CN111484457A - 阿格列汀杂质的分离方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了阿格列汀杂质的分离方法，甲苯做溶剂，将6‑氯‑3‑甲基脲嘧啶与2‑氰基溴苄进行缩合反应，经回收得到甲苯母液，再经过几次柱分离，重结晶得产物；满足原料药在进行CTD资料申报时，对其杂质谱进行研究的需要，并对其结构进行了结构确证，从而保证了杂质谱研究的完整性。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种从阿格列汀缩合母液中分离杂质的方法。
背景技术
苯甲酸阿格列汀是日本武田研发的DPP抑制剂。2010年4月，经日本厚生省批准上市。2013年1月美国FDA批准阿格列汀上市。2013年7月CFDA 批准进口阿格列汀上市。阿格列汀能维持体内胰高血糖素样肽和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的水平，促进胰岛素的分泌，从而达到降糖的疗效。
由于阿格列汀有非常好的降糖疗效，以及副作用小等特点，所以国内很多药厂都相继进行仿制药的研发工作。在进行仿制药研发时，就需要对其杂质谱进行研究。
苯甲酸阿格列汀的合成工艺大都是从6-氯-3-甲基脲嘧啶出发，以甲苯做溶剂，首先与2-氰基溴苄进行缩合反应得到一个中间体，在对此中间体进行液相分析时，发现有一个0.5-1％的较大杂质，其他杂质残留低于0.5％可以忽略不计，所以要对此较大杂质进行分离，定性。本发明就是提供了一种从缩合反应的甲苯母液中分离阿格列汀杂质的方法。
原料药在进行CTD资料申报时，需要对其杂质谱进行研究，但是有些杂质是无法通过购买得到的，所以只能通过自己合成或分离制备才能获得。本发明研究了从阿格列汀缩合反应的甲苯母液中分离此杂质的方法，并对其结构进行了结构确证，从而保证了杂质谱研究的完整性。
发明内容
本发明提供了阿格列汀杂质的分离方法，甲苯做溶剂，将6-氯-3-甲基脲嘧啶与2-氰基溴苄进行缩合反应，经回收得到甲苯母液：
(1)将回收的甲苯母液蒸馏浓缩后过柱，粗硅胶填料，液相检测富集 40分钟杂质；
(2)细硅胶填料，二次过柱，液相检测，富集40分钟杂质；
(3)对40分钟杂质进行重结晶，最终得到目标产物。
所述的步骤(1)中第一次过柱硅胶目数为 60-100,100-200,200-300,300-400；第一次过柱展开剂为1:5的乙酸乙酯和石油醚，1:8二氯甲烷和正己烷，1:10的甲醇和正庚烷1:15的甲醇和石油醚中的一种；在所述的步骤(2)中第二次过柱硅胶目数为 60-100,100-200,200-300,300-400；第二次过柱展开剂为1:3的乙酸乙酯和石油醚，1:8的乙酸乙酯和石油醚，1:10的二氯甲烷和正己烷，1:15的甲醇和正庚烷中的一种。
所述的步骤(1)中第一次过柱硅胶目数为60-100目；第一次过柱展开剂为1:8的二氯甲烷和正己烷；在所述的步骤(2)中第二次过柱硅胶目数为200-300目；第二次过柱展开剂为1:8的乙酸乙酯和石油醚。
所述的步骤(3)中重结晶精制溶剂为丙酮，乙腈，无水乙醇中的一种。
所述的步骤(3)中重结晶精制溶剂为乙腈。
本发明提供了阿格列汀杂质的分离方法，先将6-氯-3-甲基脲嘧啶与2- 氰基溴苄进行缩合反应，在中间体液相检测后发现一个较大的未知杂质，通过对回收离心母液进行液相分析，发现此未知杂质在母液中含量较高，于是对母液进行浓缩，然后对其进行分离浓缩后得到油状物，进行结构确证，谱图见附图1～7。
1H-NMR给出9组峰，其积分比(由低场至高场)为1：2：1：1：2：1： 2：2：3。由化学位移、耦合常数和及COSY相关可知：
a.δ7.71(1H,dd)为9位质子信号峰，cosy谱显示δ7.71与δ7.43存在直接相关。
b.δ7.57-7.65(2H,m)分别为11位质子信号峰δ7.59与19位质子信号峰δ7.63。cosy谱显示δ7.63与δ7.33存在直接相关。
c.δ7.50(1H,td)为17位质子信号峰。
d.δ7.43(1H,td)为10位质子信号峰，cosy谱显示δ7.43与δ7.71存在直接相关。
e.δ7.28-7.34(2H,m)为分别为16位质子信号峰δ7.30与18位质子信号峰δ7.33。cosy谱显示δ7.33与δ7.63存在直接相关。
f.δ7.26(1H,m)为12位质子信号峰。
g.δ5.57(2H,s)为6位质子信号峰。
h.δ4.15(2H,s)为14位质子信号峰。
i.δ3.44(3H,s)为5位质子信号峰。
13C-NMR给出21组峰。由化学位移和相应氢谱可知，本品结构中含1 种伯碳、2种仲碳、8种叔碳和10种季碳。δ29～49为饱和碳信号，δ110～162 为不饱和碳信号。
a.δ161.28为1位碳信号峰，羰基碳，HMBC表明δ161.28与δ4.15、 3.44存在远程相关。
b.δ150.91为4位碳信号峰，羰基碳，HMBC表明δ150.91与δ5.57、 3.44存在远程相关。
c.δ144.17为3位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ144.17与δ5.57、4.15 存在远程相关。
d.δ141.82为15位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ141.82与δ7.63、7.50、 4.15存在远程相关。
