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉阻滞是手术后的神经肌肉阻滞。
109.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉阻滞是药物诱导的。
110.根据项目109使用的化合物，其中所述药物是抗生素。
111.根据项目109使用的化合物，其中所述药物为非去极化神经肌肉阻滞剂。
112.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物被进一步修饰以便在施用于患者时增加其半衰期，特别是其血浆半衰期。
113.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物还包含与所述化合物缀合的部分，从而产生部分缀合的化合物。
114.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述部分缀合的化合物的血浆和/或血清半衰期长于非部分缀合的化合物的血浆和/或血清半衰期。
115.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中与化合物缀合的部分是选自由白蛋白、脂肪酸、聚乙二醇(PEG)、酰化基团、抗体和抗体片段组成的组中的一种或多种类型的部分。
116.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物包含在组合物中。
117.根据项目116使用的化合物，其中所述组合物是药物组合物。
118.根据项目116-117中任一项使用的化合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的载体。
119.根据项目116-118中任一项使用的化合物，其中所述组合物还包含至少一种另外的活性剂。
120.根据项目119使用的化合物，其中所述另外的活性剂适合于治疗、预防或改善所述神经肌肉病症。
121.根据项目119-120中任一项使用的化合物，其中所述另外的活性剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
122.根据项目121使用的化合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自由以下组成的组：δ-9-四氢***酚、氨基甲酸酯类、毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、癸二胺苯酯、利凡斯的明、菲衍生物、加兰他敏、哌啶类、多奈哌齐、他克林、滕喜龙、石杉碱、拉多替吉、恩其明和山莴苣苦素。
123.根据项目121使用的化合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是新斯的明或吡啶斯的明。
124.根据项目119-120中任一项使用的化合物，其中所述另外的活性剂是suggamadex。
125.根据项目119-120中任一项使用的化合物，其中所述另外的活性剂是tirasemtiv。
126.根据项目119-120中任一项使用的化合物，其中所述另外的活性剂是3,4-氨基吡啶。
127.一种治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的方法，所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的前述项目中任一项所述的化合物。
128.根据项目1至86中任一项所述的化合物在制备用于治疗、预防和/或改善神经肌肉病症和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞的药物中的用途。
129.一种逆转和/或改善神经肌肉阻滞的方法，所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的项目1至86中任一项所述的化合物。
130.一种用于恢复神经肌肉传递的方法，所述方法包括向有需要的人施用治疗有效量的项目1至86中任一项所述的化合物。
131.一种用于恢复神经肌肉传递的方法，所述方法包括向有需要的个体施用项目1至86中任一项所述的化合物。
132.式(I)的化合物：
Figure BDA0002538969900000641
其中：
-R1选自：F、Cl、Br和I；
-R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C5环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；
-R4选自：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；C2-5烯基；C2-5炔基；C3-6环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；苯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；以及苄基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；
-R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-O-C1-3烷基和-CH2-S-C1-3烷基；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0、1、2或3的整数，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物。
133.根据项目132的化合物，条件是当R2为环己烷，R1为Cl，n为0且R4为-CH3时，R5不为H或-CH2CH3。
134.根据项目132-133中任一项的化合物，条件是当R2为C(＝O)-CH3，R1为Br，n为0且R5为H时，R4不是Me或CH2CHMe2；以及条件是当R2为CHMe2，R1为Br，n为0且R5为H时，R4不是Me。
135.根据项目132至134中任一项的化合物，条件是当R2为Et，R1为Cl，n为0且R5为H时，R4不是Me；以及条件是当R2为乙烯基，R1为Cl，n为0且R5为Et时，R4不是丙-1-烯-3-基；以及条件是当R2为-C(＝O)-CH3，R1为Cl，n为0或1，R3为Cl且R5为Et时，R4不是Me；以及条件是当R2为-C(＝O)-CH3，R1为Br，n为0且R5为Et时，R4不是Me。
136.根据项目132-135中任一项的化合物，其中n为0。
137.根据项目132-135中任一项的化合物，其中n为1。
138.根据项目132-137中任一项的化合物，其中R1为Br或Cl。
139.根据项目132-138中任一项的化合物，其中R1为Br。
140.根据项目132-139中任一项的化合物，其中R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C5环烯基和-C(＝O)-C1-5烷基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
141.根据项目132-139任一项的化合物，其中R2是C2-6烷基或C3-5环烷基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
142.根据项目132-139中任一项的化合物，其中R2为环丙基或环丁基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
143.根据项目132-142中任一项的化合物，其中R2选自：乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基和己基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
144.根据项目132-143中任一项的化合物，其中R2为乙基或丙基。
145.根据项目132-144中任一项的化合物，其中R2为C2-6烯基、C2-6炔基或C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
146.根据项目132-145中任一项的化合物，其中R2选自：烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、环丙基、环丁基、环戊基和环戊烯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
147.根据项目132-146中任一项的化合物，其中R2是乙烯基、乙炔基或环戊烯基。
148.根据项目132-147中任一项的化合物，其中R2是-C(＝O)-C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
149.根据项目132-148中任一项的化合物，其中R2选自：-C(＝O)-甲基、-C(＝O)-乙基、-C(＝O)-正丙基、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-正丁基、-C(＝O)-CH((CH3))-Et、-C(＝O)-CH2-CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-正戊基、-C(＝O)-CH(CH3)-CH2CH2CH3、-C(＝O)-CH2-CH(CH3)-CH2CH3、-C(＝O)-CH2-CH2-CH(CH3)2、-C(＝O)-CH2C(CH3)3、-C(＝O)-CHEt2、-C(＝O)-烯丙基、-C(＝O)-高烯丙基、-C(＝O)-乙烯基、-C(＝O)-巴豆基、-C(＝O)-丁烯基、-C(＝O)-戊烯基、-C(＝O)-丁二烯基、-C(＝O)-戊二烯基、-C(＝O)-乙炔基、-C(＝O)-丙炔基、-C(＝O)-丁炔基、-C(＝O)-戊炔基、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-环丁基、-C(＝O)-环戊基和-C(＝O)-环戊烯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
150.根据项目132-149中任一项的化合物，其中R2是-C(＝O)CH2CH3或-C(＝O)CH3，其任选地被一个或多个氘取代。
151.根据项目132-150中任一项的化合物，其中R3是氘或氚。
152.根据项目132-151中任一项的化合物，其中R3是F、Cl、Br或I。
153.根据项目132-152中任一项的化合物，其中R3是F。
154.根据项目132-153中任一项的化合物，其中R4是任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基。
155.根据项目132-154中任一项的化合物，其中R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、戊基、烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、丁二烯基、戊二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、环丙基、环丁基、环戊基和环戊烯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
156.根据项目132-155中任一项的化合物，其中R4是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
157.根据项目132-156中任一项的化合物，其中R4是甲基。
158.根据项目132-156中任一项的化合物，其中R4是乙基。
159.根据项目132-156中任一项的化合物，其中R4是正丙基或异丙基。
160.根据项目132-156中任一项的化合物，其中R4是被一个或多个F取代的C1-5烷基。
161.根据项目132-160中任一项的化合物，其中R4选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3。
