CN111344291A - 咪唑并吡啶衍生物及其作为药剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式A的新颖咪唑并吡啶、其制备工艺、含有所述咪唑并吡啶的药物组合物以及其在疗法中的用途,尤其为在治疗或预防与NR2B负向立体异位调节特性相关的病况。
Description
本发明涉及新颖的通式A的咪唑并吡啶
其制备工艺、含有所述咪唑并吡啶的药物组合物以及其在疗法中的用途,尤其为在治疗或预防与NR2B负向立体异位调节特性相关的病况。
根据通式A的本发明化合物展示出NR2B负向立体异位调节特性。
过去二十年里的广泛研究已表明,N-甲基-D-天冬氨酸盐受体(NMDA)在阿尔兹海默症、帕金森氏病、运动困难症、中风、运动神经性疾病、精神病、癫痫症、焦虑、精神***症及疼痛中发挥相关作用。
非选择性NMDA受体拮抗剂***(外消旋以及S对映异构体),即主要用于开始及保持麻醉的药物,在过去几年里已证实在以亚麻醉剂量治疗重度抑郁症(MDD)方面的临床功效(Murrough等人,2013,Am J Psychiatry.170:1134;Singh等人,2016,BiolPsychiatry.80:424)。更确切而言,***使功效快速起效,该功效在未充分对标准药物疗法作出反应的MDD患者中持续数天(Berman等人,2000.Biol Psychiatry 47:351,Serafini等人,2014.Curr.Neuropharmacol.12:444)。然而,非选择性NMDA受体拮抗剂具有一定范围的限制其应用的非所要作用。详言之,***性及精神性副作用对于诸如***的非选择性NMDA受体拮抗剂突出(Krystal等人,1994.Arch.Gen.Psychiatry 51:199)。在1990年代早期,发现存在多种NMDA受体次型,其含有不同NR2(A-D)次型(Paoletti等人,2013NatRev.Neurosci 14:383)。近年来,NR2B次型选择性NMDA受体负向立体异位调节剂(NR2BNAM)引起了人们的兴趣且已展示出在大范围临床适应症(诸如注意力、情绪、情感及疼痛)的潜能,以及牵涉许多不同的人类病症(Mony等人,2009.Br.J.Pharmacol.157:1301;Chaffey等人,Current Anaesthesia&Critical Care 19,183)。详言之,NR2B NAM亦证实在早期临床试验中的抗抑郁功效(Preskorn等人,2008.J Clin Psychopharmacol 70:58)。使用NR2B NAM以及应用各种转基因小鼠菌株的临床前研究已展示出,含有NMDA-受体的NR2B调节***在(例如)强迫游泳实验中的正面效果(Miller等人,2014eLife 3:e03581;Kiselycznyk等人,2015,Behav Brain Res,287:89)。此外,归因于极大减弱的***性及拟精神病的副作用,选择性NR2B NAM具有优于非选择性NMDA受体拮抗剂(诸如***)的优点(Jimenez-Sanchez等人,2014.Neuropsychopharmacology 39:2673)。迄今为止所描述的NR2B NAM已显现出关于其受体药理学及/或关于在人类药物疗法中的潜在用途受限的其他药物特性的缺点(Taylor等人,2006,Clin Pharmacokinet.45:989;Addy等人,2009J ofClinical Pharmacology 49:856))。
WO2016/29146公开式(I)化合物
其为适用作抗生素的甲硫胺酰基-tRNA合成酶(MetRS)的抑制剂。WO2016/29146中的式(I)涵盖展现苯并咪唑或咪唑并吡啶子结构的特定实施例1734、1744、1745、1757、1758、1785及1790。
本发明化合物出人意料地被认为是强力NR2B负向立体异位调节剂(参见表1),而WO2016/29146的特定实施例1734、1744、1745、1757、1758、1785及1790展示NR2B离子通道的相当不佳的负向立体异位调节或完全未展示活性(参见表2)。
此外,本发明化合物展示良好膜渗透性及低至适中活体外流出(参见MDCK分析MDR1(p-GP)的表3及MDCK分析BCRP的表4)。因此,预期本发明化合物展示有效的CNS药剂所需的有利的脑穿透。