e.δ139.16为7位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ139.16与δ7.71、7.59、 5.57存在远程相关。
f.δ133.46为9位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ133.46与δ7.71存在直接相关，HMBC表明δ133.46与δ7.59、7.43质子存在远程相关。
g.δ133.38为19位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ133.38与δ7.63存在直接相关，HMBC表明δ133.38与δ7.33质子存在远程相关。
h.δ133.03为11位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ133.03与δ7.59存在直接相关，HMBC表明δ133.03与δ7.71、7.43质子存在远程相关。
i.δ132.96为17位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ132.96与δ7.50存在直接相关，HMBC表明δ132.96与δ7.63、7.33质子存在远程相关。
j.δ128.77为16位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ128.77与δ7.30存在直接相关，HMBC表明δ128.77与δ7.50、7.33、4.15质子存在远程相关。
k.δ128.42为10位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ128.42与δ7.43存在直接相关，HMBC表明δ128.42与δ7.26质子存在远程相关。
l.δ127.15为18位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ127.15与δ7.33存在直接相关，HMBC表明δ127.15与δ7.30质子存在远程相关。
m.δ126.57为12位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ126.57与δ7.26存在直接相关，HMBC表明δ126.57与δ7.43、5.57质子存在远程相关。
n.δ117.90为21位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ117.90与δ7.63存在远程相关。
o.δ116.79为13位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ116.79与δ7.71存在远程相关。
p.δ112.57为2位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ112.57与δ7.30存在远程相关。
q.δ111.11为20位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ111.11与δ4.15存在远程相关。
r.δ111.00为8位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ111.00与δ7.43、7.26、 5.57存在远程相关。
s.δ48.65为6位碳信号峰，仲碳，HSQC表明δ48.65与δ5.57存在直接相关，HMBC表明δ48.65与δ7.26质子存在远程相关。
t.δ31.62为14位碳信号峰，仲碳，HSQC表明δ31.62与δ4.15存在直接相关，HMBC表明δ31.62与δ7.30质子存在远程相关。
u.δ29.16为5位碳信号峰，伯碳，HSQC表明δ29.16与δ3.44存在直接相关。
由NMR谱可知，本品的NMR数据与结构相符。
本品电离物的[M+H]+峰的质荷比为391.10，[M+Na]+峰的质荷比为 413.09。本品游离物的分子量为390.09，与推测结构的分子量相同。
附图说明
附图1为：核磁氢谱谱图；
附图2为：核磁碳谱谱图；
附图3为：COSY谱图；
附图4为：HMBC谱图；
附图5为：HPLC谱图；
附图6为：HSQC谱图；
附图7为：高分辨质谱谱图。
本发明研究了从阿格列汀缩合反应母液中分离此杂质的方法，并对其结构进行了结构确证，从而保证了杂质谱研究的完整性，满足了原料药在进行 CTD资料申报时对其杂质谱进行的研究。
具体实施方式
以下的实施例仅用于进一步描述本发明，而非限制本发明。
实施例1
先用60-100目硅胶装柱，倒出后加入1:8的二氯甲烷和正己烷，搅拌至没有气泡，将溶液倒入层析柱，静置1h。
取80克回收甲苯母液浓缩产物，40分钟含量约为1％，用1:8的二氯甲烷和正己烷做展开剂进行过柱，通过液相追踪，混合浓缩收集40分钟杂质， HPLC检测含量为32.58％，浓缩后得到2.46g油状物。
实施例2
先用100-200目硅胶装柱，倒出后加入1:5的乙酸乙酯和石油醚，搅拌至没有气泡，将溶液倒入层析柱，静置1h。
取20克回收甲苯母液浓缩产物，40分钟含量约为1％，用1:5的乙酸乙酯和石油醚做展开剂进行过柱，通过液相追踪，混合浓缩收集40分钟杂质， HPLC检测含量为22.45％，浓缩后得到0.89g油状物。
实施例3
先用200-300目硅胶装柱，倒出后加入1:10的甲醇和正庚烷，搅拌至没有气泡，将溶液倒入层析柱，静置1h。
取20克回收甲苯母液浓缩产物，40分钟含量约为1％，用1:10的甲醇和正庚烷做展开剂进行过柱，通过液相追踪，混合浓缩收集40分钟杂质， HPLC检测含量为11.92％，浓缩后得到1.68g油状物。
