CN111406053B - 磷酸二酯酶-5抑制剂的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及式(I)化合物的多种晶型及其制备方法，以及含有所述晶型的药物制剂及药物组合物，以及其在制备增强cGMP信号传导功能的药物中的应用，特别是涉及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍、***增生、下尿路症状等疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本公开涉及一种具有磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制活性的化合物的多种晶型及其制备方法，含有所述晶型的药物组合物，及其在制备增强cGMP信号传导功能的药物中的应用，特别是涉及这些化合物在制备治疗和/或预防性功能障碍、***增生、下尿路症状(LUTS)等疾病的药物中的应用。
背景技术
cGMP(鸟苷-3’，5’-环磷酸，环磷酸鸟苷)是一种环状核苷酸，存在于动植物细胞中，是一种细胞内的第二信使，参与广泛的细胞反应，它能够被PDE-5(磷酸二酯酶 -5)水解，当PDE-5被抑制以后，cGMP的水平就会升高，从而产生多种生理效应，比如血管平滑肌舒张等。因此，PDE-5抑制剂可以用于多种疾病的治疗，包括高血压、心力衰竭、肺动脉高压、***功能障碍、***增生以及女性性功能障碍等多种疾病。
***功能障碍(Erectile dysfunction，ED)是成年男子最常见的性功能障碍，指***持续不能达到或者维持***以满足性生活的一种疾病。ED分为器质性ED、心理性 ED和混合性ED。ED虽不致命，但会严重影响夫妻之间的生活质量，影响夫妻感情。
从流行病学角度出发，很多老年男性患者在患有ED的同时，还有可能伴随其它的泌尿生殖***疾病，比如良性***增生症(BPH)、膀胱过度活化(OAB)等下尿路症状(LUTS)，这些疾病给老年患者带来了巨大的痛苦，严重的影响着他们的生活。通过病理学分析，ED与LUTS具有相同的发病机制，都与平滑肌的收缩或者平滑肌细胞增殖有关，因此，通过使用PDE-5抑制剂，完全有可能治疗具有相同发病机制的LUTS。
专利申请WO2014026467A1中公开了化合物2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3- 氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4-羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺(以下简称式(I)化合物) 为磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，其具有较好的酶学活性、药代动力学性质和/或较低的毒性，弥补了现有临床药物的不足之处，可有效用于治疗***功能障碍(ED)、良性***增生症(BPH)、下尿路症状(LUTS)等一种或多种疾病。式(I)化合物的结构如下。
晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，同一药物的不同晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面存在着显著的差异，为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输、存储等情况的要求，我们对式(I)化合物的晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。
发明内容
化合物2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4-羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺的无定型状态，在稳定性、溶解性、纯度等理化性质方面存在不足，不能满足制剂、生产、运输、存储等情况的要求。因此，本公开提供了多种式 (I)化合物及其溶剂化物(例如水合物)的晶型，包括晶型A、B、C、D、E。具体地，
本公开提供了一种式(I)化合物的晶型A，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述的晶型A在7.31±0.2°、10.95±0.2°、13.08±0.2°、 15.87±0.2°、17.40±0.2°、20.56±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型A在包含上述特征峰的基础上，还在10.04±0.2°、11.86±0.2°、14.64±0.2°、18.98±0.2°、19.70±0.2°、22.28±0.2°、23.64±0.2°、24.05±0.2°、24.70±0.2°、25.75±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型A在包含上述特征峰的基础上，还在18.27±0.2°、20.13±0.2°、21.66±0.2°、22.68±0.2°、26.76±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，所述晶型A具有与图18实质相同的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型A在约160℃-185℃处存在一个吸热转变峰。在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型A在165℃～170℃处存在吸热转变峰。在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型A的最大吸热时转变温度(相变温度)，即吸热峰峰值处的温度，为166.5±3℃。在一些实施方案中，所述晶型A的DSC分析图如图19所示。
在一些实施方案中，TGA图谱显示，所述晶型A在0℃～250℃处无明显失重现象。在一些实施方案中，所述晶型A的TGA图如图19所示。
在另一个方面，本公开提供了一种式(I)化合物的晶型B，在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，其在3.53±0.2°、7.07±0.2°、8.76±0.2°、 11.80±0.2°、14.21±0.2°、15.07±0.2°、18.47±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型B在包含上述特征峰的基础上，还在10.32±0.2°、10.60±0.2°、12.53±0.2°、13.02±0.2°、16.86±0.2°、17.78±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型B在包含上述特征峰的基础上，还在19.26±0.2°、19.77±0.2°、20.18±0.2°、20.54±0.2°、23.32±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型B在包含上述特征峰的基础上，还在22.04±0.2°、22.47±0.2°、23.64±0.2°、24.68±0.2°、25.46±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，所述晶型B具有与图1实质相同的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型B在约139℃～150℃处存在一个吸热转变峰。在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型B产生最大吸热量时的转变温度(相变温度)，即吸热峰峰值处的温度，为144±3℃。在一些实施方案中，所述晶型B的DSC分析图如图2所示。