MDCK分析提供关于化合物穿过血脑障壁的潜能的信息。横跨可渗透过滤器支撑体上所生长的偏振汇合MDCK-MDR1细胞单层的渗透性测量为用作活体外吸收模型:在自顶端至基底(AB)及自基底至顶端(BA)输送方向上测量(pH 7.4,37℃)横跨MDCK-MDR1细胞单层的化合物的表观渗透系数(PE)。AB渗透性(PEAB)表示药物自血液至大脑中的吸收且BA渗透性(PEBA)表示药物经由被动渗透以及主动输送机制自大脑流出返回至血液中,所述主动输送机制为由在MDCK-MDR1细胞上表达的流出及摄取转运体、主要由过度表达的人类MDR1介导。在两个输送方向上的相同或相似的渗透性指示被动渗透,向量渗透形指向另外的主动输送机制。PEBA高于PEAB(PEBA/PEAB>5)指示涉及由MDR1介导的主动流出,其使目标折衷以达成充分大脑暴露。因此,此分析提供宝贵的支持以供选择适用于另外的活体内测试的化合物。未受到血脑障壁处的流出限制的高渗透性为待用于主要在CNS中起作用的药物的化合物的有利特征。相似概念适用于MDCK BCRP分析及其解释;因此,为保证在血脑障壁处的高渗透性,更优选的为使MDR1及BCRP转运体两者处的流出(流出<5)降至最低。
此外,本发明化合物在人类肝脏微粒体中为代谢稳定的(参见表5,代谢稳定性)。因此,预期本发明化合物在人体内具有有利活体内清除率且因此具有所要作用持续时间。
人类肝脏微粒体中的稳定性是指在选择及/或设计具有有利的药物动力学特性的环境中化合物对生体转化的易感性。用于许多药物的主要代谢部位为肝脏。人类肝脏微粒体含有细胞色素P450(CYP)且因此表示用于研究活体外药物代谢的模型***。人类肝脏微粒体中的经增强稳定性为与若干优点相关,包括增加的生物可用性及足够半衰期,其可实现患者的较低及较不频繁的给药。因此,人类肝脏微粒体中的经增强稳定性为待用于药物的化合物的有利特征。
因此,本发明化合物必须更适合人类使用。
因此,目标技术问题为提供强力NR2B负向立体异位调节剂。
本发明涉及新颖的式A的咪唑并吡啶
其中
R1表示任选经1至3个选自由以下组成的群的取代基取代的苯基:氟、氯、甲基、乙基、环丙基、F2HC-、FH2C-、F3C-;
R2表示氢、甲基;
R3表示氢、氟;
或其盐,尤其其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,在通式A中,R1具有如前述实施方案中任一者定义的相同含义,及
R2表示氢;
R3表示氟。
在另一个实施方案中,在通式A中,R1具有如前述实施方案中任一者定义的相同含义,及
R2表示甲基;
R3表示氢。
在另一个实施方案中,在通式A中,R1具有如前述实施方案中任一者定义的相同含义,及
R2及R3表示氢。
在另一个实施方案中,在通式A中,R2及R3具有如前述实施方案中任一者定义的相同含义,及
R1表示任选经1或2个选自由以下组成的群的取代基取代的苯基:氟、氯、甲基、F2HC-。
在另一个实施方案中,在通式A中,R2及R3具有如前述实施方案中任一者定义的相同含义,及
R1表示
本发明提供新颖的通式A的咪唑并吡啶,其出乎意料地为强力NR2B负向立体异位调节剂。
本发明的另一方面是指作为具有适当膜渗透率及低至适中活体外流出的NR2B负向立体异位调节剂的根据式A的化合物。
本发明的另一方面是指作为具有在人类肝脏微粒体中的高代谢稳定性的NR2B负向立体异位调节剂的根据式A的化合物。
本发明的另一方面是指作为具有在人类肝脏微粒体中的适当膜渗透率、低至适中活体外流出及高代谢稳定性的NR2B负向立体异位调节剂的根据式A的化合物。
本发明的另一方面是指药物组合物,其含有至一种根据式A的化合物,任选连同一或多种惰性载剂及/或稀释剂。
本发明的另一方面是指根据式A的化合物,其用于预防及/或治疗与NR2B负向立体异位调节剂相关的病症。
本发明的另一方面是指制造本发明化合物的工艺。
制备
以下流程将以实施例的方式大体上说明如何制造根据通式(A)的化合物及相应中间化合物。若流程的上下文中未另外定义,则缩写的取代基可如上文所定义。
流程1
流程2
可替代地,根据流程1及2的合成可使用外消旋吗啉-2,4-二甲酸4-叔丁酯作为起始物质进行。
流程1及2两者可成功地用于使用过量的所要被取代的苯甲醇、DIPEA(3当量)、诸如CDI及DMF的所需偶合剂作为溶剂对始于40mmol所要被取代吗啉(外消旋或S对映异构体;根据实验部分的实施例3b、3d、3e)进行公克级合成。
可使用对应的吗啉(外消旋或S对映异构体;40mmol)、TEA(2.5当量)、略微过量的必需碳酸酰亚胺酯及1/1混合物CH3CN/THF作为溶剂来进行替代公克级合成。
