CN111487348B - 一种采用盐酸普拉克索固体制剂配制的盐酸普拉克索溶液及其测定方法 - Google Patents

一种采用盐酸普拉克索固体制剂配制的盐酸普拉克索溶液及其测定方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是提供一种采用盐酸普拉克索固体制剂配制的盐酸普拉克索溶液及其测定方法，本发明提供了一种检测耗时短、效率高、原料易得、成本低廉的采用盐酸普拉克索缓释片配制盐酸普拉克索溶液的方法，该方法直接将盐酸普拉克索缓释片溶于有机溶剂配制而成，配制方法简单便捷。将本发明的方法配制的盐酸普拉克索溶液用于盐酸普拉克索缓释片中盐酸普拉克索的检测中，不仅发现本发明的方法在***适用性、专属性、精密度、检测限、定量限等方面均符合中国药典方法验证的指导原则，并且很意外的发现与已有方法相比，本发明检测方法的准确度明显更高，对盐酸普拉克索制剂的生产厂商有非常重大的意义。

Description

一种采用盐酸普拉克索固体制剂配制的盐酸普拉克索溶液及其测定方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种盐酸普拉克索固体制剂配制的盐酸普拉克索溶液及其测定方法。
背景技术
普拉克索由德国勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)公司研发，盐酸普拉克索速释片(pramipexoledihydrochloride immediate release tablets)于1997年首先在美国上市；2007年，盐酸普拉克索片(森福罗)在中国上市。盐酸普拉克索片经过20年余的临床应用，其疗效及安全性得到了医生及患者的一致认可。
普拉克索是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，高选择性作用于D2和D3受体，对D3受体的亲和力明显高于D2受体。通过选择性地兴奋纹状体突触后膜D2、D3受体，改善PD患者的运动症状；普拉克索对多巴胺D1和D5受体、α-肾上腺素能受体、β-肾上腺素能受体、乙酰胆碱受体和5-羟色胺受体均无作用。普拉克索是一种非麦角多巴胺激动剂，在D2多巴胺受体亚家族中具有较高的相对体外特异性和全内在活性，与D3相比对D2或D4受体亚型具有更高的亲和力。本品用于治疗成人特发性帕金森病的特征和症状，即在整个疾病过程中，包括疾病后期，当左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时，都可以单独应用本品(无左旋多巴)或左旋多巴联用。
普拉克索为BCSⅠ类，盐酸普拉克索制剂，通过处方辅料和工艺来实现盐酸普拉克索缓释作用。盐酸普拉克索制剂中由于含有HPMC和卡波姆这两种辅料，导致片子崩解难，主成分提取难度大。《国家食品药品监督管理总局进口药品注册标准》中是将粉末状的盐酸普拉克索缓释片加甲醇-乙腈-磷酸溶剂，振摇后加磷酸缓冲液和酶溶液，振摇后用磷酸缓冲液稀释，然后用滤膜滤过，该方法中使用的酶溶液价格相对比较昂贵，不易得。
在《欧盟药典》中是将粉末状的盐酸普拉克索缓释片与溶液A一起混合摇匀，溶液A是甲醇和流动相A混合而成的，流动相A是磷酸二氢钾和辛烷磺酸钠经磷酸调节至pH3.0的混合溶液，该方法的缺点是盐酸普拉克索缓释片不能直接溶于溶液A中，必须要事先将盐酸普拉克索缓释片研磨成粉末状，并且检测结果准确度不高。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种检测耗时短、效率高、原料易得、成本低廉的采用盐酸普拉克索固体制剂配制盐酸普拉克索溶液的方法，该方法直接将盐酸普拉克索固体制剂溶于有机溶剂配制而成，配制方法简单便捷。将本发明的方法配制的盐酸普拉克索溶液用于盐酸普拉克索固体制剂中盐酸普拉克索的检测中，不仅发现本发明的方法在***适用性、专属性、精密度、检测限、定量限等方面均符合中国药典方法验证的指导原则，并且很意外的发现与已有方法相比，本发明检测方法的准确度明显更高，对盐酸普拉克索制剂的生产厂商有非常重大的意义。
