CN111432815A - 通过鞘氨醇-1-磷酸途径增强癌症治疗功效 - Google Patents

通过鞘氨醇-1-磷酸途径增强癌症治疗功效 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化疗之前的新辅助剂。本发明涉及选自鞘氨醇‑1‑磷酸裂解酶抑制剂的鞘氨醇‑1‑磷酸途径激活剂，其在化疗之前作为新辅助剂用于治疗癌症。鞘氨醇‑1‑磷酸途径激活剂通过瘤内血管网络的正常化而提高化疗功效，从而促进依次施用抗癌药或序贯放疗的效果。

Description

通过鞘氨醇-1-磷酸途径增强癌症治疗功效
技术领域
本发明涉及癌症治疗领域，例如化疗和放疗以及增强癌症治疗功效。更准确地说，本发明涉及用于增强化疗或放疗功效的方法中的鞘氨醇-1-磷酸途径激活剂。在随后的化疗或放疗之前，向对象施用称为新辅助剂的用于本发明方法的化合物。根据本发明，新辅助剂是鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是鞘氨醇被鞘氨醇激酶磷酸化的产物。像鞘磷脂的许多产物一样，它表现出广泛的生物学活性，并且随后可能涉及各种疾病、病症或失调。
S1P对多种病理具有多效性作用，包括炎症、糖尿病、血管疾病(Bolick等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25,976-981)、多发性硬化、精神***症、血液学障碍、皮肤病变和癌症(Whetzel等人，Circulation research,2006,99,731-739；Kunkel等人，Nat Rev Drug Discov,2013,12,688-702)。
在各种可能的作用中，S1P可以增强细胞生长，并可以抑制对各种刺激的正常凋亡响应。Manggau等人(J Clin Investig Dermatol,2001,117,pp 1241-1249)解释了骨化三醇(1α,25-二羟基维生素D3)保护角质形成细胞免于凋亡。骨化三醇药理作用的机制之一是鞘氨醇激酶活性的激活，导致S1P水平升高。
有大量证据表明S1P以多种水平参与癌症，并且涉及S1P受体、鞘氨醇激酶、S1P磷酸酶和S1P裂解酶。Wang等人(Mol cancer ther,2008,7,1993-2002)指出S1P刺激恶性上皮性卵巢癌(EOC)细胞迁移和侵袭，但抑制非恶性人卵巢表面上皮(HOSE)细胞的迁移。其次，Riccitelli等人(Plos one,2013,8(6):e68229)解释了细胞外S1P促进成胶质母细胞瘤干细胞(GSC，其是肿瘤内的细胞亚群)的恶性特性，从而导致对替莫唑胺(temolozomide)的耐药性。第三，Kunkel等人(Nat Rev Drug Discov,2013,12,688-702)指出，在卵巢癌患者中异常产生的S1P参与了关键细胞过程的调控，所述关键细胞过程促进卵巢癌启动和发展，反之阻断S1P信号传导途径的药物可抑制卵巢癌细胞的生长。Kunkel等人进一步解释了已知S1P形成功能性血管。
然而，Sultan等人(Journal of cancer,4,2013,315-319)公开了将10μM的S1P与三种具有抗血管生成特性的化疗药物即多西紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺共同施用的协同作用。该文献公开了S1P增加了这些药物对乳腺癌转移细胞系的细胞毒性。
同时，WO03/097028公开了S1P受体激动剂在血管生成中的双相作用。一方面，高浓度的S1P受体激动剂表现出抗血管生成作用，这在癌症治疗中是有用的，因为它们限制肿瘤的血管形成。另一方面，施用低浓度的S1P受体激动剂具有血管生成促进作用。促进血管生成可用于治疗非癌症相关疾病，例如伤口愈合、心肌灌注病变或与糖尿病相关的血管功能障碍。根据WO 03/097028的公开，S1P受体激动剂可以单独使用或与一种或多于一种其他抗癌药联合使用以产生协同治疗作用。例如，S1P受体激动剂可以与化疗药联合用于淋巴癌或髓样癌的治疗。
尽管药理学有所发展，但癌症的治疗仍未得到满足。更特别地，仍然需要利用S1P的血管生成特性，以使肿瘤内的血管网络正常化，从而改善没有抗血管生成特性的任何抗癌药的功效。因此，申请人在寻找治疗癌症的新治疗方法时，发现了一种增强癌症治疗功效的新方法。
与现有技术的证据相反，S1P途径抑制导致有助于肿瘤启动和发展为癌症的关键细胞过程的有利调节，申请人观察到S1P血浆浓度水平升高的经治疗患者显示出更好的总存活率。S1P对S1P受体1的激活增强黏附连接的形成，抑制血管内皮生长因子信号传导，抑制出芽并稳定新的血管连接。
根据本发明的方法涉及鞘氨醇-1-磷酸途径激活剂作为新辅助剂施用。根据本发明的新辅助剂抑制出芽式血管生成并稳定血管。因此，随后化疗药对肿瘤细胞具有更好的可及性，因此在其治疗效果方面具有增强的功效。同样，新血管网络的稳定化改善序贯抗癌放疗的功效。
发明内容
本发明涉及一种改善化疗或放疗疗效的方法，该方法包括在化疗或放疗之前，向有需要的对象施用称为新辅助剂的化合物。
更具体而言，本发明涉及在治疗对象的癌症的方法中使用的化合物。根据本发明，所述化合物是鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂，其抑制出芽式血管生成并稳定血管。根据本发明使用的化合物是新辅助剂，其用于增强序贯化疗的功效。
鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自1-脱氧-二氢鞘氨醇-1-膦酸；2-乙烯基二氢鞘氨醇-1-磷酸；N-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-4-氨基-5-氧代-2-(哌啶-1-基)-8-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；(R)-1-苄基-4-(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)酞嗪；(R)-4-(4-(4-苄基-7-氯酞嗪-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈；(R)-1-苄基-4-(4-(4-氰基苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基)酞嗪-6-腈，5-(羟甲基)-2,4-二甲基-哌啶-3-醇，和式(I)的化合物
Figure BDA0002446162320000031
其中
R1表示H、乙酰基、丙酰基、N-羟基亚氨代乙酰基、异
Figure BDA0002446162320000032
唑-3-基、4,5-二氢异
Figure BDA0002446162320000033
唑-3-基或丙-1-烯-2-基；所述异
Figure BDA0002446162320000034
唑-3-基或4,5-二氢异
Figure BDA0002446162320000035
唑-3-基任选地被至少一个烷基、乙酰基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷基氨基或硝基取代。
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基、H、羧酸乙酯、N-甲基甲酰胺、1,2-二羟乙基、1-羟乙基、2-羟基丙烷-2-基或其磷酸酯；并且
R3表示H、甲基、乙基、甲氧基或烷氧基烷基。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂是式(I)的化合物，其中：
R1表示乙酰基、N-羟基亚氨代乙酰基、异
Figure BDA0002446162320000036
唑-3-基或4,5-二氢异
Figure BDA0002446162320000037
唑-3-基，
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基、H、1,2-二羟乙基、1-羟乙基或2-羟基丙烷-2-基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑、1-(4-(1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟、1-(2-(异
Figure BDA0002446162320000041
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇、1-(4-(1-羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮、1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟和(2-(异
Figure BDA0002446162320000042