在流程1及2中,所有R1、R2及R3具有如针对通式A、与其直接相关的本发明的所有实施方案所定义的含义,且更具体地具有如权利要求书中所定义的含义。
一般定义
未在本文中特定地定义的术语应被赋予本领域一般技术人员依据本发明及上下文将对其赋予的含义。
在本发明化合物以化学名称及化学式形式描述的情况下,若有任何不一致的情况,则应以化学式为准。
星号可在子式中使用以指示连接至核心分子或连接至如所定义的与其键结的取代基的键。
如本文所使用的术语“被取代”是指在指定原子上的任何一或多个氢经自所指定基团的选择置换,其限制条件为未超出指定原子的价数且该取代产生稳定化合物。
立体化学:
除非特别指示,否则贯穿本说明书及所附权利要求书,给定的化学式或名称将涵盖其旋转异构体、互变异构体及所有立体异构体、光学异构体及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及外消旋体以及呈不同比例的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或存在此类异构体及对映异构体之前述形式中的任一者的混合物,以及盐,包括其药学上可接受的盐。
通式A
包含互变异构体A-1及A-2两者:
所有本发明化合物以其互变异构形式A-1及/或A-2存在。
盐:
词组“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范畴内,适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症,与合理益处/风险比相匹配的那些化合物、物质、组合物及/或剂型。
如本文所使用,“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的衍生物,其中亲本化合物与酸或碱形成盐或错合物。
与含有碱性部分的亲本化合物形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸或有机酸,诸如苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸(gentisic acid)、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、柳酸、琥珀酸、硫酸或酒石酸。
与含有酸性部分的亲本化合物形成药学上可接受的盐的阳离子及碱的实例包括Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4 +、L-精氨酸、2,2'-亚胺双乙醇、L-赖氨酸、N-甲基-D-葡糖胺或叁(羟基甲基)-氨基甲烷。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的亲本化合物合成。一般而言,可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与足量适当碱或酸的水溶液或有机稀释剂溶液(如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)或其混合物反应来制备此类盐。除了(例如)适用于纯化分隔本发明化合物(例如三氟乙酸盐)的上述那些酸以外的其他酸的盐亦包含本发明的一部分。
生物分析及数据
缩写清单
BCRP 乳癌耐药蛋白
DMEM 杜尔贝科氏改良伊格尔培养基
FBS 胎牛血清
FLIPR 荧光成像平板读取仪
HEK293 源自人类胚胎肾细胞的细胞株
HEPES 羟基乙基-哌嗪乙烷-磺酸缓冲液
MDCK Madin-Darby犬肾
MDR1 多药耐药蛋白1
p-GP p-糖蛋白
活体外效应:
活体外药理学活性的测定
可使用以下活体外NMDA NR1/NR2b细胞分析证明本发明的化合物的活性:
方法:
将具有NMDA NR1/NR2B受体的四环素可诱导的表达的人类HEK293细胞株用作化合物功效及效能的测试***。细胞株为购自ChanTest,目录号CT6121。通过在FLIPRtetra***(Molecular Devices)中测量化合物对由甘氨酸/谷氨酸激动作用诱导的胞内钙浓度的影响来测定化合物活性。
细胞培养:
将细胞制成冷冻小瓶中呈冷冻细胞形式且将其储存直至在-150℃下使用为止。