在一些实施方案中，TGA图谱显示，所述晶型B在0℃～300℃处无明显失重现象。在一些实施方案中，所述晶型B的TGA图如图2所示。
在另一个方面，本公开提供一种式(I)化合物的水合物的晶型C，其是由每分子化合物2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4-羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺与1～3个水分子形成的水合物，优选每分子化合物含1～2个水分子，更优选每分子化合物含1个水分子，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型C在7.34±0.2°、9.06±0.2°、10.87±0.2°、12.44±0.2°、13.32±0.2°、 14.72±0.2°、15.23±0.2°、16.20±0.2°、18.01±0.2°、18.37±0.2°、18.67±0.2°、19.10±0.2°、20.58±0.2°、20.99±0.2°、21.68±0.2°、22.22±0.2°、22.75±0.2°、23.30±0.2°处有特征峰；
在一些实施方案中，所述晶型C有与如图4所示实质相同的X-射线衍射图谱。
在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型C在100℃～120℃处存在一个吸热转变峰。在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型C产生最大吸热量时的转变温度为110±3℃。在一些实施方案中，所述晶型C具有与如图5所示实质相同的差示扫描量热分析图谱。
在一些实施方案中，TGA图谱显示，所述晶型C在60℃～110℃时，优选温度在 90℃～110℃，优选温度在100℃～110℃，失重约3％～4％，优选3.5％～3.7％。所失重量主要为结晶水的重量。在一些实施方案中，所述晶型C的TGA图谱如图5所示。
在另一个方面，本公开提供一种式(I)化合物的晶型D，其是由每分子化合物 2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4-羟基环己基)嘧啶 -5-甲酰胺与1～3个水分子形成的水合物，优选每分子化合物含1～2个水分子，更优选每分子化合物含1个水分子，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱中，所述晶型D在3.42±0.2°、6.89±0.2°、9.11±0.2°、10.36±0.2°、12.47±0.2°、 13.82±0.2°、15.06±0.2°、17.30±0.2°、17.97±0.2°、18.37±0.2°、19.33±0.2°、20.80±0.2°、21.07±0.2°、22.75±0.2°、23.34±0.2°、24.33±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，所述晶型D具有与如图6所示实质相同的X-射线衍射图谱。
在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型D在100℃～120℃处存在一个吸热转变峰。在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型D产生最大吸热量时的转变温度为113±3℃。在一些实施方案中，所述晶型D具有与如图7所示实质相同的差示扫描量热分析图谱。
在一些实施方案中，TGA图谱显示，所述晶型D在90℃～110℃时，优选100℃～110℃，失重约3％～4％，优选3.5％～3.7％。所失重量主要为结晶水的重量。在一些实施方案中，所述晶型D的TGA图谱如图7所示。
在另一个方面，本公开提供一种式(I)化合物的水合物的晶型E，其是由每分子化合物2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4-羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺与1～3个水分子形成的水溶剂合物，优选每分子化合物含1～2个水分子，更优选每分子化合物含1个水分子，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X- 射线粉末衍射图谱中，所述晶型E在3.53±0.2°、7.01±0.2°、9.38±0.2°、10.18±0.2°、 10.52±0.2°、10.80±0.2°、12.18±0.2°、14.03±0.2°、14.76±0.2°、15.75±0.2°、17.54±0.2°、18.74±0.2°、19.06±0.2°、21.07±0.2°、21.66±0.2°、22.79±0.2°、24.05±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，所述晶型E有与如图8所示实质相同的X-射线衍射图谱。
在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型E在100℃～120℃处存在一个吸热转变峰。在一些实施方案中，DSC热图谱显示，所述晶型E产生最大吸热量时的转变温度为111±3℃。在一些实施方案中，所述晶型D具有与如图9所示实质相同的差示扫描量热分析图谱。
在一些实施方案中，TGA图谱显示，所述晶型E在20℃～90℃时，失重约 4％～4.5％。所失的重量为晶型中的杂质、有机溶剂、吸附水。在一些实施方案中，TGA 图谱显示，所述晶型E在90℃～110℃时，优选100℃～110℃，失重约3％～4％，优选 3％～3.7％。所失的重量主要为结晶水的重量。在一些实施方案中，所述晶型E的TGA 图谱如图9所示。
本公开还提供了多种式(I)化合物的溶剂化物，其是由每分子有机溶剂与一或多分子式(I)化合物，优选1～8分子式(I)化合物，优选2～7分子式(I)化合物，优选3～6分子式(I)化合物，优选4～5分子式(I)化合物，优选5～6分子式(I)化合物，优选2～3分子式(I)化合物，优选1～2分子式(I)化合物，形成的复合物；其中，所述的有机溶剂选自：
(1)卤代烃类溶剂；优选地，所述卤代烃类溶剂包括饱和和不饱和的卤代烃类溶剂；优选地，所述饱和卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2- 四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；优选地，所述不饱和卤代烃类溶剂选自1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯和四氯乙烯；
优选为饱和卤代烃类溶剂，更优选为二氯甲烷或三氯甲烷；更优选为二氯甲烷；进一步优选地，所述溶剂化物中二氯甲烷与式(I)化合物的分子个数比例为1∶(2～3)；
(2)腈类溶剂；优选地，所述腈类溶剂包括乙腈和丙腈；
优选为乙腈；进一步优选地，所述溶剂化物中乙腈与式(I)化合物的分子个数比例为1∶(5～6)；