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂是2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑。
根据本发明的序贯化疗涉及单一抗癌药或抗癌药的组合。优选地，这些药物均没有显示出抗血管生成特性。在一个实施方案中，序贯化疗涉及选自吉西他滨、紫杉醇、顺铂和奥沙利铂的药物。
在一个实施方案中，对象显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度小于健康志愿者的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度中值。由于鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度的测量取决于分析方法，因此在对象和健康志愿者中血浆浓度是以相同的实验方案测量的。
在一个实施方案中，对象显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度小于700nM，优选小于650nM。
在一个实施方案中，癌症是实体瘤癌症，优选为胰腺癌，甚至更优选为胰腺腺癌。
在第二方面，本发明涉及用于预测或监视患有实体瘤癌症优选胰腺癌对象的化疗或放疗治疗临床结果的体外非侵入性方法。根据本发明的体外非侵入性方法包括以下步骤：
a)在先前从对象获得的血浆样品中检测并定量鞘氨醇-1-磷酸的浓度；和
b)将步骤a)中获得的结果与参考值进行比较；所述鞘氨醇-1-磷酸的参考值比健康志愿者的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度中值低至少10％或至少15％；其中在对象和健康志愿者中以相同的实验方案测量所述血浆浓度。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸的参考值为650nM。
在第三方面，本发明涉及用于执行本发明的体外预后方法的实体瘤癌症预后试剂盒，其由一组适于纯化和/或定量鞘氨醇-1-磷酸的试剂组成。
定义
在本发明中，以下术语具有以下含义：
-“烷基”是指式CnH2n+1的烃基，其中n是大于或等于1的数。通常，本发明的烷基包含1个至5个碳原子，优选1个至4个碳原子。烷基可以是直链或带支链的，并且可以如本文所述具有取代基。合适的烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基、异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
-“烷基氨基”是指-NHR和-NRR’表示的单烷基氨基和二烷基氨基，其中R和R’是烷基。在一个实施方案中，R和R’是相同或不同的烷基。
-“烷氧基”或“烷基氧基”是指任何的烷基-O-基团。
-“烷氧基烷基”是指任何的烷基-O-烷基。在一个实施方案中，烷氧基甲基是指甲氧基甲基(MOM)。
-“抗血管生成”是指可以破坏或干扰肿瘤生长和转移所需的血管微细网络的天然物质、药物或其他化合物。
-“凋亡”是指程序性细胞死亡。
-“激动剂”是与膜受体相互作用并激活膜受体的分子。
-“新辅助剂”是在主要治疗之前施用的产品，目的在于增强化疗的功效或提高化疗的有效性。
-“鞘氨醇-1-磷酸”或S1P是信号传导鞘脂，也称为溶鞘脂。其也被称为生物活性脂质介体。鞘脂形成一类以特定脂肪族氨基醇为特征的脂质，其为鞘氨醇。鞘氨醇激酶将鞘氨醇磷酸催化为S1P。如图1所示，S1P可以被鞘氨醇磷酸酶去磷酸化为鞘氨醇。此外，S1P可以被酶，鞘氨醇磷酸裂解酶降解。
-“致瘤”限定可以退化为肿瘤的细胞。
-“内皮”：内皮细胞是内衬在血管内表面的细胞。因此，它们是与血液直接接触并确保血管完整性的细胞。
具体实施方式
本发明涉及在治疗对象的癌症的方法中使用的化合物，其中所述化合物是鞘氨醇-1-磷酸途径激活剂，其中所使用的化合物抑制出芽式血管生成并稳定血管，并且其中根据本发明使用的化合物是用于增强序贯化疗或放疗的功效的新辅助剂。在一个实施方案中，所使用的化合物是鞘氨醇-1-磷酸途径激活剂，其增强鞘氨醇-1-磷酸的血浆浓度。
在一个实施方案中，所使用的化合物抑制出芽式血管生成并稳定血管，并且其中根据本发明使用的化合物是用于增强序贯化疗的功效的新辅助剂。
不希望受理论的束缚，根据本发明的新辅助剂的作用导致肿瘤的新血管灌注的稳定化。对肿瘤细胞的增强氧合作用增强了对有需要的对象进行后续放疗的功效。
在一个实施方案中，所使用的化合物抑制出芽式血管生成并稳定血管，并且其中根据本发明使用的化合物是用于增强序贯放疗的功效的新辅助剂。
鞘氨醇-1-磷酸的血浆浓度值可以依分析方法和性别而定。
在一个实施方案中，对象显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度小于健康志愿者的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度的中值。所述血浆浓度是在对象和健康志愿者中以相同的实验方案测量的。
在一个实施方案中，对象显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度比健康志愿者的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度中值低至少10％或至少15％。所述血浆浓度是在对象和健康志愿者中以相同的实验方案测量的。
在一个实施方案中，对象显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度低于700nM，优选低于650nM、600nM、550nM、500nM、450nM、400nM、350nM、300nM、250nM、200nM、150nM、100nM、50nM或10nM。优选地，对象显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度低于650nM。
在一个实施方案中，对象是雄性对象，并且显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度低于410nM。在一个实施方案中，对象是雌性对象，并且显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度低于350nM。
在一个实施方案中，对象是雄性对象，并且显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度比410nM低至少5％或至少10％。在一个实施方案中，对象是雌性对象，并且显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度比350nM低至少5％或至少10％。
使用的化合物
根据本发明使用的化合物是鞘氨醇-1-磷酸途径激活剂，其选自鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂或鞘氨醇激酶激活剂。
在第一实施方案中，使用的化合物是鞘氨醇-1-磷酸。
根据一个变体，使用的化合物是鞘氨醇。
在第二实施方案中，使用的化合物选自鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-1-脱氧-二氢鞘氨醇-1-膦酸，
-2-乙烯基二氢鞘氨醇-1-磷酸，
-N-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-4-氨基-5-氧代-2-(哌啶-1-基)-8-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
-(R)-1-苄基-4-(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)酞嗪，
-(R)-4-(4-(4-苄基-7-氯酞嗪-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈，
-(R)-1-苄基-4-(4-(4-氰基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-6-腈，
-5-(羟甲基)-2,4-二甲基哌啶-3-醇(称为4-脱氧吡哆醇)，和
-式(I)的化合物，
Figure BDA0002446162320000071
其中
R1表示H、乙酰基、丙酰基、N-羟基亚氨代乙酰基、异
Figure BDA0002446162320000072
唑-3-基、4,5-二氢异
Figure BDA0002446162320000073
唑-3-基或丙-1-烯-2-基；所述异
Figure BDA0002446162320000074
唑-3-基或4,5-二氢异
Figure BDA0002446162320000075
唑-3-基任选地被至少一个烷基、乙酰基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷基氨基或硝基取代。
