CN111465352B - 使用超声波引导非细胞毒性蛋白酶的注射 - Google Patents
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Abstract
在此描述了用于引导非细胞毒性蛋白酶注射的设备、方法、套件和计算机程序。该计算机程序包括指令，当该程序由计算机执行时，该指令使该计算机运行超声成像处理应用。超声成像处理应用被配置为接收和处理从超声成像手持式扫描仪获得的数据，并引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库。超声成像处理应用还被配置为基于从超声换能器所接收的数据以及用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，向医疗或手术设备的用户提供治疗引导以引导治疗。
Description
技术领域
本公开涉及用于引导非细胞毒性蛋白酶的治疗的方法和设备，并且特别涉及用于引导至少一种非细胞毒性蛋白酶的注射的医疗或手术设备、计算机程序和方法。
背景技术
细胞毒性蛋白通过杀死其天然靶细胞起作用。这组毒素尤其以植物毒素(诸如蓖麻毒素和相思豆毒素)以及细菌毒素(诸如白喉毒素和假单胞菌外毒素A)为例。细胞毒性毒素通常通过抑制蛋白质合成的细胞过程杀死其靶细胞。这类蛋白质包括重新靶向的细胞毒性蛋白质，其中蛋白质的天然结合能力已通过引入结合配体(也称为靶向部分)进行修饰，从而赋予所修饰蛋白的新的靶细胞结合特性。
相反，非细胞毒性蛋白通过丧失细胞功能而作用于靶细胞。重要的是，非细胞毒性毒素不会杀死它们所作用的靶细胞。非细胞毒性蛋白酶的一些最熟知的示例包括梭菌神经毒素(例如肉毒杆菌神经毒素，其以诸如DysportTM、NeuroblocTM和BotoxTM的名称出售)、IgA蛋白酶(参见，例如，WO99/032272)和抗酶蛋白酶(例如，参见WO2011/022357)。非细胞毒性蛋白酶通过蛋白水解起作用，并且从而使称为SNARE蛋白(例如SNAP-25、VAMP或Syntaxin)的细胞内转运蛋白失活-参见Gerald K(2002)“Cell and Molecular Biology”(第4版)，John Wiley&Sons公司。首字母缩略词SNARE源自术语“可溶性NSF附着受体(Soluble NSFAttachment REceptor”，其中NSF表示N-乙基马来酰亚胺敏感因子。SNARE蛋白是真核细胞中水泡分泌过程的重要组成部分。因此，非细胞毒性蛋白酶通过抑制细胞分泌起作用。这类蛋白质包括重新靶向的非细胞毒性蛋白质，其中蛋白质的天然结合能力已通过引入结合配体(也称为靶向部分)而被修饰，从而赋予修饰蛋白质的新的靶细胞结合特性。申请人开创了与非细胞毒性蛋白酶重新靶向有关的技术，该技术可以追溯到1990年代(例如，参见WO94/21300、WO 96/33273和WO 98/07864)。所述重新靶向的蛋白质(在整个文献和科学界)被称为靶向分泌抑制剂(TSI)-提及的TSI包括结构等同物，诸如WO 2011/018665中所述的结构等同物。
非细胞毒性蛋白酶可以以其天然或基本上天然的形式使用(即作为全毒素，诸如BOTOXTM)，在这种情况下，蛋白酶针对特定细胞类型的靶向取决于(i)蛋白酶的局部施用和/或(ii)天然蛋白酶的固有结合能力。可替代地，可以以重新靶向的形式使用非细胞毒性蛋白酶，其中天然蛋白酶被修饰成包括被称为靶向部分(TM)的外源配体。选择TM以提供对所需靶细胞的结合特异性，并且作为重新靶向过程的一部分，可以移除非细胞毒性蛋白酶的天然结合部分。重新靶向技术具有可追溯到1990年代初的专利申请，并且包括：EP-B-0689459；EP-B-0939818；US 6,461,617；US 7,192,596；EP-B-0826051；US 5,989,545；US6,395,513；US 6,962,703；EP-B-0996468；US 7,052,702；EP-B-1107794；以及US 6,632,440；以及所有这些都通过引用并入本文。
鉴于SNARE蛋白的普遍性质，非细胞毒性蛋白酶已成功地用于极多种疗法中。
举例来说，我们参考了William J.Lipham的《Cosmetic and ClinicalApplications of Botulinum Toxin》(Slack公司，2004年)，该书描述了梭菌毒素(诸如肉毒杆菌神经毒素(BoNTs)、BoNT/A、BoNT/B、BoNT/C1、BoNT/D、BoNT/E、BoNT/F和BoNT/G以及破伤风神经毒素(TeNT))的使用，可在多种治疗和美容应用中抑制神经元传递-例如，BOTOXTM是目前已被批准用于以下适应症的治疗方法：门失弛缓症、成人痉挛、***裂、背痛、睑裂痉挛、磨牙症、子宫颈肌张力障碍、原发性震颤、胎眉线或运动亢进的面部线、头痛、半面肌痉挛、膀胱多动症、多汗症、少年脑性瘫痪、多发性硬化症、肌阵挛性疾病、鼻唇线、痉挛性肌张力障碍、斜视和VII神经疾病。