CN111374960A - 一种egfr受体靶向肿瘤诊治放射性纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents

一种egfr受体靶向肿瘤诊治放射性纳米颗粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒及其制备方法，其组成包括粒径为5‑10nm的铁氧化物纳米颗粒、聚丙烯酸、顺铂、多巴胺、含有酪氨酸‑组氨酸‑色氨酸‑酪氨酸‑甘氨酸‑酪氨酸‑苏氨酸‑脯氨酸‑谷氨酰胺‑天冬酰胺‑缬氨酸‑异亮氨酸‑赖氨酸‑叠氮乙酸‑的GE11小肽(Y‑H‑W‑Y‑G‑Y‑T‑P‑Q‑N‑V‑I‑K‑(CH2)m‑N3)、含有铜‑64(64Cu)的放射性核素。与现有技术相比，本发明所制备的纳米颗粒可用于PET/MRI/PAI成像诊断引导的放疗‑化疗联合治疗。

Description

一种EGFR受体靶向肿瘤诊治放射性纳米颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种新型纳米颗粒及其制备方法，尤其是涉及一种肿瘤EGFR受体靶向的、顺铂载带的、放射性核素标记的纳米颗粒及其制备方法。
背景技术
肿瘤的发病率和死亡率逐年提高，人们一直在积极探索如何实现肿瘤根治。单一治疗方法如化疗、放疗、光热疗法、免疫疗法等治疗方法都有其局限性，因此治疗效果仍不够理想。随着纳米技术的发展，将多种治疗策略整合到基于纳米载体的单一平台上，已被证明治疗效果良好。
但目前放化疗结合仍是肿瘤治疗的最常用的策略。化疗是通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一，是一种全身治疗的手段，无论采用什么途径给药(口服、静脉和体腔给药等)，化疗药物都会随着血液循环遍布全身的绝大部分器官和组织。因此，对一些有全身播撒倾向的肿瘤及已经转移的中晚期肿瘤，化疗都是主要的治疗手段。
放射治疗是利用放射线***的一种局部治疗方法。放射治疗的疗效取决于放射敏感性，肿瘤细胞的氧含量直接影响放射敏感性，例如早期肿瘤体积小，血运好，乏氧细胞少时疗效好，晚期肿瘤体积大，瘤内血运差，甚至中心有坏死，则放射敏感性低。
顺铂具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点，为当前联合化疗中最常用的药物之一。同时顺铂中由于铂元素具有高的原子序数，顺铂也是肿瘤放疗增敏的非常有效药物。因此利用顺铂进行肿瘤放化疗联合治疗，能够实现化疗与放疗之间的协同效应，减少药物和放射性剂量。但是无论化疗还是放疗，顺铂均是肿瘤非特异性的，存在正常组织耐受剂量的问题。因此，实现药物肿瘤的特异靶向性是减少治疗剂量，最大限度的保护正常组织，进而实现最大疗效有效途径。
EGFR受体在多种上皮来源的恶性肿瘤细胞上高表达，包括肺癌、脑胶质瘤、结直肠癌和乳腺癌等。其中具有Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K序列的GE11小肽能够特异靶向EGFR受体。已有研究表明GE11小肽偶联的纳米载体可实现EGFR受体阳性肿瘤的特异、高效富集。
但是载带药物的纳米载体何时能够实现最大量的肿瘤聚集，从而开始进行放疗，需要影像手段引导。
PET是目前惟一可在活体上显示生物分子代谢、受体及神经介质活动的新型影像技术，具有灵敏度高，全身显像和安全性好的优点。
磁共振成像对软组织有极好的分辨率。MRI由于有着极精细的空间分辨率和极佳的组织分辨率，可在高分辨地显示组织解剖结构的同时，对深部组织的分子影像学特征进行精细、准确的定位、定量分析。由于MRI不使用对人体有害的X射线和易引起过敏反应的造影剂，因此对人体没有损害。对全身各***疾病的诊断，尤其是早期肿瘤的诊断有很大的价值。
光声成像是近年来发展起来的一种非入侵式和非电离式的新型生物医学成像方法。生物组织产生的光声信号携带了组织的光吸收特征信息，通过探测光声信号能重建出组织中的光吸收分布图像。光声成像结合了纯光学组织成像中高选择特性和纯超声组织成像中深穿透特性的优点，可得到高分辨率和高对比度的组织图像，可实现50mm的深层活体内组织成像。