162.根据项目132-161中任一项的化合物，其中R4是-CH2F。
163.根据项目132-161中任一项的化合物，其中R4选自氟甲基、氟乙基和氟丙基。
164.根据项目132-163中任一项的化合物，其中R4选自氟甲基、二氟甲基、2-氟乙-1-基、(1S)-1-氟乙-1-基、(1R)-1-氟乙-1-基、(1S)-1,2-二氟乙-1-基、(1R)-1,2-二氟乙-1-基、3-氟丙-1-基、(1S)-1-氟丙-1-基、(1R)-1-氟丙-1-基、(2S)-2-氟丙-1-基、(2R)-2-氟丙-1-基、(1S)-2-氟-1-甲基-乙-1-基、(1S)-2-氟-1-甲基-乙-1-基和2-氟-1-(氟甲基)乙-1-基。
165.根据项目132-164中任一项的化合物，其中R4选自氟甲基、2-氟乙-1-基、(1S)-1-氟乙-1-基和(1R)-1-氟乙-1-基。
166.根据项目132-161中任一项的化合物，其中R4是任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-5环烷基。
167.根据项目132-161中任一项的化合物，其中R4选自环丙基、环丙基甲基和环丁基，其每一个任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
168.根据项目132-167中任一项的化合物，其中R5是H。
169.根据项目132-168中任一项的化合物，其中R5是C1-5烷基。
170.根据项目132-169中任一项的化合物，其中R5是甲基或叔丁基。
171.根据项目132-170中任一项的化合物，其中R6是氘或氚。
172.根据项目132-171中任一项的化合物，其中R6为F、Cl、Br或I，优选为F。
173.根据项目132-172中任一项的化合物，其中R6是-CN或异氰基。
174.根据项目132-173中任一项的化合物，其中R6是-O-C1-3烷基或-CH2-O-C1-3烷基。
175.根据项目132-174中任一项使用的化合物，其中R6选自氘、F和-O-C1-3烷基。
176.根据项目132-175中任一项的化合物，其中R7选自氘、F和-O-C1-3烷基。
177.根据项目132-176中任一项的化合物，其中R7为F。
178.根据项目132-177中任一项的化合物，其中：
-R1选自：F、Cl、Br和I；
-R2选自：乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、-C(＝O)-甲基和-C(＝O)-乙基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氘、氚、F、Cl、Br和I；
-R4选自：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；C2-5烯基；C2-5炔基；C3-6环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；苯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；以及苄基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；
-R6独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br和I；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0或1的整数。
179.根据项目178的化合物，其中R1为Cl或Br。
180.根据项目178-179中任一项的化合物，其中R3选自氘和氚。
181.根据项目178-180中任一项的化合物，其中R4选自甲基、乙基、环丙基、正丙基、-CHMe2、正丁基、-CH2CHMe2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3。
182.根据项目132-181中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(II)：
Figure BDA0002538969900000701
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R8和R9独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C2-4烯基，并且其中C1-4烷基和C2-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
183.根据项目182的化合物，其中R1为Br或Cl。
184.根据项目182-183中任一项的化合物，其中R8和R9独立地为氢、Br、F或-CN。
185.根据项目182-184中任一项的化合物，其中R4为甲基。
186.根据项目132-185中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(III)：
Figure BDA0002538969900000702
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R8独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C2-4烯基，并且其中C1-4烷基和C2-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
187.根据项目186的化合物，其中R1为Br或Cl。
188.根据项目186-187中任一项的化合物，其中R4为甲基。
189.根据项目186-188中任一项的化合物，其中R8为氢。
190.根据项目132-188中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(IV)：
Figure BDA0002538969900000711
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；且
R8、R9和R10独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C2-4烯基，并且其中C1-4烷基和C2-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
191.根据项目190的化合物，其中R1为Br或Cl。
192.根据项目190-191中任一项的化合物，其中R9和R10独立地为氢或氘。
193.根据项目190-192中任一项的化合物，其中R8为氢、甲基或乙基。
194.根据项目190-193中任一项的化合物，其中R4为甲基。
195.根据项目132至194中任一项的化合物，其中R8、R9和R10为相同的基团。
196.根据项目132-195中任一项的化合物，其中R8和R9为相同的基团。
197.根据项目132-196中任一项的化合物，其中R9和R10是相同的基团。
198.根据项目132-197中任一项的化合物，其中R8和R9是不同的基团。
199.根据项目132-198中任一项的化合物，其中R8、R9和R10是不同的基团。
200.根据项目132-199中任一项的化合物，其中R8与R9和R10不同。
201.根据项目132-200中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(V)：
Figure BDA0002538969900000721
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
202.根据项目201的化合物，其中R1为Br或Cl。
203.根据项目201-202中任一项的化合物，其中R6独立地为氢或-OCH3。
204.根据项目201-203中任一项的化合物，其中R4为甲基。
205.根据132-204中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(VI)：
Figure BDA0002538969900000731
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
206.根据项目205的化合物，其中R1为Br或Cl。
207.根据项目205-206中任一项的化合物，其中R6独立地为氢、Cl、-CH2OCH3或-CH2OH。
208.根据项目205-207中任一项的化合物，其中R4为甲基。
209.根据项目132-208中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(VII)：
Figure BDA0002538969900000741
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C5环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
R4选自：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；且
R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-O-C1-3烷基和-CH2-S-C1-3烷基。
210.根据项目209的化合物，其中R1为Br或Cl。
211.根据项目209-210中任一项的化合物，其中R2为环丙基。
212.根据项目209-211中任一项的化合物，其中R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F。
213.根据项目209-212中任一项的化合物，其中R4为甲基。
214.根据项目132-213中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(VIII)：
Figure BDA0002538969900000751
其中：
R1选自：F、Cl、Br和I；
R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C5环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
215.根据项目214的化合物，其中R1为Br或Cl。
216.根据项目214-215中任一项的化合物，其中R2是环丙基或环丁基。
217.根据项目214-216中任一项的化合物，其中R3是氢、氘、氚或F。
218.根据项目132-217中任一项的化合物，其中化合物选自：
(2S)-2-{4-溴-2-[2-(甲氧基甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1s,3s)-3-甲氧基环丁基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(E)-2-溴乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2R)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1R,2R))-2-(羟甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-环丙基-4-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-环丁基-4-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙酰基苯氧基)丙酸叔丁酯；
(2S)-2-{4-氯-2-[(2,2-2H2)丙酰基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-[4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)-3-甲基丁酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯-2-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-乙烯基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-环丙基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-乙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-乙基苯氧基)丙酸甲酯；