另外，描述了梭菌毒素疗法用于治疗神经肌肉疾病(参见US 6,872,397)；用于治疗子宫疾病(参见US2004/0175399)；用于治疗溃疡和胃食管反流疾病(参见US2004/0086531)；用于治疗肌张力障碍(参见US 6,319,505)；用于治疗眼部疾病(参见US2004/0234532)；用于治疗眼睑痉挛(参见US2004/0151740)；用于治疗斜视(参见US2004/0126396)；用于治疗疼痛(参见US 6,869,610，US 6,641,820，US 6,464,986，US 6,113,915)；用于治疗纤维肌痛(参见US 6,623,742、US2004/0062776)；用于治疗下背痛(参见US2004/0037852)；用于治疗肌肉损伤(参见US 6,423,319)；用于治疗窦性头痛(参见US6,838,434)；用于治疗张力性头痛(参见US 6,776,992)；用于治疗头痛(参见US6,458,365)；用于减轻偏头痛的头痛(参见US 5,714,469)；用于治疗心血管疾病(参见US 6,767,544)；用于治疗神经***疾病，诸如帕金森氏病(参见US 6,620,415、US 6,306,403)；用于治疗神经精神疾病(参见US2004/0180061、US2003/0211121)；用于治疗内分泌疾病(参见US6,827,931)；用于治疗甲状腺疾病(参见US 6,740,321)；用于治疗胆碱能受影响的汗腺(参见US 6,683,049)；用于治疗糖尿病(参见US 6,337,075、US 6,416,765)；用于治疗胰腺疾病(参见US 6,261,572、US 6,143,306)；用于治疗诸如骨肿瘤的癌症(参见US 6,565,870、US 6,368,605、US6,139,845、US2005/0031648)；用于治疗耳部疾病(参见US 6,358,926、US 6,265,379)；用于治疗自主神经疾病，诸如胃肠道肌肉疾病和其它平滑肌功能障碍(参见US 5,437,291)；用于治疗与皮肤细胞增生性疾病有关的皮肤病变(参见US 5,670,484)；用于神经源性炎性疾病的管理(参见US 6,063,768)；用于减少脱发并刺激头发生长(参见US 6,299,893)；用于治疗下垂的嘴巴(参见US 6,358,917)；用于降低食欲(参见US2004/40253274)；用于牙齿疗法和程序(参见US2004/0115139)；用于治疗神经肌肉疾病和c(参见US2002/0010138)；用于治疗各种疾病和病症以及相关的疼痛(参见US2004/0013692)；用于治疗疼痛(参见WO96/33274)；用于治疗由粘液分泌过多引起的疾病，诸如哮喘和COPD(参见WO00/10598)；用于治疗非神经疾病，诸如炎症、内分泌疾病、外分泌疾病、免疫疾病、心血管疾病、骨骼疾病(参见WO01/21213)。上述出版物的全部通过引用并入本文。
预期在人类和其它哺乳动物的治疗和美容治疗中使用非细胞毒性蛋白酶(诸如梭菌神经毒素(例如BoNT和TeNT))将扩大到可受益于这些毒素特性的疾病和小病。
通常，对包括天然肉毒杆菌神经毒素临床产品的非细胞毒性蛋白酶的治疗性施药具有良好的耐受性。然而，由于达到有益效果需要更大的剂量，因此在一些应用中施药可能具有挑战性。较大剂量可能会增加蛋白酶可例如通过人体的组织液和循环***(诸如心血管***和淋巴***)移动的可能性，从而导致蛋白酶到非治疗靶向区域的不希望散布。所述分散可导致不希望的副作用，诸如抑制非治疗靶向细胞中的细胞分泌(例如抑制非治疗靶向神经元中的神经递质释放，或非治疗靶向肌肉麻痹)。作为具体示例，由于蛋白酶分散在口咽中而被向颈肌中施用治疗有效量的BoNT以治疗斜颈的患者可能会出现吞咽困难。类似地，施用非细胞毒性蛋白酶治疗神经肌肉疾病的患者由于蛋白酶分散到肌肉中而可能遭受不希望的肌肉组织失活。
与任何其它药品一样，存在治疗剂量范围，该范围确定了安全有效治疗的下限和上限。通常，上限由脱靶效应的增加的重要性决定，该脱靶效应导致药物治疗的不希望的(例如潜在有害)副作用。在非细胞毒性蛋白酶(特别是BoNT)的情况下，这可导致脱靶细胞的细胞分泌麻痹，这进而可能是致命的。
非细胞毒性蛋白酶在需要更大剂量的治疗中的临床、治疗和美容用途的日益增长，这对制药行业的部分提出了越来越高的要求，以开发出将脱靶效应降至最低的方法，使得可以扩大治疗剂量范围，并且因此给患者提供增加的剂量，这进而将导致提高的治疗效果。
因此，在本领域中存在用于解决不希望的场外靶向效应的需要。本公开的实施例可以解决上述问题。
发明内容
本发明的各方面如独立权利要求所述，而可选特征则如各从属权利要求所述。可以彼此结合提供本发明的各方面，并且一个方面的特征可以应用于其它方面。
在第一方面，提供了一种用于引导至少一种非细胞毒性蛋白酶的注射的医疗或手术设备，该设备包括：
超声成像手持式扫描仪；以及
计算机程序，其包括指令，当程序由计算机执行时，该指令使计算机运行超声成像处理应用；
其中，超声成像手持式扫描仪包括：
至少一个超声换能器，用于发送和接收超声能量；
处理器，其耦接到至少一个超声换能器，并被配置为从至少一个超声换能器接收超声能量信号；以及
接口，其耦接到处理器，并被配置为向运行超声成像处理应用的计算机发送数据，其中，数据基于从至少一个超声换能器所接收的超声能量信号；以及
其中，超声成像处理应用被配置为引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，并被配置为基于从超声成像手持式扫描仪所接收的数据以及用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，向医疗或手术设备的用户提供治疗引导以引导治疗。
治疗部位可以对应于任何解剖部位和/或任何组织类型。例如，治疗部位可以是肌肉、器官(诸如膀胱)、神经(出于神经阻滞的目的)中的至少一种的治疗部位，或者可以是经皮的(例如用于美容应用)。
医疗或手术设备可以包括耦接至超声成像手持式扫描仪的受控输送装置，其中，受控输送装置被配置为基于基于所接收的超声能量信号确定的相对于患者的位置，将受控剂量的至少一种非细胞毒性蛋白酶输送到正在由超声成像手持式扫描仪成像的患者。
另外地或可替代地，医疗或手术设备可包括用于接纳注射装置的至少一部分(诸如针头)的引导器，其中，引导器耦接到超声成像手持式扫描仪，以及其中，运行超声成像处理应用的计算机被配置为向用户显示信息，以使用户能够基于用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，将引导器定位在相对于患者的确定位置处，使得用户可以在用于正在被注射的所选择的非细胞毒性蛋白酶的正确治疗部位处将非细胞毒性蛋白酶注射入患者。