(3)醇类溶剂；优选地，所述醇类溶剂包括脂肪醇、脂环醇及芳香醇类溶剂；优选地，所述脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正己醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇；优选地，所述脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇和环己乙醇；优选地，所述芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇和苯丙醇；
优选地，所述醇类溶剂为脂肪醇溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；更优选为甲醇；进一步优选地，所述溶剂化物中甲醇与式(I)化合物的分子个数比例为 1∶(1～2)；
(4)酮类溶剂；优选地，所述酮类溶剂包括脂肪酮类及环酮类溶剂；优选地，所述脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲基异丙基酮、丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮；优选地，所述环酮类溶剂选自环丙酮、环己酮、异佛尔酮和N-甲基吡咯烷酮；
优选地，所述酮类溶剂为脂肪酮类溶剂，优选为丙酮；进一步优选地，所述溶剂化物中丙酮与式(I)化合物的分子个数比例为1∶(5～6)；
(5)酯类溶剂；优选地，所述酯类溶剂包括脂肪酯类及芳香酯类溶剂；优选地，所述脂肪酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯和丙酸异丙酯；优选地，所述芳香酯类溶剂为邻苯二甲酸二甲酯；
优选为脂肪酯类溶剂，更优选为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的溶剂化物是晶型。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式(I)化合物溶剂化物的晶型，其由每 2～3分子2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4-羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺与一分子二氯甲烷形成，所述溶剂化合物的晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱中，在9.69±0.2°、10.48±0.2°、11.87±0.2°、 13.18±0.2°、14.17±0.2°、15.78±0.2°、17.03±0.2°、17.54±0.2°、18.23±0.2°、19.18±0.2°、19.52±0.2°、19.93±0.2°、20.78±0.2°、21.63±0.2°、22.85±0.2°、23.48±0.2°处有特征峰。
在一些优选实施方案中，所述溶剂化合物的晶型具有与图10所示实质相同的X-射线衍射图谱。
在一些优选实施方案中，DSC热图谱显示，所述溶剂化物的晶型在135℃～145℃处存在一个吸热转变峰。在一些优选的实施方案中，所述溶剂化物的晶型产生最大吸热量时的转变温度为142±3℃。在一些优选的实施方案中，所述溶剂化物的晶型具有与图11所示实质相同的差示扫描量热分析图谱。
在一些优选的实施方案中，TGA图谱显示，所述溶剂化物的晶型在130℃～145℃处存在失重，所失重量为5.5％～6％。在一些优选的实施方案中，所述溶剂化合物的晶型具有与图11所示实质相同的热重曲线图谱。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种式(I)化合物溶剂化物的晶型，其由每5～6分子2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4-羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺与一分子乙腈形成，所述溶剂化物的晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱中，在3.30±0.2°、9.65±0.2°、10.05±0.2°、10.56±0.2°、11.07±0.2°、11.86±0.2°、13.20±0.2°、14.21±0.2°、15.81±0.2°、16.99±0.2°、17.66±0.2°、 18.17±0.2°、18.73±0.2°、19.46±0.2°、19.89±0.2°、20.82±0.2°、21.88±0.2°、22.83±0.2°、 23.28±0.2°、23.64±0.2°、25.00±0.2°处有特征峰。
在一些优选的实施方案中，所述溶剂化物的晶型具有与图12所示实质相同的X-射线衍射图谱。
在一些优选的实施方案中，DSC热图谱显示，所述溶剂化物的晶型在135℃～145℃处存在一个吸热转变峰。在一些优选的实施方案中，所述溶剂化物的晶型产生最大吸热量时的转变温度为142±3℃。在一些优选的实施方案中，所述溶剂化物的晶型具有与图13所示实质相同的差示扫描量热分析图谱。
在一些优选的实施方案中，TGA图谱显示，所述溶剂化物的晶型在130℃～150℃处存在失重，所失重量为1％～2％。在一些优选的实施方案中，所述溶剂化物的晶型具有与图13所示实质相同的热重曲线图谱。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种式(I)化合物的溶剂化物的晶型，其由每5～6分子的2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4- 羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺与一分子丙酮形成，所述溶剂化物的晶型在用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱中，在3.34±0.2°、8.71±0.2°、9.63±0.2°、 11.07±0.2°、11.80±0.2°、13.16±0.2°、14.17±0.2°、16.87±0.2°、17.62±0.2°、19.35±0.2°、19.77±0.2°、20.19±0.2°、22.81±0.2°、23.32±0.2°处有特征峰。
在一些优选的实施方案中，所述溶剂化物的晶型具有与图14所示实质相同的X-射线衍射图谱。
在一些优选的实施方案中，DSC热图谱显示，所述溶剂化物的晶型在135℃～145℃处存在一个吸热转变峰。在一些优选的实施方案中，所述溶剂化物的晶型产生最大吸热量时的转变温度为141±3℃。在一些优选的实施方案中，所述溶剂化物的晶型具有与图15所示实质相同的差示扫描量热分析图谱。
在一些优选的实施方案中，TGA图谱显示，所述溶剂化物的晶型在110℃～145℃处存在失重，所失重量为2％～2.5％。在一些优选的实施方案中，所述溶剂化物的晶型具有与图15所示实质相同的热重曲线图谱。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种式(I)化合物的溶剂化物的晶型，其由每1～2分子的2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4- 羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺与一分子甲醇形成，所述溶剂化物的晶型在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱中，在4.98±0.2°、10.01±0.2°、10.54±0.2°、12.38±0.2°、13.99±0.2°、14.58±0.2°、15.05±0.2°、16.87±0.2°、17.84±0.2°、20.12±0.2°、 20.73±0.2°、22.22±0.2°、23.97±0.2°处有特征峰。