(2R)-2-(4-氯-2-环丙基-6-氟苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(2-环丙基-4,6-二氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-环丙基-6-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2,4-二氟-6-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-乙酰基-4-氯苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氟-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟乙烯基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-{2-[2-(苄氧基)环丁基]-4-氯苯氧基}丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[2,4-二溴-6-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(亚环丙基甲基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-乙酰基-4-溴-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟乙烯基)-5-氟苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-乙炔基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-2-氟乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-氯-2-[(1E)-2-氟乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丁酸；和
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟环丁基)苯氧基]丙酸。
219.式(I)的化合物：
Figure BDA0002538969900000771
其中：
-R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
-R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C2-5烯基、-C(＝O)-C2-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；
-R4为H；
-R5选自：H；C1-5烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；C2-5烯基；C2-5炔基；C3-6环烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代；苯基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；以及苄基，其任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代；
-R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0、1、2或3的整数，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物。
220.根据项目219的化合物，其中R1选自F、Cl、Br、I，优选Br或Cl。
221.根据项目219-220中任一项的化合物，其中R1为Br。
222.根据项目219-221中任一项的化合物，其中R2选自：乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、-C(＝O)-甲基和-C(＝O)-乙基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
223.根据项目219-221中任一项的化合物，其中R2是环丙基或环丁基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
224.根据项目219-221中任一项的化合物，其中R2是C2-6炔基，优选乙炔基，其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
225.根据项目219-224中任一项的化合物，其中R3选自氘和F。
226.根据项目219-225中任一项的化合物，其中R5为H。
227.根据项目219-225中任一项的化合物，其中R5为任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代的C1-5烷基。
228.根据项目219-225中任一项的化合物，其中R5为任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代的C3-6环烷基。
229.根据项目219-225中任一项的化合物，其中R5为任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的苯基。
230.根据项目219-225中任一项的化合物，其中R5为任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的苄基。
231.根据项目219-230中任一项的化合物，其中R6选自氢、F和-O-C1-3烷基。
232.根据项目219-231中任一项的化合物，其中所述化合物是2-(4-溴-2-环丙基苯氧基)乙酸或2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)乙酸。
233.根据项目132-232中任一项的化合物，其中所述化合物对ClC-1受体具有活性。
234.根据项目132-232中任一项的化合物，其中所述化合物是ClC-1离子通道的抑制剂。
235.根据项目234的化合物，其中EC50<50μM，优选＜40μM，更优选＜30μM，更优选＜20μM，更优选＜15μM，甚至更优选＜10μM，并且最优选＜5μM。
236.根据项目132-236中任一项的化合物，其中在具有神经肌肉功能障碍的肌肉中力的恢复为>5％，优选>10％，更优选>15％，更优选>20％，更优选>25％，甚至更优选>30％，并且最优选>35％。
237.根据项目132-236中任一项的化合物，其中所述化合物改善暴露于筒箭毒碱后的离体大鼠比目鱼肌中恢复的力。
238.一种组合物，其包含根据项目132-237中任一项的化合物。
239.根据项目238的组合物，其中该组合物是药物组合物。
240.根据项目132-237中任一项的化合物或根据项目238-239中任一项的组合物，用作药物。
241.根据项目238-240中任一项的组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的载体。
242.根据项目238-241中任一项的组合物，其中所述组合物还包含至少一种另外的活性剂。
243.根据项目242的组合物，其中所述另外的活性剂适合于治疗、预防或改善所述神经肌肉病症。
244.根据项目242-243中任一项的组合物，其中所述另外的活性剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
245.根据项目244的组合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自由以下组成的组：δ-9-四氢***酚、氨基甲酸酯类、毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、癸二胺苯酯、利凡斯的明、菲衍生物、加兰他敏、哌啶类、多奈哌齐、他克林、滕喜龙、石杉碱、拉多替吉、恩其明和山莴苣苦素。
246.根据项目244的组合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是新斯的明或吡啶斯的明。
247.根据项目242-243中任一项的组合物，其中所述另外的活性剂是suggamadex。
248.根据项目242-243中任一项的组合物，其中所述另外的活性剂是tirasemtiv或CK-2127107。
249.根据项目242-243中任一项的组合物，其中所述另外的活性剂是3,4-氨基吡啶。
250.根据项目132-237中任一项的化合物或根据项目238-239中任一项的组合物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
251.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是重症肌无力。
252.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是自身免疫性重症肌无力。
253.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是先天性重症肌无力。
254.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是Lambert-Eaton综合征。
255.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是危重病性肌病。
256.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。
257.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是脊髓性肌萎缩症(SMA)。
258.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是危重病性肌病(CIM)。
259.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是腓骨肌萎缩症(CMT)。
260.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是肌肉减少症。
261.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是逆转型糖尿病性多发性神经病。
262.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是低血钾型周期性瘫痪。
263.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是高血钾型周期性瘫痪。
264.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症选自由以下组成的组：Guillain-Barré综合征、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后综合征、慢性疲劳综合征和危重病性多发性神经病。