在一些示例中，计算机，诸如运行超声成像处理应用的计算机，或者可以与或可以不与在另一计算机上运行的超声成像处理应用通信的单独的计算机(例如手持式装置，诸如智能手机)可以被配置为计算和确定用于患者的剂量方案。例如，计算机可以包括剂量应用，该剂量应用被配置为从用户接收一系列输入，并且响应于向用户显示关于患者的治疗部位和剂量方案的信息，以辅助对患者的治疗输送。
例如，剂量应用可以被配置为接收关于患者的信息(诸如年龄、体重、解剖结构的区域和/或部分(例如肌肉类型))，并确定对于患者的推荐治疗方案和/或剂量范围。推荐剂量范围可以例如基于关于患者的信息来确定。可以基于对于患者所确定的总剂量来计算解剖结构的每个区域和/或部分(例如，肌肉类型)的推荐剂量范围。如果选择了超出推荐剂量范围的剂量，则剂量应用可以向用户提供警告提示。
剂量应用也可以被配置为辅助制备用于注射的样品。例如，剂量应用可以被配置为接收关于治疗的类型和浓度的输入，并且基于用于特定治疗部位的所确定或所选择的剂量来计算要被注射的必要治疗量，然后将其显示给用户。计算要被注射的必要治疗量可以包括计算在治疗部位输送期望治疗所需的特定治疗的小瓶的数量。
在另一方面，提供了一种用于引导至少关于非细胞毒性蛋白酶的注射的医疗或手术设备，该设备包括：
超声成像手持式扫描仪；以及
受控输送装置，其耦接到超声成像手持式扫描仪；
其中，超声成像手持式扫描仪包括：
至少一个超声换能器，用于发送和接收超声能量；
处理器，其耦接到至少一个超声换能器，并被配置为从至少一个超声换能器接收超声能量信号；以及
其中，受控输送装置被配置为基于基于所接收的超声能量信号确定的相对于患者的位置，将受控剂量的至少一种非细胞毒性蛋白酶输送到正在由超声成像手持式扫描仪成像的患者。
医疗或手术设备可包括接口，该接口耦接到处理器并且被配置为向运行超声成像处理应用的计算机发送数据，其中，数据基于从至少一个超声换能器所接收的超声能量信号。超声成像处理应用可包括用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，并可被配置为基于从超声成像手持式扫描仪所接收的数据以及用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，向医疗或手术设备的用户提供治疗引导以引导治疗。
治疗引导可包括以下中的至少一项的指示：
(i)相对于正被扫描的患者在何处注射非细胞毒性蛋白酶；以及
(ii)注射非细胞毒性蛋白酶的量。
治疗引导可以另外地或可替代地包括以下中的至少一项：用于解剖结构(诸如组织类型，例如肌肉类型)的所选择区域的推荐剂量范围、推荐的总患者剂量、有关如何准备注射治疗的引导(诸如所需治疗的浓度和体积)，以及输送治疗所需的小瓶或注射器的数量。
治疗引导可包括相对于正在被扫描的患者在何处注射非细胞毒性蛋白酶的指示，以及指示可以基于从超声成像手持式扫描仪接收的数据被覆盖在正在被扫描的患者的图形表示上。
超声成像处理应用可被配置为基于从超声成像手持式装置所接收的数据，确定耦接到超声成像手持式装置的受控输送装置或位于耦接到超声成像手持式装置的引导器中的注射装置相对于患者的位置。治疗引导可包括对用户的如何关于患者放置超声成像手持式扫描仪的指示，使得非细胞毒性蛋白酶可以从在正确治疗部位处的受控输送装置或位于引导器中的注射装置被注射。
超声成像处理应用可以被配置为处理从超声成像手持式装置接收的数据，以向用户提供正在被扫描的患者的图形表示。
超声成像手持式扫描仪的处理器可以被配置为处理从至少一个超声换能器接收的超声能量信号，以提供包括指示正在被扫描的患者的图形表示的信息的数据信号。
在另一方面，提供了一种医疗或手术套件，其包括：
超声成像手持式扫描仪；
注射装置，其包括所选择量的至少一种非细胞毒性蛋白酶；以及
计算机程序，其包括指令，当程序由计算机执行时，该指令使计算机运行超声成像处理应用；
其中，超声成像处理应用被配置为引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，并被配置为基于从超声成像手持式扫描仪所接收的数据以及用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，向医疗或手术设备的用户提供治疗引导以引导治疗，以使用户能够在正确治疗部位处注射正确量的非细胞毒性蛋白酶。
该套件可以进一步包括与超声成像手持式扫描仪耦接的受控输送装置，其中，受控输送装置被配置为基于基于所接收的超声能量信号确定的相对于患者的位置，将受控剂量的至少一种非细胞毒性蛋白酶输送到正在由超声成像手持式扫描仪成像的患者。
另外地或可替代地，套件可以进一步包括用于接纳注射装置的至少一部分(诸如针头)的引导器，其中，引导器被耦接到超声成像手持式扫描仪。运行超声成像处理应用的计算机被配置为向用户显示信息，以使用户能够基于用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，将引导器定位在相对于患者的所确定的位置处，使得用户可以在用于正在被注射的所选择非细胞毒性蛋白酶的正确治疗部位处将非细胞毒性蛋白酶注射入患者。
在另一方面，提供了一种计算机程序，其包括指令，当程序由计算机执行时，该指令使计算机运行超声成像处理应用，其中，超声成像处理应用被配置为：
接收并处理从超声成像手持式扫描仪获得的数据；
引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库；以及
