CN111484469B - 吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物合成方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物合成方法及其应用该先导化合物以2，6‑二甲基‑4‑吡喃亚基丙二腈为底物，构建了三种不同链长的小分子光敏剂(PS1‑3)，所述结构如式(I)所示，其光动力性能和荧光性质各有不同。本发明还公开了在细胞层面肿瘤成像和治疗的应用。本发明中的先导化合物结构简单、分子量小，具有确定的化学结构，易于制备、纯化和进一步修饰，且细胞毒性较低等特点。通过细胞实验证明，借助外部可见光源可实现细胞的近红外成像和光动力治疗，显著抑制肿瘤的生长。因此，本发明涉及的单分子光敏剂先导化合物在乳腺癌治疗方面具有良好的应用前景。

Description

吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物合成方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物合成方法及其 应用，属于生物医药领域。
背景技术
随着人口老龄化和生活方式的改变，中国癌症发病率的持续上升。 最新数据表明我国新发肿瘤患者数和死亡人数分别达到了430万和 280万。虽然科技的进步使医疗技术也得到了快速改善和提高，但 是对癌症这一全球性重大疾病的治疗仍是人类在医学技术上的一大 难题，亟待解决和进一步发展。临床上，常用的癌症治疗手段主要 有手术治疗、化学药物疗法、放射疗法。最近，一些新兴疗法被开 发出来，例如光动力疗法、光热疗法、基因疗法、免疫疗法等等， 其中有些基于上述疗法的药物已经进入临床。
其中，光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)是利用光动力效 应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。光动力治疗核心为光动力反 应，是一种利用合适波长的光照射激活光敏剂，使其产生有细胞毒 性的活性氧分子破坏肿瘤细胞，诱导细胞凋亡，从而达到抗肿瘤作 用。PDT是一种非侵入式的治疗方法，具有创伤小、不良反应少、 低毒、可重复治疗等优势，在治疗癌症等恶性疾病以及多种良性疾 病等方面表现出巨大的应用潜力[Durantini,A.M,Greene,L.E, Lincoln,R,et al.J.Am.Chem.Soc,2016,138:1215-1225]。由于最低限度的侵袭性，以及对正常组织的低毒性[Tham,H.P,Chen, H,Tan,Y.H,etal.Chem.Comm,2016,52:8854-8857]。影响 PDT的三个主要因素：光敏剂(photosensitizer,PS)、照射光和 氧气(O2)。在特定波长的激发光照射下，PS能够将能量转移给O2， 产生活性氧物种(reactive oxygen species，ROS)，最终产生细胞 毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡[Master A,Livingston M, Sen Gupta A.J Con trolRelease,2013,168:88-102]。其中光 敏剂(光动力治疗药物)的研究是影响光动力治疗前景的关键所在， 光敏剂的光动力活性和靶向特性等，决定了其临床可用性和适用范 围。
目前光敏剂分为三代，第一代主要是血卟啉及其衍生物的混合制剂， 如Photofrin、二血卟啉醚(DHE)等；第二代光敏剂主要是卟吩、 金属酞菁、稠环醌类等卟啉类化合物的衍生物；第三代光敏剂主要 是第二代光敏剂衍生物，如氨基酸偶联光敏剂、聚合物偶联光敏剂 等。这些光敏剂的相继出现，使光动力治疗这一治疗方式逐渐在临 床上被广泛应用。然而，这些光敏剂存在着多为混合物(不同异构体 混合)，且制备成本高，费用昂贵等问题。因而，探寻制备简单、成 分单一的新光敏剂成为研究者们热衷的方向，也是能够应用于临床 的重要因素。
发明内容
本发明所要解决的是针对现有临床对未来精准医疗的需求，在光动 力疗法领域开发新的、生物相容性较好的光敏剂，为现存的光敏剂 类型提供新的种类，推进光动力疗法在肿瘤治疗领域的应用的技术 问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物，该类化合物具有如下通式：
Figure BDA0002491197770000031
其中R＝H为PS1；或
Figure BDA0002491197770000032
为PS2；
或
Figure BDA0002491197770000033
为PS3。
所述PS1合成方法，包括如下步骤：
称取2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈0.17g(1mmoL)，苯甲醛0.21 g(2mmoL)溶于新蒸的乙腈10mL中，再滴入2-3滴哌啶，氩气的 保护下76℃下搅拌反应24h，待底物反应完全后冷却至室温，将 上述反应液抽滤后用乙腈重结晶既得黄色晶体(0.1198g)，产率： 32％。m，p.171-174℃，见以下反应路线：
