CN111393435A - 氮杂吲哚酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一类氮杂吲哚酰胺类化合物、其组合物及其制备方法和用途。本发明所述的化合物或组合物具有抑制分枝杆菌的生长或降低分枝杆菌的细菌载量活性的作用，可用于治疗结核病或分枝杆菌感染。

Description

氮杂吲哚酰胺类化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一类氮杂吲哚酰胺类化合物、其组合物及其制备方法和用途，其中所述的化合物或组合物具有抑制分枝杆菌的生长或者降低分枝杆菌的细菌载量的用途，并可用于治疗结核病或分枝杆菌感染。

背景技术

结核病(tuberculosis，TB)每年导致130万例死亡和1000万例新病例，仍然是全球十大死亡原因之一(World Health Organisation.Global Tuberculosis Report 2018；WHO,2018.)。目前针对药物敏感性结核分枝杆菌(Mtb)感染的治疗策略是为期6个月的治疗方案，包括前2个月联合使用异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)和乙胺丁醇(ethambutol)等4种药物，后4个月维持使用异烟肼(isoniazid)和利福平(rifampicin)。该治疗方案在临床上应用了近40年，导致了许多耐药患者的出现，广泛的多药耐药结核病正在逐年上升。近50年来，德拉马尼(Delamanid)和贝达喹啉(Bedaquiline)是仅有的两个获批的治疗结核病的新药。然而，这两个药物依然有安全性风险。因此，开发新作用机制的治疗结核病的药物显得十分迫切。

DprE1酶(decaprenylphosphoryl-β-D-ribose-2′-epimerase)是抗结核药物的新靶点，抑制DprE1酶能够阻断结核分枝杆菌细胞壁必要组成部分***聚糖的合成，从而杀死细菌，起到治疗结核病或分枝杆菌感染的效用。

近年来，已有文献(J.Med.Chem.2013,56,23,9701-9708；J.Med.Chem.2014,57,11,4761-4771)及专利申请(WO2015009525)中公开了一些小分子DprE1酶抑制剂，但目前并未有相关的药物上市，因而仍需开发更多效果更好的抑制DprE1酶活性的小分子药物。

发明概要

以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。

本发明提供了一类具有抑制DprE1酶活性的化合物，具有抑制分枝杆菌的生长或者降低分枝杆菌的细菌载量的用途，并可用于治疗结核病或分枝杆菌感染。

本发明也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。

具体地说：

一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，

其中：

R¹表示氢、氘、卤素、氰基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R²表示氢、氘、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或C_1-6烷氧基；

R³表示氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷基氨基、3-8元的环烷基或3-8元杂环基；

R⁴表示氢、氘或C_1-6烷基；

R⁵表示氢、氘、卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R^a和R^b各自独立地表示氢、氘、卤素或C_1-6烷基；或R^a、R^b和与它们共同相连的碳原子一起形成C_3-8环烷烃或3-8元杂环；

X表示CR^x或N；Y表示CR^Y或N；Z表示CR^Z或N；

R^X、R^Y和R^Z各自独立地表示氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基或C_1-6卤代烷氧基；

n为0、1、2或3。

在一些实施例中，R¹表示氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。

在一些实施例中，R²表示氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。

在一些实施例中，R³表示氢、氘、氟、氯、羟基、氨基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、乙氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、吡咯烷基或四氢呋喃基。

在一些实施例中，R⁴表示氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。

在一些实施例中，R⁵表示氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。

在一些实施例中，R^a和R^b各自独立地表示氢、氘、氟、甲基、乙基、正丙基或异丙基；或R^a、R^b和与它们共同相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷。

在一些实施例中，R^X、R^Y和R^Z各自独立地表示氢、氘、氟、氯、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

另一方面，本发明包含以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、水合物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于：

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明公开的任一化合物。

在一些实施例中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。

在另一些实施例中，本发明所述的药物组合物进一步包含其他治疗结核病或分枝杆菌感染的药物，所述药物为利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素、利福布丁、克拉霉素、利奈唑胺、氨硫脲、硫利达嗪或它们的任意组合。

一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗结核病或分枝杆菌感染。

另一方面，本发明涉及本发明所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制分枝杆菌的生长或者降低分枝杆菌的细菌载量。

另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制DprE1酶。

另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。

生物试验结果表明，本发明提供的化合物可作为较好的DprE1酶抑制剂，能够较好的抑制分枝杆菌的生长。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

