CN111346066A

CN111346066A - 含吡拉西坦的缓释制剂

Info

Publication number: CN111346066A
Application number: CN202010184771.6A
Authority: CN
Inventors: 李�泳; 孙宇; 王刚; 刘涛; 韩应宏
Original assignee: Lepu Pharmaceuticals Beijing Co ltd
Current assignee: Lepu Pharmaceuticals Beijing Co ltd
Priority date: 2020-03-17
Filing date: 2020-03-17
Publication date: 2020-06-30

Abstract

本发明涉及一种含吡拉西坦或其药用衍生物的缓释制剂，包含其以缓释制剂的形式给予有效剂量后可达到缓慢释药的效果，还涉及含吡拉西坦或其药用衍生物的缓释制剂的制备方法。本发明涉及的含有吡拉西坦或其药用衍生物的缓释制剂具有长时间维持平稳血药浓度、服用方便，患者顺应性良好，不良反应少，且适于大规模推广应用。

Description

含吡拉西坦的缓释制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含吡拉西坦或其药用衍生物的缓释制剂及其制备方法。

背景技术

吡拉西坦属于α-氨咯酸的环化衍生物，具有抗物理因素、化学因素所致的脑功能损害，改善学习、记忆和回忆能力，可以改善由缺氧造成的逆行性遗忘。它影响胆碱能神经原兴奋传递，促进乙酰胆碱合成。此外，还可以增加多巴胺的释放，增加记忆能力。

已批准上市的剂型有吡拉西坦片剂、胶囊剂及注射液，这些均为速释制剂。普通片剂和胶囊剂虽然服药方便，但给药频次高，需每次0.8～1.6g(2～4片)，每日3次，且在治疗因物理因素、化学因素所致的脑功能损害或缺氧造成的逆行性遗忘患者时，多次给药易造成重复用药或遗忘用药。注射液虽然起效要快，但携带、使用都不方便。

市场上销售的吡拉西坦片剂和胶囊剂，服用后在胃肠道中快速吸收，30-45分钟即可达到血药浓度峰值，其得到的血药浓度为周期性的，在下一次给药前出现血药浓度低谷，见图1。对于急、慢性脑血管病，脑外伤，各种中毒性脑病等所致的脑功能障碍，血药低谷可能会加重病情，因此需要平缓的血药浓度，保证药效持久，降低给药频次。目前急需开发一种含吡拉西坦或其药用衍生物的缓释制剂，保证药物平稳释放，提高患者的顺应性等。

发明内容

本发明提供一种含吡拉西坦或其药用衍生物的缓释制剂，其中具有的体外累积溶出释放曲线，在2-8小时内，35％-65％的吡拉西坦从制剂中释放，在10-16小时，基本上所有的吡拉西坦或其药用衍生物从制剂中释放。

这里使用的“药用衍生物”是指盐、酯，当其给予人体获得吡拉西坦或其活性代谢物时，优选的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等无机酸盐，或乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等有机酸盐。这里“基本上所有”指的是大于85％，优选大于90％。

本发明涉及的缓释制剂具有的体外溶出曲线，其中30-65％，优选35-65％，更优选40-60％的吡拉西坦或其药用衍生物在2-8小时内溶出，更优选在4-6小时内溶出，且90％以上的吡拉西坦在1-20小时内溶出，优选6-16小时，更优选10-16小时被释放。

本发明提供一种含吡拉西坦或其药用衍生物的缓释制剂，在多次给药后可获得平稳的血药浓度曲线，其中，吡拉西坦或其药用衍生物的规格为200-1500mg，优选400-1300mg。

优选地，所述缓释制剂包含选自400mg、600mg、800mg、1000mg或1200mg的吡拉西坦或其药用衍生物。

优选地，所述的缓释制剂足以满足对所有适宜患者进行控制的剂量方案。

优选地，该剂量方案为一天给药一次。

优选地，每次给药剂量为一片或多片。

优选地，所使用的延迟释放聚合物的分子量为10000-120000，更优选20000-100000。

优选的延迟释放的聚合物为羟丙基甲基纤维素。

可使用的聚合物包括Methocel E4M、Methocel E10M、Methocel K100LV、MethocelK100M、Methocel K4M、Methocel K15M或其混合物。

