CN111388494B - 落新妇苷在制备用于治疗胰腺炎的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种落新妇苷在制备治疗和预防重症急性胰腺炎药物中的应用，同时还公开了一种用于治疗胰腺炎的药物，所述药物包括落新妇苷，以及药学上可接受的辅料，其中，所述落新妇苷为唯一活性成分。本发明提供的以落新妇苷为唯一活性成分的药物无明显毒副作用，在治疗胰腺炎中具有更高的安全性。

Description

落新妇苷在制备用于治疗胰腺炎的药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种药物新用途，具体涉及落新妇苷在制备用于治疗胰腺炎药物中的应用。
背景技术
重症急性胰腺炎(SAP)是指多种病因引起的胰酶激活，继以胰腺局部炎症反应为主要特征，伴或不伴有其它器官功能改变的疾病。属于急性胰腺炎的特殊类型，是一种病情险恶、并发症多、病死率较高的急腹症，占整个急性胰腺炎的10％～20％。20世纪80年代，多数病例死于疾病早期，直至近10年来，随着SAP外科治疗的进展，治愈率有所提高，但总体死亡率仍高达17％左右。为了缓解炎症和全身中毒症状，临床上在重症胰腺炎的急性期往往采用***进行病情控制，但由于***可能造成消化道出血、免疫抑制等并发症，在临床应用中存在一定局限性。
落新妇苷(Astilbin)是1950年由KozoHayashi和KazuhikoOuchi首次从植物落新妇中提取得到的化合物，据文献报道，落新妇苷具有多种显著的生物学活性，包括抑制辅酶A还原酶，抑制醛糖还原酶，保护肝脏，镇痛，抗水肿等。近年又来有报道称落新妇苷有显著的选择性免疫抑制作用，且它的选择性作用与以往的免疫抑制剂相比具有明显优势，因此可以作为一种新的免疫抑制剂用于免疫相关疾病的治疗。目前已有研究发现落新妇苷可用于改善顺铂诱导的肾毒性炎症(Si-wei Wang.Astilbin ameliorates cisplatin-inducednephrotoxicity through reducing oxidative stress and inflammation,Food andChemical Toxicology,2018)及炎症性肠病(梁钰.落新妇苷对树突状细胞的免疫调节活性及其抗炎症性肠病的机制研究[D].扬州大学，2014.)的治疗，但未见其对重症急性胰腺炎治疗的有关报道。
发明内容
本发明的发明人在研究中发现落新妇苷在治疗胰腺炎方面有明显的作用。基于此，本发明人提供了落新妇苷在制备治疗或预防重症急性胰腺炎药物中的新用途。
本发明提供的技术方案如下：
本发明提供了落新妇苷在制备用于治疗胰腺炎的药物中的应用。
进一步地，所述胰腺炎为重症急性胰腺炎。
本发明同时还提供了一种用于治疗胰腺炎的药物，所述药物包括落新妇苷，以及药学上可接受的辅料，其中，所述落新妇苷为唯一活性成分。
在根据本发明的一个实施方案中，药物剂型选自片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针或注射用乳剂中的一种或多种。
在根据本发明的一个实施方案中，所述药物剂型选自片剂、滴丸或注射乳剂中的一种。
在根据本发明的一个实施方案中，所述药物为片剂，包含20-30重量份的落新妇苷，50-70重量份的矫味剂、崩解剂40-60重量份，10-20重量份的助流剂；优选地，所述矫味剂选自糖粉和乳糖中的一种或多种，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述助流剂为硬脂酸镁。
在根据本发明的一个实施方案中，所述药物为注射乳剂，包含落新妇苷10-20重量份，油相溶剂20-30重量份、乳化剂3-8重量份、稳定剂1-3重量份、等渗调节剂5-15重量份，余量为注射用水。
在根据本发明的一个实施方案中，所述药物为滴剂，包含落新妇苷20-25重量份，PEG400和PEG4000共计20-30重量份，其中，PEG400与PEG4000的重量比为1：1-2。
在根据本发明的一个实施方案中，所述药物剂型为注射液、冻干粉针或注射乳剂中的一种时，施用剂量范围为5mg/kg～1000mg/kg；优选10mg/kg～250mg/kg。
在根据本发明的一个实施方案中，所述药物剂型为片剂、胶囊剂或滴丸剂中的任一种口服剂型时，施用剂量范围为10mg/kg～1500mg/kg；优选25mg/kg～500mg/kg。
本发明发现落新妇苷在治疗胰腺炎方面有明显的作用，特别是能够有效缓解重症急性胰腺炎的病情，落新妇苷及其同系物无明显毒副作用，即使长期服用，也无明显不良反应，安全性更高，能够在胰腺炎治疗中有效的替代如醋酸***等其它具有明显副作用的药物。
附图说明
图1为重症急性胰腺炎大鼠胰腺组织病理改变结果图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本申请，但不用来限制本申请的范围。
下面将更详细地描述本申请的具体实施例。提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本申请，并且能够将本申请的范围完整的传达给本领域的技术人员。
如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
如无特殊说明，本发明中所用到的试剂均可以商购途径购买得到。
实施例1落新妇苷片的制备
配方:
Figure BDA0002471270920000041