本发明的详细说明书

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型的所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。

“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2^nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。

一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。

术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。本发明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、N₃、CN、NO₂、OH、SH、NH₂、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，等等。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C_1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有3-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子。

烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH₃)，乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))，2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基，等等。

术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH₃)，乙氧基(EtO、-OCH₂CH₃)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH₂CH₂CH₃)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH₃)₂)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH₂CH(CH₃)₂)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH₃)₃)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊氧基(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊氧基(-OCH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，等等。

术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代；所述烷基具有本发明所描述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C_1-6烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C_1-4的较低级的烷基连接到氮原子上形成的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。

术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基或烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。

术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环的环状烃基。在一实施方案中，环烷基包含7-12个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的单价或多价单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以通过碳原子与分子中其他基团连接，也可以通过氮原子与分子中其他基团连接，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂

基、二氮杂

基、硫氮杂

基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“卤素”或“卤原子”是指氟原子(F)、氯原子(Cl)、溴原子(Br)或碘原子(I)。

术语“氰基”或“CN”表示一个氰基结构，这种基团可以与其他基团相连接。

术语“氨基”和“羟基”分别表示基团-NH₂和-OH。

术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C₁-C₂₄)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。

如本发明所使用的术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指能够引发个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量。所述生物学或医学响应如降低或抑制与分枝杆菌感染或结核病相关的酶或蛋白质活性、改善分枝杆菌感染或结核病的症状，或者减慢或延迟分枝杆菌感染或结核病的进展。

如本发明所使用的术语化合物“给予”和“给药”化合物应当理解为向需要其的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。应当认识到本领域技术人员通过使用有效量的本发明化合物治疗目前患有此障碍的患者。

如本发明所使用的术语“抑制”包括生物活性或过程的基线活性的降低。

如本发明所使用的术语“治疗”包括在对象中降低或抑制与分枝杆菌感染或结核病相关的酶或蛋白质活性，在对象中改善分枝杆菌感染或结核病的一种或更多种症状，或者在对象中减慢或延迟分枝杆菌感染或结核病的进展。术语“治疗”还包括在对象中抑制分枝杆菌的细菌生长、复制，或者降低分枝杆菌的细菌载量。

如本发明所使用的术语“分枝杆菌感染”包括由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)复合群的物种中的一种或更多种引起的感染，所述物种例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)、卡氏分枝杆菌(Mycobacterium canetti)、山羊分枝杆菌(Mycobacterium caprae)、田鼠分枝杆菌(Mycobacterium microti)或海豹分枝杆菌(Mycobacterium pinnipedii)。在一些实施方案中，所述分枝杆菌感染是结核分枝杆菌感染。

如本发明所使用的术语“结核病”是指对象中由结核分枝杆菌复合群中的一种或更多种物种的感染引起的疾病。包括潜伏性结核病(latent tuberculosis，LTBI)、非抗药性结核病、多重抗药性结核病(multiple drug resistant tuberculosis，MDR-TB)和广泛抗药性结核病(extensively drug resistant tuberculosis，XRD-TB)。术语“潜伏性结核病”包括由结核分枝杆菌复合群中的一种或更多种物种引起的对象的感染，但是其中所述对象并非必须表现出结核病的症状。术语“非抗药性结核病”包括由结核分枝杆菌复合群中的一种或更多种物种的感染引起的疾病，其对标准结核病治疗未表现出抗细菌抗性。术语“多重抗药性结核病”包括由结核分枝杆菌复合群中的一种或更多种物种的感染引起的疾病，其对利福平和异烟肼具有抗性。术语“广泛抗药性结核病”包括由结核分枝杆菌复合群中的一种或更多种物种的感染引起的疾病，其对利福平和异烟肼以及喹诺酮家族的任意成员具有抗性并且还对卡那霉素、卷曲霉素和阿米卡星中的至少一种具有抗性。在一些实施方案中，结核病感染是急性的。在一些实施方案中，结核病感染是慢性的。

如本发明所使用的术语“组合物”是指包含规定量的规定成分的产物，以及规定量的规定成分的组合所直接或间接地产生的任何产物。与药物组合物相关的这种术语的含义包括包含活性成分(单个或者多个)和组成载体的惰性成分(单个或者多个)的产物，以及由任何两种或多种成分混合、复合或聚集，或者由一种或多种成分分解，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物与可药用载体混合而制备的任何组合物。