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基、H、羧酸乙酯、N-甲基甲酰胺、1,2-二羟乙基、1-羟乙基、2-羟基丙烷-2-基或其磷酸酯；和
R3表示H、甲基、乙基、甲氧基或烷氧基烷基。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-N-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-4-氨基-5-氧代-2-(哌啶-1-基)-8-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
-(R)-1-苄基-4-(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)酞嗪，
-(R)-4-(4-(4-苄基-7-氯酞嗪-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈，
-(R)-1-苄基-4-(4-(4-氰基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-6-腈，和
-式(I)的化合物，其中
R1表示乙酰基、N-羟基亚氨代乙酰基、异
Figure BDA0002446162320000081
唑-3-基、4,5-二氢异
Figure BDA0002446162320000082
唑-3-基或丙-1-烯-2-基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基、H、1,2-二羟乙基、1-羟乙基或2-羟基丙烷-2-基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-(R)-1-苄基-4-(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)酞嗪，
-(R)-4-(4-(4-苄基-7-氯酞嗪-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈，
-(R)-1-苄基-4-(4-(4-氰基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-6-腈，和
-式(I)的化合物，其中
R1表示乙酰基、N-羟基亚氨代乙酰基、异
Figure BDA0002446162320000083
唑-3-基或4,5-二氢异
Figure BDA0002446162320000084
唑-3-基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基、H、1,2-二羟乙基、1-羟乙基或2-羟基丙烷-2-基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-(R)-1-苄基-4-(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)酞嗪，
-(R)-4-(4-(4-苄基-7-氯酞嗪-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈，
-(R)-1-苄基-4-(4-(4-氰基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-6-腈，和
-式(I)的化合物，其中
R1表示乙酰基、N-羟基亚氨代乙酰基或异
Figure BDA0002446162320000091
唑-3-基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基、1,2-二羟乙基、1-羟乙基或2-羟基丙烷-2-基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-(R)-1-苄基-4-(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)酞嗪，
-(R)-4-(4-(4-苄基-7-氯酞嗪-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈，
-(R)-1-苄基-4-(4-(4-氰基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-6-腈，和
-式(I)的化合物，其中
R1表示乙酰基或N-羟基亚氨代乙酰基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基、1,2-二羟乙基、1-羟乙基或2-羟基丙烷-2-基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-(R)-1-苄基-4-(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)酞嗪，
-(R)-4-(4-(4-苄基-7-氯酞嗪-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈，和
-(R)-1-苄基-4-(4-(4-氰基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-6-腈。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂是(R)-1-苄基-4-(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)酞嗪。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂是(R)-4-(4-(4-苄基-7-氯酞嗪-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂是(R)-1-苄基-4-(4-(4-氰基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-6-腈。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-式(I)的化合物，
Figure BDA0002446162320000101
其中
R1表示乙酰基、N-羟基亚氨代乙酰基、异
Figure BDA0002446162320000102
唑-3-基或4,5-二氢异
Figure BDA0002446162320000103
唑-3-基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基、H、1,2-二羟乙基、1-羟乙基或2-羟基丙烷-2-基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-式(I)的化合物，其中
R1表示乙酰基、N-羟基亚氨代乙酰基或异
Figure BDA0002446162320000104
唑-3-基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基或H；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-式(I)的化合物，其中
R1表示乙酰基、N-羟基亚氨代乙酰基或异
Figure BDA0002446162320000105
唑-3-基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基或羟甲基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-式(I)的化合物，其中
R1表示乙酰基或N-羟基亚氨代乙酰基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基或羟甲基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-式(I)的化合物，其中
R1表示乙酰基或N-羟基亚氨代乙酰基；
R2表示羟甲基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自THI(2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑)、其代谢物和衍生物。因此，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂可以选自：
-式(I)的化合物，其中
R1表示乙酰基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基、H、1,2-二羟乙基、1-羟乙基或2-羟基丙烷-2-基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-式(I)的化合物，其中