本发明提供了一种采用盐酸普拉克索固体制剂配制的盐酸普拉克索溶液，所述盐酸普拉克索溶液包括盐酸普拉克索固体制剂、异丙醇、二甲基亚砜、乙腈和pH为3.0的缓冲液，所述盐酸普拉克索固体制剂不需研磨。
本发明提供了一种所述盐酸普拉克索溶液的配制方法，包括如下步骤：将盐酸普拉克索固体制剂加入异丙醇溶剂中，静置，静置后再加入二甲基亚砜溶剂，磁力搅拌或磁力搅拌加超声后，加入乙腈和pH为3.0缓冲溶液的混合液，混合均匀后离心，过滤，滤液即为盐酸普拉克索溶液。
本发明的一种所述盐酸普拉克索溶液的配制方法，所述盐酸普拉克索固体制剂加入异丙醇后静置3～7min，所述加入二甲基亚砜后磁力搅拌或磁力搅拌加超声的时间为15～25min。
本发明的一种所述盐酸普拉克索溶液的配制方法，加入所述混合溶液后混合均匀后离心的具体操作为：加入所述混合液，超声，超声中偶尔振摇，再离心。本步骤中所述超声时间为30～100min，优选50～70min；本步骤中所述离心的时间为10～30min，优选为15～25min，所述离心的转速为8500～10000rpm；所述离心后采用0.45μm滤膜过滤。
本发明的一种所述盐酸普拉克索溶液的配制方法，所述盐酸普拉克索固体制剂质量：异丙醇体积：二甲基亚砜体积为1.3mg：(10～70mL):(10～70mL)，所述盐酸普拉克索制剂的质量是以片剂中原料药盐酸普拉克索的质量计。
本发明的一种所述盐酸普拉克索溶液的配制方法，所述盐酸普拉克索固体制剂包括盐酸普拉克索片、缓释片或肠溶片。
本发明的一种所述盐酸普拉克索溶液的配制方法，采用所述方法配制的盐酸普拉克索溶液用于盐酸普拉克索固体制剂中API的质量控制。
本发明还提供了一种盐酸普拉克索缓释固体制剂中盐酸普拉克索的检测方法，包括如下步骤：(1)配制溶液，分别配制空白溶液、空白辅料溶液、盐酸普拉克索对照品溶液、盐酸普拉克索样品溶液；所述空白溶液包括异丙醇、二甲基亚砜和稀释溶液；所述空白辅料溶液由空白辅料、异丙醇、二甲基亚砜和稀释液配制而成；所述空白辅料为盐酸普拉克索固体制剂中除盐酸普拉克索之外的所有物质；所述盐酸普拉克索对照品溶液由盐酸普拉克索一水合物、异丙醇、二甲基亚砜和稀释液配制而成；所述盐酸普拉克索样品溶液采用前述采用盐酸普拉克索固体制剂配制的盐酸普拉克索溶液的方法配制而成；(2)将配制好的溶液用HPLC测定方法进行测定。
本发明的一种盐酸普拉克索固体制剂中盐酸普拉克索的检测方法，所述HPLC测定方法为：分别将空白溶液、盐酸普拉克索对照品溶液、盐酸普拉克索样品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：Inertsil ODS-3V(150×4.6mm),5μm；流速1.5±0.2mL/min；柱温：40±3℃；样品温度：25℃；进样体积：100μl；运行时间：20min；检测波长：264nm；流动相为A-B体系，进行梯度洗脱。
本发明的一种盐酸普拉克索固体制剂中盐酸普拉克索的检测方法，所述流动相A为pH3.0缓冲液；所述流动相B为流动相A体积：乙腈体积为50:50；所述稀释液为乙腈体积：流动相A体积为20：80；所述流动相梯度过程如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 60 40
15 20 80
15.1 60 40
20 60 40