所述的缓释制剂还包含稀释剂，如乳糖、微晶纤维素、磷酸二氢钙、甘露醇、可压性淀粉、及润滑剂如硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸。典型地，缓释制剂包含：

a)20-70％重量的的吡拉西坦及其药用衍生物；

b)10-60％重量的羟丙甲基纤维素；

c)0-60％的稀释剂；

d)0.1-2.5％的润滑剂。

在一种优选实施方案中，缓释制剂包含：

a)35-70％重量的的吡拉西坦及其药用衍生物；

b)20-55％重量的羟丙甲基纤维素或其混合物；

c)0-40％的乳糖；

d)0.1-1.5％的润滑剂。

更优选的实施方案中，缓释制剂包含：

a)40-70％重量的吡拉西坦及其药用衍生物；

b)20-50％重量的羟丙甲基纤维素E4M、K100LV、K100M、K4M或混合物；

c)0-30％的乳糖；

d)0.5-1.2％的硬脂酸镁；

e)及外包衣层，其包含0.05mm-0.30mm的聚合物。

所述的缓释制剂的包衣层是一种膜包衣层，也可以是半渗透膜，通过水不溶性聚合物或部分水溶性聚合物对药物释放进行控制。或者膜包衣层可控制溶剂速率。优选地，该膜包衣层被认为是功能性包衣层片剂。

膜包衣层所含的聚合物包含丙烯酸脂、甲基丙烯酸脂、纤维素或其衍生物如乙基纤维素、聚乙烯醇等。

用于膜包衣层的水不溶性或部分水溶性的聚合物包含羟丙甲纤维素如E4M、K100LV、K100M、尤特奇、乙基纤维素水分散体或其混合物。此外，可使用乙基纤维素水分散体(苏丽丝)或者欧巴代，使用的范围为片重的3％-8％。

一般地，实施例方案中具有的膜包衣层含有60％-90％重量的乙基纤维素分散体及膜包衣层10％-40％的欧巴代。

本发明涉及的含吡拉西坦或其药用衍生物的缓释制剂，其吡拉西坦或其药用衍生物的释放存在两个阶段的释放速率，且第一阶段的释放速度慢于第二阶段的释放速度，优选地，第一阶段释放量低于吡拉西坦或其药用衍生物的20％，且在第二阶段释放基本上剩余的吡拉西坦或其药用衍生物。第一阶段主要在胃中释放，第二阶段主要在肠中释放。

本发明涉及的缓释制剂，包含：含吡拉西坦或其药用衍生物的片芯，及包裹片芯的外包衣层，其外包衣层的厚度可进行调节，避免外界流体渗入片芯。一般情况下，外包衣层在给药后0.5-6小时候可以溶解，或者在pH大于5的液体环境下可以溶解。

一般情况下，外包衣层的厚度优选在0.1-0.5mm范围内，更优选为0.15-0.3mm。

本发明涉及的含吡拉西坦或其药用衍生物的缓释制剂的表面含有孔，其为一个或两个孔，优选两个孔，所述的孔优选在片剂的两面上。

本发明涉及的缓释制剂性状为圆形、椭圆形、键形或胶囊形，双凸形状，优选圆形，标准的双凸片。

本发明的有益效果是：

1.本发明解决了吡拉西坦无缓释制剂的现实问题，药物疗效高，服用顺应性好，不良反应少，可快速起效，且长时间维持平稳血药浓度。

2.本发明为缓释基质片与不溶性聚合物材料组成的缓释片，遵循吡拉西坦的药动学特性，按照先缓释后速释的“双释药”原理，制备吡拉西坦缓释制剂，其显著优点是提高了吡拉西坦的溶解速率，实现了平稳缓慢释药的效果。

3.本发明提供了一种切实可行的吡拉西坦缓释制剂的制备方法，易于制备，具有良好稳定性和重现性，适于大规模推广应用。

附图说明

图1：每天给药3次800mg的吡拉西坦片剂的模拟药代动力学曲线；

图2：实施例1缓释片的溶出度曲线；

图3：实施例2缓释片的释放度曲线；

图4：比格犬口服吡拉西坦缓释片与参比制剂后血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

实施例1不同规格的缓释片制备

按上述配方称取吡拉西坦、羟丙甲纤维素K100LV、乳糖，置于湿法制粒机中，开启搅拌桨和剪切桨，均为低速，混合10min，加纯化水湿法制粒，然后置于流化床中干燥控制水分不超过3.0％，20目整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，使用旋转压片机压片。在高效包衣机中对片子进行膜包衣，包衣液为乙基纤维素水分散体(苏丽丝)包衣，包衣增重为3-6％。片面打孔，包装后得成品。

实施例2不同聚合物比例的缓释片制备

按上述配方称取吡拉西坦、羟丙甲纤维素K100LV、羟丙甲纤维素E4M、乳糖，置于湿法制粒机中，开启搅拌桨和剪切桨，均为低速，混合10min，加纯化水湿法制粒，然后置于流化床中干燥控制水分不超过3.0％，20目整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，使用旋转压片机压片。在高效包衣机中对片子进行膜包衣，包衣液为乙基纤维素水分散体(苏丽丝)与欧巴代以70/30的比例混合后包衣，包衣增重约为片重的5％。片子两面打孔，包装后得成品。