中国专利CN 102539760 A中，发明了一种具有体外肿瘤靶向作用的经叶酸配体修饰的氧化铁纳米颗粒，具有体外肿瘤靶向作用的经叶酸配体修饰的氧化铁纳米颗粒，其中，氧化铁纳米颗粒以氧化铁为内核，该氧化铁纳米颗粒的表面以叶酸进行共价修饰。氧化铁纳米颗粒的表面吸附有葡聚糖活性剂粒子，该氧化铁纳米颗粒为叶酸-葡聚糖-氧化铁纳米粒。CN 104984371 A中发明了一种肿瘤靶向的放射性纳米颗粒，其载体是铁氧化物纳米颗粒(直径≤10nm)，表面修饰分子是聚丙烯酸和炔基胺类化合物，放射性核素为氟-18。虽然它们具有比较强的肿瘤靶向性，能有效提升肿瘤早期诊断的成功率。但是无法实现PET/MRI/PAI融合技术引导肿瘤放疗-化疗的联合治疗。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒，包括载体、药物、表面修饰分子、肿瘤靶向分子和放射性核素。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒，其特征在于：
所述的纳米颗粒包括载体、药物、表面修饰分子、肿瘤靶向分子和放射性核素，其中载体、药物、表面修饰分子、肿瘤靶向分子的质量比为1～2:0.2～0.8:1～2:0.1～0.5放射性核素的用量为56MBq/m3；
所述载体是铁氧化物纳米颗粒，所述铁氧化物纳米颗粒直径5-10nm；
所述药物是顺铂，是广谱抗瘤药物，其化学式是[Pt(NH2)]Cl2；
所述表面修饰分子是聚丙烯酸、多巴胺和PEG中的一种或几种；
所述肿瘤EGFR靶向分子是含有酪氨酸-组氨酸-色氨酸-酪氨酸-甘氨酸-酪氨酸-苏氨酸-脯氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-缬氨酸-异亮氨酸-赖氨酸-叠氮乙酸的小肽；
所述放射性核素为铜-64。
所述铁氧化物纳米颗粒是氧化铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒，或者以上两种组合的混合物。
所述的聚丙烯酸分子量为1000-5000Da，所述多巴胺的分子式为C8H11NO2，所述PEG为一端为氨基、另一端为炔基修饰的PEG(NH2-PEG-Alkyne)，分子量为1000-5000。
所述的含有酪氨酸-组氨酸-色氨酸-酪氨酸-甘氨酸-酪氨酸-苏氨酸-脯氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-缬氨酸-异亮氨酸-赖氨酸-叠氮乙酸的小肽的化学式是Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)m-N3，其中m＝2-9。
所述的肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)载体制备
铁氧化物纳米颗粒制备方法为，用氯化铁、聚丙烯酸、二甘醇反应制得铁氧化物纳米颗粒；
(2)顺铂负载
顺铂负载方法为，用硝酸银活化顺铂，得到水合顺铂，然后将水合顺铂加入上述制备铁氧化物纳米颗粒中进行反应，得到顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒；
(3)多巴胺包覆
将步骤(2)制得的顺铂载带铁氧化物纳米颗粒分散到pH＝8.4的多巴胺水溶液中，包覆2-30分钟，然后通过超滤得到多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒；
(4)PEG修饰
将NH2-PEG-Alkyne溶液加入含有步骤(3)制得的铁氧化物纳米颗粒的溶液中，反应后通过超滤得到PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载铁氧化物纳米颗粒；
(5)小肽偶联
将步骤(4)制得的铁氧化物纳米颗粒与含有EGFR受体靶向小肽(Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)m-N3)进行偶联，得到小肽偶联、PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒，其中m＝2-9；
(6)64Cu核素标记
将步骤(5)制得的铁氧化物纳米颗粒与64Cu进行反应，通过多巴胺上的儿茶酚基团与64CuCl中的64Cu螯合反应，得到64Cu标记、11小肽偶联、PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒，表示为GE11-64CuPt-PDA@FeyOx,即所述的肺癌靶向的放射性纳米颗粒。
所有步骤的pH均用pH＝8.5的Tris-Tricine缓冲液进行调节。
步骤(1)中用氯化铁、聚丙烯酸(PAA)和二甘醇(DEG)，在180-240℃下迅速加入溶于DEG的NaOH溶液，反应5-15min，冷却后制得铁氧化物纳米颗粒，其中氯化铁与PAA的摩尔比为1:(1-3)，氯化铁与DEG的质量体积比为1:45-55mol/L。