基于从超声换能器所接收的数据以及用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，向医疗或手术设备的用户提供治疗引导以引导治疗，以使用户能够在正确治疗部位处注射正确量的非细胞毒性蛋白酶。
超声成像处理应用可以被配置为处理从超声成像手持式装置接收的数据，以向用户提供正在被扫描的患者的图形表示。
治疗引导可以包括相对于正在被扫描的患者在何处注射非细胞毒性蛋白酶的指示。该指示可以基于从超声成像手持式扫描仪接收的数据而被覆盖在正在被扫描的患者的图形表示上。
超声成像处理应用可以被配置为确定以下中的至少一项的位置：(i)耦接到手持式超声成像扫描仪的受控输送装置的位置，以及(ii)基于从超声成像手持式装置所接收的数据，定位在引导器中并耦接到手持式超声成像扫描仪的注射装置相对于患者的位置。治疗引导可包括对用户的如何关于患者放置超声成像手持式扫描仪的指示，使得非细胞毒性蛋白酶可以从位于正确治疗部位处的受控输送装置或引导器中的注射装置被注射。
在另一方面，提供了一种向患者施用受控剂量的非细胞毒性蛋白酶的方法，该方法包括：
采用超声成像手持式扫描仪扫描患者解剖结构的区域，以获得正在被扫描的患者解剖结构的区域的图形表示；
引用用于正在被施用的非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库；
确定以下中的至少一项：
(i)基于患者的解剖结构的区域的图形表示以及治疗部位和剂量方案的数据库的引用，注射正在被施用的非细胞毒性蛋白酶的正确位置；以及
(ii)基于患者的解剖结构的区域的图形表示以及对治疗部位和剂量方案的数据库的引用，施用正确剂量的非细胞毒性蛋白酶；
基于该确定，在正确的位置处施用受控剂量的非细胞毒性蛋白酶。
基于患者的解剖结构的区域的图形表示以及对治疗部位和剂量方案的数据库的引用来确定要施用的正确剂量的非细胞毒性蛋白酶可包括确定以下中至少一项的位置：(i)耦接到手持式超声成像扫描仪的受控输送装置相对于患者的位置，以及(ii)定位在引导器中并且耦接到手持式超声成像扫描仪的注射装置相对于患者的位置。
附图说明
现在将参考附图仅以举例的方式描述本公开的实施例，在附图中：
图1示出用于引导非细胞毒性蛋白酶注射的医疗或手术设备的示例；
图2示出用于引导非细胞毒性蛋白酶的注射的另一示例医疗或手术设备；
图3示出用于引导非细胞毒性蛋白酶的注射的另一示例医疗或手术设备；
图4示出用于向患者施用一定剂量的非细胞毒性蛋白酶的示例流程图；
图5示出用于引导非细胞毒性蛋白酶的注射的另一示例医疗或手术设备；
图6示出与图1至图3和图5中的任一附图的医疗或手术设备一起使用的示例计算机程序的两个屏幕截图；
图7示出与图1至图3和图5中的任一附图的医疗或手术设备一起使用的图6的示例计算机程序的两个另外的屏幕截图；以及
图8示出与图1至图3和图5中的任一附图的医疗或手术设备一起使用的图6和图7的示例计算机程序的另一屏幕截图。
具体实施方式
图1示出用于引导至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗(例如注射)的示例医疗或外科设备。该至少一种非细胞毒性蛋白酶可以作为医学组合物的一部分(例如至少一种多肽)提供。在一些示例中，医学组合物(诸如多肽)包括：
(i)至少一种非细胞毒性蛋白酶，该非细胞毒性蛋白酶能够在细胞中裂解SNARE蛋白-例如，非细胞毒性蛋白酶可以是梭菌神经毒素，诸如BoNT和/或TeNT；
(ii)能够与细胞上的结合位点结合的至少一个靶向部分(TM)，该结合位点能够经历内吞作用并被掺入细胞内的内体中，并且其中所述细胞表达所述SNARE蛋白；以及
(iii)至少一个易位结构域，其能够将蛋白酶从内体中跨过内体膜并进入细胞的细胞质中。
图1示出超声成像手持式扫描仪100，其包括超声换能器106、处理器108和接口110，诸如有线或无线接口，例如，蓝牙接口。超声成像手持式扫描仪100也可以称为超声棒。处理器108耦接到超声换能器106和接口106。尽管在图1中仅示出了一个超声换能器106，但是应当理解，在其它示例中，可以存在多个超声换能器106，例如超声换能器106的阵列。
图1中还示出了操作超声成像处理应用程序的计算机200。将理解，医疗或手术设备可以包括计算机程序，该计算机程序包括指令，当在计算机上运行时，该指令使计算机运行超声成像处理应用。计算机200包括接口210，诸如有线或无线接口，例如，蓝牙接口。将理解，在一些示例中，计算机200可以是台式或膝上型计算机，或者在其它示例中可以是便携式电子装置，例如诸如平板计算机或移动/蜂窝电话的手持式装置。
在使用中，超声换能器106可操作以发送和接收超声能量以便用于超声扫描，例如创建患者区域的图形表示，诸如超声图。处理器108被配置为从超声换能器106接收信号。
在一些示例中，处理器108被配置为处理从至少一个超声换能器接收的超声能量信号，以提供包括指示正在被扫描的患者的图形表示的信息的数据信号。然而，在其它示例中，由处理器108执行最少的(如果有的话)处理。接口110被配置为从处理器108接收数据，并基于从至少一个超声换能器106接收的超声能量信号将数据发送至计算机。
计算机200的接口210被配置为从超声成像手持式扫描仪100接收包括数据的信号。在计算机200上运行的超声成像处理应用被配置为引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，并且被配置为基于从超声成像手持式扫描仪接收的数据以及用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库向医疗或手术设备的用户提供治疗引导以引导治疗。该数据库可以是本地数据库(例如，存储在计算机200上)或可以是远程数据库(例如，该数据库可以是基于云的数据库，例如可以经由互联网访问)。