操作：称取处方量的落新妇苷、糖粉、乳糖和羧甲基淀粉钠，充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPk30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后浅凹冲压片，调节片重约150mg，即得。
实施例2落新妇苷滴丸的制备
处方:
Figure BDA0002471270920000042
操作：称取处方量的PEG400、PEG4000、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30，加入滴丸机95℃熔融，边搅拌边加入处方量的落新妇苷，充分混匀，药料温度为85℃，药料以滴距20cm、按28滴.min-1的滴速滴入液体石蜡中，10℃冷凝，固化，形成滴丸后，取出、干燥，即得。
实施例3落新妇苷注射乳剂的制备
处方:
Figure BDA0002471270920000051
操作：称取处方量的甘油，加注射用水适量，使溶解，配成甘油水溶液，在50～60℃保温，作为水相；称取处方量的磷脂、泊洛沙姆与大豆油，混合，在50～70℃搅拌溶解，作为油相；将油酸和落新妇苷加入油相，搅拌使混合均匀，边剪切边加入到水相中，高速剪切形成均匀初乳，以注射用水定容到5000mL，过均质机，制得粒径均一、平均粒径在160～280nm的脂质微球；将制得的液体用0.22μm的膜过滤、充氮气、灌装，125℃流通蒸汽旋转灭菌5分钟，即得。
实施例4：落新妇苷对大鼠重症急性胰腺炎的作用
1材料
1.1实验动物
清洁级SD雄性大鼠，体重(200±25)g，由济南鹏悦实验动物繁育有限公司提供，动物合格证号：SCXK(鲁)20140007。
1.2药品与试剂
落新妇苷注射乳剂(自制)；醋酸***片(浙江仙琚制药股份有限公司)；雨蛙素(上海源叶生物科技有限公司)；脂多糖(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；核转录因子-κB(NF-κB)p65多克隆抗体(山羊抗兔/兔抗大鼠，武汉艾美捷科技有限公司)；中性树胶(中国上海懿洋仪器有限公司)。其他试剂均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司生产。
1.3仪器
SpectraMax iD3多功能酶标仪(美国Molecular Devices公司)；血生化仪(朗普PUZS-300)；全自动组织脱水仪与包埋仪(天津爱华医疗器械有限公司)；病理切片机(德国SLEE)；光学显微镜(上海佑科仪器仪表有限公司)；电子天平(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)；101-3A型电热鼓风干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司)。
2方法
2.1样品溶液制备
取落新妇苷粉末及研磨成粉末的醋酸***适量，分别加入5％羧甲基纤维素钠溶液，超声混匀，制成浓度分别为1.0mg.mL-1的落新妇苷混悬液以及浓度为0.15mg.mL-1的醋酸***混悬液。精密称取雨蛙素和脂多糖适量，用无菌生理盐水分别配制为浓度为10μg.mL-1的雨蛙素溶液和浓度为1mg.mL-1的脂多糖溶液。
2.2动物建模与分组
将36只SD大鼠随机分为6组，分别为空白组(n＝6)、模型组(n＝6)、阳性对照组(***)(n＝6)、落新妇苷高剂量组(200mg/kg)(n＝6)，中剂量组(100mg/kg)(n＝6)，低剂量组(50mg/kg)(n＝6)，采用雨蛙素联合LPS诱导大鼠重症急性胰腺炎模型。建模成功后，分别于1，3，6h，落新妇苷治疗组按照高、中、低组分别灌胃给予落新妇苷200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg，阳性对照组灌胃给予***(DXM)(10mg/mL)，空白组，模型组，灌胃给予同等剂量的羧甲基纤维素钠，进行干预处理。
2.3组织病理学观察
造模24小时后，颈椎脱臼法处死各组大鼠，摘取胰腺，并将血液于3000rpm.min-1离心5min，取血清。取部分胰腺组织经10％甲醛固定，乙醇梯度脱水并二甲苯透明后，常规石蜡包埋，5μm切片，脱蜡复水后HE染色，二甲苯透明，以中性树胶封片，光学显微镜下观察胰腺组织的病理变化。
3结果
3.1落新妇苷对胰腺病理改变的影响
结果如图1所示，与正常组相比，模型组镜下观察可见局部组织水肿严重，组织间排列疏松，水肿区有大量红染的丝网状胶原纤维，胰腺组织间可见大量炎性细胞浸润，说明SD大鼠造模成功，如图1中A、B。阳性药物组:镜下可见胰腺组织基本正常，组织间排列紧密，局部组织有轻微水肿及少量炎性细胞浸润，如图1中C。落新妇苷低剂量组：镜下可见组织间水肿比较严重，组织间可见少量红染的丝网状胶原纤维，胰腺组织中可见较多炎性细胞浸润，如图1中D。落新妇苷中剂量组：镜下可见组织间水肿较轻微，组织间可见少量红染的丝网状胶原纤维，胰腺组织中可见少量炎性细胞浸润，如图1中E。落新妇苷高剂量组：镜下观察可见胰腺组织间排列比较紧密，局部组织中有轻微水肿及少量的炎性细胞浸润，如图1中F。以上结果说明醋酸***、落新妇苷对大鼠重症急性胰腺炎病理现象均有所改善，并且落新妇苷高剂量组(200mg/Kg)作用效果比其他剂量更显著。
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (1)

1.落新妇苷在制备用于治疗胰腺炎的药物中的应用，所述胰腺炎为重症急性胰腺炎。
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