本发明的一种盐酸普拉克索固体制剂中盐酸普拉克索的检测方法，所述缓冲液由磷酸二氢钾、辛烷磺酸钠和磷酸组成。
有益效果
本发明的有益效果主要体现在以下几点：
1、现有技术检测盐酸普拉克索缓释片中盐酸普拉克索的含量时，配制盐酸普拉克索样品溶液的时候，需要先将盐酸普拉克索缓释片研磨成粉末，再将之溶解，进而测定其中盐酸普拉克索的含量，而由于盐酸普拉克索为高活性成分，该成分对健康人的影响较大，其他为化学物质，也可能有毒害，分析研磨通常为手动研磨，可能会损害操作人员的健康；而本发明公开了一种直接用盐酸普拉克索固体制剂制备盐酸普拉克索溶液的方法，该方法不需要将盐酸普拉克索固体制剂研磨成粉末，并且配制的盐酸普拉克索溶液可用于盐酸普拉克索固体制剂中盐酸普拉克索含量的检测。
2、将本发明的方法配制的盐酸普拉克索溶液用于盐酸普拉克索缓释片中盐酸普拉克索的检测中，不仅发现本发明的方法在***适用性、专属性、精密度、检测限、定量限等方面均符合中国药典方法验证的指导原则，并且很意外的发现与现有技术中已有方法相比，本发明检测方法的准确度明显更高。在检测溶液、对照品溶液、检测仪器以及操作人员都相同的条件下，分别采用欧盟药典中记载的检测方法和本发明的方法检测，欧盟药典方法检测结果为94.2％，而本发明的方法检测结果为101.1％，二者的检测结果相差7％，在人用药领域，根据ICH指导原则，若两次检测结果相差为2％～3％则可认为是误差，若两次检测结果相差为5％及以上，则认为是有显著性差异，二者方法明显不同。而在本发明中，因其他条件均相同，仅检测方法不同，二者方法的结果相差7％，且本发明的方法结果为101.1％，很明显，本发明的结果更接近于真值，本发明方法的准确度更高，而检测方法的准确性对于制剂生产厂商的产品是否合格的认定至关重要，采用本发明的检测方法对盐酸普拉克索制剂的生产厂商有非常重大的意义。
3.本发明的检测方法的方法验证数据为：***适用性的结果：理论塔板数不小于2000，拖尾因子不大于2.0，空白溶液在普拉克索保留时间处无干扰，空白辅料溶液在盐酸普拉克索保留时间处无干扰，样品溶液中所有杂质峰均与盐酸普拉克索色谱峰有良好的分离；耐用性实验中在流速±0.2mL/minute变化时，***适用性参数没有变化，在45℃和35℃时的耐用性样品各***适用性参数基本无变化；回收率试验中以对照品溶液(2.8ppm)结算的回收滤结果为100.5(样品配制30％)、100.8(样品配制30％)、101.2(样品配制30％)，以对照品溶液(10ppm)结算的回收滤结果为99.3％(样品配制30％)、99.0(样品配制30％)、100.2％(样品配制30％)；精密度试验中测定结果为含量测试结果为97.5％，6份样品的RSD％为1.79％；溶液稳定性实验中在室温下放置19h变化值为1.01％和1.00％、在室温下放置48h变化值为0.99％和1.00％，在冰箱中放置19h变化值为0.4％和0.1％、在冰箱中放置48h变化值为-1.1％和-1.8％；在滤膜适用性实验中过滤样品相似因子为99.9％，非过滤样品相似因子为100.07％，两者的样品之差为0.8。
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步解释和说明本发明，但并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
本发明盐酸普拉克索溶液的制备(样品规格：API：0.26mg)：取5片普拉克索缓释片，精密称取后置于500ml量瓶中，加入25ml异丙醇，静止5min。加入25ml二甲基亚砜，磁力搅拌20min，转速1000rpm；加入350ml稀释剂，超声60min，超声中偶尔振摇，取出搅拌子后，用稀释液定容至刻度；9000rpm离心20min。用0.45μm滤膜过滤后弃去初滤液3ml，滤液即得盐酸普拉克索溶液。