265.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物用于治疗选自由以下组成的组中的适应症的症状：重症肌无力(诸如自身免疫性和先天性重症肌无力)、Lambert-Eaton综合征、危重病性肌病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、危重病性肌病(CIM)、逆转型糖尿病性多发性神经病、Guillain-Barré综合征、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后综合征、慢性疲劳综合征、危重病性多发性神经病、低血钾型周期性瘫痪和高血钾型周期性瘫痪。
266.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉病症是由神经肌肉阻滞剂诱导的。
267.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉阻滞是手术后的神经肌肉阻滞。
268.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中神经肌肉阻滞是药物诱导的。
269.根据项目268使用的化合物，其中所述药物是抗生素。
270.根据项目268使用的化合物，其中所述药物是非去极化神经肌肉阻滞剂。
271.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物被进一步修饰以在施用于患者时增加其半衰期，特别是其血浆半衰期。
272.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物还包含与所述化合物缀合的部分，从而产生部分缀合的化合物。
273.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述部分缀合的化合物的血浆和/或血清半衰期长于非部分缀合的化合物的血浆和/或血清半衰期。
274.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中与化合物缀合的部分是选自由白蛋白、脂肪酸、聚乙二醇(PEG)、酰化基团、抗体和抗体片段组成的组中的一种或多种类型的部分。
275.根据前述项目中任一项使用的化合物，其中所述化合物包含在组合物中。
276.一种用于制造根据项目132-237中任一项所述的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a.使具有下式的化合物
Figure BDA0002538969900000821
其中R4如项目132-237中任一项所定义，R11选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳环、杂芳环和-亚烷基-Si-烷基，
首先与能够将醇(OH)转化为离去基团的试剂反应，其次与具有下式的化合物反应：
Figure BDA0002538969900000831
其中R1、R2、R3和n如项目132-237中任一项所定义的，且Y为O，以产生具有下式的化合物：
Figure BDA0002538969900000832
以及
b.使a)的产物化合物与酯水解试剂反应，由此生成项目132-237中任一项所述的化合物。
277.一种用于制造根据项目132-237中任一项所述的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a.使具有下式的化合物
Figure BDA0002538969900000833
其中R1、R2、R3和n如项目132-237中任一项所定义的，且Q为选自氟和碘的离去基团，
与具有下式的化合物反应：
Figure BDA0002538969900000834
其中R4如项目132-237中任一项所定义的，R11选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳环、杂芳环和-亚烷基-Si-烷基，且Y为O，
以产生具有下式的化合物：
Figure BDA0002538969900000841
其中Y为O；以及
b.使a)的产物化合物与酯水解试剂反应，由此生成项目132-237中任一项所述的化合物。
278.一种用于制造根据项目132-237中任一项所述的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a.使具有下式的化合物
Figure BDA0002538969900000842
其中R4如项目132-237中任一项所定义的，Z为OH且R12为-Si-烷基，首先与能够将醇(Z)转化为离去基团的试剂反应，其次与具有下式的化合物反应：
Figure BDA0002538969900000843
其中R1、R2、R3和n如项目132-237中任一项所定义的，并且Y为O，以产生具有下式的化合物：
Figure BDA0002538969900000851
b.使a)的产物化合物与醚裂解试剂反应，以生成具有下式的化合物
Figure BDA0002538969900000852
以及
c.使b)的产物化合物与氧化剂反应，由此产生如项目132-237中任一项所述的化合物。
实施例
材料和方法
化学品
用于测试的化合物从不同的供应商获得，包括Enamine、Vitas和CanAmBioresearch。有关特定化合物的合成，请参阅下文。
一般合成策略
式(I)的化合物可通过以下合成策略：通用方法A-C合成。
NMR光谱
1H-NMR光谱在Bruker AM-300光谱仪上记录，并使用残留的非氘化溶剂作为内标进行校准。使用Spinworks 4.0版(由Manitoba大学化学系的Dr.Kirk Marat开发)处理光谱。
HPLC方法1
用由Waters 996光电二极管阵列检测器、Kromasil Eternity C18，5μm，4.6×150mm柱组成的Waters 2695HPLC分析产物。流速：1mL/min，运行时间20分钟。溶剂A：甲醇；溶剂B：0.1％甲酸的水溶液。在280nm下监控，在15分钟内完成梯度0-100％溶剂B。
HPLC方法2
Waters Acquity UPLC，X-Select；色谱柱：Waters X-Select UPLC C18，1.7μm，2.1x 30mm。溶剂A：0.1％甲酸的水溶液；溶剂B：0.1％甲酸的MeCN溶液。10分钟内完成梯度5-95％溶剂B；检测器：二极管阵列。
HPLC方法3
Waters Acquity UPLC，X-Select；色谱柱：Waters X-Select UPLC C18，1.7μm，2.1x 30mm。溶剂A：0.1％甲酸的水溶液；溶剂B：0.1％甲酸的MeCN溶液。3分钟内完成梯度5-95％溶剂B；检测器：二极管阵列。
HPLC方法4
Waters Acquity UPLC，X-Select；色谱柱：Waters X-Select UPLC C18，1.7μm，2.1x 30mm。溶剂A：0.1％甲酸的水溶液；溶剂B：0.1％甲酸的MeCN溶液。4分钟内完成梯度5-95％溶剂B；检测器：二极管阵列。
通用方法A
Figure BDA0002538969900000861
方法A涉及式(XII)(其与其中R5是H的式(I)相同)的化合物(其为醚结构，其中Y＝氧，且-R1、-R2、-R3和-R4如上文式(I)中所定义)的合成。在Y＝O的情况下，化合物(X)为酚，可以商购或合成得到(参见下文)，并且可以通过包括Mitsunobu反应条件的方法转化为醚(XI)。该醚含有酯官能团-CO2R11，其可以在一系列标准条件下(包括酸或碱处理)进行水解，以提供羧酸结构(XII)，Y＝O。用于水解该酯的标准条件还可以例如涉及酶促水解，使用例如酯酶或脂肪酶。此外，如果酯分子(XI)包含例如(CH3)3SiCH2CH2O-基团作为-OR11，则可以使用氟化物离子源，例如四正丁基氟化铵将(XI)转化为相应的羧酸(XII)。
通式(X)的取代酚(Y＝O)可以通过多种标准方法来制备，例如通过Fries重排中的酯重排、Bamberger重排中的N-苯基羟胺重排、通过酚酯或酚醚的水解、通过醌的还原、通过芳香胺的置换或通过在Bucherer反应中使羟基与水和硫氢化钠反应来制备。其他方法包括重氮盐的水解、通过二烯酮酚重排中的二酮重排反应、通过芳基硅烷的氧化或通过Hock方法。
通用方法B
Figure BDA0002538969900000871
式(XII)(其与其中R5为H的式(I)相同)的羧酸也可以通过通用方法B所示的方法制备。式(XI)的酚醚可通过用(IX)(其中Y＝O)中的亲核YH置换(XIII)中的合适的离去基团Q来制备。Q可以例如是卤素例如氟或碘，并且可以通过通用方法A中概述的涉及酯官能团的水解的一系列方法中的一个，将式(XI)的醚产物转化为羧酸衍生物(XII)。
通用方法C
Figure BDA0002538969900000881
式(XII)(其与其中R5为H的式(I)相同)的羧酸可以通过通用方法C所示的方法制备。当(X)是酚结构，即Y＝O，(XIV)是合适的仲醇，即Z＝OH，且-R12是合适的保护基团例如含甲硅烷基的部分时，可以通过使用例如Mitsunobu条件制备式(XV)的酚醚。在除去保护基团-R12时，可在标准条件下将(XVI)中的伯醇氧化成羧酸，生成(XII)，所述标准条件涉及高锰酸钾、Jones氧化条件、Heyns氧化、四氧化钌或TEMPO。
下表1示出了由通式(I)定义的实施例化合物。在表1中，HPLC***是如材料和方法部分中定义的方法之一。
表1：本发明的示例性实施例
Figure BDA0002538969900000882
Figure BDA0002538969900000891
Figure BDA0002538969900000901
Figure BDA0002538969900000911
Figure BDA0002538969900000921
Figure BDA0002538969900000931
Figure BDA0002538969900000941
Figure BDA0002538969900000951
Figure BDA0002538969900000961
合成的具体实施例
实施例1：(S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丙酸的合成；遵循通用方法A的合成策略
Figure BDA0002538969900000962
(S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丙酸甲酯(1.2)
在20分钟内向0℃下的(R)-2-羟基丙酸甲酯(1.1)(1mmol)、4-溴-2-碘苯酚(1mmol)和三苯基膦(1.2mmol)的THF(15mL)溶液中逐滴加入DIAD(1.2mmol)。将该溶液在0℃下再搅拌15分钟。将亮黄色溶液加热至室温，并搅拌过夜。真空除去挥发物，得到深橙色油。将该粗产物通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油状的(S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丙酸甲酯(1.2)(75％收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,1H)；7.37(dd,1H)；6.58(d,1H)；4.73(q,1H)；3.77(s,3H)；1.70(d,3H)；ES-MS:386[M+1]。
(S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丙酸甲酯(1.3)
1)将(S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丙酸甲酯(1.2)(1mmol)、PdCl2(PPh3)2(4mol％)、碘化铜(4mol％)和乙炔基三甲基硅烷(1.5mmol)在三乙胺(10mL)中的混合物排空并用氩气吹扫3次，将混合物在80℃下加热8h，然后冷却至室温。真空除去挥发物，并将粗产物通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-2-(4-溴-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)丙酸甲酯，为棕色油状物。该粗产物不经进一步纯化即用于步骤2。