细胞生长于培养基(DMEM/F12,10%FBS,5μg/mL杀稻瘟菌素,150μg/mL新霉素(Zeozin),500μg/mL遗传霉素)中。重要的是密度不超过80%汇合率。为了传代培养,通过维尔烯(Versene)使细胞与烧瓶脱离。为了分析,将细胞脱离,用诱导培养基(不含麸酰氨酸的DMEM/F12,10%FBS,2μg/mL四环素,2mM***)洗涤两次,且在诱导培养基中进行分析之前,接种至384孔纯涂胺板(BD 359324,50μl中50000个细胞/孔)48小时。
化合物制备
将测试化合物以10mM的浓度溶解于100%DMSO中,且在第一步骤中在DMSO中稀释至5mM的浓度,之后在100%DMSO中进行连续稀释步骤。稀释系数及稀释步骤的数目可根据需要而变化。通常,一式两份地制备8种不同浓度的1:5稀释液,利用分析缓冲水溶液(137mMNaCl,4mM KCl,1.8mM CaCl,10mM HEPES,10mM葡萄糖,pH 7,4)进行对物质的进一步中间稀释(1:37.5),使化合物浓度比最终测试浓度高3倍及DMSO为2.7%,从而使分析中的最终DMSO浓度为0.9%。
FLIPR分析:
在分析日,利用分析缓冲液将细胞洗涤3次,在洗涤之后使10μL缓冲液保留在孔中。将10μL Ca套组加样缓冲液(AAT Bioquest)添加至细胞中且将培养盘与盖一起在室温下保温60分钟。将20μl含有60μM甘氨酸(最终20μM)及3μM谷氨酸(最终1μM)的分析缓冲液添加至管柱1-23。在FLIPRtetra装置上读取荧光(指示作为NR1/NR2B离子通道活化的结果的钙流入)达60秒,以监测谷氨酸诱导的效应。2分钟后,将于分析缓冲液中的20μL化合物或对照物(列1-22)谨慎地添加至孔中。在FLIPRtetra装置上再读取荧光6分钟,以在通过促进剂进行活化之后监测化合物诱导的效应。计算化合物添加后5分钟及5分钟10秒时的2次测量的平均值,且将该平均值进一步用于IC50计算。每一分析微量滴定盘含有具有DMSO对照而非化合物作为甘氨酸/谷氨酸诱导的荧光的对照(高对照)的孔(在列23或24中)及具有1μM参考NR2b NAM作为低对照(化合物22;参考:Layton,Mark E等人,ACS ChemicalNeuroscience 2011,2(7),352-362)的孔。
数据评估及计算:
读取仪的输出档案含有孔编号及所测量的平均荧光单元。对于数据评估及计算而言,低对照的测量结果经设定为0%对照且高对照的测量结果经设定为100%对照。使用标准4参数逻辑回归公式计算IC50值。计算:[y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d],a=低值,d=高值;x=浓度M;c=IC50 M;b=斜率。
一般结构A所涵盖且展现低IC50值的NR2B负向立体异位调节剂为优选的。
表1:如FLIPR分析中所获得的本发明化合物的活体外亲和力
表2:如在与表1中的化合物相同的FLIPR分析中获得的最接近的先前技术化合物的活体外亲和力(WO2016/29146中的实施例1734、1744、1745、1757、1758、1785及1790)
MDCK分析MDR-1(p-GP)
在自顶端至基底(AB)及自基底至顶端(BA)方向上测量横跨MDCK-MDR1单层(经人类MDR1 cDNA表达质粒转染的MDCKII细胞)的化合物的表观渗透系数(Papp)。
将MDCK-MDR1细胞(6×105个细胞/cm2)接种于过滤器芯(Corning,Transwell,聚碳酸酯,0.4μm微孔尺寸)上且培养9至10天。将溶解于DMSO储备溶液中的化合物(1至20mM)用补充有0.25%BSA的HTP-4缓冲溶液(128.13mM NaCl、5.36mM KCl、1mM MgSO4、1.8mMCaCl2、4.17mM NaHCO3、1.19mM Na2HPO4、0.41mM NaH2PO4、15mM HEPES、20mM葡糖,pH 7.4)稀释,以制备输送溶液(最终浓度:1或10μM,最终DMSO<=0.5%)。将输送溶液涂覆至顶端或基底外侧供体侧面以用于分别测量A-B-或B-A渗透性。接收器侧面含有补充有0.25%BSA的HTP-4缓冲液。在实验开始及结束时自供体收集样本且亦以各种时间间隔自接收器侧面收集样本多至2小时,以用于通过HPLC-MS/MS进行浓度测量。用新鲜接收器溶液替换取样后的接收器体积。将Papp(b-a)值除以Papp(a-b)值来计算流出比率。结果展示于表3中。
表3
以上实验结果展示本发明化合物为具有良好膜渗透率及低至适中活体外流出的强力NR2B NAM。