步骤(2)中的硝酸银活化顺铂是将硝酸银和顺铂按摩尔比为1～5:1混合，在40-60℃下反应得到水合顺铂；所述的水合顺铂与铁氧化物纳米颗粒按质量比3:3～6混合，通过磁搅拌搅拌反应0.5-2h，得到顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒。
步骤(3)中顺铂载带铁氧化物纳米颗粒与多巴胺的质量比为3～8:1；顺铂载带铁氧化物纳米颗粒在多巴胺水溶液中的浓度范围在10-100mg/L；
步骤(4)所述含有步骤(3)制得的铁氧化物纳米颗粒的溶液是将铁氧化物纳米颗粒加入Tris-HCl溶液中，NH2-PEG-Alkyne溶液是将NH2-PEG-Alkyne加入超纯水中，然后将两者混合，其中NH2-PEG-Alkyne与铁氧化物纳米颗粒的质量比为2:2-4。
步骤(5)所述的偶联反应中还加入了CuSO4溶液和NaVc溶液，与所述步骤4)制得的PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒、小肽混合，在30-60℃搅拌反应0.1-1h；所述的CuSO4浓度为20-40mmol/mL，NaVc溶液中NaVc的浓度为60-120mmol/mL；所述的PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒与小肽、CuSO4、NaVc的质量比1.5:0.2:0.1:0.24；
步骤(6)所述的螯合反应的反应温度为30-45℃，反应时间为0.1-1h。
与现有技术相比，本发明主要由作为载体和MRI造影剂的铁氧化物纳米颗粒、化疗和放疗增敏药物顺铂、具有光热效应的多巴胺、肿瘤EGFR受体靶向分子GE11小肽(Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)m-N3)、放射性核素铜-64组成：
(1)载体和MRI造影剂——铁氧化物纳米颗粒
铁氧化物纳米材料尺寸为5-10nm间，具有良好的生物相容性，具有良好的磁共振T1/T2造影效果，广泛应用于生物医学应用。
(2)化疗和放疗增敏药物顺铂
顺铂是一种广谱抗癌药物，与DNA结合，引起交叉联结，从而破坏DNA的功能，并抑制细胞有丝***，临床用于卵巢癌、肺癌等多种实体肿瘤均能显示疗效；且顺铂是一种高效的放疗增敏剂，能够有效的提高放疗效果，简便的方法实现放化疗联合治疗。
(3)具有光热效应的多巴胺
多巴胺是一种非常重要的神经递质，也是贻贝粘附蛋白的小分子模拟物，可以在许多材料的表面上自聚合，且显示出良好的生物相容性。聚多巴胺具有强烈的近红外吸收和高的光热转换效率，可用于光热治疗和光声成像。
(4)靶向分子GE11(Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)m-N3)
肿瘤部位颗粒聚集量会严重影响肿瘤的成像诊断与治疗效果。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达，EGFR是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体，是非小细胞肺癌标志生物分子之一。因此，针对于EGFR受体，近年来开发了一系列抗体或抑制剂进行非小细胞肺癌的靶向治疗。同时，通过噬菌体展示技术和计算机辅助设计技术目前也筛选了一些EGFR受体特异靶向的小肽，例如含有Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K序列的小肽。这种小肽能够靶向EGFR受体进行肿瘤探测和载药治疗。因此，本专利设计具有EGFR受体的靶向探针，提高探针在肿瘤部位的聚集，最终提高成像诊断与治疗效果。
(5)放射性核素——铜-64
铜-64是一种新型核素，具有较长的半衰期，可与多种化合物偶联，且其产生的β-粒子可用于肿瘤的放射治疗，其作为PET造影的核素，易于获得高分辨率的图像。
构建一种负载顺铂、表面包覆多巴胺、标记64Cu核素和偶联GE11(Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)m-N3)小肽的纳米探针可以特异性靶向EGFR阳性肿瘤，以此为基础实现肿瘤组织正电子发射型计算机断层显像、磁共振成像和光声成像诊断引导的放射治疗-化学药物治疗联合治疗。