在一些优选的实施方案中，所述溶剂化物的晶型具有与如图16所示实质相同的X-射线衍射图谱。
在一些优选的实施方案中，DSC热图谱显示，所述溶剂化物的晶型在105℃～120℃处存在一个吸热转变峰，产生最大吸热量时的转变温度为113.5±3℃。在一些优选的实施方案中，DSC热图谱显示所述溶剂化物的晶型在160℃-170℃处还存在一个吸热转变峰，产生最大吸热量时的转变温度为166±3℃。在一些优选的实施方案中，所述溶剂化物的晶型具有与图17所示实质相同的差示扫描量热分析图谱。
在一些优选的实施方案中，TGA图谱显示，所述溶剂化物的晶型在100℃～120℃处存在失重，所失重量为5.5％～6％。在一些优选的实施方案中，所述溶剂化物的晶型具有与图17所示实质相同的热重曲线图谱。
在另一个方面，本公开还提供了一种式(I)化合物的晶型A的制备方法，其步骤包括将式(I)化合物加至有机溶剂和水的混合溶剂中，加热至30℃～100℃，然后降温至0℃～55℃，析出固体，过滤收集所述固体，任选地对所得固体进行干燥，得晶型A。所述式(I)化合物(即，2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4-羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺)可以通过专利WO2014026467A1实施例11 和实施例11-1中公开的方法制备得到，所得产品在用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的 X-射线粉末衍射图谱中未观察到明显特征峰，其为无定型。
在一些优选的实施方案中，加热1h～10h，优选1h～5h，优选1h～2h。在一些优选的实施方案中，加热至所述化合物完全溶解。
在一些优选的实施方案中，加热至40℃～90℃，优选50℃～80℃，优选60℃～70℃，优选65℃～75℃，优选70℃～80℃，优选75℃～85℃，优选90℃～100℃。在一些优选的实施方案中，加热至所述化合物完全溶解。
在一些优选的实施方案中，降温至10℃～50℃，优选降温至20℃～50℃；优选降温至25℃～50℃；优选降温至30℃～50℃；优选降温至35℃～45℃；优选降温至40℃～50℃。
在一些优选的实施方案中，以包括但不限于自然冷却降温、冰浴降温、使用制冷设备降温等方式进行降温，本公开中优选自然冷却的方式进行降温。
在一些优选的实施方案中，还包括在降温过程中加入晶型A的晶种的步骤，以利于晶型的形成和析出。所述的晶型A的晶种可由本公开所述的不加晶种的其他晶型A 的制备方法制备得到。
在一些优选的实施方案中，所述有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种或两种以上溶剂之间的任意组合：选自脂肪醇、脂环醇及芳香醇类溶剂；优选地，所述脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正己醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇；优选地，所述脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇和环己乙醇；所述芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇和苯丙醇。在一些优选的实施方案中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇、环己乙醇、苯甲醇、苯乙醇和苯丙醇及其任意组合。在一些优选的实施方案中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇。
以上所指的醇类溶剂并不局限于所列出的具体实例，凡是属于上述分类中的溶剂都可以实现本公开的功能，即制备得到式(I)所示的化合物的晶型A。
所述“两种或两种以上溶剂之间的任意组合”是指上述有机溶剂按照一定比例混合形成的溶剂。包括但不限于以下具体实例：甲醇/乙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/乙醇/ 异丙醇、甲醇/叔丁醇、甲醇/环戊醇、甲醇/苯甲醇、乙醇/异丙醇、乙醇/叔丁醇等。
在一些优选的实施方案中，所述有机溶剂为至少与水微溶的有机溶剂，更优选为与水互溶的有机溶剂。
在一些优选的实施方案中，所述有机溶剂和水的混合溶剂选自由脂肪醇和水以特定比例组成的混合溶剂体系。在一些优选地实施方案中，所述的脂肪醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。在一些优选的实施方案中，所述混合溶剂体系选自甲醇与水、乙醇与水、异丙醇与水和叔丁醇与水组成的混合溶剂体系。
在一些优选的实施方案中，所述特定比例为有机溶剂比水为60∶1～1∶1，优选59∶1，优选58∶1，优选57∶1，优选56∶1，优选55∶1，优选54∶1，优选53∶1，优选52∶1，优选51∶1，优选50∶1，优选49∶1，优选48∶1，优选47∶1，优选46∶1，优选45∶1，优选 44∶1，优选43∶1，优选42∶1，优选41∶1，优选40∶1，优选39∶1，优选38∶1，优选37∶1，优选36∶1，优选35∶1，优选34∶1，优选33∶1，优选32∶1，优选31∶1，优选30∶1，优选29∶1，优选28∶1，优选27∶1，优选26∶1，优选25∶1，优选24∶1，优选23∶1，优选 22∶1，优选21∶1，优选20∶1，优选19∶1，优选18∶1，优选17∶1，优选16∶1，优选15∶1，优选14∶1，优选13∶1，优选12∶1，优选11∶1，优选10∶1，优选9∶1，优选8∶1，优选 7∶1，优选6∶1，优选5∶1，优选4∶1，优选3∶1，优选2∶1，优选1∶1。
在一些优选的实施方案中，所述的干燥方式包括但不限于室温下自然晾干、红外灯干燥、烘箱烘干、干燥器干燥，优选在真空条件下干燥；优选的干燥温度为30℃～60℃，优选30℃～55℃，优选35℃～45℃，优选40℃～50℃。
在另一个方面，本公开还提供了制备式(I)化合物晶型B的方法，包括将无定型形式的式(I)化合物溶于有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，加热至40℃～100℃至化合物溶解后，降温至0℃～40℃，析出固体，然后在40℃～110℃下干燥1 天～10天，得晶型B。
在另一个方面，本公开还提供了制备式(I)化合物晶型B的方法，包括将式(I) 化合物溶于有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，化合物基本溶解后，析出溶剂化合物固体，然后在40℃～110℃下干燥1天～10天，得晶型B。
在一些优选的实施方案中，在前述晶型B的两种制备方法中，所述有机溶剂各自独立地选自：
(1)卤代烃类溶剂；优选地，所述卤代烃类溶剂包括饱和和不饱和的卤代烃类溶剂；优选地，所述饱和卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2- 四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；优选地，所述不饱和卤代烃类溶剂选自1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯和四氯乙烯；