对比例1本发明所述样品溶液在不同溶剂体系的溶解情况
盐酸普拉克索缓释片在已公开的盐酸普拉克索的检测方法中均不能溶解，不能直接检测盐酸普拉克索缓释片中API的含量，本发明经过大量实验研究发现利用异丙醇和DMSO可直接将盐酸普拉克索缓释片配制成用于HPLC检测的盐酸普拉克索溶液，但当溶剂体系改变时，也就是采用如下溶剂体系替代实施例1中的异丙醇和DMSO体系时，则不能得到理想的盐酸普拉克索溶液。参考实施例1中溶液的配制方法，实验结果如下：
表1盐酸普拉克索缓释片在不同溶剂体系中的配制情况
Figure GDA0004034087790000051
Figure GDA0004034087790000061
当溶剂体系不改变，但溶剂含量改变或加入溶剂顺序改变时，如下表所示：
表2盐酸普拉克索缓释片在不同溶剂加入顺序和溶剂量下的配制情况
Figure GDA0004034087790000062
结论：盐酸普拉克索缓释片的配制应选用本发明限定的先加入异丙醇静置后再加入DMSO搅拌，且二者的加入体积应符合本发明的限定，若异丙醇和DMSO的量过少，则会导致缓释片崩解不完全，盐酸普拉克索不能完全溶解于溶剂中，若异丙醇和DMSO的量过多，对仪器和耗材寿命有影响，同时影响色谱峰的峰形，影响检测灵敏度和准确度；若同时加入异丙醇和DMSO，则缓释片不溶胀不崩解；若调换加入顺序，则缓释片也不溶胀不崩解。
实施例2
一、实验材料与仪器条件
实验材料：乙腈，生产厂家：Rankem；磷酸，生产厂家：Merck；磷酸二氢钾，生产厂家：Merck；无水1-辛烷磺酸钠盐，生产厂家：Rankem；二甲基亚砜，生产厂家：Rankem；异丙醇，生产厂家：Merck；超纯水，生产厂家：珠海润都制药股份有限公司；盐酸普拉克索缓释片，生产厂家：珠海润都制药股份有限公司，规格：0.26mg、0.58mg、1.05mg。
仪器：高效液相色谱仪：Agilent 1260；超声仪：pH计：Lab India-PICO+；半微量天平：Radwag-XA 82/220/2X；超声波仪：PCI analytics；恒温振荡器：Glass co；离心机：Eltek；电子分析天平:XSE205DU、GR-200；色谱柱：Inertsil ODS-3V(150×4.6mm)，5μm。
检测方法：分别将空白溶液、盐酸普拉克索对照品溶液(n＝5)、盐酸普拉克索样品溶液分别按顺序注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：Inertsil ODS-3V(150×4.6mm)，5μm；流速1.5mL/min±0.2mL/min；柱温：40℃±5℃；样品温度：25℃；进样体积：100μl；运行时间：20min；检测波长：264nm；流动相为A-B体系，流动相A为pH3.0缓冲液，含有磷酸二氢钾、辛烷磺酸钠和磷酸，流动相B为流动相A：乙腈(50:50，体积之比)，进行梯度洗脱，其梯度如下表：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 60 40
15 20 80
15.1 60 40
20 60 40
二、实验步骤
1.配制10％磷酸溶液：取2ml磷酸用水稀释至20ml。
2.配制流动相A(pH3.0缓冲液)：称取9.1g磷酸二氢钠和5.0g辛烷磺酸钠于1L水中，超声溶解，然后用10％磷酸溶液调节pH为3.0，用0.45μm滤膜过滤，超声脱气即得流动相A(pH3.0缓冲液)。
3.配制流动相B：量取流动相A和乙腈，混合后超声脱气，即得流动相B。
4.配制稀释液：量取乙腈和流动相A，混合摇匀后即得稀释液。