实施例1和实施例2中的打孔为如下的工艺步骤：

上述包衣片采用机械打孔。将片剂固定在一定高度的支架上，在片面中心的位置钻孔，直到将薄膜衣层凿透为止。然后将片剂反过来，在中心位置凿孔。检查孔的深度、孔边缘整齐度及外观。

实施例3：Beagle犬体内药动学研究

健康Beagle犬6只，雄性3只、雌性3只，体重范围8～10kg，随机分成两组，每组3只，一组进行受释制剂(实施例1中自制片，规格1.2g/片，共1片)单剂量给药试验，药剂量为1.2g/只；另一组进行参比制剂(参比制剂厂家：乐普药业(北京)有限责任公司，品名：吡拉西坦片，规格：0.4g/片，共3片)多次给药试验，每6小时给药一次，共计3次，药剂量为0.4g/次/只，总计1.2g/只。每只Beagle犬在服药前(0h)、服药后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、16、24、和48小时在犬一侧前肢静脉取血2ml，至肝素化试管中，离心(5000rpm，10min)，分离出血浆，于-20℃冻存，待用；

采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中吡拉西坦的浓度，体内血药浓度-时间曲线结果见图4。结果表明，该处方很好地保证初期药物迅速释放，满足药物迅速起效的需求；后期缓慢释放6-12小时，维持较平稳血药浓度，避免了血药浓度波动，临床使用更为安全有效；本品能够提高吡拉西坦单次给药剂量，增强治疗效果的基础上，提供一种顺应性好、不良反应少、可快速起效，长时间维持有效血药浓度的新型缓释制剂。

综上，本发明的吡拉西坦缓释制剂使用方便，药物疗效高，服用顺应性好、不良反应少、可快速起效、且长时间维持平稳有效血药浓度，易于制备，具有良好稳定性和重现性，适于大规模推广应用。

由此可见，本发明的目的已经完整并有效的予以实现。本发明的功能及结果原理已在实施例中予以展示说明，在不背离所述原理下，实施方式可做任意修改。所以，本发明包括了基于权利要求精神及权利要求范围的所有变形实施方式。

Claims

1.一种含吡拉西坦或其药用衍生物的缓释制剂，其特征在于由吡拉西坦或其药用衍生物、羟丙甲纤维素、稀释剂和润滑剂组成。

2.权利要求1所述的缓释制剂，1天给药1次。

3.权利要求1-2所述的缓释制剂，其中所述制剂是功能性包衣片、延迟释放片或囊片骨架型缓释片、渗透泵装置或其组合，其中所述功能性包衣片包含蜡质骨架片或聚合物。

4.权利要求1-3中所述的缓释制剂，其片芯为基质片，所述的基质片包含化合物吡拉西坦或其药学上可接受的盐及其衍生物，及一种或多种延迟释放的聚合物。

5.权利要求3-4中所述的缓释制剂，片芯中所含的延迟释放的聚合物为羟丙基甲基纤维素。

6.权利要求1-5所述的缓释制剂，其中所述的制剂包含：

a)20-70％重量的的吡拉西坦及其药用衍生物；

b)10-60％重量的羟丙甲基纤维素；

c)0-60％的稀释剂；

d)0.1-2.5％的润滑剂。

7.权利要求1-6所述的缓释制剂，其中所述的制剂包含：

a)35-70％重量的的吡拉西坦及其药用衍生物；

b)20-55％重量的羟丙甲基纤维素CR Grade、E4M、E10M、K100LV或其混合物；

c)0-40％的乳糖；

d)0.1-1.5％的润滑剂。

8.权利要求1-7所述的缓释制剂，其包含：

a)含吡拉西坦或其药用衍生物的片芯；

b)包裹所述片芯的外包衣层，主要是通过控制外包衣层的厚度防止环境流体渗透进入片芯；

c)所述的外包衣层包含一个或多个孔，其基本上完全穿过所述外包衣层但是不穿透所述片芯，可以使吡拉西坦或其药用衍生物从片芯中释放出来，所述孔的面积或总面积占制剂正面总面积的约20-60％，其中吡拉西坦或其药用衍生物的释放基本从上述所述的孔中发生。

9.权利要求1-8所述的缓释制剂，其在给药后0.3-6小时或者当周围pH超过5时，外包衣层可以溶解。

10.权利要求6-9任一项所述的缓释制剂，其中所述的制剂包含片芯，所述片芯包含：

a)40-70％重量的的吡拉西坦及其药用衍生物；

b)20-50％重量的羟丙甲基纤维素或其不同型号的混合物；

c)0-30％的稀释剂；

d)0.5-1.2％的润滑剂；

e)及外包衣层，其包含0.05mm-0.30mm的聚合物。