本发明的化合物的描述

本发明公开了一类具有抑制DprE1酶活性的化合物，具有抑制分枝杆菌的生长或者降低分枝杆菌的细菌载量的用途，并可用于治疗结核病或分枝杆菌感染。

具体地说：

一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，

其中：

R¹表示氢、氘、卤素、氰基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R²表示氢、氘、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或C_1-6烷氧基；

R³表示氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷基氨基、3-8元的环烷基或3-8元杂环基；

R⁴表示氢、氘或C_1-6烷基；

R⁵表示氢、氘、卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R^a和R^b各自独立地表示氢、氘、卤素或C_1-6烷基；或R^a、R^b和与它们共同相连的碳原子一起形成C_3-8环烷烃或3-8元杂环；

X表示CR^x或N；Y表示CR^Y或N；Z表示CR^Z或N；

R^X、R^Y和R^Z各自独立地表示氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基或C_1-6卤代烷氧基；

n为0、1、2或3。

在一些实施例中，R¹表示氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。

在一些实施例中，R²表示氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。

在一些实施例中，R³表示氢、氘、氟、氯、羟基、氨基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、乙氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、吡咯烷基或四氢呋喃基。

在一些实施例中，R⁴表示氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。

在一些实施例中，R⁵表示氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。

在一些实施例中，R^a和R^b各自独立地表示氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基；或R^a、R^b和与它们共同相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷。

在一些实施例中，R^X、R^Y和R^Z各自独立地表示氢、氘、氟、氯、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

另一方面，本发明包含以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、水合物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于：

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明公开的化合物。

在一些实施例中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。

在另一些实施例中，本发明所述的药物组合物进一步包含其他治疗结核病或分枝杆菌感染的药物，所述药物为利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、喹诺酮类(例如，环丙沙星、左氧氟沙星和加替沙星)氨基糖苷类(例如，链霉素、卡那霉素和阿米卡星)、多肽类(例如，卷曲霉素、紫霉素和恩维霉素)、利福布丁、克拉霉素、利奈唑胺、氨硫脲、硫利达嗪或它们的任意组合。

一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗结核病或分枝杆菌感染。

另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制分枝杆菌的生长或者降低分枝杆菌的细菌载量。

另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制DprE1酶。

除非另作说明，式(I)所示化合物的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。

本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。

在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。

式(I)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体，都包括在本发明范围内。

式(I)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)所示化合物和/或用于分离本式(I)所示化合物的对映体的中间体。

可药用的酸加成盐可由本发明公开化合物与无机酸或有机酸作用形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

可药用碱加成盐可由本发明公开化合物与无机碱或有机碱作用形成。

可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。

可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。

本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。

另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括本发明公开化合物溶剂化的和未溶剂化的形式。

本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl和¹²⁵I。

另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如³H、¹⁴C和¹⁸F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如²H和¹³C的那些化合物。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用¹⁴C)、反应动力学研究(使用例如²H或³H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。¹⁸F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。

此外，较重同位素特别是氘(即，²H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D₂O、丙酮-d₆、DMSO-d₆的那些溶剂化物。

另一方面，本发明涉及制备式(I)所示化合物的中间体。

另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。

另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。在一实施方案中，本发明所述药物组合物，更进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、溶媒或它们的组合。在另一实施方案中，药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。

本发明化合物的药物组合物、制剂和给药

本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，例如实施例中所列化合物；和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。

本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括给予安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。其中，联合药物包含一种或多种其他治疗结核病或分枝杆菌感染的药物。

所述的其他的治疗结核病或分枝杆菌感染的药物为利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、喹诺酮类(例如，环丙沙星、左氧氟沙星和加替沙星)氨基糖苷类(例如，链霉素、卡那霉素和阿米卡星)、多肽类(例如，卷曲霉素、紫霉素和恩维霉素)、利福布丁、克拉霉素、利奈唑胺、氨硫脲、硫利达嗪或它们的任意组合。

本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本的量。本发明组合物中活性组分的剂量可以改变，但是，活性组分的量必须是可以获得适当剂型的量。活性组分可以以提供最佳药物效力的剂量给药于需要这种治疗的患者(动物和人)。所选择的剂量取决于期望的治疗效果，取决于给药途径和治疗持续时间。剂量将会随患者而异，这取决于疾病的属性和严重程度、病人的重量、病人的具体饮食、同时使用的药物以及本领域技术人员将会认识到的其它因素。剂量范围通常为每个患者每天约0.5mg到1.0g，可以单剂或多剂的形式给药。在一个实施方案中，剂量范围为每个患者每天约0.5mg至500mg；在另一实施方案中为每个患者每天约0.5mg至200mg；在还另一实施方案中为每个患者每天约5mg至100mg。