MDCK分析BCRP
在自顶端至基底(AB)及自基底至顶端(BA)方向上测量横跨MDCK-BCRP单层(经人类BCRP cDNA表达质粒转染的MDCKII细胞)的化合物的表观渗透系数(Papp)。
将MDCK-BCRP细胞(6×105个细胞/cm2)接种于过滤器芯(Corning,Transwell,聚碳酸酯,0.4μm微孔尺寸)上且培养9至10天。将溶解于DMSO储备溶液中的化合物(1至20mM)用补充有0.25%BSA的HTP-4缓冲水溶液(128.13mM NaCl、5.36mM KCl、1mM MgSO4、1.8mMCaCl2、4.17mM NaHCO3、1.19mM Na2HPO4、0.41mM NaH2PO4、15mM HEPES、20mM葡糖,pH 7.4)稀释,以制备输送溶液(最终浓度:1或10μM,最终DMSO<=0.5%)。将输送溶液涂覆至顶端或基底外侧供体侧面以用于分别测量A-B-或B-A渗透性。接收器侧面含有补充有0.25%BSA的HTP-4缓冲液。在实验开始及结束时自供体收集样本且亦以各种时间间隔自接收器侧面收集样本多至2小时,以用于通过HPLC-MS/MS进行浓度测量。用新鲜接收器溶液替换取样后的接收器体积。将Papp(b-a)值除以Papp(a-b)值来计算流出比率。结果展示于表4中。
表4
代谢稳定性
在37℃下使用所收集的人类肝脏微粒体来分析测试化合物的代谢降解。60μl的最终培育体积在每个时间点含有在室温下pH 7.6的TRIS缓冲液(0.1M)、氯化镁(5mM水溶液)、微粒体蛋白(对于人类为1mg/mL)及最终浓度为1μM的测试化合物。在37℃下的短预培育时期之后,反应为通过添加呈还原形式的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH,1mM)开始且通过在不同时间点后将等分试样转移至溶剂中中止。在离心(10000g,5分钟)之后,通过LC-MS/MS分析上清液的等分试样以获得亲本化合物的量。通过浓度-时间特征曲线的半对数曲线图的斜率来测定半衰期。结果展示于表5中。
表5
本发明提供根据式A的化合物,其出乎意料地产生以下关键参数的有利组合:
1)NR2B负向立体异位调节,
2)于人类肝脏微粒体中的有利稳定性,及
3)在MDR1及BCRP转运体两者处的适中至低的活体外流出。
药物组合物
用于给予本发明化合物的适合制剂将为一般此项技术者显而易知且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、片剂、糖衣锭、溶液、糖浆剂、酏剂、药囊、可注射剂、吸入剂及散剂等。药物活性化合物的含量可在整体组合物的0.1至95wt.-%,优选5.0至90wt.-%的范围内变化。
通过将本发明化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、表面活性剂、黏合剂及/或润滑剂)混合及压制所得混合物以形成片剂,可获得适合的片剂。
治疗用途/使用方法
NR2B NAM的人类治疗应用已概括于Traynelis等人的综述(Traynelis等人,Pharmacology Reviews,2010,62:405)、Beinat等人的综述(Beinat等人,CurrentMedicinal Chemistry,2010,17:4166)及Mony等人的综述(Mony等人,BritishJ.Pharmacology,2009,157:1301)中。
本发明涉及适用于治疗精神性病症、疾病及病况的化合物,其中NR2B的负向立体异位调节具有治疗益处,包括:(1)情绪障碍及情绪情感性障碍;(2)精神***症系列障碍;(3)神经性、压力相关及类躯体化症精神障碍,包括焦虑症;(4)心理发展障碍;(5)与生理紊乱及身体因素相关的行为综合征;(6)物质相关及成瘾症;(7)与负向效价及正向效价的症状相关的疾病。
鉴于其药理学效果,本发明化合物适合用于治疗选自由以下组成的清单的病症、疾病或病况:
(1)治疗情绪障碍及情感性情绪障碍,包括I型躁郁症(抑郁、轻躁狂、躁狂及混合形式);II型躁郁症;抑郁症,诸如单次抑郁发作或复发性重度抑郁症、轻微抑郁症、产后发作的抑郁症、具有精神病性症状的抑郁症;伴有或不伴有焦虑窘迫、混合特征、忧郁型特征、非典型特征、情绪一致型精神病性特征、情绪不一致型精神病性特征、紧张症的重度抑郁症。
(2)治疗属于精神***症系列及其他精神病性病症(包括具有相关负向性症状及认知症状的精神***症及***情感性精神障碍)的情绪障碍。