该发明制备的肿瘤EGFR受体靶向放射性纳米颗粒主要用于EGFR阳性肿瘤的PET/MRI/PAI多模态引导的放疗-化疗联合治疗，实现诊疗一体化。
该发明专利的积极进步效果如下：
(1)超顺磁性铁氧化物纳米颗粒具有良好的生物相容性，本身可以用于MRI成像的造影剂，还可以作为载体进行一系列修饰。因此，本发明可同时进行PET、PAI和MRI，提高诊断灵敏性，精准定位病灶位置，引导放疗-化疗联合治疗，治疗效果显著。这是以往造影剂所不具备的。
(2)所制备的铁氧化物纳米颗粒表面由聚丙烯酸包覆，含有大量羧基，通过络合作用，可实现顺铂纳米颗粒表面高效的负载，且顺铂具有放疗增敏效果，可高效实现放疗-化疗联合治疗。
(3)多巴胺包覆在有效降低顺铂达到肿瘤部位之前在体内循环时的释放、引起的正常人体损伤、提高颗粒的生物相容性的同时，又可实现64Cu的无载体标记、PEG分子的直接偶联。同时，由于其良好的光热效应，包覆后可进行光热治疗和光声成像。
(4)偶联GE11小肽，对EGFR受体具有高度特异性，提高颗粒在肿瘤部位的聚集，最终提高成像诊断与治疗效果。
(5)64Cu为长半衰期正电子核素，利用64Cuβ+衰变产生的511keV光子可以进行PET显像。
(6)铁氧化物纳米颗粒可以释放出游离铁，游离铁可触发肿瘤内源性H2O2分解，有效缓解肿瘤缺氧环境，提高治疗效果。
附图说明
图1为肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒的示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
如图1所示，本发明肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒其包括铁氧化物纳米颗粒、聚丙烯酸、顺铂、多巴胺、GE11小肽(Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)m-N3)和64Cu。这些组分各自的用途是铁氧化物纳米颗粒是作为载体，同时用于MRI；聚丙烯酸是作为铁氧化物纳米颗粒表面修饰分子，在稳定纳米颗粒的同时，能够实现顺铂的载带；顺铂作为化疗药物和放疗增敏剂；多巴胺是作为包覆层；GE11小肽(Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)m-N3)是靶向分子，靶向EGFR受体；64Cu是放射性核素，用于PET造影。
实施例1
本发明肿瘤EGFR受体靶向的肿瘤诊治放射性纳米颗粒的制备方法：
取8mmol PAA和4mmol FeCl3溶于二甘醇DEG(30mL)中，然后将上述混合物转移到一个50mL的三口烧瓶中，并置于微波炉中剧烈搅拌。当温度达到220℃时，将配置好的溶于DEG的2mL NaOH溶液(100mg/mL，80℃)迅速加入其中。进一步用微波加热功率800W加热混合10min，冷却至20℃室温得到氧化铁黑色胶体。离心洗涤后得到最终产物。
取16.9mg AgNO3溶解于1mL水中，15mg顺铂溶解于1mL水中，将AgNO3溶液逐滴加入顺铂中，50℃加热反应1h，然后6000r/min离心5min分离AgCl。
取1.5mg铁氧化物纳米颗粒悬浮液于玻璃反应瓶中，加入1mL Tris-Tricine缓冲液，加入0.6mg水合后的顺铂，室温缓慢搅拌反应1h，然后透析分离多余的顺铂。
称量0.3mg多巴胺溶于1mL Tris-Tricine缓冲液，缓慢加入上述负载顺铂的反应液中，反应0.5h，然后6000r/min离心5min分离多余多巴胺，加Tris-Tricine缓冲液离心清洗三次。
称量1.5mg PEG加入上述反应液中，反应12h，然后6000r/min离心5min分离，加Tris-Tricine缓冲液离心清洗三次，保留为1mL体积。
称量CuSO4 10mg，加入1mL水制得CuSO4溶液；称量NaVc 12mg，加入0.5mL水制得NaVc溶液；向装有1mL的上述悬浮液的反应瓶中加入150μg的GE11小肽，再加入10μLCuSO4溶液与10μL NaVc溶液的混合液，将反应瓶置于50℃水浴中缓慢搅拌，反应0.5h，6000r/min离心5min将磁性纳米颗粒与未反应的GE11和其他杂质分开。
将10μL(81.4MBq)的64CuCl2加入上述反应液中，摇晃均匀，室温反应0.5h，然后6000r/min离心5min分离多余，得到64Cu标记，GE11小肽偶联、PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒，即所述的肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒。