治疗引导可包括以下中的至少一项的指示：
(i)相对于正在被扫描的患者在何处注射一种或多种非细胞毒性蛋白酶；以及
(ii)将要注射的非细胞毒性蛋白酶中的每一种的量。
在一些示例中，超声成像处理应用被配置为处理从超声成像手持式装置100接收的数据，以例如以超声图的形式向用户提供正在被扫描的患者的图形表示。在此类示例中，治疗引导可以包括相对于正在被扫描的患者在何处注射非细胞毒性蛋白酶的指示，并且该指示可以基于从超声成像手持式扫描仪接收的数据被覆盖在正在被扫描的患者的图形表示上。例如，治疗引导可以在超声图上指示非细胞毒性蛋白酶应在何处被注射以具有增加的疗效并最小化脱靶效应。
在一些示例中，处理从超声成像手持式装置100接收的数据以向用户提供正在被扫描患者的图形表示可以包括对正在被扫描的患者的图形表示执行图像识别。例如，超声成像处理应用可以包括用于执行图像识别的算法。例如，超声成像处理应用可以被配置为检测解剖结构的哪个区域和/或部分正在在扫描并且在引用数据库以确定治疗引导时使用该信息。
在一些示例中，图像处理应用可以另外地或可替代地包括界面，该界面用于使用户能够输入患者特定的细节，例如关于患者的体重、年龄、症状、正在被成像的解剖结构的区域和/或部分，例如如下面参考图6至图8所述，以帮助图像识别过程和/或用于执行数据库的引用以确定治疗引导。
在一些示例中，图像处理应用可以被配置为从患者接收患者特定的数据，并基于所接收的患者特定数据(以及例如，治疗部位和剂量方案的数据库)，确定治疗部位和/或剂量方案。治疗剂量可以是用于特定治疗部位的剂量，和/或用于患者的总剂量。治疗剂量还可包括优选或推荐的剂量范围。治疗剂量可以专用于特定的非细胞毒性蛋白酶，或者可以是与非细胞毒性蛋白酶类型无关的确定的剂量(即，用于所有非细胞毒性蛋白酶的剂量)。此类示例可以提供“个性化药物”，其中可以针对每个具体患者定制治疗。患者特定的数据可包括以下中的至少一项：患者的年龄、患者的体重、患者的症状、要被治疗的组织类型、正在被使用的非细胞毒性蛋白酶、残疾程度以及自受伤/失能事件起的时间。例如，患者的残疾程度(例如痉挛程度)可用于确定治疗剂量和/或治疗部位。例如，可以基于患者症状的严重度为其评分，以确定他们的残疾程度，并且可以用于确定治疗剂量和/或治疗部位。另外地或可替代地，自诸如中风的失能事件起的时间可用于确定治疗剂量和/或治疗部位。例如，可以设想，自失能事件起，治疗剂量可以随时间的增加而减少。
在一些示例中，医疗或手术设备可包括包含所选择量的至少一种非细胞毒性蛋白酶的可注射装置。例如，可以将医疗或手术设备作为套件的一部分来提供，该套件包括：超声成像手持式扫描仪；包括指令的计算机程序，该指令在由计算机执行时使计算机运行超声成像处理应用；以及可注射装置，其包含所选择量的至少一种非细胞毒性蛋白酶。可注射装置可以是注射器，或者可以是小瓶或用于容纳所选择量的非细胞毒性蛋白酶的其它存储介质。所选择量可以包括所选择体积和所选择浓度中的至少一种。
在一些示例中，诸如在图2中所示的示例中，超声成像手持式扫描仪100可以包括耦接到超声成像手持式扫描仪100的受控输送装置150。受控输送装置150可以被配置为例如基于相对于患者的位置，将受控剂量的至少一种非细胞毒性蛋白酶输送到正在由超声成像手持式扫描仪100成像的患者。可以基于从超声成像手持式扫描仪100接收的超声能量信号来确定相对于患者的位置。超声成像处理应用可以被配置为操作受控输送装置150以向患者施用(例如注射)所选择量的非细胞毒性蛋白酶。超声成像处理应用可以被配置为基于对正确治疗剂量和治疗部位的确定来操作受控输送装置150，该正确治疗剂量和治疗部位的确定基于对受控输送装置150中所选择的非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库的引用。
在一些示例中，超声成像处理应用被配置为基于从超声成像手持式装置100接收的数据来确定受控输送装置150相对于患者的位置。治疗引导可以包括对用户的如何关于患者放置超声成像手持式扫描仪100的指示，使得非细胞毒性蛋白酶可以在正确治疗部位处从受控输送装置150被注射。
例如，受控输送装置150可以附接到超声成像手持式扫描仪100的壳体/外壳的外表面。受控输送装置150相对于超声换能器106和/或超声成像手持式扫描仪100的位置可以是已知的。例如，可以采用与受控输送装置150相对于超声换能器的位置有关的信息来对超声成像处理应用进行编程，使得受控输送装置150的位置是已知的。例如，可以在由超声成像手持式扫描仪100成像的患者解剖结构的图形表示上示出受控输送装置150的位置。
在一些示例中，诸如图3和图5中所示的示例，超声成像手持式扫描仪100可以包括引导器160，用于接收诸如注射器的注射装置170的至少一部分。引导器160可以耦接到超声成像手持式扫描仪100，并且运行超声成像处理应用的计算机可以被配置为向用户显示信息，以使用户能够基于用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库将引导器定位在相对于患者的所确定位置处，使得用户可以在用于从注射装置170注射的所选择非细胞毒性蛋白酶的正确治疗部位处将非细胞毒性蛋白酶注射入患者。
例如，引导器160可以附接到超声成像手持式扫描仪100的壳体/外壳的外表面。引导器160可以包括狭槽或用于接纳注射装置的至少一部分(诸如针头)的其它部件。引导器160相对于超声换能器106和/或超声成像手持式扫描仪100的位置可以是已知的。例如，可以采用与引导器160相对于超声换能器的位置有关的信息来对超声成像处理应用进行编程，使得诸如***引导器160中的针头的可注射装置的位置是已知的。例如，可以在正在由超声成像手持式扫描仪100成像的患者解剖结构的图形表示上示出位于引导器160中的针头的位置。