(3)治疗属于神经性、压力相关及类躯体化症精神障碍的病症,包括焦虑症、广泛性焦虑症、伴有或不伴有畏旷症的恐慌症、特定恐惧症、社交恐惧症、慢性焦虑症;强迫症;对严重压力及适应障碍的反应,诸如创伤后压力症;其他神经性病症,诸如人格解体-现实感丧失综合征。
(4)治疗心理发展障碍,包括综合性发育障碍,包括阿斯伯格氏综合征及雷特氏综合征、自闭性病症、儿童自闭症及与智力迟钝及刻板动作相关的过度活跃症、特定的运动功能发育障碍、特定的学术性技能发育障碍、注意力不足/过动症。
(5)治疗与生理紊乱及身体因素相关的行为综合征,包括与产褥期相关的精神及行为障碍,包括产后及产褥期抑郁症;饮食障碍,包括神经性厌食症及神经性暴食症及其他冲动控制病症。
(6)治疗物质相关病症及成瘾症,其为由酒精、***、迷幻剂、刺激剂、催眠剂、烟草诱导的物质使用障碍。
(7)治疗与负向效价及正向效价的症状相关的疾病,包括快感缺乏、持续性威胁及损失、***观念。
如本文中所使用,除非另外说明,否则术语“治疗(treating/treatment)”应包括管理及护理人类个体或人类患者以用于对抗疾病、病况或病症的目的,且包括给予本发明化合物以便预防症状或并发症的发作,缓解症状或并发症或消除疾病、病况或病症。
如本文中所使用,除非另外说明,否则术语“预防(prevention)”应包括(a)降低一或多种症状的频率;(b)降低一或多种症状的严重程度;(c)延迟或避免另外症状的发展;及/或(d)延迟或避免病症或病况的发展。
根据另一方面,本发明提供式A化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗及/或预防上述病况。
根据另一方面,本发明提供如前述方面中任一项的式A化合物,其特征在于除行为疗法、TMS(经颅磁刺激)、ECT(电惊厥疗法)及其他疗法之外使用式A化合物。
组合疗法
根据本发明的化合物可与已知将用于此项技术中的关于治疗任何并发症的其他治疗选项相组合,并发症的治疗为本发明的重点。
根据另一方面,本发明提供如前述方面中任一项的式A化合物,其特征在于除了用一或多种抗抑郁剂治疗之外给予式A化合物,该一或多种抗抑郁剂选自由以下组成的清单:度洛西汀(duloxetine)、依地普兰(escitalopram)、安非他酮(bupropion)、文拉法辛(venlafaxine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、舍曲林(sertraline)、帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、沃替西汀(vortioxetine)、米氮平(mirtazapine)、西它普兰(citalopram)、维拉唑酮(vilazodone)、曲唑酮(trazodone)、阿米曲替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、阿戈美拉汀(agomelatine)、左旋体米那普仑(levomilnacipran)、锂、多塞平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)。术语“抗抑郁剂”应是指可用于治疗抑郁与抑郁症状相关的疾病的任何医药制剂或药物。
根据另一方面,本发明提供如前述方面中任一项的式A化合物,其特征在于除了用一或多种抗精神病药治疗之外给予式A化合物,该一或多种抗精神病药选自由以下组成的清单:阿立哌唑(aripiprazole)、棕榈酸帕潘立酮(paliperidone palmitate)、鲁拉西酮(lurasidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、氯氮平(clozapine)、阿塞那平(asenapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、卡利拉嗪(cariprazine)、齐拉西酮(ziprasidone)、胺磺必利(amisulpride)、伊潘立酮(iloperidone)、氟非那嗪(fluphenazine)、布南色林(blonanserin)、阿立哌唑十二烷酸酯(aripiprazolelauroxil)。术语“抗精神病药”应是指可用于治疗与精神病性或抑郁性症状相关的疾病的任何医药制剂或药物。