实施例2
一种肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒通过以下方法制得：
(1)载体制备
用氯化铁、聚丙烯酸(PAA)和二甘醇(DEG)，在180℃下迅速加入溶于DEG的NaOH溶液，反应15min，冷却后制得铁氧化物纳米颗粒，其中氯化铁与PAA的摩尔比为1:1，氯化铁与DEG的质量体积比为1:45mol/L；
(2)顺铂负载
顺铂负载方法为，将硝酸银和顺铂按摩尔比为1:1混合，在40℃下反应得到水合顺铂，然后将水合顺铂加入上述制备铁氧化物纳米颗粒中进行反应，水合顺铂与铁氧化物纳米颗粒按质量比3:3混合，通过磁搅拌搅拌反应2h，得到顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒；
(3)多巴胺包覆
将步骤(2)制得的顺铂载带铁氧化物纳米颗粒分散到pH＝8.4的多巴胺水溶液中，顺铂载带铁氧化物纳米颗粒与多巴胺的质量比为3:1，顺铂载带铁氧化物纳米颗粒在多巴胺水溶液中的浓度为10mg/L，包覆2分钟，然后通过超滤得到多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒；
(4)PEG修饰
将步骤(3)制得的铁氧化物纳米颗粒加入Tris-HCl溶液中，将NH2-PEG-Alkyne加入超纯水中，然后将两者混合，其中NH2-PEG-Alkyne与铁氧化物纳米颗粒的质量比为2:2，反应后通过超滤得到PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载铁氧化物纳米颗粒；
(5)小肽偶联
将步骤(4)制得的铁氧化物纳米颗粒与含有EGFR受体靶向小肽(Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)m-N3)混合，在30℃进行偶联搅拌反应0.1h，偶联反应中还加入了CuSO4溶液和NaVc溶液，CuSO4浓度为20mmol/mL，NaVc溶液中NaVc的浓度为60mmol/mL，得到小肽偶联、PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒，其中m＝2；所述的PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒与小肽、CuSO4、NaVc的质量比1.5:0.2:0.1:0.24；
(6)64Cu核素标记
将步骤(5)制得的铁氧化物纳米颗粒与64Cu进行反应，通过多巴胺上的儿茶酚基团与64CuCl中的64Cu螯合反应，反应温度为30℃，反应时间为1h，得到64Cu标记、11小肽偶联、PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒，表示为GE11-64CuPt-PDA@FeyOx,即所述的肺癌靶向的放射性纳米颗粒。
实施例3
一种肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒通过以下方法制得：
(1)载体制备
用氯化铁、聚丙烯酸(PAA)和二甘醇(DEG)，在240℃下迅速加入溶于DEG的NaOH溶液，反应5min，冷却后制得铁氧化物纳米颗粒，其中氯化铁与PAA的摩尔比为1:3，氯化铁与DEG的质量体积比为1:55mol/L；
(2)顺铂负载
顺铂负载方法为，将硝酸银和顺铂按摩尔比为5:1混合，在60℃下反应得到水合顺铂，然后将水合顺铂加入上述制备铁氧化物纳米颗粒中进行反应，水合顺铂与铁氧化物纳米颗粒按质量比3:6混合，通过磁搅拌搅拌反应0.5h，得到顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒；
(3)多巴胺包覆
将步骤(2)制得的顺铂载带铁氧化物纳米颗粒分散到pH＝8.4的多巴胺水溶液中，顺铂载带铁氧化物纳米颗粒与多巴胺的质量比为8:1，顺铂载带铁氧化物纳米颗粒在多巴胺水溶液中的浓度为100mg/L，包覆2分钟，然后通过超滤得到多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒；
(4)PEG修饰