R1表示乙酰基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基或H；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-式(I)的化合物，其中
R1表示乙酰基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基或羟甲基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自LX2931(1-(4-(-1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟)、其代谢物和衍生物。因此，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂可以选自：
-式(I)的化合物，
Figure BDA0002446162320000121
其中
R1表示N-羟基亚氨代乙酰基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基、H、1,2-二羟乙基、1-羟乙基或2-羟基丙烷-2-基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-式(I)的化合物，其中
R1表示N-羟基亚氨代乙酰基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基或H；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-式(I)的化合物，其中
R1表示N-羟基亚氨代乙酰基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基或羟甲基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自LX2932(1-(2-(异
Figure BDA0002446162320000132
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)1,2,3,4-四羟基丁基)、其代谢物和衍生物。因此，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂可以选自：
-式(I)的化合物，
Figure BDA0002446162320000131
其中
R1表示异
Figure BDA0002446162320000133
唑-3-基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基、H、1,2-二羟乙基、1-羟乙基或2-羟基丙烷-2-基；和
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂可以选自：
-式(I)的化合物，其中
R1表示异
Figure BDA0002446162320000134
唑-3-基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基或H；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂可以选自：
-式(I)的化合物，其中
R1表示异
Figure BDA0002446162320000135
唑-3-基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基或羟甲基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-1-脱氧-二氢鞘氨醇-1-膦酸，
-2-乙烯基二氢鞘氨醇-1-磷酸，
-N-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-4-氨基-5-氧代-2-(哌啶-1-基)-8-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
-(R)-1-苄基-4-(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)酞嗪和其衍生物，
-(R)-4-(4-(4-苄基-7-氯酞嗪-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈，
-(R)-1-苄基-4-(4-(4-氰基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-6-腈，
-5-(羟甲基)-2,4-二甲基哌啶-3-醇(称为4-脱氧吡哆醇)，
-2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑(称为THI)，
-(E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟(称为LX2931)，
-(1R,2S,3R)-1-(2-(异
Figure BDA0002446162320000141
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇(称为LX2932)，
-(1R,2S,3R)-1-(2-(4,5-二氢异
Figure BDA0002446162320000142
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇，
-1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮，
-1-(1H-咪唑-2-基)乙酮，
-2-乙酰基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，
-2-乙酰基-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺，
-1-(4-(1,2-二羟乙基)-1H-咪唑-2-基)乙酮，
-1-(4-(1-羟乙基)-1H-咪唑-2-基)乙酮，
-1-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基)乙酮，
-1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮，
-1-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮，
-1-(1-乙基-4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮，
-1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮，
-1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟，
-(2-(异
Figure BDA0002446162320000151
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇，和
-(2-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-(R)-1-苄基-4-(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)酞嗪，
-(R)-4-(4-(4-苄基-7-氯酞嗪-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈，
-(R)-1-苄基-4-(4-(4-氰基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-6-腈，
-5-(羟甲基)-2,4-二甲基哌啶-3-醇(称为4-脱氧吡哆醇)，
-2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑(称为THI)，
-(E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟(称为LX2931)，
-(1R,2S,3R)-1-(2-(异
Figure BDA0002446162320000152
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇(称为LX2932)，
-1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮，
-1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮，
-1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟，和