也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在并用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的前药、盐、酯、这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。

本发明公开的药物或药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。通常，以每日0.0001到10mg/kg体重之间的剂量水平向患者给药。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式(I)所示的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本发明公开的化合物。

当本发明的药物组合物除含有本发明化合物之外还含有一种或多种其它活性组分时，本发明化合物与第二活性组分的化合物重量比可以变化并且取决于每种组分的有效剂量。通常，使用每种的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药剂混合时，本发明化合物与另一种药剂的重量比范围通常为约1000∶1至约1∶1000，例如约200∶1到约1∶200。本发明化合物与其它活性组分的混合物通常也在上述范围内，但是在每种情况下，都应当使用每种活性组分的有效剂量。

本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。

合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。

合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在那些其他赋形剂。

技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。

在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。

本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。

因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。

本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。

在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。

本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、和压制包衣或干包衣片。

片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。

本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。

本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相***，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。

其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本发明提供的活性成分和二级化单-或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-或聚-烷撑二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)，没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。

适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。

本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法来制备。

本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。

在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。

本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。

本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。

本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。

本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。

预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

合适的含水运载体包括，但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯退税山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(

,CyDex,Lenexa,KS)。

本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。

在一实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液来提供。在另一实施方案中，药物组合物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，其在使用前用运载体重构。在又一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一实施方案中，药物组合物被配制成使用之前用运载体重构的无菌干燥不可溶性产品。还在一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。

药物组合物可以配置成混悬剂、固体、半固体或触变液体，用作植入的贮库给药。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。

适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及教练的部分水解的聚乙酸乙烯酯。

适合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。

另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状得本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的D₅₀值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。

气雾剂可以通过将本发明所公开的化合物悬浮或溶解在液化推进剂中配制。适合的推进剂包括氯代烃、烃类和其它液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明所公开的化合物的气雾剂通常通过计量剂量吸入器(MDI)对患者给药。这样的装置为本领域技术人员所知晓

气雾剂可包含额外的、可通过MDIs使用的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性、或者改善口味。

适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的一般描述。

适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配置。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。

洗剂可以用水或油基质配制，并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。

外用粉剂可以在任意适合的粉基质例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴剂可以用包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水或非水基质配制而成。

局部制剂可以通过在患处每天应用一次或多次来给药；覆盖皮肤的封闭敷料优先被使用。粘附性储库***可实现连续或延长的给药。

本发明化合物和组合物的用途

本发明所公开的化合物或药物组合物可以用于制备用于治疗结核病或分枝杆菌感染的药物。

本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。

治疗方法

在一实施方案中，本发明公开的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明公开的各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物，来治疗上面所提到疾病的方法。

在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、***内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物可以是经鼻内给药。

在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如稀释、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整事宜的给药方案。

本发明公开化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同以药物组合物形式给药。

对于约50-70kg的个体，本发明公开药物组合物和联合物可以是含有约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量形式。化合物、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病(disorder)或疾病(disease)或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。

以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。本发明公开化合物以溶液，例如水溶液形式在体外使用，也可以例如悬浮液或水溶液形式在体内的肠内，胃肠外，尤其是静脉内使用。

在一实施方案中，本发明公开化合物的治疗有效剂量为每天约0.1mg至约2,000mg。其药物组合物应当提供约0.1mg至约2,000mg剂量的该化合物。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2,000mg，约10mg至约1,000mg，约20mg至约500mg，或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约10mg，20mg，25mg，50mg，100mg，250mg,500mg，1000mg或2000mg主要活性成分。

此外，本发明公开的化合物可以以前药形式给药。在本发明中，本发明公开化合物的“前药”是对患者给药时，最终能在体内释放出本发明公开化合物的功能性衍生物。以前药形式给予本发明公开的化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。

一般合成步骤

为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，***是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。

核磁共振光谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录，以CDC1₃、DMSO-d₆、CD₃OD或丙酮-d₆为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18，2.1x30mm，3.5微米，6min，流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH₃CN)在(含0.1％甲酸的H₂O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。