实施例4
先用300-400目硅胶装柱，倒出后加入1:15的甲醇和石油醚，搅拌至没有气泡，将溶液倒入层析柱，静置1h。
取20克回收甲苯母液浓缩产物，40分钟含量约为1％，用1:15的甲醇和石油醚做展开剂进行过柱，通过液相追踪，混合浓缩收集40分钟杂质， HPLC检测含量为8.56％，浓缩后得到2.34g油状物。
实施例5
先用60-100目硅胶装柱，倒出后加入1:3的乙酸乙酯和石油醚，搅拌至没有气泡，将溶液倒入层析柱，静置1h。
取0.3克实施例1中浓缩产物，用1:3的乙酸乙酯和石油醚做展开剂进行过柱，通过液相追踪，混合浓缩收集40分钟杂质，HPLC检测含量为66.98％，浓缩后得到145.9mg油状物。
实施例6
先用100-200目硅胶装柱，倒出后加入1:10的二氯甲烷和正己烷，搅拌至没有气泡，将溶液倒入层析柱，静置1h。
取0.3克实施例1中浓缩产物，用1:10的二氯甲烷和正己烷做展开剂进行过柱，通过液相追踪，混合浓缩收集40分钟杂质，HPLC检测含量为55.23％，浓缩后得到177mg油状物。
实施例7
先用200-300目硅胶装柱，倒出后加入1:8的乙酸乙酯和石油醚，搅拌至没有气泡，将溶液倒入层析柱，静置1h。
取1.2克实施例1中浓缩产物，用1:8的乙酸乙酯和石油醚做展开剂进行过柱，通过液相追踪，混合浓缩收集40分钟杂质，HPLC检测含量为87.55％，浓缩后得到446.6mg油状物。
实施例8
先用300-400目硅胶装柱，倒出后加入1:15的甲醇和正庚烷，搅拌至没有气泡，将溶液倒入层析柱，静置1h。
取0.3克实施例1中浓缩产物，用1:15的甲醇和正庚烷做展开剂进行过柱，通过液相追踪，混合浓缩收集40分钟杂质，HPLC检测含量为45.67％，浓缩后得到214mg油状物。
实施例9
精密称量100mg实施例7中浓缩物，加入10ml丙酮，升温至回流，总共加入25ml丙酮使其溶清，冰浴冷却析晶1h，抽滤，60℃下真空干燥1h，得到58mg白色固体，HPLC检测含量为91.58％。
实施例10
精密称量100mg实施例7中浓缩物，加入10ml乙腈，升温至回流，总共加入18ml乙腈使其溶清，冰浴冷却析晶1h，抽滤，60℃下真空干燥1h，得到72mg白色固体，HPLC检测含量为96.61％。
1H-NMR给出9组峰，其积分比(由低场至高场)为1：2：1：1：2：1： 2：2：3。由化学位移、耦合常数和及COSY相关可知：
a.δ7.71(1H,dd)为9位质子信号峰，cosy谱显示δ7.71与δ7.43存在直接相关。
b.δ7.57-7.65(2H,m)分别为11位质子信号峰δ7.59与19位质子信号峰δ7.63。cosy谱显示δ7.63与δ7.33存在直接相关。
c.δ7.50(1H,td)为17位质子信号峰。
d.δ7.43(1H,td)为10位质子信号峰，cosy谱显示δ7.43与δ7.71存在直接相关。
e.δ7.28-7.34(2H,m)为分别为16位质子信号峰δ7.30与18位质子信号峰δ7.33。cosy谱显示δ7.33与δ7.63存在直接相关。
f.δ7.26(1H,m)为12位质子信号峰。
g.δ5.57(2H,s)为6位质子信号峰。
h.δ4.15(2H,s)为14位质子信号峰。
i.δ3.44(3H,s)为5位质子信号峰。
13C-NMR给出21组峰。由化学位移和相应氢谱可知，本品结构中含1 种伯碳、2种仲碳、8种叔碳和10种季碳。δ29～49为饱和碳信号，δ110～162 为不饱和碳信号。
a.δ161.28为1位碳信号峰，羰基碳，HMBC表明δ161.28与δ4.15、 3.44存在远程相关。
b.δ150.91为4位碳信号峰，羰基碳，HMBC表明δ150.91与δ5.57、 3.44存在远程相关。
c.δ144.17为3位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ144.17与δ5.57、4.15 存在远程相关。
d.δ141.82为15位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ141.82与δ7.63、7.50、 4.15存在远程相关。
e.δ139.16为7位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ139.16与δ7.71、7.59、 5.57存在远程相关。
f.δ133.46为9位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ133.46与δ7.71存在直接相关，HMBC表明δ133.46与δ7.59、7.43质子存在远程相关。
g.δ133.38为19位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ133.38与δ7.63存在直接相关，HMBC表明δ133.38与δ7.33质子存在远程相关。
h.δ133.03为11位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ133.03与δ7.59存在直接相关，HMBC表明δ133.03与δ7.71、7.43质子存在远程相关。
i.δ132.96为17位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ132.96与δ7.50存在直接相关，HMBC表明δ132.96与δ7.63、7.33质子存在远程相关。