-(2-(异
Figure BDA0002446162320000153
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-1-脱氧-二氢鞘氨醇-1-膦酸，
--2-乙烯基二氢鞘氨醇-1-磷酸，
-N-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-4-氨基-5-氧代-2-(哌啶-1-基)-8-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
-(R)-1-苄基-4-(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)酞嗪和其衍生物，
-(R)-4-(4-(4-苄基-7-氯酞嗪-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈，
-(R)-1-苄基-4-(4-(4-氰基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-6-腈，
-5-(羟甲基)-2,4-二甲基哌啶-3-醇(称为4-脱氧吡哆醇)，
-2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑(称为THI)，
-(E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟(称为LX2931)，
-(1R,2S,3R)-1-(2-(异
Figure BDA0002446162320000161
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇(称为LX2932)，和
-(1R,2S,3R)-1-(2-(4,5-二氢异
Figure BDA0002446162320000162
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑(称为THI)，
-(E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟(称为LX2931)，和
-(1R,2S,3R)-1-(2-(异
Figure BDA0002446162320000163
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇，
-或其组合。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂是LX2931(1-(4-(1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟)。在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂是LX2932(1-(2-(异
Figure BDA0002446162320000164
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇)。在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂是2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑。在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂是1-(4-(1-羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙烯酮。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自前述式(I)化合物及其活性代谢物。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑，
-1-(4-(1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟，
-1-(2-(异
Figure BDA0002446162320000171
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇，
-1-(4-(1-羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮，
-1-(4-(1-羟乙基)-1H-咪唑-2-基)乙酮，
-1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟，和
-(2-(异
Figure BDA0002446162320000172
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑，
-1-(4-(1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟，
-1-(2-(异
Figure BDA0002446162320000173
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇，
-1-(4-(1-羟乙基)-1H-咪唑-2-基)乙酮，
-1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟，和
-(2-(异
Figure BDA0002446162320000174
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑，
-1-(4-(1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟，
-1-(2-(异
Figure BDA0002446162320000175
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇，
-1-(4-(1-羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮，
-1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟，和
-(2-(异
Figure BDA0002446162320000176
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑，
-1-(4-(1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟，
-1-(4-(1-羟乙基)-1H-咪唑-2-基)乙酮，和
-1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑，
-1-(4-(1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟，和
-1-(4-(1-羟乙基)-1H-咪唑-2-基)乙酮。
化合物使用
Figure BDA0002446162320000181
Ultra版本12.0(PerkinElmer)命名。
Figure BDA0002446162320000182
N-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-4-氨基-5-氧代-2-(哌啶-1-基)-8-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002446162320000183
(R)-1-苄基-4-(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)酞嗪
Figure BDA0002446162320000184
(R)-4-(4-(4-苄基-7-氯酞嗪-1-基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002446162320000185
(R)-1-苄基-4-(4-(4-氰基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-6-腈
Figure BDA0002446162320000191
5-(羟甲基)-2,4-二甲基哌啶-3-醇
Figure BDA0002446162320000192
2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑(称为THI)
Figure BDA0002446162320000193
(E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟(称为LX2931)