优选为饱和卤代烃类溶剂，更优选为二氯甲烷或三氯甲烷；(2)腈类溶剂；优选地，所述腈类溶剂包括乙腈和丙腈；优选为乙腈；
(3)醇类溶剂；优选地，所述醇类溶剂包括脂肪醇、脂环醇及芳香醇类溶剂；优选地，所述脂肪醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正己醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇；优选地，所述脂环醇类溶剂选自环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇和环己乙醇；优选地，所述芳香醇类溶剂选自苯甲醇、苯乙醇和苯丙醇；
优选地，所述醇类溶剂为脂肪醇溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；(4) 酮类溶剂；优选地，所述酮类溶剂包括脂肪酮类及环酮类溶剂；优选地，所述脂肪酮类溶剂选自甲乙酮、甲基异丙基酮、丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮；优选地，所述环酮类溶剂选自环丙酮、环己酮、异佛尔酮和N-甲基吡咯烷酮；
优选地，所述酮类溶剂为脂肪酮类溶剂，优选为丙酮；
(5)酯类溶剂；优选地，所述酯类溶剂包括脂肪酯类及芳香酯类溶剂；优选地，所述脂肪酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯和丙酸异丙酯；优选地，所述芳香酯类溶剂为邻苯二甲酸二甲酯；
优选为脂肪酯类溶剂，更优选为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯。
当式(I)化合物溶于有机溶剂与水的混合溶剂中时，优选的有机溶剂为能与水互溶的有机溶剂，例如选自甲醇、乙醇、乙腈和丙酮；进一步优选地，有机溶剂与水的混合比例为1∶1-100∶1，优选90∶1，优选85∶1，优选80∶1，优选75∶1，优选70∶1，优选65∶1，优选60∶1，优选55∶1，优选50∶1，优选45∶1，优选40∶1，优选35∶1，优选 30∶1，优选25∶1，优选20∶1，优选15∶1，优选10∶1，优选5∶1，优选1∶1。
在一些优选的实施方案中，加热至混合溶剂回流。在一些优选的实施方案中，降温至10℃～40℃，优选20℃～35℃，优选25℃。降温的方式包括冰水浴降温、自热冷却降温。在一些优选的实施方案中，在70℃～100℃下干燥，优选的干燥方式包括真空干燥、鼓风干燥。在一些优选的实施方案中，干燥过程中可以任选的在不同温度下采用不同的干燥方式进行多次干燥；优选的干燥2天～8天，优选干燥5天～6天，优选干燥7天～8天。
本公开还提供了式(I)化合物的晶型(例如晶型A或B)与含有一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述的药物组合物可制备成药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于有需要的患者。用于口服给药时，可制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本公开还提供式(I)化合物的晶型(例如晶型A或B)与一种或多种第二治疗活性剂的组合物，可将这些第二治疗剂与式(I)化合物的晶型(例如晶型A或B) 同时或相继给药，用于治疗有需要的患者。所述的第二治疗活性剂选自血管扩张剂，性激素，***素E1，前列环素，去甲肾上腺素，降血糖药，α-肾上腺素受体阻滞剂，混合的α，β-阻断剂，α-阻断剂，5α-还原酶抑制剂，5-羟色胺再摄取抑制剂，α2-肾上腺素受体阻滞剂，ACE抑制剂，NEP抑制剂，中枢多巴胺剂，血管活性肠肽，钙通道阻滞剂，噻嗪类利尿剂，或它们的混合物。
本申请还提供一种联合用药，其包括式(I)化合物的晶型(例如晶型A或B) 或其药物组合物，以及一种或多种第二治疗活性剂，其中所述第二治疗活性剂选自血管扩张剂，性激素，***素E1，前列环素，去甲肾上腺素，降血糖药，α-肾上腺素受体阻滞剂，混合的α，β-阻断剂，α-阻断剂，5α-还原酶抑制剂，5-羟色胺再摄取抑制剂，α2-肾上腺素受体阻滞剂，ACE抑制剂，NEP抑制剂，中枢多巴胺剂，血管活性肠肽，钙通道阻滞剂，噻嗪类利尿剂及其任意组合。所述第二治疗剂与式(I)化合物的晶型(例如晶型A或B)可同时或相继给药。
本公开还提供式(I)化合物的晶型(例如晶型A或B)在制备治疗和/或预防由 PDE-5酶所介导的疾病的药物中的用途。在一些优选的实施方案中，所述疾病选自：性功能障碍疾病、***增生、膀胱过度活化、下尿路症状的疾病、高血压、心力衰竭、肺动脉高压、非酒精性脂肪肝中的一种或多种。在一些优选的实施方案中，所述性功能障碍选自***功能障碍、早泄、女性性功能障碍。在一些优选的实施方案中，所述***增生为良性***增生。
本公开还提供一种治疗和/或预防由PDE-5酶所介导的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的所述式(I)化合物的晶型(例如晶型A或B)的步骤。在一些优选的实施方案中，所述疾病选自性功能障碍疾病、***增生、膀胱过度活化、下尿路症状的疾病、高血压、心力衰竭、肺动脉高压、非酒精性脂肪肝。在一些优选的实施方案中，所述性功能障碍选自***功能障碍、早泄、女性性功能障碍。在一些优选的实施方案中，所述***增生为良性***增生。
本公开还提供所述的式(I)化合物的晶型(例如晶型A或B)，其用于治疗和/或预防由PDE-5酶所介导的疾病。在一些优选的实施方案中，所述疾病选自性功能障碍疾病、***增生、膀胱过度活化、下尿路症状的疾病、高血压、心力衰竭、肺动脉高压、非酒精性脂肪肝。在一些优选的实施方案中，所述性功能障碍选自***功能障碍、早泄、女性性功能障碍。在一些优选的实施方案中，所述***增生为良性***增生。
本公开还提供所述的式(I)化合物的晶型(例如晶型A或B)在制备试剂中的用途，所述试剂用于抑制细胞中PDE-5酶的水平。在一些优选的实施方案中，所述试剂用于体内或体外方法中。
本公开还提供所述的式(I)化合物的晶型(例如晶型A或B)，其用于抑制细胞中PDE-5酶的水平。在一些优选的实施方案中，所述晶型用于体内或体外方法中。
本公开还提供一种抑制细胞中PDE-5水平的方法，其包括向细胞施用有效量的式(I) 化合物的晶型(例如晶型A或B)地步骤。在一些优选的实施方案中，所述方法在体内或体外进行。
本公开还提供所述的式(I)化合物的晶型(例如晶型A或B)在制备试剂中的用途，所述试剂用于增强细胞中cGMP信号传导功能。在一些优选的实施方案中，所述试剂用于体内或体外方法中。
本公开还提供所述的式(I)化合物的晶型(例如晶型A或B)，其用于增强细胞中cGMP信号传导功能。在一些优选的实施方案中，所述晶型用于体内或体外方法中。
本公开还提供一种增强细胞中cGMP信号传导功能的方法，其包括向细胞施用有效量的式(I)化合物的晶型(例如晶型A或B)地步骤。在一些优选的实施方案中，所述方法在体内或体外进行。
在本公开中除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。同时，为了更好地理解本发明，下面提供部分术语的定义和解释。
化合物可以两种或多种结晶状态存在，结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称为“polymorph”，译为多晶型物或多晶形等。当涉及具体结晶形式时，常称“crystalform”，即为本文中使用的术语“晶型”。