化合物纯度采用高效液相色谱法(HPLC)测定，使用Agilent 1260HPLC(柱子型号：Agilent zorbax Eclipse Plus C18)，并用DAD检测器检测，最终采用面积归一化法计算得到化合物纯度。

下面简写词的使用贯穿本发明：

CDCl₃ 氘代氯仿

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO-d₆ 氘代二甲基亚砜

g 克

h 小时

min 分钟

mmol 毫摩尔

M 摩尔每升

℃ 摄氏度

mL、ml 毫升

μg/ml 微克/毫升

mg/ml 毫克/毫升

μl 微升

DCM 二氯甲烷

RT、rt、r.t. 室温

rpm 转每分钟

Rt 保留时间

制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示。其中，M表示离去基团，包含但不限于卤素原子、甲基磺酰氧基等；W表示烷基，包含但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基。除非另外说明，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、、R^a、R^b、X、Y、Z和n具有如本发明所述的定义。

合成方案

通式(I)包含的化合物可以通过下列过程制备得到：

化合物(1-C)通过化合物(1-A)与化合物(1-B)在碱性条件下溶剂中发生取代反应得到。所述碱，包含但不限于碳酸钾等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于DMF等。

化合物(1-D)通过化合物(1-C)在碱性条件下进行脱保护基得到。所述碱，包含但不限于氢氧化锂等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于甲醇等。

通式(I)化合物通过化合物(1-D)和化合物(1-E)在缩合剂作用下，碱性环境中进行缩合反应得到。所述缩合剂包括但不限于1-丙基磷酸酐。所述碱，包含但不限于三乙胺等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行；所述溶剂包括但不限于DCM等。

以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。

实施例

实施例1:N-(氰甲基)-1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺

第一步1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯

氮气保护下，将4-(氯甲基)-6-甲氧基-5-甲基嘧啶(1.0g,5.79mmol)(参考专利201480046182.4中间体44的合成方法)、6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(1.4g,6.9mmol)(参考专利201480046182.4中间体6的合成方法)和碳酸钾(2.4g,17mmol)的DMF(20mL)溶液室温搅拌过夜，加水(50mL)淬灭反应,二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(DCM:甲醇＝50:1),得粉色固体目标化合物0.8g，收率40％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.61(s,1H),8.54(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.51(d,J＝0.9Hz,1H),5.33(s,2H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(s,3H),2.47(s,3H),2.19(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).

第二步1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

室温下于1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(0.8g，2.35mmol)的甲醇/水(20mL,1:1)溶液中，加入一水合氢氧化锂(493mg，11.75mmol),室温搅拌至反应完毕，减压除去大部分有机溶剂，残留物用1M的盐酸调节至弱酸性，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化(DCM:甲醇＝20:1),得淡黄色固体目标化合物0.7g，收率95％。

MS(ES-API,pos.ion)m/z:313.3[M+H]⁺

第三步N-(氰甲基)-1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺

室温下，于1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(0.27g,0.86mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(0.48mL,3.46mmol)和1-丙基磷酸酐(1.03mL,1.73mmol，50％的EA溶剂)，室温搅拌5分钟后，加入氨基乙腈盐酸盐(160mg,1.73mmol)，继续搅拌过夜。体系加水(30mL)稀释,二氯甲烷(10mL×2)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,残留物用硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH＝50:1),得白色固体目标化合物25mg，收率8.2％。

MS(ES-API,pos.ion)m/z:351.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.03(s,1H),8.38(d,J＝11.3Hz,2H),8.24(s,1H),7.78(s,1H),5.66(s,2H),4.46(d,J＝5.4Hz,2H),3.93(s,3H),2.40(s,3H),2.24(s,3H).

实施例2:N-(2-氰乙基)-1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺

室温下，于1-((6-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(0.45g，1.44mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(0.80mL，5.78mmol)和1-丙基磷酸酐(1.62mL，2.88mmol，50％的EA溶剂)，室温搅拌5分钟后，加入3-氨基丙氰(202mg，2.88mmol)，继续搅拌过夜。体系加水(30mL)稀释，二氯甲烷(10mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤,减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH＝50:1)，得白色固体目标化合物300mg，收率57％。

MS(ES-API，pos.ion)m/z:365.2[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(t,J＝6.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.36(s,1H),8.18(s,1H),7.77(s,1H),5.65(s,2H),3.94(s,3H),3.66(q,J＝6.3Hz,2H),2.83(t,J＝6.5Hz,2H),2.41(s,3H),2.25(s,3H).