在一些示例中，超声成像处理应用被配置为基于从超声成像手持式扫描仪100接收的数据，确定定位在引导器160中的注射装置170相对于患者的位置。在此类示例中，治疗引导可以包括对用户的如何关于患者放置超声成像手持式扫描仪100的指示，使得非细胞毒性蛋白酶可以从位于正确治疗部位处的引导器160中的注射装置170被注射。
在一些示例中，诸如在图5中所示的示例中，引导器160将被配置为将注射装置170至少部分地引导到超声换能器106的视野中。例如，引导器160将被配置为使得当将诸如注射器的注射装置170被***到引导器160中时，注射装置170将至少部分地进入超声换能器106的视野中。例如，如图5中所示，可以看到注射器170的针头510进入超声换能器106的视野520中。在该示例中，在计算机200上运行的超声成像处理应用显示从超声换能器106获得的超声图。因为针头510至少部分地延伸到超声换能器106的视野中，因此可以在超声图中看到针头510。以该方式，超声成像手持式扫描仪100的用户可以扫描并识别治疗部位，将注射器170和针头510引导到引导器160中，再次***位，推进针头510，检查是否可以在视野520中看到针头510，在正确治疗部位处注射非细胞毒性蛋白酶，抽出注射器170，并再次检查该部位。
图4示出用于例如使用上面参考图1至图3描述的设备和/或超声成像处理应用向患者施用受控剂量的非细胞毒性蛋白酶的方法的流程图。
该方法包括以下步骤：
采用超声成像手持式扫描仪扫描410患者的解剖结构的区域，以获得正在被扫描的患者的解剖结构的区域的图形表示；
引用420用于正在被施用的非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库；
确定430以下中的至少一项：
(i)基于患者的解剖结构的区域的图形表示以及对治疗部位和剂量方案的数据库的引用，用于注射正在被施用的非细胞毒性蛋白酶的正确位置；以及
(ii)基于患者的解剖结构的区域的图形表示以及对治疗部位和剂量方案的数据库的引用，要施用的非细胞毒性蛋白酶的正确剂量；
基于该确定，在正确的位置处施用440受控剂量的非细胞毒性蛋白酶。
如以上关于图1所述，数据库可以是本地数据库(例如，存储在计算机200上)或可以是远程数据库(例如，该数据库可以是基于云的数据库，例如可以经由互联网访问)。
在一些示例中，基于患者解剖区域的图形表示以及对治疗部位和剂量方案的数据库的引用来确定430要施用的非细胞毒性蛋白酶的正确剂量包括确定以下中至少一种的位置：(i)相对于患者耦接到手持式超声成像扫描仪的受控输送装置(诸如以上关于图2描述的受控输送装置150)，以及(ii)定位在引导器中并耦接到相对于患者的手持式超声成像扫描仪的注射装置(诸如以上关于图3描述的注射装置170和引导器160)。
施用440受控剂量的非细胞毒性蛋白酶可包括将受控剂量的非细胞毒性蛋白酶注射入患者。这可以例如经由提供如图3中所示的引导器160来辅助，或者可以例如如图2中所示经由使用受控输送装置150通过超声成像处理应用来自动/电子地执行。
将理解，在一些示例中，超声成像手持式扫描仪100的接口110是可选的。例如，超声成像手持式扫描仪100的处理器108可以被配置为运行超声成像处理应用。另外，处理器108可以耦接到存储器，该存储器包括用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的引用数据库。
如以上关于图2和图3所描述的示例，在一些示例中，超声成像手持式扫描仪100的处理器108可以被配置为运行超声成像处理应用，并且可以被配置为使用接口110来访问和引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的远程数据库。
在一些示例中，超声成像手持式扫描仪100可以包括显示器或其它显示部件，以向用户显示治疗引导。例如，超声成像手持式扫描仪100可包括一个或多个灯(诸如LED)，该灯可操作以显示诸如保持扫描仪100的取向和/或移动扫描仪100的方向以引导非细胞毒性蛋白酶的治疗(诸如注射)的指示的信息。
在一些示例中，超声成像手持式扫描仪100可以包括显示器(诸如LED显示器)，该显示器例如可操作以提供正在被成像的解剖结构的部分的区域的图形表示。例如，超声成像手持式扫描仪100的处理器108可以被配置为处理从超声成像手持式装置100接收的数据，以在内置显示器上例如以超声图的形式向用户提供正在被扫描的患者的图形表示。将理解，在此类示例中，用户可以有利地能够采用一定剂量的非细胞毒性蛋白酶更好地治疗患者，而不需要附加的计算设备。在此类示例中，治疗引导可以包括相对于正在被扫描的患者在何处注射非细胞毒性蛋白酶的指示，并且该指示可以基于从超声成像手持式扫描仪接收的数据被覆盖在正在被扫描的患者的图形表示上。例如，治疗引导可以在超声图上指示非细胞毒性蛋白酶应该被注射在何处以具有增加的疗效并最小化脱靶效应。
此类示例可以使超声成像手持式扫描仪100的非熟练用户能够准确且安全地自我管理治疗，从而避免对熟练的临床干预的需要(例如，避免对熟练的射线照相师的需要)。
在医疗或手术设备包括包含所选择量的至少一种非细胞毒性蛋白酶的可注射装置(诸如以上参考图2和图3描述的受控输送装置150或注射装置170)的示例中，超声成像手持式扫描仪100的处理器108被配置为运行超声成像处理应用，然后医疗或手术设备可以作为套件提供在例如密封的无菌容器中，该密封的无菌容器包括超声成像手持式扫描仪100和含有非细胞毒性蛋白酶的注射装置二者。这不仅出于卫生原因而且还因为这可能意味着非细胞毒性蛋白酶的剂量可以被更好地控制而可能是有利的。这可能是因为可以采用已编程以与以下至少一项相关的信息的装置来提供受控剂量/量的非细胞毒性蛋白酶(例如，可以对处理器108进行编程，或者可以对与处理器108耦接的存储器进行编程)：(i)与其一起提供的非细胞毒性蛋白酶的浓度和(ii)体积，使得应用可以例如通过控制受控输送装置(诸如以上关于图2所述的受控输送装置150)的操作，小心地控制其剂量。