Figure BDA0002446162320000194
(1R,2S,3R)-1-(2-(4,5-二氢异
Figure BDA0002446162320000198
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇
Figure BDA0002446162320000195
(1R,2S,3R)-1-(2-(异
Figure BDA0002446162320000199
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇
Figure BDA0002446162320000196
1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮
Figure BDA0002446162320000197
1-(4-(1,2-二羟乙基)-1H-咪唑-2-基)乙酮
Figure BDA0002446162320000201
1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟
Figure BDA0002446162320000202
(2-(异
Figure BDA0002446162320000203
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇
在第三实施方案中，使用的化合物选自鞘氨醇激酶激活剂。在一个实施方案中，鞘氨醇激酶激活剂是骨化三醇(1α,25-二羟基维生素D3)。
在第四实施方案中，使用的化合物选自鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂。在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂选自：
-2-氨基-2-(4-辛基苯乙基)丙烷-1,3-二醇(称为Fingolimod或FTY720)，
-4-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基哌啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0002446162320000204
二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)丁酸(称为GSK 2018682)，
-(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)亚苄基)-2-(丙基亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑烷-4-酮(称为Ponesimod)，
-KRP-203，
-KRP-203，
-AUY954，
-ML178，
-XAX162，
-ML248，
-SEW2871，
-CYM5442，
-CYM5441，
-CYM5520，
-RP001，
-ASP4058，
-CS-0777，
-CS2100，
-BAF312，
-SID 46371153，
-AMG369，和
-其磷酸化衍生物。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂选自：
-2-氨基-2-(4-辛基苯乙基)丙烷-1,3-二醇(称为Fingolimod或FTY720)，
-4-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基哌啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0002446162320000211
二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)丁酸(称为GSK 2018682)，
-(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)亚苄基)-2-(丙基亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑烷-4-酮(称为Ponesimod)，和
-其磷酸化衍生物。
在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂选自FTY720和磷酸化的FTY720((S)-(2-氨基-2-(羟甲基)-4-(4-辛基苯基)丁基)膦酸或FTY720P)。在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂是FTY720。在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂是FTY720P。在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂是GSK 2018682。在一个实施方案中，鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂是Ponesidmod。
化合物使用
Figure BDA0002446162320000212
Ultra版本12.0(PerkinElmer)命名。
Figure BDA0002446162320000221
2-氨基-2-(4-辛基苯乙基)丙烷-1,3-二醇(称为FTY720或Fingolimod)
Figure BDA0002446162320000222
(S)-(2-氨基-2-(羟甲基)-4-(4-辛基苯基)丁基)膦酸(称为FTY20P)
Figure BDA0002446162320000223
4-(4-(5-(5-氯-6-异丙氧基哌啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0002446162320000225
二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基)丁酸(称为GSK 2018682)
Figure BDA0002446162320000224
(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)亚苄基)-2-(丙基亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑烷-4-酮(称为Ponesimod)
治疗方法
本发明涉及作为新辅助剂在治疗对象的癌症的方法中使用的化合物。
该对象是哺乳动物，优选人类。在一个实施方案中，对象可以正在等待接受医疗服务或正在接受医疗服务，或者曾经/正在/将要成为医疗程序目标，或者被监测疾病发展。
在一个实施方案中，对象是成年人(例如大于18岁的对象)。在另一个实施方案中，对象是儿童(例如小于18岁的对象)。在一个实施方案中，对象是雄性。在另一个实施方案中，对象是雌性。
在一个实施方案中，根据本发明的方法对对象进行首发治疗。在一个实施方案中，对象对首发化疗或放疗没有响应。
在序贯化疗之前施用用作新辅助剂的化合物。在一个实施方案中，在序贯化疗之前施用至少一次用作新辅助剂的化合物。在另一个实施方案中，本发明的新辅助剂在序贯化疗之前以重复剂量施用。
在一个实施方案中，在序贯化疗之前16周、15周、14周、13周、12周、11周、10周、9周、8周、7周、6周、5周、4周、3周、2周或1周进行用作本发明的新辅助剂的化合物的至少一次施用。在一个实施方案中，在序贯化疗之前7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天进行用作本发明的新辅助剂的化合物的至少一次施用。在一个实施方案中，在序贯化疗之前24小时、23小时、22小时、21小时、20小时、19小时、18小时、17小时、16小时、15小时、14小时、13小时、12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时进行用作本发明的新辅助剂的化合物的至少一次施用。
在一个实施方案中，新辅助剂作为药物组合物施用，所述药物组合物包含至少一种根据本发明使用的化合物以及一种或多于一种用于对象的药学上可接受的稀释剂或载体。
新辅助剂可以通过任何常规途径施用，特别是肠内施用，例如口服，例如以片剂、胶囊剂、饮料溶液的形式，鼻内施用、肺部或胃肠外施用，例如以注射溶液或混悬剂的形式。
口服施用的合适单位剂型包含0.01mg至1000mg以及一种或多于一种药学上可接受的稀释剂或载体。为了抑制出芽并稳定肿瘤中的新血管连接，可以通过本领域所述的浓度和剂量递增研究来选择向对象施用新辅助剂时提供血管稳定作用的合适剂量。在一个实施方案中，调节新辅助剂的剂量以获得大于650nM的鞘氨醇-1-磷酸的血浆浓度。
根据本发明，治疗癌症的方法包括在施用新辅助剂之后向对象施用序贯化疗。在一个实施方案中，序贯化疗的施用包括施用至少一种抗癌药。在一个实施方案中，至少一种抗癌药选自紫杉醇、吉西他滨和奥沙利铂。