5.配制空白溶液：移取1.0ml异丙醇和1.0ml二甲基亚砜置于20ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，充分混匀后用0.45μm尼龙滤膜过滤，弃去3ml初滤液，收集续滤液，即得空白溶液。
6.配制盐酸普拉克索对照品储备液：精密称取盐酸普拉克索一水合物约25mg，置于250ml容量瓶中，加入170ml稀释液超声溶解，用稀释液稀释定容至刻度，经0.45μm滤膜过滤后即得盐酸普拉克索对照品储备液。(约70ppm)
7.对照品溶液制备0.26mg规格：精密移取4.0ml盐酸普拉克索对照品储备液置于100ml容量瓶中，加入5ml异丙醇和5ml二甲基亚砜，用稀释液定容至刻度，经0.45μm滤膜过滤后即得对照品溶液0.26mg规格。(约2.8ppm)
8.盐酸普拉克索样品溶液的制备(样品规格：0.26mg)：取5片普拉克索缓释片，精密称取后置于500ml量瓶中，加入25ml异丙醇，静止5min。加入25ml二甲基亚砜，磁力搅拌20min，转速1000rpm；加入350ml稀释剂，超声60min，超声中偶尔振摇，取出搅拌子后，用稀释液定容至刻度；9000rpm离心20min。用0.45μm滤膜过滤后弃去初滤液3ml，取续滤液分析。
9.空白辅料溶液配制：精密称取5倍处方量空白辅料于500mL量瓶中，加入25ml异丙醇，放置5min，加入25ml异丙醇，再加入25ml二甲基亚砜，磁力搅拌20min，转速1000rpm，再加入350ml稀释剂超声1h，中间不时振摇；再加入稀释剂定容，充分混合；取适量溶液9000rpm离心10min，经0.45μm滤膜过滤后弃去3ml初滤液，取续滤液分析。(空白辅料是盐酸普拉克索缓释片中除了盐酸普拉克索之外的其余物质)。
进样程序：待***稳定后，空白溶液1针、第一份对照品溶液5针、第二份对照品溶液1针，盐酸普拉克索样品溶液各1针，序列结束前及每间隔约8小时进对照品溶液回校。记录色谱图，峰面积用外标法进行计算。第一次测定结果为99.48％，第二次测定结果为102.65％，取平均含量，该样品中盐酸普拉克索的含量为101.1％。
实施例3本发明所述检测方法专属性试验
专属性是考察被测组分的鉴别及选择性，要求空白溶液、空白辅料对盐酸普拉克索检测无干扰；***适应性溶液中，所有杂质峰均与盐酸普拉克索色谱峰有良好的分离。
空白溶液和空白辅料溶液的干扰评估：按照含量测定分析方法分别分析空白溶液(稀释剂)、对照品溶液和空白辅料溶液。
结论：理论塔板数不小于2000，拖尾因子不大于2.0，空白溶液在普拉克索保留时间处无干扰，空白辅料溶液在盐酸普拉克索保留时间处无干扰，样品溶液中所有杂质峰均与盐酸普拉克索色谱峰有良好的分离。
对比例2
按照欧盟药典的方法进行测定结果
稀释液、流动相A、流动相B同实施例3。
空白溶液即稀释液。
对照品储备溶液：量取盐酸普拉克索一水合物对照品25mg，置于250ml容量瓶中，加稀释液170ml，超声溶解，用稀释液稀释至刻度，摇匀，经0.45μm滤膜过滤后即得盐酸普拉克索对照品储备液(同法配制两份)；
对照品溶液：精密移取对照品储备溶液4ml，置于100ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度；用滤膜过滤溶液，取续滤液作为对照品(同法配制两份)；
盐酸普拉克索样品溶液的配制：称取含约1.3mg普拉克索的粉末，置于500ml量瓶中，加入稀释液适量超声摇匀，稀释至500ml；用滤膜过滤溶液，取续滤液(同法配制两份)。
进样程序：待***稳定后，空白溶液1针、第一份对照品溶液5针、第二份对照品溶液1针，盐酸普拉克索样品溶液各1针，序列结束前及每间隔约8小时进对照品溶液回校。第一次测定结果为95.21％，第二次测定结果为93.1％，取平均含量，该样品中盐酸普拉克索的含量为94.16％。