2)将(S)-2-(4-溴-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)丙酸甲酯(1mmol)溶于干燥THF(16mL)中并冷却至0℃。加入TBAF(1.2mmol)，并将混合物在室温搅拌60分钟。用水淬灭反应，并用EtOAc(3×500mL)萃取。有机物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丙酸甲酯(1.3)(82％收率)，为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.58(d,1H),7.36(dd,1H),6.68(d,1H),4.79(q,1H),3.75(s,3H),3.33(s,1H),1.67(d,3H)。ES-MS:284[M+1]。
(S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丙酸(1.4)
向室温下的(S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丙酸甲酯(1.3)(1.0mmol)在MeOH:H2O(3:1)中的搅拌溶液中添加固体NaOH(1.1当量)，并将所得混合物在室温搅拌40分钟。反应完成后，除去挥发物，将粗产物用水稀释，并将水层用DCM(2×50mL)洗涤(以除去未反应的酯和其他杂质)。将水相用HCl水溶液(1M)酸化，并用EtOAc萃取。合并的有机相经MgSO4干燥。除去溶剂并真空干燥，得到(S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丙酸(1.4)(95％收率)，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.13-8.37(br,1H),7.61(s,1H),7.40(dd,1H),6.74(d,1H),4.84(q,1H),3.36(s,1H),1.72(d,3H)。ES-MS:268[M-1]。
总之，该实施例表明可以使用通用方法A的合成策略制备化合物1.4。
实施例2：(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)丙酸的合成；遵循通用方法A的合成策略
Figure BDA0002538969900000981
4-溴-2-乙烯基苯酚(2.2)
向0℃下的氢化钠(6mmol)的THF(15mL)溶液中加入甲基-三苯基溴化鏻(2mmol)，并将混合物搅拌1h，然后在20分钟内逐滴引入在THF中的5-溴-2-羟基苯甲醛(2.1)(1mmol)。将该溶液在0℃下再搅拌15分钟。将亮黄色溶液加热至室温，并搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，水溶液用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机物经MgSO4干燥并吸附到二氧化硅上。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/己烷)纯化，得到4-溴-2-乙烯基苯酚(2.2)(65％收率)，为无色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,1H)；7.34(dd,1H)；6.98(dd,1H)；6.75(d,1H)；5,75(d,1H)；5.32(d,1H)；3.84(s,3H)；ES-MS:198[M-1]。
(S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)丙酸甲酯(2.3)
在20分钟内向0℃下的(R)-2-羟基丙酸甲酯(7)(1mmol)、4-溴-2-乙烯基苯酚(6)(1mmol)和三苯基膦(1.2mmol)的THF(15mL)溶液中滴加DIAD(1.2mmol)。将该溶液在0℃下再搅拌15分钟。将亮黄色溶液加热至室温，并搅拌过夜。真空除去挥发物，得到深橙色油。通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)丙酸甲酯(2.3)(78％收率)，为无色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(d,1H)；7.27(dd,1H)；7.05(dd,1H)；6.62(d,1H)；5.76(d,1H)；5.33(d,1H)；4.74(q,1H)；3.76(s,3H)；1.65(d,3H)；ES-MS:286[M+1]。
(S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)丙酸(2.4)
向室温下的(S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)丙酸甲酯(2.3)(1.0mmol)在MeOH和H2O(3:1)的搅拌溶液中加入固体NaOH(1.1当量)，并将所得混合物在室温搅拌40分钟。反应完成后，除去挥发物，并将水加入残余物中。将水层用DCM(2×50mL)洗涤(以除去未反应的酯和其他杂质)。水层用HCl水溶液(1M)酸化，并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥。除去溶剂，并真空干燥，得到(S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)丙酸(2.4)(93％收率)，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.17-9.48(br,1H),7.62(s,1H),7.30(d,1H),7.03(dd,1H),6.66(d,1H),5.77(d,1H),5.34(d,1H),4.77(q,1H),1.69(d,3H)。ES-MS:270[M-1]。
总之，该实施例证明可以使用通用方法A的合成策略来制备化合物2.4。
实施例3：(2S)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)丙酸及其钠盐的合成，遵循通用方法A的合成策略
Figure BDA0002538969900000991
2-(1-羟基环丁基)苯酚(3.2)
将2-溴苯酚(3.1)(8.04mL，69.4mmol)溶于干燥***(144mL)中，并在氮气下冷却至-78℃。滴加N-丁基锂(2.5M的己烷溶液)(61.0mL，153mmol)，保持反应温度低于-70℃。一旦添加完成，就移去冷却浴，并使反应混合物升温至室温并搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至-78℃，然后在保持反应温度低于-70℃的同时滴加环丁酮(5.18ml，69.4mmol)。一旦添加完成，就移去冷却浴，并使反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物在冰冷的氯化铵溶液(500mL)中淬灭，然后用EtOAc(3×500mL)萃取。有机物用盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到2-(1-羟基环丁基)苯酚(3.2)，为粘稠的橙色油状物(10.78g，57.1mmol，82％收率)。产物通过LCMS(Agilent，X-Select，Waters X-Select C18，2.5μm，4.6x 30mm，酸性(0.1％甲酸)4分钟方法，5-95％MeCN/水)分析：M/Z 163(M+H)+(ES+)；1.54分钟，53％纯度@254nm。
2-环丁基苯酚(3.3)
将2-(1-羟基环丁基)苯酚(3.2)(10.7g，56.7mmol)溶解在干燥DCM(160mL)中，并冷却至0℃。加入三乙基硅烷(19.47mL，122mmol)，并将澄清溶液在0℃保持20分钟，然后滴加TFA(17.47mL，227mmol)。再继续搅拌10分钟。然后将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在冰水(500mL)中淬灭，并用DCM(3×200mL)萃取。使用相分离柱干燥合并的有机物，蒸发，得到深橙色油(16.63g，粗品)。产物通过在DCM中液体加载到330g硅胶柱上纯化，对其进行缓慢梯度洗脱(100％异己烷至20％EA)，得到2-环丁基苯酚(3.3)(6.78g，43.9mmol，77％收率)。通过LCMS(Agilent，X-Select，Waters X-Select C18，2.5μm，4.6x30mm，酸性(0.1％甲酸)4分钟方法，5-95％MeCN/水)分析产物：1916-91-2，M/Z 147(M-H)-(ES-)；2.152分钟，97％纯度@254nm。
4-溴-2-环丁基苯酚(3.4)
在室温下将四正丁基三溴化铵(TBATBr)(22.06g，45.7mmol)一次添加到2-环丁基苯酚(3.3)(6.78g，45.7mmol)在干燥DCM(136ml，2109mmol)中的搅拌溶液中。30分钟后，通过将反应混合物倒入焦亚硫酸钠(500mL)溶液中来淬灭反应混合物，并用DCM(500mL)萃取。用另外的DCM(2×100mL)萃取水相。合并的有机萃取物用相分离柱干燥，并蒸发，得到不透明的油，将其通过在DCM中液体加载到330g硅胶柱上纯化，对其进行缓慢梯度洗脱(100％异己烷至20％EA-异己烷)，得到4-溴-2-环丁基苯酚(3.4)(4.35g，18.01mmol，39.4％收率)。通过LCMS(Agilent，X-Select，Waters X-Select C18，2.5μm，4.6x 30mm，酸性(0.1％甲酸)4分钟方法，5-95％MeCN/水)分析产物：M/Z 225/227(M-H)-(ES-)，2.453分钟，97.7％纯度@254nm。
(S)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)丙酸(3.5)
在室温下，将DIAD(5.59ml，28.7mmol)添加到4-溴-2-环丁基苯酚(3.4)(4.35g，19.15mmol)、(R)-2-羟基丙酸叔丁酯(3.5)(3.08g，21.07mmol)和三苯基膦(7.54g，28.7mmol)在无水THF(180mL)中的搅拌溶液中。16小时后，减压除去溶剂，将残余物溶于甲酸(73.5ml，1915mmol)，并加热至70℃持续1小时。蒸发溶液，得到黄色油状物，其与甲苯(3×50mL)共蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)中，并用2M氢氧化钠溶液(100mL)萃取。将水相用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤，然后用1N HCl酸化至pH 2，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发，得到浅黄色油状物，将其通过在DCM中液体加载到80g硅胶柱上进行纯化，并进行梯度洗脱(100％异己烷至40％乙酸乙酯-异己烷)，得到(S)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)丙酸(3.5)(1.33g，5.04mmol，26.3％收率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),4.80(q,J＝6.7Hz,1H),3.66(p,J＝8.8Hz,1H),2.25(dqt,J＝12.1,6.2,2.0Hz,2H),2.17-1.89(m,3H),1.80-1.72(m,1H),1.49(d,J＝6.7Hz,3H)。
(S)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)丙酸钠(3.6)