在本公开中，各晶型X射线粉末衍射图谱中吸收峰的位置可以在上述发明的具体数值±0.2°的范围内，例如在±0.1°的范围内，差示扫描量热法测定的吸热转变温度可以在上述具体数值±3.0℃(例如±1.0℃或±2.0℃)的范围内。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的XRPD的图谱和峰值。不同晶型的图谱、峰值和各衍射峰的相对强度将受化合物纯度、样品的前处理、扫描速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的吸热转变温度读数。该数值将受化合物纯度、样品重量、加热速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
本公开还采用热失重分析(TGA)对晶型发生分解或升华、蒸发的程度(失去重量)与温度的关系进行了分析。TGA是指以一定速度升温，测定供试品重量随温度变化的方法。应当理解同种晶型受样品纯度、粒径、不同类型设备、不同的测试方法等的影响，所得到的数值存在一定误差。晶型发生分解或升华、蒸发时的温度可以在上述公开的具体数值±3.0℃的范围内，例如±2.0℃的范围内。
如本文中所使用的，术语“室温”、“常温”是指室内环境温度，通常指20-30℃，例如20-25℃。
在本文中，如无特别说明，制备各晶型中所用原料为所述式(I)化合物(即，2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-N-(反式-4-羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺)的无定型，其可以通过专利WO2014026467A1实施例11和实施例11-1中公开的方法制备得到。
如本文中所使用的，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物，优选人。
如本文中所使用的，术语“有效量”是指足以实现所需治疗或预防效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。
如本文中所使用的，术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的所述晶型或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
本公开所述式(1)化合物的晶型，尤其是晶型A或B具有如下所述的至少一种有益效果：
(1)制备方法简便，适合工业化生产；
(2)具有良好的性状，便于生产、检测、制剂制备、运输和储藏；
(3)纯度高、残留溶剂少，溶解度较高，稳定性好，质量易控；
(4)对PDE-5酶具有良好的抑制活性，在体内具有良好暴露量和/或生物利用度；
(5)具有良好的体内外药效，可用于治疗和/或预防***功能障碍、***增生、下尿路症状、高血压等疾病。
附图说明
此处所述附图用于进一步说明本发明，构成本公开的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是式(I)化合物的晶型B的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图2是式(I)化合物的晶型B的TGA-DSC分析图，右侧纵坐标表示重量(％)，左侧纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图3是式(I)化合物的晶型B的1H-NMR。
图4是式(I)化合物的晶型C的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图5是式(I)化合物的晶型C的TGA-DSC分析图，左侧纵坐标表示重量(％)，右侧纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图6是式(I)化合物的晶型D的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图7是式(I)化合物的晶型D的TGA-DSC分析图，左侧纵坐标表示重量(％)，右侧纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图8是式(I)化合物的晶型E的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图9是(I)化合物的晶型E的TGA-DSC分析图，右侧侧纵坐标表示重量(％)，左侧纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图10是式(I)化合物的二氯甲烷溶剂化合物的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图11是式(I)化合物的二氯甲烷溶剂化合物的TGA-DSC分析图，左侧纵坐标表示重量(％)，右侧纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图12是式(I)化合物的乙腈溶剂化合物的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图13是式(I)化合物的乙腈溶剂化合物的DSC分析图，左侧纵坐标表示热流 (W/g)，右侧纵坐标表示重量(％)，横坐标表示温度T(℃)。
图14是式(I)化合物的丙酮溶剂化合物的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图15是式(I)化合物的丙酮溶剂化合物的TGA-DSC分析图，左侧纵坐标表示重量(％)，右侧纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图16是式(I)化合物的甲醇溶剂化合物的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图17是式(I)化合物的甲醇溶剂化合物的TGA-DSC分析图，右侧纵坐标表示重量(％)，左侧纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图18是式(I)化合物的晶型A的X-射线粉末衍射图谱，纵坐标表示衍射强度(intensity)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图19是式(I)化合物的晶型A的TGA-DSC分析图，右侧纵坐标表示重量(％)，左侧纵坐标表示热流(W/g)，横坐标表示温度T(℃)。
图20是式(I)化合物的晶型A的1H-NMR。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1 晶型A的制备
制备方法一：取式(I)化合物(15g)置于容器中，然后加入乙醇和水的混合溶剂(100mL，乙醇∶水＝40∶1)，升温至溶剂回流，1h后降温，降至30℃时有固体析出。降至常温后16h过滤，得到白色固体，40℃真空干燥，得产物(12.02g，收率80.1％)，经XRPD测试，为晶型A。
制备方法二：取式(I)化合物(500mg)置于容器中，然后加入甲醇和水的混合溶剂(7mL，甲醇∶水＝50∶1)，缓慢升温至样品溶清，停止加热。1h后降至常温，常温搅拌4h后开始析出固体，过滤，得到白色固体，经XRPD测试，为晶型A。
制备方法三：取式(I)化合物(3.0g)置于容器中，然后加入异丙醇和水的混合溶剂(40mL，异丙醇∶水＝40∶1)，同时升温至80℃，样品完全溶解，降温至50℃，此时加入少量晶种，将温度降至40℃并维持16h后，析出大量白色固体，过滤，50℃真空干燥1.5h，得到固体(2.38g，收率79.3％)，经XRPD测试，为晶型A。