将步骤(3)制得的铁氧化物纳米颗粒加入Tris-HCl溶液中，将NH2-PEG-Alkyne加入超纯水中，然后将两者混合，其中NH2-PEG-Alkyne与铁氧化物纳米颗粒的质量比为2:4，反应后通过超滤得到PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载铁氧化物纳米颗粒；
(5)小肽偶联
将步骤(4)制得的铁氧化物纳米颗粒与含有EGFR受体靶向小肽(Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)m-N3)混合，在60℃进行偶联搅拌反应0.1h，偶联反应中还加入了CuSO4溶液和NaVc溶液，CuSO4浓度为40mmol/mL，NaVc溶液中NaVc的浓度为120mmol/mL，得到小肽偶联、PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒，其中m＝9；所述的PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒与小肽、CuSO4、NaVc的质量比1.5:0.2:0.1:0.24；
(6)64Cu核素标记
将步骤(5)制得的铁氧化物纳米颗粒与64Cu进行反应，通过多巴胺上的儿茶酚基团与64CuCl中的64Cu螯合反应，反应温度为45℃，反应时间为0.1h，得到64Cu标记、11小肽偶联、PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒，表示为GE11-64CuPt-PDA@FeyOx,即所述的肺癌靶向的放射性纳米颗粒。
上述各实施例所得放射性纳米颗粒的效果如下
Figure BDA0001931945940000101
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。当Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)m-N3中m＝3-9时，与m＝2时的物质性质类似，可以简单替换实施例一中的Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)2-N3，并达到类似的效果。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒，其特征在于：
所述的纳米颗粒包括载体、药物、表面修饰分子、肿瘤靶向分子和放射性核素，其中载体、药物、表面修饰分子、肿瘤靶向分子的质量比为1～2:0.2～0.8:1～2:0.1～0.5放射性核素的用量为56MBq/m3；
所述载体是铁氧化物纳米颗粒，所述铁氧化物纳米颗粒直径5-10nm；
所述药物是顺铂，是广谱抗瘤药物，其化学式是[Pt(NH2)]Cl2；
所述表面修饰分子是聚丙烯酸、多巴胺和PEG中的一种或几种；
所述肿瘤EGFR靶向分子是含有酪氨酸-组氨酸-色氨酸-酪氨酸-甘氨酸-酪氨酸-苏氨酸-脯氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-缬氨酸-异亮氨酸-赖氨酸-叠氮乙酸的小肽；
所述放射性核素为铜-64。
2.如权利要求1所述的肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒，其特征在于，所述铁氧化物纳米颗粒是氧化铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒，或者以上两种组合的混合物。
3.如权利要求1所述的肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒，其特征在于，所述的聚丙烯酸分子量为1000-5000Da，所述多巴胺的分子式为C8H11NO2，所述PEG为一端为氨基、另一端为炔基修饰的PEG(NH2-PEG-Alkyne)，分子量为1000-5000。
4.如权利要求1所述的肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒，其特征在于，所述的含有酪氨酸-组氨酸-色氨酸-酪氨酸-甘氨酸-酪氨酸-苏氨酸-脯氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-缬氨酸-异亮氨酸-赖氨酸-叠氮乙酸的小肽的化学式是Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)m-N3，其中m＝2-9。
5.如权利要求1-4任一项所述的肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)载体制备