在一些示例中，医疗或手术设备可以被配置为输送多种非细胞毒性蛋白酶，例如不同血清型的非细胞毒性蛋白酶，诸如不同血清型的梭菌神经毒素，诸如BoNT和/或TeNT。例如，这对于抑制宿主的免疫原性可能是有益的。
在一些示例中，医疗或手术设备可以被配置为输送不同的医学组合物，其中每种医学组合物可以包含不同的多肽。每种医学组合物(例如多肽)可包含至少一种非细胞毒性蛋白酶(在一些示例中，组合物之间的非细胞毒性蛋白酶可以是相同的，但是在其它示例中，组合物可以包含一种或多种不同的非细胞毒性蛋白酶)。每种组合物(例如每种多肽)可以包含不同的靶向部分和/或不同的易位结构域。在一些示例中，不同的医学组合物(例如不同的多肽)可以包含与相同靶细胞上的不同受体结合的不同TSI。
在一些示例中，医疗或手术设备可以被配置为输送多个剂量。例如，超声成像处理应用可以被配置为例如通过控制图2的受控输送装置150来输送多个剂量。多个剂量可以是相同类型的非细胞毒性蛋白酶，或者可以具有不同的血清型，例如以抑制宿主的免疫原性。
例如，超声成像处理应用可以包括用户界面，该用户界面允许用户输入所期望治疗的细节(诸如非细胞毒性蛋白酶的血清型)和/或关于患者的细节(诸如年龄、体重、临床症状等)，并且应用可被配置为引用治疗部位和剂量方案的数据库，以确定用于患者的治疗方案。
在一些示例中，超声成像处理应用还可以被配置为确定要向患者施用哪些血清型(以及可选的那些血清型中的每一个的量)(以及在一些情况下注射那些血清型的位置)。可以提供有关血清型和至少一种治疗方案、每种血清型的剂量和部位的信息作为治疗引导的一部分。
因此，在一些示例中，超声成像处理应用可以被配置为提供治疗引导，该引导包括以下中至少一项的指示：
(i)相对于正在被扫描的患者在何处注射多种非细胞毒性蛋白酶中的每一种；
(ii)在所选择的治疗部位处注射哪种特定血清型的非细胞毒性蛋白酶；以及
(iii)要在所选择的治疗部位处注射的非细胞毒性蛋白酶中每一种的量。
在一些示例中，可以对超声成像手持式扫描仪100和/或超声成像应用进行校准，使得确定可注射装置(例如受控输送装置150(如以上关于图2所述)或***到引导器160中的可注射装置170(如以上关于图3所述))的位置。校准可以包括在第一位置处进行参考扫描，并在第一位置处在患者皮肤上标记可注射装置/受控输送装置的位置。然后可以采用位于第一位置的患者皮肤上的超声换能器106进行第二扫描，使得可以通过比较在第一位置和第二位置处获得的超声数据来确定超声换能器106和可注射装置之间的距离。
图6至图8示出操作以提供剂量应用的计算机程序的示例屏幕截图。在所示的示例中，计算机程序正在操作手持式装置(在该情况下为智能电话)，但是可以理解，计算机程序可以在其它类型的装置(例如运行上述超声成像处理应用的计算机)上和/或在与运行超声成像处理应用的计算机通信的装置上运行。
图6示出操作以提供剂量应用的计算机程序的两个相似的屏幕截图。剂量应用允许用户选择肌肉类型并为该肌肉类型选择剂量。对于每种肌肉类型，剂量应用均示出用于患者的推荐剂量范围。如果选择超出推荐范围的剂量，则可能向用户呈现警告。可以基于与患者有关的信息(诸如患者的年龄和体重)来计算推荐的剂量范围。剂量应用还基于每种肌肉类型的所选剂量以及用于患者的总批准剂量来确定可以施用于患者的总剂量。如果总剂量高于总批准剂量，则可以向用户提供警告。还可以基于与患者有关的信息(诸如患者的年龄和体重)来计算总批准剂量。
图7示出操作以提供剂量应用的计算机程序的另外两个相似的屏幕截图。在图7的屏幕截图中，可以看到剂量应用可以如何基于所需剂量和将要使用的治疗溶液的浓度确定要施用的注射量。因此，剂量应用可以向用户显示在每个治疗部位要施用到患者的注射量的指示。
图8示出操作以提供剂量应用的计算机程序的另一屏幕截图。如在图8中可见，剂量应用可以显示在每个治疗部位处要注射的治疗溶液的剂量和体积的指示。
示例
采用超声成像手持式扫描仪(诸如上面关于图1至图3所述的扫描仪100)扫描患者解剖结构的区域，以获得正在被扫描的患者解剖结构的区域的图形表示。例如针对正在被施用的非细胞毒性蛋白酶引用治疗部位和剂量方案的数据库。确定以下中的至少一项：(i)基于患者解剖区域的图形表示以及对治疗部位和剂量方案的数据库的引用，注射正被施用的非细胞毒性蛋白酶的正确位置；以及(ii)基于患者解剖结构的区域的图形表示以及对治疗部位和剂量方案的数据库的引用而要施用的非细胞毒性蛋白酶的正确剂量。基于该确定，在正确的位置处施用受控剂量的非细胞毒性蛋白酶。
示例1
一名45岁的女性患者呈现半面痉挛。使用连接到运行超声成像处理应用的计算机的超声成像手持式扫描仪100扫描患者的面部。超声成像处理应用引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，并基于从超声成像手持式扫描仪接收的数据以及用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库来提供治疗引导以引导治疗。
示例2
一名55岁的男性患者中风后呈现为右臂痉挛。基于患者的症状为由于痉挛导致的患者的残疾程度评分。使用连接到运行超声成像处理应用的计算机的超声成像手持式扫描仪100扫描患者的手臂。超声成像处理应用引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，并基于从超声成像手持式扫描仪接收的数据、用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库，以及患者自失能事件(在该情况下为中风)起的痉挛程度和时间，提供治疗引导以引导治疗。