向(S)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)丙酸(3.5)(688mg，2.300mmol)在MeCN(15mL)和H2O(5mL)的混合物中的溶液中添加1M氢氧化钠溶液(2.185mL，2.185mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后在50℃下减压除去溶剂。将残余物与干燥甲苯(2×10mL)共蒸发，然后在50℃下真空干燥过夜。将所得固体与异己烷-***(10mL:1mL)的混合物一起研磨，将所得固体过滤并在50℃下真空干燥3小时，得到纯的(S)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)丙酸钠(3.6)(732mg，2.234mmol，97％收率)，为轻微吸湿性的浅奶油色固体。产物通过LCMS(Waters Acquity UPLC，酸性(0.1％甲酸)10分钟方法，5-95％MeCN/水)分析：(ES+)；297/299(M-H)-(ES-)；5.058min,98.9％纯度@200-400nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(d,J＝8.3Hz,2H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),4.17(q,J＝6.7Hz,1H),3.66(p,J＝8.8Hz,1H),2.32-2.08(m,3H),2.04-1.87(m,2H),1.82-1.69(m,1H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H)。
总之，该实施例表明，可以使用通用方法A的合成策略制备化合物15及其钠盐。
实施例4：(2S)-2-(4-氯-2-环丙基苯氧基)丙酸及其钠盐的合成，遵循通用方法A的合成策略
Figure BDA0002538969900001021
4-氯-2-环丙基苯酚(4.2)
将2-溴-4-氯苯酚(4.1)(4.15g，20mmol)、环丙基硼酸(3.44g，40.0mmol)和磷酸钾(5.44g，40.0mmol)在DMF(28.6ml)中的混合物抽真空并用氮气吹扫3次。加入Pd(dba)2(0.230g，0.400mmol)和Q-phos(0.569g，0.800mmol)，将混合物抽真空并用氮气再吹扫3次。将混合物在微波辐照下于120℃加热8h，然后冷却至室温。将混合物倒入水(50mL)中，并通过加入1M HCl水溶液酸化。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，并将合并的有机物用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(80g柱，0-10％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到橙色固体和棕色油的混合物。将混合物悬浮在异己烷中，然后过滤，并在减压下除去溶剂，得到4-氯-2-环丙基苯酚(4.2)(1.9985g，11.45mmol，57.2％收率)，为透明的棕色油。在CDCl3中的1H NMR与产物结构一致，纯度为97％。
(S)-2-(4-氯-2-环丙基苯氧基)丙酸(4.3)
在0℃下，将DIAD(3.12ml，16.03mmol)添加到(R)-2-羟基丙酸叔丁基酯(14)(1.841g，12.60mmol)、4-氯-2-环丙基苯酚(4.2)(1.931g，11.45mmol)和三苯基膦(4.20g，16.03mmol)在无水四氢呋喃(67.4mL)的搅拌溶液中，并搅拌30分钟，然后使反应混合物升温至室温。16小时后，将混合物真空蒸发成糖浆状，将其重新溶于甲酸(44ml)中，并加热至70℃保持1小时。将得到的溶液真空蒸发，并将残余物与甲苯(2×30mL)共蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，并用0.5M氢氧化钠溶液(100mL)萃取。用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤水相，然后通过逐滴加入浓盐酸将其酸化至pH2-3。所得浑浊溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。通过相分离漏斗过滤有机萃取物。残余物通过柱色谱法(40g Grace硅胶柱)纯化，用0-30％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱，得到油状物，将其在40℃下真空干燥过夜，得到(S)-2-(4-氯-2-环丙基苯氧基)丙酸(4.3)(0.792g，3.09mmol，27.0％收率)，为无色固体(600mg)。
产物通过LCMS(Waters Acquity UPLC，X-Select，Waters X-Select UPLC C18，1.7μm，2.1x 30mm，酸性(0.1％甲酸)10分钟方法，5-95％MeCN/水)分析：M/Z 239.106(M-H)-(ES-)，4.184min，94％纯度@210-400nm。在DMSO-d6中的1H NMR，1974-11-a1与产物结构一致，纯度>95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.82(d,J＝2.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),4.83(q,J＝6.7Hz,1H),2.23-2.13(m,1H),1.53(d,J＝6.7Hz,3H),0.99-0.87(m,2H),0.79-0.71(m,1H),0.71-0.60(m,1H)。
(S)-2-(4-氯-2-环丙基苯氧基)丙酸钠(4.4)
向(S)-2-(4-氯-2-环丙基苯氧基)丙酸(4.3)(0.604g，2.510mmol)的MeCN(25mL)溶液加入NaHCO3(0.211g，2.510mmol)的H2O(8mL)溶液，并将混合物在室温搅拌30分钟。减压除去溶剂，得到白色固体，将其溶于H2O(30mL)中，并用DCM(3×30mL)洗涤。减压除去水，并将所得固体在45℃下真空干燥24小时，得到纯的(S)-2-(4-氯-2-环丙基苯氧基)丙酸钠(4.4)(0.652g，2.383mmol，95％收率)，为白色固体。产物通过LCMS(Waters Acquity UPLC，X-Select，Waters X-Select UPLC C18，1.7μm，2.1x 30mm，酸性(0.1％甲酸)10分钟方法，5-95％MeCN/水)分析：M/Z 239.106(M-H)-(ES-)，4.181min,96％纯度@210-400nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.98(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.74-6.63(m,2H),4.20(q,J＝6.7Hz,1H),2.20(tt,J＝8.6,5.3Hz,1H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H),0.97-0.83(m,2H),0.77-0.66(m,1H),0.66-0.56(m,1H)。
总之，该实施例表明可以使用通用方法A的合成策略制备化合物4.4。
药理方法和附图的说明
实施例5：化合物对大鼠肌肉中ClC-1抑制的电生理学测量
这些实验的研究目标是评价化合物是否抑制大鼠骨骼肌纤维天然组织中的ClC-1通道。通过观察化合物对ClC-1达到完全抑制的50％时的化合物浓度(EC50)来报告表观ClC-1亲和力。
ClC-1Cl-离子通道在大多数动物(包括大鼠和人类)的静息骨骼肌纤维中产生约80％的总膜电导(Gm)(Bretag,A H.Muscle chloride channels.Physiological Reviews,1987,67,618-724)。因此，其他对Gm有贡献的离子通道可以被视为忽略不计，并且可以通过比较暴露于化合物之前和之后的Gm测量值来评价化合物是否抑制大鼠肌肉中的ClC-1。在这样的记录中，ClC-1抑制将通过Gm的降低反映出来。
实验上，使用在本实施例中描述的并且在别处(Riisager et al.,Determinationof cable parameters in skeletal muscle fibres during repetitive firing ofaction potentials.Journal of Physiology,2014,592,4417-4429)充分详细描述的三微电极技术在整个大鼠比目鱼肌的单独纤维中测量Gm。简而言之，从12-14周龄Wistar大鼠中切下完整的大鼠比目鱼肌并置于充满标准Krebs Ringer溶液的实验隔室中，该标准KrebsRinger溶液含有122mM NaCl、25mM NaHCO3、2.8mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、1.3mMCaCl2、5.0mM D-葡萄糖。在实验过程中，溶液保持在大约30℃并用95％O2和5％CO2(pH～7.4)的混合物连续平衡。将实验隔室放置在尼康立式显微镜中，该显微镜用于可视化单独肌纤维和三个电极(装有2M柠檬酸钾的玻璃移液器)。对于Gm测量，将电极以已知的电极间距离0.35-0.5mm(V1-V2，X1)和1.1-1.5mm(V1-V3，X3)***相同纤维中(图1A)。穿刺的肌纤维的膜电位通过所有电极记录。此外，使用其中两个电极注入-30nA的50ms电流脉冲。给定电极的位置，可以确定三个不同的电极间距离(X1-X2，X1-X3，X2-X3)，因此可以在距电流注入点三个距离处获得对电流注入的膜电位响应。将每个距离处的稳态电压偏转除以注入电流的大小(-30nA)，然后将所得的转移电阻对电极间距离作图，并将数据拟合到单指数函数，由此利用线性索理论可以计算出Gm(图1B)。
为了建立剂量响应关系，首先在没有化合物的情况下在10根肌纤维中测定Gm，然后在四个增加的化合物浓度下测定Gm，在每种浓度下在5-10根纤维中进行Gm测定。将各浓度下的平均Gm值对化合物浓度作图，并将数据拟合到S形函数以获得EC50值(图1C)。表2显示了一系列化合物的EC50值，其中n值是指实验次数，每次实验都反映了大约50根纤维的记录。
表2：使用本发明的化合物抑制ClC-1离子通道
研究的化合物 EC<sub>50</sub>(μM)
化合物A-14 4.3±2.3(n＝4)
化合物A-17 4.2±0.7(n＝3)
化合物A-19 3.5±0.6(n＝4)
化合物A-27 8.3(n＝1)
化合物A-36 3.7(n＝1)
化合物A-46 6.1(n＝1)
化合物A-51 4.0±3.0(n＝2)
化合物A-52 3.0(n＝1)
化合物A-54 7.2±3.5(n＝2)
化合物A-55 6.4(n＝1)
总之，该实施例表明，本发明的化合物具有在3-10μM范围内的EC50值。
实施例6：体外模型中力的测量
本发明涉及抑制ClC-1离子通道并增加肌肉兴奋性从而在肌肉激活失败的临床病况中改善肌肉功能的化合物。这种病况导致骨骼肌收缩功能丧失、无力和过度疲劳。在这一系列实验中，对化合物测试当神经肌肉传递受损类似于神经肌肉病症时其恢复离体大鼠肌肉收缩功能的能力。
实验上，从4-5周龄大鼠分离比目鱼肌，并使运动神经保持与其连接。将神经肌肉标本安装在能够电刺激运动神经的实验装置中。对运动神经的刺激导致肌纤维的激活，并随之而来产生了力，将其记录下来。在这些实验中，还将神经肌肉标本在标准的KrebsRinger(参见实施例5)中孵育，并将溶液加热至30℃并用95％O2和5％CO2的混合物(pH～7.4)连续平衡。
在实验装置中安装神经肌肉标本后，在对照条件下初始评估肌肉的收缩功能(图2A)。然后将亚最大浓度的筒箭毒碱(115nM)(一种乙酰胆碱受体拮抗剂)添加到实验浴中，以部分抑制运动神经激活肌纤维的能力。实验条件模拟了一系列神经肌肉病症中失败的神经肌肉传递。加入筒箭毒碱后，收缩力在接下来的90分钟内下降至对照力的10％至50％。然后加入50μM的测试化合物，尽管继续存在筒箭毒碱，但收缩力仍能恢复。为了量化化合物使力恢复的能力，在化合物暴露40分钟后测定恢复的初始力的百分比(图2B)，百分点增加在表3中报告。
表3：恢复的初始力的百分比增加
研究的化合物 点增加(％)
化合物A-14 17
化合物A-17 21