根据另一个实施方案，抗癌药为单一药物或抗癌药的组合，条件是这些药物均没有显示出抗血管生成特性。根据该实施方案，抗癌药不是VEGF抑制剂，也不是EGFR抑制剂，也不是HER2抑制剂，也不是贝伐株单抗，也不是西妥昔单抗，也不是帕尼单抗，也不是曲妥珠单抗。根据该实施方案，抗癌药不是VEGFR-1抑制剂，也不是VEGFR-2抑制剂，也不是VEGFR-3抑制剂，也不是PDGF抑制剂，也不是c-kit抑制剂，也不是STAT3抑制剂，也不是FGFR抑制剂，也不是RAF抑制剂，也不是TIMP 1抑制剂，也不是TIMP 2抑制剂，也不是TIMP 3抑制剂，也不是金属蛋白酶抑制剂，也不是西仑吉肽，也不是厄洛替尼，也不是索拉非尼，也不是舒尼替尼，也不是吉非替尼，也不是拉帕替尼，也不是帕唑帕尼，也不是马赛替尼，也不是伊马替尼。
在第二方面，本发明涉及在抗癌治疗之前使用鞘氨醇-1-磷酸(S1P)途径激活剂作为新辅助剂治疗癌症的方法，以如上所述改善抗癌药的功效。
根据第一实施方案，S1P途径激活剂抑制出芽式血管生成并稳定肿瘤的血管。
根据第二实施方案，鞘氨醇-1-磷酸途径激活剂提高鞘氨醇-1-磷酸的血浆浓度。
根据第三实施方案，鞘氨醇-1-磷酸途径激活剂增强抗癌药的治疗效果。
在第三方面，本发明涉及在有需要的对象中改善治疗癌性肿瘤的功效的方法，其中：
a.在第一步，测量对象的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度，
b.在第二步，向S1P血浆水平高的对象施用抗癌药，
条件是对象不接受抗血管生成药。
在一个实施方案中，治疗是指化疗治疗。在一个实施方案中，治疗是指放疗治疗。
鞘氨醇-1-磷酸的血浆浓度值可以依分析方法和性别而定。
在一个实施方案中，对象显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度小于健康志愿者的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度中值。所述血浆浓度是在对象和健康志愿者中以相同的实验方案测量的。
在一个实施方案中，对象显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度比健康志愿者的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度中值低至少10％或至少15％。所述血浆浓度是在对象和健康志愿者中以相同的实验方案测量的。
在一个实施方案中，如前所述，如果在第一步之后对象的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度低于650nM，则对象在第二步之前接受新辅助剂施用。
根据本发明的任何方面的治疗方法也可以与进一步的外科手术干预、轻度长时间全身热疗和/或放疗结合应用。
根据本发明任何方面的治疗方法都产生有益的效果，例如减慢、阻止或逆转赘生物形成，转移扩散或生长，或延长肿瘤响应持续时间。与仅使用化疗药的单一疗法相比，它还可导致其他有益作用，例如限制副作用，改善生活品质或降低死亡率和发病率。
根据本发明任何方面的治疗方法涉及任何类型的癌症。在一个优选的实施方案中，癌症是实体瘤癌症。在一个实施方案中，所述癌症选自包括脑和其他中枢神经***的肿瘤，头癌和/或颈癌；乳腺瘤；循环***肿瘤(例如心脏、纵隔和胸膜以及其他胸腔内器官、血管肿瘤和与肿瘤相关血管组织)；******肿瘤(例如肾、肾盂、输尿管、膀胱、其他未指明的泌尿器官)；胃肠道肿瘤(例如食道、胃、小肠、结肠、结直肠、直肠乙状结肠连接点、直肠、***和肛管)，涉及肝和肝内胆管、胆囊、胆道其他未指明部位、胰腺、其他消化器官的肿瘤)；口腔(嘴唇、舌、牙龈、口底、上颚和口腔其他部位，腮腺，唾液腺的其他部位，扁桃体，口咽，鼻咽，梨状鼻窦，下咽和嘴唇的其他部位，口腔和咽)；生殖***肿瘤；呼吸道肿瘤(例如鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺，例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)；骨骼***肿瘤(例如，四肢的骨和关节软骨、骨关节软骨和其他部位)；皮肤肿瘤(例如皮肤恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、间皮瘤、卡波济氏肉瘤)；以及涉及其他组织的肿瘤，其他组织包括周围神经和自主神经***、***和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼及附属器官、甲状腺、肾上腺和其他内分泌腺及相关结构，***的继发性和未指明的恶性肿瘤，呼吸和消化***的继发性恶性肿瘤，以及其他部位的继发性恶性肿瘤。在上文和随后提到肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症的情况下，无论肿瘤和/或转移瘤的位置如何，都可替代地或另外暗示原始器官或组织和/或任何其他位置的转移瘤。在一个优选的实施方案中，根据本发明任何方面的治疗涉及胰癌，优选胰腺癌的治疗。
实体瘤治疗结果预后
一方面，本发明涉及鞘氨醇-1-磷酸，其用于体外非侵入性方法中以预测对象治疗的临床结果。其中，所述方法包括：
a)在先前从对象获得的血浆样品中检测并定量鞘氨醇-1-磷酸的浓度，以及
b)将步骤a)中获得的结果与健康志愿者的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度中值进行比较；所述血浆浓度是在对象和健康志愿者中以相同的实验方案测量的。
在一个实施方案中，该方法包括：
a)在先前从对象获得的血浆样品中检测并定量鞘氨醇-1-磷酸的浓度，以及
b)将步骤a)中获得的结果与参考值进行比较。参考值比健康志愿者的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度中值低至少10％或至少15％；所述血浆浓度是在对象和健康志愿者中以相同的实验方案测量的。
在一个实施方案中，该方法包括：
a)在先前从对象获得的血浆样品中检测并定量鞘氨醇-1-磷酸的浓度，以及
b)将步骤a)中获得的结果与鞘氨醇-1-磷酸的参考值650nM进行比较。
在一个实施方案中，该方法包括：
a)在先前从对象获得的血浆样品中检测并定量鞘氨醇-1-磷酸的浓度，以及
b)将步骤a)中获得的结果与鞘氨醇-1-磷酸的参考值进行比较，如果对象是雄性，则参考值为410nM，如果对象是雌性，则参考值为350nM。
在一个实施方案中，治疗是指化疗治疗。在一个实施方案中，治疗是指放疗治疗。
在一个实施方案中，对象患有胰癌。
在另一方面，本发明涉及用于预测对象治疗的临床结果的体外非侵入性方法。其中，所述方法包括：
a)在先前从对象获得的血浆样品中检测并定量鞘氨醇-1-磷酸的浓度，以及
b)将步骤a)中获得的结果与鞘氨醇-1-磷酸的参考值650nM进行比较。
在一个实施方案中，治疗是化疗。在一个实施方案中，如前所述，化疗不包括具有抗血管生成特性的药物。
在一个实施方案中，对象将要接受化疗。在另一个实施方案中，对象在本发明的体外方法期间正在进行化疗。
申请人已经表明，表现出鞘氨醇-1-磷酸的血浆浓度高于650nM的对象，在施用化疗后表现出更好的临床结果。
实体瘤预后试剂盒
在另一方面，本发明涉及用于执行本发明的体外非侵入性方法的实体瘤预后试剂盒，其由一组适于纯化和/或定量鞘氨醇-1-磷酸的试剂组成。
在一个实施方案中，试剂是鞘氨醇-1-磷酸探针。在一个实施方案中，试剂选自溶剂、缓冲剂、鞘氨醇-1-磷酸标准溶液、鞘氨醇-1-磷酸特异性抗体、经标记的鞘氨醇-1-磷酸特异性抗体、鞘氨醇-1-磷酸包被的E.L.I.S.A(酶联免疫吸附测定)斑块。鞘氨醇-1-磷酸的纯化和/或定量可以用本领域通常已知的技术进行，包括但不限于：离心、溶剂萃取、固相萃取、过滤、E.L.I.S.A.以及其他免疫酶促或免疫化学技术以及色谱技术，优选质谱色谱联用技术。
附图说明
图1是显示鞘氨醇-1-磷酸的生理学示意图。
图2包括一个图和两个表格，显示了与健康对照组相比，被诊断患有胰腺癌的患者在基线时的S1P血浆浓度。
图3是显示S1P血浆浓度“低”或“高”的患者亚组的总生存期中值的表(p值：0.05)。
图4是显示在通过常规吉西他滨方案治疗的患者中与总生存期相关的风险比随S1P血浆浓度的变化。
图5是显示S1P浓度高于650nM并通过吉西他滨治疗或通过吉西他滨+激酶抑制剂马赛替尼联合治疗的患者的总生存期中位数的比较图。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1
在健康个体和胰腺癌患者的血浆中测量S1P浓度。观察到在患有胰腺癌的患者中，S1P血浆浓度明显高于在健康志愿者的血浆中测量的血浆浓度，如图2所示。
实施例2
S1P的血浆浓度可预后并预测治疗效果。实际上，当进行常规吉西他滨化疗的胰腺癌患者的S1P血浆浓度高于650nM时，其显示更好的总生存期中位数。该分析的结果示于图3中。