Claims (9)

1.一种采用盐酸普拉克索固体制剂配制盐酸普拉克索溶液的方法，其特征在于，所述盐酸普拉克索溶液包括盐酸普拉克索固体制剂、异丙醇、二甲基亚砜、乙腈和pH为3.0的缓冲液，所述盐酸普拉克索固体制剂不需研磨，所述采用盐酸普拉克索固体制剂配制盐酸普拉克索溶液的方法包括如下步骤：将盐酸普拉克索固体制剂加入异丙醇溶剂中，静置，静置后再加入二甲基亚砜溶剂，磁力搅拌或磁力搅拌加超声后，加入乙腈和pH为3.0缓冲溶液的混合液，混合均匀后离心，过滤，滤液即为盐酸普拉克索溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述盐酸普拉克索固体制剂加入异丙醇后静置3～7min，静置后再加入二甲基亚砜磁力搅拌或磁力搅拌加超声的时间为15～25min。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，加入所述混合液混合均匀后离心的具体操作为：加入所述混合液，超声，超声中偶尔振摇，再离心；本步骤中所述超声时间为50～70min；本步骤中所述离心的时间为15～25min，所述离心的转速8500～10000rpm；所述离心后采用0.45μm滤膜过滤。
4.根据权利要求2～3中任一项所述的方法，其特征在于，所述盐酸普拉克索固体制剂质量：异丙醇体积：二甲基亚砜体积为1.3mg：10～70mL:10～70mL，所述盐酸普拉克索固体制剂的质量是以片剂中原料药盐酸普拉克索的质量计。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述盐酸普拉克索固体制剂包括盐酸普拉克索片剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，采用所述方法配制的盐酸普拉克索溶液用于盐酸普拉克索固体制剂中API的质量控制。
7.一种盐酸普拉克索缓释固体制剂中盐酸普拉克索的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)配制溶液，分别配制空白溶液、空白辅料溶液、盐酸普拉克索对照品溶液、盐酸普拉克索样品溶液；所述空白溶液包括异丙醇、二甲基亚砜和稀释液；所述空白辅料溶液由空白辅料、异丙醇、二甲基亚砜和稀释液配制而成；所述空白辅料为盐酸普拉克索固体制剂中除盐酸普拉克索之外的所有物质；所述盐酸普拉克索对照品溶液由盐酸普拉克索一水合物、异丙醇、二甲基亚砜和稀释液配制而成；所述稀释液为乙腈体积：流动相A体积为20：80，所述流动相A为pH3.0缓冲液；所述盐酸普拉克索样品溶液采用如权利要求1～6任一项的方法配制而成；(2)将配制好的溶液用HPLC测定方法进行测定。
8.根据权利要求7所述的检测方法，其特征在于，所述HPLC测定方法为：分别将空白溶液、盐酸普拉克索对照品溶液、盐酸普拉克索样品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：Inertsil ODS-3V，150×4.6mm，5μm；流速1.5±0.2mL/min；柱温：40±3℃；样品温度：25℃；进样体积：100μl；运行时间：20min；检测波长：264nm；流动相为A-B体系，进行梯度洗脱。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于，流动相B为流动相A体积：乙腈体积为50：50；所述流动相梯度过程如下：
所述缓冲液由磷酸二氢钾、辛烷磺酸钠和磷酸组成。
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