化合物A-19 31
化合物A-27 36
化合物A-36 16
化合物A-44 12
化合物A-47 15
化合物A-48 14
化合物A-51 27
化合物A-54 18
化合物A-55 25
化合物A-56 14
总之，该实施例表明，本发明的化合物能够增加肌肉兴奋性，从而在临床病况中改善肌肉功能。肌肉收缩力恢复15-40％点，这意味着力几乎完全恢复。
实施例7：使用自动膜片钳对CHO细胞中表达的人ClC-1同种型筛选化合物
这些实验的研究目标是评价化合物如何影响CHO细胞中表达的人ClC-1通道的开放概率和电流幅度。使用自动膜片钳***进行实验，该***允许高通量测试全细胞膜片连同细胞内和细胞外添加的化合物。
自动电压钳测量
用Qpatch 16***(Sophion Bioscience，Ballerup，丹麦)在室温下进行自动化全细胞膜片钳实验。在Qassay软件(ver.5.6，Odense)中进行数据采集和分析。
全细胞ClC-1电流的电压方案和分析
为了在全细胞膜片中引起ClC-1电流，最初，膜电位从-30mV的保持电位阶跃至+60mV，持续100ms，然后以20mV的步幅阶跃至+120mV到-140mV范围内的各种测试电压(扫描)，持续300ms。为了获得尾电流，在每个测试电压持续300ms后，膜电位阶跃至-100mV，然后在扫描之间松弛到-30mV，持续2秒钟(图3)。
通过以300ms阶跃开始和结束时的平均电流密度对膜电位的作图，获得全细胞瞬时电流幅度和稳态电流幅度的I/V关系(图4)。
为了确定相对总开放概率(P0)，将瞬时尾电流相对于最大正电压阶跃后获得的最大尾电流标准化，并相对于测试电压作图。然后将来自每个全细胞膜片的标准化尾电流图拟合至Boltzmann函数，从而确定半激活电压(V1/2，图5)。
溶液
对于自动膜片钳实验，细胞外溶液包含：2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、4mMKCl、145mM NaCl、10mM葡萄糖，用NaOH(2M)将pH调节至7.4。使用蔗糖将重量克分子渗透浓度调节至～320。
细胞内溶液包含：80mM CsF、60mM CsCl、5/1mM KOH/EGTA、10mM HEPES、10mMNaCl、用NaOH(2M)将pH调节至7.2。使用蔗糖将重量克分子渗透浓度调节至～320mOsm。
细胞系信息：
膜片钳实验中使用的细胞是组成型表达人ClC-1通道的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)。用于创建该细胞系的cDNA编码的氨基酸序列与GenBank登录号NM_000083.2的翻译序列相同。细胞由Charles River(目录CT6175,Clevelan OH,USA)以低温保存的形式生产。解冻后立即对细胞进行实验(每次实验中使用3x 106个细胞)。
测试方案
为了评价化合物对ClC-1的作用，当直接施加到细胞膜的细胞内侧时，从将化合物添加至细胞内溶液的全细胞膜片测定半激活电压V1/2，然后与从向细胞内溶液中仅添加溶媒的对照细胞膜片测定的V1/2进行比较。此外，通过在交换细胞外溶液以包含化合物之前和之后测定V1/2和稳态电流幅度来评价细胞外添加的化合物的作用。
ClC-1通道的半激活电压的差值ΔV1/2，确定为用化合物在细胞内处理的细胞膜片与对照细胞膜片之间的差值，并在下表4中报告。ΔV1/2的正向移动反映了测试化合物对ClC-1通道的抑制作用。P值<0.05被认为是显著的。
表4：恢复的初始力的百分比增加
研究的化合物 ΔV1/2(mV) P值
化合物A-2 9.2 <0.01
化合物A-4 8.8 <0.01
化合物A-17 10.3 <0.01
化合物A-19 7.7 <0.01
化合物A-20 26.4 <0.01
化合物A-30 6.2 <0.01
化合物A-36 21.5 <0.01
实施例8：原位肌肉收缩特性的测量
在存在和不存在化合物的情况下，在12周龄的雌性Lewis大鼠中测量等长后肢力量。
将大鼠置于异氟烷(2-4％)麻醉下，插管，然后连接至微型呼吸机(Microvent 1，Hallowell EMC，US)。将两个刺激电极穿过皮肤***以刺激坐骨神经。在脚踝近端做一个小切口，露出跟腱，将其用棉绳系住，并连接到力传感器(Fort250，World PrecisionInstruments)，其位置可调(游标控制)。然后在连接的棉绳远端切割跟腱。将大鼠放在加热的垫子上，为防止因踝背屈肌收缩而发生运动伪影，用胶带将足部固定在踏板上。
通过向神经施加电流(在超最大电压条件下)并记录肌肉产生的力来评估肌肉的收缩特性。当通过2Hz刺激评估时，拉伸肌肉直到获得最大力。每30秒以12Hz(抽搐)、10次脉冲和每5分钟以80Hz(强直)持续1秒(80次脉冲)测量等长力。在整个实验中都采用了这种刺激模式，预期在少数情况下用12Hz(10次脉冲)替代80Hz刺激。通过以可调节的输注速度恒定输注浓度为0.1mg/kg的顺阿曲库铵(Cisatracurium)(Nimbex，GlaxoSmithKline)，可部分抑制神经肌肉传递，其中对每只动物单独进行调节，以获得在12Hz刺激下第4次脉冲时产生的力的约50％的抑制水平。当神经肌肉抑制水平稳定时，在选定的浓度下静脉内注射测试物。在其增加施加的刺激模式产生的力的能力方面评估测试物的效应。通过增加力本身的能力(强直，80Hz，刺激)以及个体抽搐峰(12Hz刺激)之间的比率来评估该效应。在注射测试物后监测该效应至少1小时。此外，记录了从注射测试物到最大力效应(抽搐和强直二者)的时间，以及如果可能的话，该效应消失的时间(返回基线)。在适当的时候，停止输注神经肌肉阻滞剂，继续进行刺激模式，并监测力回复至对照水平。在仍然完全镇静的时候，通过颈脱位法处死动物。
化合物A-2的静脉注射剂量为21.5mg/kg。强直张力的平均增加为28.5％，但是抽搐峰没有显著变化(3次实验)。
化合物A-19的静脉注射剂量为40mg/kg。强直张力的平均增加为44.5％，抽搐峰的平均增加为9.6％(3次实验)。
这证明了本发明的化合物，例如化合物A-2和A-19可在体内恢复被神经肌肉阻滞剂部分抑制的肌肉的力。

Claims (15)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0002538969890000011
其中：
-R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
-R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C1-5烯基、-C(＝O)-C1-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；
-R4选自：C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代的C1-5烷基；C2-5烯基；C2-5炔基；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代的C3-6环烷基；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的苯基；以及任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的苄基；
-R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-O-C1-3烷基和-CH2-S-C1-3烷基；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0、1、2或3的整数，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
2.根据权利要求1所述使用的化合物，其中：
-R1选自：F、Cl、Br和I；
-R2选自：乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、-C(＝O)-甲基和-C(＝O)-乙基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氘、氚、F、Cl、Br和I；
-R4选自：C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代的C1-5烷基；C2-5烯基；C2-5炔基；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代的C3-6环烷基；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的苯基；以及任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的苄基；
-R6独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br和I；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0或1的整数。
3.根据权利要求1至2中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物具有式(II)：
Figure FDA0002538969890000031
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R8和R9独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C1-4烯基，并且其中C1-4烷基和C1-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
4.根据权利要求1至2中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物具有式(III)：
Figure FDA0002538969890000032
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R8独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C1-4烯基，并且其中C1-4烷基和C1-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
5.根据权利要求1至2中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物具有式(IV)：
Figure FDA0002538969890000041
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；且
R8、R9和R10独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-SH、-CH2-S-C1-3烷基、C1-4烷基和C1-4烯基，并且其中C1-4烷基和C1-4烯基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代。
6.根据权利要求1至2中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物具有式(V)：
Figure FDA0002538969890000051
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
7.根据权利要求1至2中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物具有式(VI)：
Figure FDA0002538969890000052
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CH2F；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
8.根据权利要求1至2中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物具有式(VII)：