当使用S1P浓度作为连续变量时可以观察到，S1P血浆浓度越高，吉西他滨治疗越有效(参见图4)。
与本发明有关的要点是，S1P经由S1P受体1抑制出芽式血管生成并稳定血管。根据这一性质，高S1P浓度将使肿瘤血管网络正常化，导致药物对肿瘤具有更好的可及性。根据该性质，所有导致S1P血浆浓度增加的作用都会使肿瘤血管网络正常化，导致药物对肿瘤具有更好的可及性。
实施例3
在S1P血浆浓度高(>650nM)的患者亚群中，仅接受吉西他滨治疗的患者(吉西他滨+安慰剂)可以被认为是良好的应答者，总生存期为12.3个月。相反，用吉西他滨+激酶抑制剂(吉西他滨+马赛替尼组合)联合治疗的患者显示较差的结果，总生存期为5.9个月(参见图5)。
实际上，马赛替尼与伊马替尼一样，是c-kit和PDGF(a和b)抑制剂，并且显示出抗血管生成特性，导致肿瘤血管网络严重受损。该作用拮抗S1P的作用，继而降低了吉西他滨对肿瘤的可及性。随着两种化合物的累积毒性，吉西他滨功效的降低，导致入组吉西他滨+马赛替尼治疗的患者的总生存期大幅下降。
实施例4
评估根据本发明的苄基酞嗪和咪唑衍生物的新辅助剂对胰腺、肺和卵巢肿瘤的新辅助作用。
如Sliwinska等人(Sliwinska等人，Angiogenesis,2014,14(4),779-804)所述，使用CAM(鸡胚绒毛***)评估新辅助作用。
用本发明的化合物治疗导致CAM移植物肿瘤的新血管网络的稳定化。
此外，随后用非抗血管生成化疗***显示出增强的细胞毒性活性。更特别地，与之前未用根据本发明的新辅助剂治疗的经吉西他滨、紫杉醇和奥沙利铂治疗的CAM移植肿瘤相比，增强了吉西他滨、紫杉醇和奥沙利铂对经预治疗的CAM移植肿瘤的细胞毒性作用。

Claims (15)

1.一种在治疗对象的癌症的方法中使用的化合物，其中：
所述化合物是鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂，其提高鞘氨醇-1-磷酸的血浆浓度；
所述化合物抑制出芽式血管生成并稳定血管；并且
所述化合物是用于增强序贯化疗或放疗的功效的新辅助剂。
2.根据权利要求1所述的使用的化合物，其中所述鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自1-脱氧-二氢鞘氨醇-1-膦酸；2-乙烯基二氢鞘氨醇-1-磷酸；N-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-4-氨基-5-氧代-2-(哌啶-1-基)-8-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5,8-二氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；(R)-1-苄基-4-(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)酞嗪；(R)-4-(4-(4-苄基-7-氯酞嗪-1-基)-2-甲基-哌嗪-1-基)苯甲腈；(R)-1-苄基-4-(4-(4-氰基苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基)酞嗪-6-腈；5-(羟甲基)-2,4-二甲基-哌啶-3-醇；和
式(I)的化合物，
Figure FDA0002446162310000011
其中
R1表示H、乙酰基、丙酰基、N-羟基亚氨代乙酰基、异
Figure FDA0002446162310000012
唑-3-基、4,5-二氢异
Figure FDA0002446162310000013
唑-3-基或丙-1-烯-2-基；所述异
Figure FDA0002446162310000014
唑-3-基或4,5-二氢异
Figure FDA0002446162310000015
唑-3-基任选地被至少一个烷基、乙酰基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷基氨基或硝基取代；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基、H、羧酸乙酯、N-甲基甲酰胺、1,2-二羟乙基、1-羟乙基、2-羟基丙烷-2-基或其磷酸酯；并且
R3表示H、甲基、乙基、甲氧基或烷氧基烷基。
3.根据权利要求1或2所述的使用的化合物，其中所述鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂是式(I)的化合物，其中：
R1表示乙酰基、N-羟基亚氨代乙酰基、异
Figure FDA0002446162310000021
唑-3-基或4,5-二氢异
Figure FDA0002446162310000022
唑-3-基；
R2表示1,2,3,4-四羟基丁基、羟甲基、H、1,2-二羟乙基、1-羟乙基或2-羟基丙烷-2-基；并且
R3表示H或烷基，优选R3表示H或甲基，甚至更优选R3表示H。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的使用的化合物，其中所述鞘氨醇-1-磷酸裂解酶抑制剂选自：
-2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑，
-1-(4-(1,2,3,4-四羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟，
-1-(2-(异
Figure FDA0002446162310000023
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)丁烷-1,2,3,4-四醇，
-1-(4-(1-羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮，
-1-(4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟，和
-(2-(异
Figure FDA0002446162310000024
唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的使用的化合物，其中所述鞘氨醇-1-磷酸途径激活剂是2-乙酰基-4(5)-四羟基丁基-咪唑。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的使用的化合物，其中所述序贯化疗涉及单一抗癌药或抗癌药的组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的使用的化合物，其中所述序贯化疗不涉及显示抗血管生成特性的药物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的使用的化合物，其中所述序贯化疗涉及选自吉西他滨、紫杉醇、顺铂和奥沙利铂的药物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的使用的化合物，其中所述对象显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度小于健康志愿者的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度中值，所述血浆浓度在对象和健康志愿者中是以相同的实验方案测量的。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的使用的化合物，其中所述对象显示的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度小于700nM，优选小于650nM。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的使用的化合物，其中所述癌症是实体瘤癌症。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的使用的化合物，其中所述癌症是胰癌，优选是胰腺癌。
13.一种用于预测患有胰癌对象的化疗或放疗治疗临床结果的体外非侵入性方法，其中所述方法包括：
a)在先前从对象获得的血浆样品中检测并定量鞘氨醇-1-磷酸的浓度，以及
b)将步骤a)中获得的结果与参考值进行比较；鞘氨醇-1-磷酸的所述参考值比健康志愿者的鞘氨醇-1-磷酸血浆浓度中值低至少10％或至少15％；其中所述血浆浓度在对象和健康志愿者中是以相同的实验方案测量的。
14.根据权利要求13所述的体外非侵入性方法，其中所述参考值为650nM鞘氨醇-1-磷酸。
15.一种用于执行根据权利要求14所述的方法的实体瘤癌症预后试剂盒，其由一组适于纯化和/或定量鞘氨醇-1-磷酸的试剂组成。
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