Figure BDA0002491197770000034
所述PS2合成方法，包括如下步骤：
称取2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈0.17g(1mmoL)，N，N-二甲 基-4-氨基苯甲醛0.21g(2mmoL)溶于新蒸的乙腈10mL中，再 滴入2-3滴哌啶，氩气的保护下76℃下搅拌反应24h，待底物 反应完全后冷却至室温，将上述反应液抽滤后用乙腈重结晶既得暗 红色晶体(0.2439g)，产率：56％。m,p.176-178℃，见以下反应 路线：
Figure BDA0002491197770000041
所述PS3合成方法，包括如下步骤：
称取2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈0.17g(1mmoL)，N，N-二乙 基-4-氨基苯甲醛0.49g(2mmoL)溶于新蒸的乙腈10ml中， 再滴入2-3滴哌啶，氩气的保护下76℃下搅拌反应24h，待底 物反应完全后冷却至室温，将上述反应液抽滤后用乙腈重结晶既得 棕色晶体(0.3581g)，产率：73％。m,p.149-151℃，见以下反应 路线：
Figure BDA0002491197770000042
所述吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物为三种，均为有机小分子， 以2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈为底物，构建了三种不同链长的 小分子光敏剂(PS1-3)，具有近红外荧光成像和外光动力治疗的功 能，其分子结构以2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈为母核，对R基 团进行不同链长的修饰，形成了三种光学性能和光动力性能各不相 同的小分子化合物。
所述吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物在肿瘤光诊疗中的应用。 采用上述技术方案的有益效果是：
本发明所述的单分子吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物能够对肿 瘤进行近红外荧光成像,并且在外部光源的照射下可产生单线态氧 从而杀死肿瘤细胞，治疗癌症。
附图说明
图1为本发明中PS1的1H NMR谱图。
图2为本发明中PS1的13C NMR谱图。
图3为本发明中PS1的高分辨质谱图。
图4为本发明中PS2的1H NMR谱图。
图5为本发明中PS2的13C NMR谱图。
图6为本发明中PS2的高分辨质谱。
图7为本发明中PS3的1H NMR谱图。
图8为本发明中PS3的高分辨质谱。
图9为本发明中PS1的晶体结构。
图10为本发明中PS2的晶体结构。
图11为本发明中PS1、PS2和PS3的紫外-可见吸收光谱图。
图12为本发明中PS2和PS3的荧光发射光谱图。
图13为本发明中PS1-3产生单线态氧的性能。
图14为本发明中PS2-3在4T1细胞的成像照片。
图15为本发明中PS2和PS3的细胞暗毒性和光毒性。
具体实施方式
下面将结合具体实施例详细描述本发明的内容。应当注意的是，下 面所述是对本发明的解释而不是限定。
吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物，该类化合物具有如下通式：
Figure BDA0002491197770000061
其中R＝H为PS1；或
Figure BDA0002491197770000062
为PS2；
或
Figure BDA0002491197770000063
为PS3。
1、本发明所述三种吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物的合成。 所述PS1合成方法，包括如下步骤：
称取2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈0.17g(1mmoL)，苯甲醛0.21 g(2mmoL)溶于新蒸的乙腈10mL中，再滴入2-3滴哌啶，氩气的 保护下76℃下搅拌反应24h，待底物反应完全后冷却至室温，将 上述反应液抽滤后用乙腈重结晶既得黄色晶体(0.1198g)，产率： 32％。m，p.171-174℃，见以下反应路线：
Figure BDA0002491197770000064
所述PS2合成方法，包括如下步骤：
称取2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈0.17g(1mmoL)，N，N-二甲 基-4-氨基苯甲醛0.21g(2mmoL)溶于新蒸的乙腈10mL中，再 滴入2-3滴哌啶，氩气的保护下76℃下搅拌反应24h，待底物 反应完全后冷却至室温，将上述反应液抽滤后用乙腈重结晶既得暗 红色晶体(0.2439g)，产率：56％。m,p.176-178℃，见以下反应 路线：
Figure BDA0002491197770000071