生物活性测试

试验例1结核分枝杆菌(Mtb)最低抑制浓度(MIC)测定

1试验方法

1)化合物配制：在含待测化合物的96-孔板上添加DMSO，使其终浓度为5mg/ml。室温静置0.5-1h，移液枪吹吸使其充分溶解。

2)化合物稀释：化合物最终检测浓度为50μg/ml及10ug/ml，无平行。将5mg/ml母液稀释5倍，得到1mg/ml的化合物工作液。Rifampicin最终测试浓度(μg/ml)为0.04，0.02，0.01，0.005μg/ml；Isoniazide最终测试浓度(μg/ml)为0.1，0.05，0.025，0.0125μg/ml；配制100×阳性对照工作液。

3)检测板准备：在检测板中加入5mg/ml和1mg/ml的化合物工作液各2μl。剩余两孔加入DMSO，作为溶剂与生长对照。检测板四周孔内放置200μl培养基，作为培养基对照。

4)接种：在检测板中接种198ul 1000倍稀释的H37Ra(如提前冻存在-80℃，OD550约为0.225-0.275)。

5)培养：在37℃培养箱培养10-12天。培养后，加入12.5ul 7H9+20％吐温80培养基和20ul Alamar蓝，继续培养24h。

6)结果判定：通过肉眼观察Alamar蓝是否变色，或通过荧光检测(Ex/Em,530nm/590nm)来判断细菌是否生长。

本发明化合物对Mtb抑制活性结果见表1。

2)试验结果

表1本发明化合物对Mtb抑制活性的测试结果

编号	MIC(μg/ml)
		实施例1	0.625
实施例2	0.1953

结论：本发明化合物对Mtb具有较好的抑制活性。

药代动力学评价

1.试验方法

将SD大鼠隔夜禁食15小时后称重，根据体重进行随机分组，受试化合物配制溶媒为5％DMSO+5％Solutol+90％Saline。对于静脉注射给药的试验组，对试验动物给予1mg/kg的剂量；对于口服给药的试验组，对试验动物给予5mg/kg的剂量。然后，在时间点为0、0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小时取静脉血(约0.2mL)，置于EDTAK₂抗凝管中，在11000rpm离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。测定各时间点血浆中药物浓度，根据药物浓度-时间曲线计算药动学参数。

本发明化合物的药代动力学性质通过以上试验测试，药代动力学参数见表2。

2.试验结果

表2本发明化合物的药代动力学活性

结论：由表2可见，本发明化合物在口服给药后大鼠体内血药浓度及暴露量水平均较高，半衰期长，生物利用度高，具有良好的药代动力学特征。

最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (15)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，

其中：

R¹表示氢、氘、卤素、氰基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R²表示氢、氘、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或C_1-6烷氧基；

R³表示氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷基氨基、3-8元的环烷基或3-8元杂环基；

R⁴表示氢、氘或C_1-6烷基；

R⁵表示氢、氘、卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R^a和R^b各自独立地表示氢、氘、卤素或C_1-6烷基；或R^a、R^b和与它们共同相连的碳原子一起形成C_3-8环烷烃或3-8元杂环；

X表示CR^x或N；Y表示CR^Y或N；Z表示CR^Z或N；

R^X、R^Y和R^Z各自独立地表示氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基或C_1-6卤代烷氧基；

n为0、1、2或3。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R¹表示氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R²表示氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R³表示氢、氘、氟、氯、羟基、氨基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、乙氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、吡咯烷基或四氢呋喃基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R⁴表示氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R⁵表示氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或正丁基氧基。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R^a和R^b各自独立地为氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、正丙基或异丙基；或R^a、R^b和与它们共同相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R^X、R^Y和R^Z各自独立地表示氢、氘、氟、氯、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

9.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的结构：

10.一种药物组合物，其包含权利要求1-9任意一项所述的化合物。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步包含其他治疗结核病或分枝杆菌感染的药物，所述药物为利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素、利福布丁、克拉霉素、利奈唑胺、氨硫脲、硫利达嗪或它们的任意组合。

13.权利要求1-9任意一项所述的化合物或权利要求10-12任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物的结核病或分枝杆菌感染。

14.权利要求1-9任意一项所述的化合物或权利要求10-12任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制分枝杆菌的生长或者降低分枝杆菌的细菌载量。

15.权利要求1-9任意一项所述的化合物或权利要求10-12任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制DprE1。