从上面的讨论中将理解，附图中所示的实施例仅是示例性的，并且包括可以如在此所述和权利要求中所述的概括、移除或替换的特征。在本公开的上下文中，在此描述的装置和方法的其它示例和变型对于本领域技术人员将是显而易见的。
Claims (10)
1.一种用于引导至少一种非细胞毒性蛋白酶的注射的医疗或手术设备，所述设备包括：
超声成像手持式扫描仪；
耦接到所述超声成像手持式扫描仪的受控输送装置，其中，所述受控输送装置被配置为将受控剂量的至少一种非细胞毒性蛋白酶输送到正在由所述超声成像手持式扫描仪成像的患者；以及
计算机程序，其包括指令，当所述程序由计算机执行时，所述指令使所述计算机运行超声成像处理应用；
其中，所述超声成像手持式扫描仪包括：
至少一个超声换能器，用于发送和接收超声能量；
处理器，其耦接到所述至少一个超声换能器，并被配置为从所述至少一个超声换能器接收超声能量信号；以及
接口，其耦接到所述处理器，并被配置为向运行所述超声成像处理应用的所述计算机发送数据，其中，所述数据基于从所述至少一个超声换能器接收的超声能量信号；
其中，所述超声成像处理应用被配置为：
从所述超声成像手持式扫描仪接收和处理数据；
引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库；
基于从所述超声成像手持式扫描仪所接收的数据以及用于所述至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的所述数据库，向所述医疗或手术设备的用户提供治疗引导以引导治疗；
其中，所述超声成像处理应用被配置为基于从所述超声成像手持式扫描仪所接收的数据确定所述受控输送装置的相对于所述患者的位置，以及所述引导包括对所述用户的如何放置所述超声成像手持式扫描仪的指示，使得所述受控输送装置被配置为将受控剂量的所述非细胞毒性蛋白酶注射在正确治疗部位处。
2.根据权利要求1所述的医疗或手术设备，进一步包括用于接纳注射装置的诸如针头的至少一部分的引导器，其中，所述引导器耦接到所述超声成像手持式扫描仪，以及其中，运行所述超声成像处理应用的所述计算机被配置为向所述用户显示信息，以使所述用户能够基于用于所述至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的所述数据库，将所述引导器定位在相对于所述患者的确定位置处。
3.根据权利要求1所述的医疗或手术设备，进一步包括接口，所述接口耦接到所述处理器并且被配置为向运行超声成像处理应用的计算机发送数据，其中，所述数据基于从所述至少一个超声换能器所接收的超声能量信号。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的医疗或手术设备，其中，所述治疗引导包括以下中的至少一项的指示：
(i)相对于正在被扫描的所述患者在何处注射所述非细胞毒性蛋白酶；以及
(ii)注射非细胞毒性蛋白酶的量；以及
可选地，其中，所述治疗引导包括相对于正在被扫描的所述患者在何处注射所述非细胞毒性蛋白酶的指示，以及其中，所述指示基于从所述超声成像手持式扫描仪接收的所述数据被覆盖在正在被扫描的所述患者的图形表示上。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的医疗或手术设备，其中，所述超声成像处理应用被配置为处理从所述超声成像手持式扫描仪接收的所述数据，以向所述用户提供正在被扫描的所述患者的图形表示。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的医疗或手术设备，其中，所述超声成像手持式扫描仪的所述处理器被配置为处理从所述至少一个超声换能器所接收的超声能量信号，以提供包括指示正在被扫描的所述患者的图形表示的信息的数据信号。
7.一种医疗或手术套件，包括：
权利要求1至6中任一项所述的医疗或手术设备；
注射装置，其包括所选择量的至少一种非细胞毒性蛋白酶。
8.一种计算机可读介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序包括指令，当所述指令由计算机执行时，所述指令使所述计算机运行超声成像处理应用，其中，所述超声成像处理应用被配置为：
接收并处理从超声成像手持式扫描仪获得的数据；
引用用于至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的数据库；以及
基于从所述超声成像手持式扫描仪接收的数据以及用于所述至少一种非细胞毒性蛋白酶的治疗部位和剂量方案的所述数据库，向医疗或手术设备的用户提供治疗引导以引导治疗，以使所述用户能够在正确治疗部位处注射正确量的非细胞毒性蛋白酶；
其中，所述超声成像处理应用被配置为基于从所述超声成像手持式扫描仪所接收的数据确定受控输送装置的相对于患者的位置，以及所述引导包括对所述用户的如何放置所述超声成像手持式扫描仪的指示，使得所述受控输送装置被配置为将受控剂量的所述非细胞毒性蛋白酶注射在正确治疗部位处。
9.根据权利要求8所述的计算机可读介质，其中，所述超声成像处理应用被配置为处理从所述超声成像手持式扫描仪接收的所述数据，以向所述用户提供正在被扫描的所述患者的图形表示。
10.根据权利要求8或9所述的计算机可读介质，其中，所述治疗引导包括相对于正在被扫描的所述患者在何处注射所述非细胞毒性蛋白酶的指示，以及其中，所述指示基于从所述超声成像手持式扫描仪接收的所述数据被覆盖在正在被扫描的所述患者的图形表示上。
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