铁氧化物纳米颗粒制备方法为，用氯化铁、聚丙烯酸、二甘醇反应制得铁氧化物纳米颗粒；
(2)顺铂负载
顺铂负载方法为，用硝酸银活化顺铂，得到水合顺铂，然后将水合顺铂加入上述制备铁氧化物纳米颗粒中进行反应，得到顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒；
(3)多巴胺包覆
将步骤(2)制得的顺铂载带铁氧化物纳米颗粒分散到pH＝8.4的多巴胺水溶液中，包覆2-30分钟，然后通过超滤得到多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒；
(4)PEG修饰
将NH2-PEG-Alkyne溶液加入含有步骤(3)制得的铁氧化物纳米颗粒的溶液中，反应后通过超滤得到PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载铁氧化物纳米颗粒；
(5)小肽偶联
将步骤(4)制得的铁氧化物纳米颗粒与含有EGFR受体靶向小肽(Y-H-W-Y-G-Y-T-P-Q-N-V-I-K-(CH2)m-N3)进行偶联，得到小肽偶联、PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒，其中m＝2-9；
(6)64Cu核素标记
将步骤(5)制得的铁氧化物纳米颗粒与64Cu进行反应，通过多巴胺上的儿茶酚基团与64CuCl中的64Cu螯合反应，得到64Cu标记、11小肽偶联、PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒，表示为GE11-64CuPt-PDA@FeyOx,即所述的肺癌靶向的放射性纳米颗粒。
6.如权利要求5所述的肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所有步骤的pH均用pH＝8.5的Tris-Tricine缓冲液进行调节。
7.如权利要求5所述的肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒的制备方法，其特征在于：步骤(1)中用氯化铁、聚丙烯酸(PAA)和二甘醇(DEG)，在180-240℃下迅速加入溶于DEG的NaOH溶液，反应5-15min，冷却后制得铁氧化物纳米颗粒，其中氯化铁与PAA的摩尔比为1:(1-3)，氯化铁与DEG的质量体积比为1:45-55mol/L。
8.如权利要求5所述的肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的硝酸银活化顺铂是将硝酸银和顺铂按摩尔比为1～5:1混合，在40-60℃下反应得到水合顺铂；所述的水合顺铂与铁氧化物纳米颗粒按质量比3:3～6混合，通过磁搅拌搅拌反应0.5-2h，得到顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒。
9.如权利要求5所述的肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒的制备方法，其特征在于：步骤(3)中顺铂载带铁氧化物纳米颗粒与多巴胺的质量比为3～8:1；顺铂载带铁氧化物纳米颗粒在多巴胺水溶液中的浓度范围在10-100mg/L；
步骤(4)所述含有步骤(3)制得的铁氧化物纳米颗粒的溶液是将铁氧化物纳米颗粒加入Tris-HCl溶液中，NH2-PEG-Alkyne溶液是将NH2-PEG-Alkyne加入超纯水中，然后将两者混合，其中NH2-PEG-Alkyne与铁氧化物纳米颗粒的质量比为2:2-4。
10.如权利要求5所述的肿瘤EGFR受体靶向的放射性纳米颗粒的制备方法，其特征在于：步骤(5)所述的偶联反应中还加入了CuSO4溶液和NaVc溶液，与所述步骤4)制得的PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒、小肽混合，在30-60℃搅拌反应0.1-1h；所述的CuSO4浓度为20-40mmol/mL，NaVc溶液中NaVc的浓度为60-120mmol/mL；所述的PEG修饰、多巴胺包覆、顺铂负载的铁氧化物纳米颗粒与小肽、CuSO4、NaVc的质量比1.5:0.2:0.1:0.24；
步骤(6)所述的螯合反应的反应温度为30-45℃，反应时间为0.1-1h。
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