XRPD测试
X射线反射参数：Cu，Kα；入射狭缝：0.6mm；发散狭缝：1mm；扫描模式：连续；扫描范围：3.0～45.0度；取样步长：0.02度；每步扫描时间：19.8s；探测器角度：2.0度。晶型A在X-射线粉末衍射图示于图18中，该晶型在以下衍射2θ角度处有峰：7.31±0.2°、10.04±0.2°、10.95±0.2°、11.86±0.2°、13.08±0.2°、14.64±0.2°、15.87±0.2°、 17.40±0.2°、18.27±0.2°、18.98±0.2°、19.70±0.2°、20.13±0.2°、20.56±0.2°、20.90±0.2°、21.66±0.2°、22.28±0.2°、22.68±0.2°、23.64±0.2°、24.05±0.2°、24.70±0.2°、25.75±0.2°、 26.76±0.2°、27.68±0.2°、28.02±0.2°、28.36±0.2°、29.26±0.2°、29.69±0.2°、30.54±0.2°、 31.20±0.2°、31.71±0.2°、32.87±0.2°、33.54±0.2°、33.96±0.2°。
差示扫描量热测试
通过差示扫描量热法(DSC)研究式(I)化合物的晶型A的固态热性能。晶型A 的DSC曲线显示于图19中。DSC测试条件：用氮气以50mL/min吹扫，在25℃至 250℃之间以10℃/min加热速率收集数据，在吸热峰朝下的情况下绘图。
热重分析
TGA测试条件：用氮气以60mL/min吹扫，在室温至350℃之间以10℃/min加热速率收集数据。晶型A的TGA曲线显于图19中。
核磁分析测试条件(1H-NMR)
仪器：Bruker Advance III 400；溶剂：氘代DMSO。式(1)化合物的核磁氢谱显示于图20中。
实施例2 晶型B的制备
制备方法一：取式(I)化合物(8.0g)，置于烧瓶中，加入二氯甲烷(160mL)，升温至回流，1.5h后完全溶解。缓慢降温，至37℃时开始析出固体，继续降温至室温，搅拌16h，过滤，得到固体。置于70℃真空干燥5天，后置于100℃真空干燥3天，称量得产物(5.26g)，经XRPD测试，为晶型B。
制备方法二：取式(I)化合物(1.0g)，置于烧瓶中，加入乙腈(40mL)与水(1.6mL)，升温至溶液回流，回流1h后溶解。自然降温至室温，5h后抽滤，得到固体。40℃真空干燥16h，后置于105℃鼓风干燥箱中，7天后取出，经XRPD测试，为晶型B。
制备方法三：取式(I)化合物(500mg)，置于烧瓶中，加入丙酮3mL，化合物基本溶解后，析出固体。室温搅拌1.5h后过滤，得到固体。将所得到的固体置于100℃下真空干燥，1天后取出，得到的样品经XRPD测试为晶型B。
XRPD测试
X射线反射参数：Cu，Kα；入射狭缝：0.6mm；发散狭缝：1mm；扫描模式：连续；扫描范围：3.0～45.0度；取样步长：0.02度；每步扫描时间：19.8s；探测器角度：2.0度。晶型B的X-射线粉末衍射图示于图1中，该晶型在以下衍射2θ角度处有峰：3.53±0.2°、7.07±0.2°、8.76±0.2°、10.32±0.2°、10.60±0.2°、11.80±0.2°、12.53±0.2°、 13.02±0.2°、14.21±0.2°、15.07±0.2°、16.86±0.2°、17.78±0.2°、18.47±0.2°、19.26±0.2°、 19.77±0.2°、20.18±0.2°、20.54±0.2°、21.19±0.2°、21.74±0.2°、22.04±0.2°、22.47±0.2°、23.32±0.2°、23.64±0.2°、24.68±0.2°、25.46±0.2°、26.62±0.2°、27.11±0.2°、28.16±0.2°、 28.74±0.2°、29.37±0.2°。
差示扫描量热测试
通过差示扫描量热法(DSC)研究式(I)化合物的晶型B的固态热性能。晶型B 的DSC曲线显示于图2中。DSC测试条件：用氮气以50mL/min吹扫，在25℃至250℃之间以10℃/min加热速率收集数据，在吸热峰朝下的情况下绘图。
热重分析
TGA测试条件：用氮气以60mL/min吹扫，在室温至350℃之间以10℃/min加热速率收集数据。晶型B的TGA曲线显于图2中。
核磁分析测试条件(1H-NMR)
仪器：Bruker Advance III 400；溶剂：氘代DMSO。式(1)化合物的核磁氢谱显示于图3中。
实施例3 晶型C的制备
取式(I)化合物5.0g，置于100mL圆底烧瓶中，加入50mL丙酮与5mL水，升温至溶液回流，迅速溶清，后自然降温至室温，搅拌16h，过滤得到白色固体。将该白色固体进行XRPD测试，结果显示为晶型C。晶型C的X-射线粉末衍射图示于图4 中。晶型C的DSC曲线和TGA曲线显示于图5中。
实施例4 晶型D的制备
取式(I)化合物3.5g，置于100mL圆底烧瓶中，后加入35mL丙酮与3.5mL水，升温至溶液回流，溶清，维持此温度1h，后自然降温，8小时后过滤，得到固体。将得到的部分产品置于常温中敞口放置，16h后对所得产品进行XRPD测试，结果显示为晶型D。晶型D的X-射线粉末衍射图示于图6中。晶型D的DSC曲线和TGA曲线显示于图7中。
实施例5 晶型E的制备
取式(I)化合物20g，置于500mL反应釜中，加入300mL异丙醇与30mL水，升温至73℃，反应液澄清。在随后的24h内，降温至0℃，析出大量固体，重新升温至45℃，釜内反应液回归到澄清。再次将釜内温度降至15℃，有少量固体析出，此时将釜内温度控制在30～15℃内波动，30℃与15℃互相转换时间为1h，温度转换后各自停留0.5h，反复升降温共6个循环后，釜内再次到达15℃，两小时平缓降温至5℃，析出大量固体。两小时后过滤。对得到的固体进行XRPD测试，结果显示为晶型E。晶型E的X-射线粉末衍射图示于图8中。晶型E的DSC曲线和TGA曲线显示于图9 中。
性质测试试验例：
实验例1 晶型A的性质考察
1)光、热稳定性试验
供试品：式(I)化合物的晶型A。
实验方法：将供试品铺于洁净表面皿中，置70℃条件下1天和3天，置105℃条件下1天，置光照条件下5天和10天，置40℃RH75％条件10天和30天，对供试品的有关物质、性状、含量、水分、XRPD进行考察。
水分：依据中国药典2015年版四部通则0832水分测定法第一法2库仑滴定法测定。
XRPD：参照中国药典2015年版四部通则0451X射线衍射法测定。
有关物质、含量：参照中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法测定。
实验结果：
表1晶型A的稳定性结果
“/”表示未检测。
2)晶型A的引湿性试验
供试品：式(I)化合物(无定型)；式(I)化合物的晶型A。
实验方法：将供试品在25℃，RH80％条件下放置1天(样品瓶预先在该条件下放置1天)，结果如表2所示：
表2引湿性考察结果
实验例2 晶型B的性质考察
供试品：式(I)化合物的晶型B。
实验方法：将供试品铺于洁净表面皿中，置70℃条件下1天和3天，置105℃条件下1天，置光照条件下5天和10天，置40℃RH75％条件10天和30天，对供试品的有关物质、性状、含量、水分、XRPD进行考察。
水分：依据中国药典2015年版四部通则0832水分测定法第一法2库仑滴定法测定。
XRPD：参照中国药典2015年版四部通则0451 X射线衍射法测定。有关物质、含量：参照中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法测定。
实验结果：
表3晶型B的稳定性结果
实验例3 其它晶型的性质考察