Figure FDA0002538969890000061
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C1-5烯基、-C(＝O)-C1-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
R4选自：C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；且
R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-O-C1-3烷基和-CH2-S-C1-3烷基。
9.根据权利要求1至2中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物具有式(VIII)：
Figure FDA0002538969890000071
其中：
R1选自：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3和-OCCl3；
R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C1-5烯基、-C(＝O)-C1-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；且
R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物为ClC-1离子通道的抑制剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物用于治疗选自由以下组成的组中的适应症的症状：重症肌无力(诸如自身免疫性和先天性重症肌无力)、Lambert-Eaton综合征、危重病性肌病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、危重病性肌病(CIM)、逆转型糖尿病性多发性神经病、Guillain-Barré综合征、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后综合征、慢性疲劳综合征和危重病性多发性神经病。
12.根据权利要求1至10中任一项所述使用的化合物，其中所述神经肌肉病症由神经肌肉阻滞剂诱导。
13.式(I)的化合物：
Figure FDA0002538969890000081
其中：
-R1选自：F、Cl、Br和I；
-R2选自：C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-5环烷基、C5环烯基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)-C1-5烯基、-C(＝O)-C1-5炔基、-C(＝O)-C3-5环烷基和-C(＝O)-C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F、-CH2Cl、-OCF3、-OCCl3和异氰基；
-R4选自：C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代的C1-5烷基；C2-5烯基；C2-5炔基；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代的C3-6环烷基；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的苯基；以及任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的苄基；
-R6独立地选自：氢、氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-O-C1-3烷基和-CH2-S-C1-3烷基；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0、1、2或3的整数，
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，条件是当R2为C(＝O)-CH3，R1为Br且R5为H或Me时，R4不是Me或CH2CHMe2；以及条件是当R2为CHMe2，R1为Br且R5为H或Me时，R4不是Me。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中：
-R1选自：F、Cl、Br和I；
-R2选自：乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、-C(＝O)-甲基和-C(＝O)-乙基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R6取代；
-R3选自：氘、氚、F、Cl、Br和I；
-R4选自：C1-5烷基、C1-5烯基、C1-5炔基、C3-5环烷基、C5环烯基，其每一个可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；
-R5选自：H；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代的C1-5烷基；C2-5烯基；C2-5炔基；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R11取代的C3-6环烷基；任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的苯基；以及任选地被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的苄基；
-R6独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br、I、-CN、异氰基、-O-C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-O-C1-3烷基、-O-CH2-Ph、-CH2-SH和-CH2-S-C1-3烷基；
-R7独立地选自：氘、氚、F、Cl、Br和I；
-R11独立地选自：氘和F；
-R12独立地选自：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是0或1的整数。
15.根据权利要求13至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
(2S)-2-{4-溴-2-[2-(甲氧基甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1s,3s)-3-甲氧基环丁基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(E)-2-溴乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2R)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1S,2S)-2-(羟甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1R,2R))-2-(羟甲基)环丙基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-2-氰基乙-1-烯-1-基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-环丙基-4-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-环丁基-4-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙酰基苯氧基)丙酸叔丁酯；
(2S)-2-{4-氯-2-[(2,2-2H2)丙酰基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-[4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)-3-甲基丁酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯-2-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-乙烯基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-环丙基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-丙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-乙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯-2-乙基苯氧基)丙酸甲酯；
(2R)-2-(4-氯-2-环丙基-6-氟苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(2-环丙基-4,6-二氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-环丙基-6-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2,4-二氟-6-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-乙酰基-4-氯苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氟-2-丙酰基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟乙烯基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-{2-[2-(苄氧基)环丁基]-4-氯苯氧基}丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(环戊-1-烯-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[2,4-二溴-6-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(亚环丙基甲基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-乙酰基-4-溴-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟乙烯基)-5-氟苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-乙炔基-5-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-环丙基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙烯基苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-2-氟乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-{4-氯-2-[(1E)-2-氟乙烯基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-乙炔基苯氧基)丁酸；和
(2S)-2-[4-溴-2-(2,2-二氟环丁基)苯氧基]丙酸。
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CN113072420A (zh) * 2021-02-23 2021-07-06 中山大学 一类2-芳基取代的偕二氟环丁烷类化合物及其制备方法

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