所述PS3合成方法，包括如下步骤：
称取2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈0.17g(1mmoL)，N，N-二乙 基-4-氨基苯甲醛0.49g(2mmoL)溶于新蒸的乙腈10ml中， 再滴入2-3滴哌啶，氩气的保护下76℃下搅拌反应24h，待底 物反应完全后冷却至室温，将上述反应液抽滤后用乙腈重结晶既得 棕色晶体(0.3581g)，产率：73％。m,p.149-151℃，见以下反应 路线：
Figure BDA0002491197770000072
2、本发明所述三种吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物的吸收波长 分别为402nm、482nm和486nm，荧发射波谱长分别为无(PS1没 有荧光)、651nm和616nm，PS2和PS3为近红外发射区。
本发明所述的三种吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物是由吡喃亚 基丙二腈类为母核，修饰不同烷基链而得到，其中PS2和PS3实现 了近红外荧光成像和光动力治疗。
将本发明所述的三种吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物用1mL DMSO溶解，取60μl溶液用无水乙醇定容至1mL，配制成0.5mol/L 的母液，再取100μl母液用乙醇定容至5mL，稀释成1.0×10-5 mol/L待测液。在TU-1901型双光束紫外可见分光光度计上扫描 200-800nm范围内紫外-可见吸收波谱，在Vary Eclipse荧光分光 光度计上测量其荧光激发光谱和荧光发射光谱，结果见图11和12， 其激发波长为402nm、482nm和486nm，其中PS2和PS3发射波 长为651nm和616nm,符合近红外荧光染料的光学特征。
3、本发明所述三种吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物光辐射产生 单线态氧。
本发明所述单分子多功能诊疗联用先导化合物光辐射产生单线态氧 是用1，3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)漂白法测试。DPBF与单线态 氧可发生定量反应，反应后其在410nm处的吸光度下降。先将PS1-3 配制成0.5mol/L的母液，DPBF配制成1.0×10-3mol/L的母液，并作为空白组使DPBF待测浓度为2.0×10-5mol/L，药物组分别取 化合物1-3母液100μL和DPBF母液100μL混合后，在532nm 激光灯下照射，检测0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、7、9、 11、13、15、17、20、23、26、30min各个时间段410nm的吸光 度值(测试过程中不断补充空气)。
4、本发明所述三种吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物的细胞成 像。
4T1细胞一旦发育到对数生长阶段即采用胰酶消化，将此时密度调 整为5×10 4个，取2mL培养于培养皿，孵育24h。将配制5μmoL/L 三种吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物PS1-3，孵育4h后取出， PBS洗2～3次，于荧光倒置显微镜不同通道下拍摄细胞荧光成像。
5、本发明所述三种吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物的细胞光动 力治疗。
分别将PS2和PS3溶解于DMSO中，配制浓度为10mM的储备液待用。 将PS2和PS3分别用梯度浓度(0.02、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、 1.0、2.0μM)与4T1细胞孵育2h后，分别避光和532nm激光照 射5min，然后继续孵育12h。利用MTT法测定接受激光照射和避 光条件下的细胞存活率。
表1 PS1-2的主要晶体学参数
Figure BDA0002491197770000101
Figure BDA0002491197770000111
表2 PS1的选择性键长
Figure BDA0002491197770000112
表3 PS1的选择性键角
Figure BDA0002491197770000113
Figure BDA0002491197770000121
表4 PS2的选择性键长
Figure BDA0002491197770000122
表5 PS2的选择性键角
Figure BDA0002491197770000131

Claims (1)

1.吡喃亚基丙二腈类光敏剂先导化合物在制备肿瘤光诊疗试剂中的应用，所述化合物具有如下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
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