对晶型C、D的性质分别进行了考察。结果发现：晶型C和晶型D在70℃条件下可相互转化。常温下不稳定，往往得到的是两种晶型的混合物。
对晶型E以及得到的各晶体形式的溶剂化合物进行考察。结果发现，其吸湿性、稳定性存在缺陷。
实验例4 化合物无定型的性质考察
表4无定型的稳定性结果
实验结论：
在70℃条件下放置1至3天，晶型A、晶型B的性状、有关物质、含量、XRPD等性质均无明显变化；而无定型在该条件下，其性状发生变化，有关物质的含量有所增加。在光照、105℃条件下放置同等时间，晶型A、晶型B的性状、有关物质、含量、水分、 XRPD无明显变化；而无定型在该条件下，其各性质发生了明显的变化，如性状由白色粉末变为黄色粉末，有关物质高达35.05％，含量下降至57％。
结果表明，本发明的晶型A、晶型B显示出良好的稳定性和低吸湿性特点，便于药品的生产、制剂的制备、运输和储藏，更有利于保证药物使用的稳定性和安全性。并且晶型 A、晶型B相比无定型以及晶型C、D、E以及其他溶剂化物，综合考虑，具有更好的成药性。
实验例6 晶型B与无定型的流动性实验考察
1、原料处理
采用万能粉碎处理后测定以下各种性质。
2、实验仪器：百特粉体综合特征测试仪
3、实验结果及结论
表5.流动性实验结果
卡尔系数是衡量粉体流动性的指标之一，其数值越小，表明粉体越好，表5实验结果表明，晶型B的卡尔系数小于无定型，表明晶型B的流动性优于无定型。
实验例7晶型B与无定型的可压性实验考察
1、实验方法
分别取晶型B和无定型化合物原料适量压片，固定片重，调节压片厚度(压片力)，测定片剂硬度。考察硬度随压片厚度变化，对比原料药可压性。
2、实验结果及结论
表6.可压性实验结果
注：压片厚度越小，压片力越大
表6的实验结果表明，相同压片厚度，晶型B压片硬度比无定型大，可压性更好，更利于制剂产品开发。
实验例8 晶型B在SD大鼠体内药代动力学实验
1、供试品：式(I)化合物的晶型B。
受试动物：SD大鼠，雄性，6只，体重260-275克/只。
2、供试品给药药液的制备：
溶解方案：
PO(口服)给药：0.5％MC(甲基纤维素)+0.1％SDS(十二烷基硫酸钠)
空白溶媒的配制方法：称取5g甲基纤维素，缓慢加入995g搅拌着的纯化水中，搅拌均匀，再加入1g SDS，搅拌至澄清，即得。
具体配制方法：取晶型B 7.47mg置于组织研磨器中，加入24.6mL上述空白溶媒，以1000rpm的转速研磨均匀即得均匀混悬液。
3、实验方法
将供试品药液按照下表方法给药：
采血时间点：
给药后0.167、0.5、1、2、4、6、8、24h
每个时间点通过尾静脉采集100μL左右的全血，放置到含有EDTA-K2抗凝剂的抗凝管中，全血样品在4℃条件下8000转/分钟离心6分钟得到血浆样品，置于-80℃冰箱冻存。
4、血浆样品分析：
采用蛋白沉淀法：取血浆20μL，加入内标200μL，涡旋10分钟后，然后4000转/ 分钟离心20分钟，取上清液100μL，再加入100μL水，涡旋混匀3分钟后，LC-MS/MS 分析。
5、实验结果：
表7大鼠灌胃给予晶型B药代动力学参数(po：3mg/kg)
实验结论
大鼠单次口服化合物的晶型B，给药后有明显的吸收和消除过程，说明该晶型在生物体内能够发挥良好的药效，适合用于药品产品的制备。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
Claims (15)
1.式(I)所示化合物晶型B，在使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图谱中，在3.53±0.2°、7.07±0.2°、8.76±0.2°、10.32±0.2°、10.60±0.2°、11.80±0.2°、12.53±0.2°、13.02±0.2°、14.21±0.2°、15.07±0.2°、16.86±0.2°、17.78±0.2°、18.47±0.2°、19.26±0.2°、19.77±0.2°、20.18±0.2°、20.54±0.2°、22.04±0.2°、22.47±0.2°、23.32±0.2°、23.64±0.2°、24.68±0.2°、25.46±0.2°处有特征峰，
2.如权利要求1所述的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱中，所述的晶型B的X-射线衍射图谱如图1所示。
3.如权利要求1所述的晶型B，DSC热图谱显示中，其在139℃～150℃处存在一个吸热转变峰。
4.如权利要求3所述的晶型B，DSC热图谱显示中，其产生最大吸热量时的转变温度即相变温度为144±3℃。
5.如权利要求1所述的晶型B，其差示扫描量热分析图如图2所示。
6.制备权利要求1所述的式(I)化合物晶型B的方法，其特征在于将无定形式(I)化合物溶于有机溶剂或有机溶剂与水的混合液中，加热至40℃～100℃至化合物溶解后，降温至0℃～40℃，析出溶剂化合物固体，然后在40℃～110℃温度条件下干燥1天～10天，得晶型B。
7.如权利要求6所述的制备晶型B的方法，其特征在于，
所述的有机溶剂选自：(1)饱和卤代烃类溶剂；(2)腈类溶剂；(3)脂肪酮类溶剂；
当式(I)化合物溶于有机溶剂与水的混合液中时，有机溶剂为能与水互溶的有机溶剂，有机溶剂与水的混合比例为1:1～30:1。
8.如权利要求7所述的制备晶型B的方法，其特征在于，
所述的饱和卤代烃类溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷；
所述的腈类溶剂选自乙腈或丙腈；
所述的脂肪酮类溶剂为丙酮；
所述的能与水互溶的有机溶剂为乙腈；
有机溶剂与水的混合比例为1:1～25:1。
9.如权利要求6所述的制备晶型B的方法，其特征在于，
加热过程中，加热温度为加热至溶剂回流时的温度；
降温过程中，降温温度为10℃～40℃；
干燥过程中，干燥温度为70℃～100℃；干燥方式包括真空干燥、鼓风干燥；干燥时间为2天～8天。
10.如权利要求6所述的制备晶型B的方法，其特征在于，
降温过程中，降温温度为20℃～35℃；
干燥过程中，干燥时间为5天～6天。
11.如权利要求6所述的制备晶型B的方法，其特征在于，
干燥过程中，干燥时间为7天～8天。
12.含有权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物的晶型B的药物组合物，其特征在于含有一种或多种药用载体和/或稀释剂，所述的药物组合物可制备成药学上可接受的任一剂型。
13.含有权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物的晶型B的药物组合物，其特征在于，进一步包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自血管扩张剂，性激素，***素E1，前列环素，去甲肾上腺素，降血糖药，α-肾上腺素受体阻滞剂，混合的α,β-阻断剂，α-阻断剂，5α-还原酶抑制剂，5-羟色胺再摄取抑制剂，α2-肾上腺素受体阻滞剂，ACE抑制剂，NEP抑制剂，中枢多巴胺剂，血管活性肠肽，钙通道阻滞剂，噻嗪类利尿剂，或它们的混合物。
14.含有权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物的晶型B在制备治疗和/或预防由PDE-5酶所介导的相关性疾病药物中的用途，所述的疾病选自：性功能障碍疾病、***增生、膀胱过度活化、下尿路症状的疾病、高血压、心力衰竭、肺动脉高压、非酒精性脂肪肝。
15.如权利要求14所述的用途，所述的性功能障碍选自***功能障碍、早泄、女性性功能障碍；所述的***增生为良性***增生。
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