j.δ128.77为16位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ128.77与δ7.30存在直接相关，HMBC表明δ128.77与δ7.50、7.33、4.15质子存在远程相关。
k.δ128.42为10位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ128.42与δ7.43存在直接相关，HMBC表明δ128.42与δ7.26质子存在远程相关。
l.δ127.15为18位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ127.15与δ7.33存在直接相关，HMBC表明δ127.15与δ7.30质子存在远程相关。
m.δ126.57为12位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ126.57与δ7.26存在直接相关，HMBC表明δ126.57与δ7.43、5.57质子存在远程相关。
n.δ117.90为21位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ117.90与δ7.63存在远程相关。
o.δ116.79为13位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ116.79与δ7.71存在远程相关。
p.δ112.57为2位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ112.57与δ7.30存在远程相关。
q.δ111.11为20位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ111.11与δ4.15存在远程相关。
r.δ111.00为8位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ111.00与δ7.43、7.26、5.57存在远程相关。
s.δ48.65为6位碳信号峰，仲碳，HSQC表明δ48.65与δ5.57存在直接相关，HMBC表明δ48.65与δ7.26质子存在远程相关。
t.δ31.62为14位碳信号峰，仲碳，HSQC表明δ31.62与δ4.15存在直接相关，HMBC表明δ31.62与δ7.30质子存在远程相关。
u.δ29.16为5位碳信号峰，伯碳，HSQC表明δ29.16与δ3.44存在直接相关。
由NMR谱可知，本品的NMR数据与结构相符。
本品电离物的[M+H]+峰的质荷比为391.10，[M+Na]+峰的质荷比为 413.09。本品游离物的分子量为390.09，与推测结构的分子量相同。
实施例11
精密称量100mg实施例7中浓缩物，加入10ml无水乙醇，升温至回流，总共加入12ml无水乙醇使其溶清，冰浴冷却析晶1h，抽滤，60℃下真空干燥1h，得到61mg白色固体，HPLC检测含量为92.34％。
Claims (5)
1.阿格列汀杂质的分离方法，甲苯做溶剂，将6-氯-3-甲基脲嘧啶与2-氰基溴苄进行缩合反应，经回收得到甲苯母液，其特征是：
(1)将回收的甲苯母液蒸馏浓缩后过柱，粗硅胶填料，液相检测富集40分钟杂质；
(2)细硅胶填料，二次过柱，液相检测，富集40分钟杂质；
(3)对40分钟杂质进行重结晶，最终得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的阿格列汀杂质的分离方法，其特征是：在所述的步骤(1)中第一次过柱硅胶目数为60-100,100-200,200-300,300-400；第一次过柱展开剂为1:5的乙酸乙酯和石油醚，1:8二氯甲烷和正己烷，1:10的甲醇和正庚烷1:15的甲醇和石油醚中的一种；在所述的步骤(2)中第二次过柱硅胶目数为60-100,100-200,200-300,300-400；第二次过柱展开剂为1:3的乙酸乙酯和石油醚，1:8的乙酸乙酯和石油醚，1:10的二氯甲烷和正己烷，1:15的甲醇和正庚烷中的一种。
3.根据权利要求1所述的阿格列汀杂质的分离方法，其特征是：在所述的步骤(1)中第一次过柱硅胶目数为60-100目；第一次过柱展开剂为1:8的二氯甲烷和正己烷；在所述的步骤(2)中第二次过柱硅胶目数为200-300目；第二次过柱展开剂为1:8的乙酸乙酯和石油醚。
4.根据权利要求1所述的阿格列汀杂质的分离方法，其特征是：在所述的步骤(3)中重结晶精制溶剂为丙酮，乙腈，无水乙醇中的一种。
5.根据权利要求1所述的阿格列汀杂质的分离方法，其特征是：在所述的步骤(3)中重结晶精制溶剂为乙腈。
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2020
- 2020-04-21 CN CN202010315563.5A patent/CN111484457A/zh not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN115536597A (zh) * | 2022-09-29 | 2022-12-30 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种高纯苯甲酸阿格列汀中间体的制备方法 |
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