根据另一方面,本发明提供如前述方面中任一项的式A化合物,其特征在于除了用一或多种精神兴奋药治疗之外给予式A化合物,该一或多种精神兴奋药选自由以下组成的清单:赖氨酸安非他明(lisdexamfetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、安非他明(amfetamine)、右旋安非他明(dexamfetamine)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、阿***(armodafinil)、***(modafinil)。术语“精神兴奋药”应是指可用于治疗如情绪障碍或冲动控制病症的疾病的任何医药制剂或药物。
根据另一方面,本发明提供如前述方面中任一项的式A化合物,其特征在于除了用促智药治疗之外给予式A化合物,该促智药选自由以下组成的清单:奥拉西坦(oxiracetam)、吡拉西坦(piracetam)或天然产品金丝桃草(St John's-wort)。
根据另一方面,本发明提供如前述方面中任一项的式A化合物,除了用一或多种抗抑郁剂、抗精神病药、精神兴奋药、促智药或天然产品治疗之外给予该式A化合物,其特征在于,除了行为疗法、TMS(经颅磁刺激)、ECT(电惊厥疗法)及其他疗法之外使用式A化合物与一或多种抗抑郁剂、抗精神病药、精神兴奋药、促智药或天然产品的组合。
实验部分
缩写:
ACN 乙腈
APCI 大气压化学电离
Boc 叔丁氧基羰基
CDI 1,1'-羰基二咪唑
CO2 二氧化碳
d 天数
DCM 二氯甲烷
DIPE 二异丙基醚
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
ESI 电喷雾电离(于MS中)
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Exp. 实施例
h 小时
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
HPLC 高效液相色谱法
HPLC-MS 耦合高效液相色谱法-质谱分析
M 摩尔浓度(mol/L)
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱分析
MW 分子量
NH3 氨气
PSI 每平方吋磅
rt 室温
Rt 保留时间
scCO2 超临界CO2
solv 溶剂
TBTU 四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
SFC 超临界流体色谱
频谱数据内的缩写:
1H-NMR 质子核磁共振
br 宽
δ 化学位移
d 二重峰
dd 双二重峰
dt 双三重峰
DMSO-d6 六氘化二甲基甲酰胺
H 质子
Hz 赫兹(=1/秒)
J 偶合常数
m 多重峰
ppm 百万分率
q 四重峰
s 单峰
t 三重峰
td 三双重峰
一般分析
所有反应为使用商品级试剂及溶剂进行。使用TopSpin 3.2pl6软件将NMR频谱记录于Bruker AVANCE IIIHD 400MHz仪器上。化学位移为在δ单元中的内部参考三甲基硅烷低场以百万分率(ppm)形式给出。所选择数据为按以下方式报告:化学位移、多重性、偶合常数(J)、一体化。使用Merck硅胶60F254板进行分析型薄层色谱(TLC)。使用短波UV光将所有化合物可视化为单点。使用由耦合至Agilent 6130四极质谱仪(电喷雾正电离)的Agilent1100系列LC组成的液相色谱质谱仪(LCMS)获得低分辨率质谱。
方法:
HPLC-MS方法:
方法1
方法2
方法名称: | Z011_S03 |
装置描述: | 具有DA检测器及MS检测器的Agilent 1200 |
管柱: | XBridge C18_3.0×30mm_2.5μm |
管柱生产商: | Waters |
描述: |
方法3
方法名称: | 004_CA10 |
装置描述: | Waters Acquity,QDa检测器 |
管柱: | XBridge C18_3.0×30mm_2.5μm |
管柱生产商: | Waters |
描述: |
方法4
方法名称: | Z018_S04 |
装置描述: | 具有DA检测器及MS检测器的Agilent 1200 |
管柱: | Sunfire C18_3.0×30mm_2.5μm |
管柱生产商: | Waters |
描述: |
手性SFC分析方法:
方法5:
I_C2_20_MeOH_NH3_001
方法6:
I_C4_20_MeOH_NH3_001
方法7:I_C4_30_MeOH_NH3_001
方法8:I_IA_35_MeOH_NH3_001
方法9:I_C4_30_ETOH_NH3_001
方法10:I_IG_40_MeOH_NH3_001
方法11:I_SA_15_MeOH_NH3_001
制备中间产物:
实施例1a
将S-吗啉-2,4-二甲酸4-叔丁酯(10g,43.2mmol)溶解于DMF(120ml)中,且将温度降至0℃;随后添加TBTU且在添加TEA(12.05ml)及2,3二氨基吡啶(4.7g;43.2mmol)之前将混合物搅拌15分钟。在以下处理之前将反应混合物在室温下搅拌20小时:减压移除DMF;用EtOAc(300ml)及水(100ml)稀释粗产物且接着用玻璃过滤器过滤。分离有机相且用5%碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。用100ml EtOAc反萃取碳酸氢钠溶液,将有机相合并在一起且经Na2SO4干燥。通过使用EtOAc/MeOH/NH4OH(97/3/0.3)的快速色谱纯化在蒸发溶剂后获得的残余物。
获得11.5g
实施例1b
实施例1b的制备类似于实施例1a。起始材料:吗啉-2,4二甲酸4-叔丁酯(550mg,2.4mmol)、2,3二氨基-5-氟-吡啶(340mg;2.7mmol)、TBTU(850mg,2.6mmol)及TEA(1.0mL,7.2mmol)/DMF(5mL)。
获得580mg
实施例2a
将实施例1a(11.5g,35.67mmol)溶解于DMF(100ml)中,添加CsF(7g,50mmol)且将反应混合物在100℃下搅拌28小时。将温度降至室温且减压移除DMF;用EtOAc(250ml)及水(50ml)分割粗产物,分离有机相且经Na2SO4干燥。通过快速色谱(DCM 95/MeOH 5/NH4OH0.5)纯化在蒸发溶剂之后获得的粗产物,得到5.2g所要化合物。
分析型SFC表明,部分外消旋作用发生(e.e.63.5%);将5.2g进行手性制备型SFC色谱。
制备型SFC条件:
实施例2d
将2-丙醇(10mL)中的实施例1b(580mg;1.7mmol)及K2CO3(300mg;2.2mmol)在80℃下搅拌6小时,在环境温度下搅拌3天且在回流下搅拌5小时。接着,添加另外的K2CO3(300mg;2.2mmol)且将混合物回流16小时。冷却至室温后,添加ACN及过滤,蒸发母液且通过制备型HPLC(C-18X-Bridge;50℃;H2O+0.15%氨:乙腈=85:15->65:35)纯化残余物,获得440mg所要产物。
实施例2e
将2,3-二氨基-4-甲基-吡啶(85mg;0.69mmol)、[(叔丁氧基)羰基]吗啉-2-甲酸(150mg;0.65mmol)、TBTU(220mg;0.69mmol)及TEA(300μl;2.2mmol)于DMF(2mL)中的混合物在环境温度下搅拌30min。接着添加乙酸(2mL)且将混合物在100℃下搅拌16小时。在添加二噁烷之后,使其冻干,将残余物溶解于甲醇中,添加几滴浓缩氨水,过滤且通过制备型HPLC(C-18X-Bridge;50℃;H2O+0.15%氨:乙腈=82:18->62:38)纯化,获得120mg(58%)所要产物。
实施例3b
将实施例2b(1.3g;4.27mmol)溶解于DCM(20ml)中且将反应混合物冷却于0℃;添加HCl(5.34ml;4N二噁烷溶液)且在15分钟后使温度升高至室温。将反应混合物搅拌15小时;在35℃的温度下减压蒸发DCM。
获得1.15g所要产物(实施例3b)。
实施例3d
实施例3d的制备类似于实施例3b。起始材料:实施例2d(440mg,1.4mmol)及HCl/二噁烷(4mL)(8mL 1N二噁烷溶液)。
获得:400mg
实施例3e
将实施例2e(120mg;0.69mmol)与氯化氢/二噁烷(4N;10mL)混合且将混合物在环境温度下搅拌16小时。真空浓缩混合物,且不经进一步纯化即使用残余物(110mg)。
实施例4a
将(4-氟-苯基)-甲醇(3.0g,23.8mmol)及N,N'-二琥珀酰亚氨基碳酸酯(6.1g,23.8mmol)与4-二甲氨基-吡啶(1.1g,9.0mmol)于DCM(30mL)及乙腈(30mL)中的混合物在环境温度下搅拌16小时。在添加更多DCM之后,用水、盐酸(0.5N)及Na2CO3水溶液(1N)萃取混合物,用DCM萃取水相且经MgSO4干燥有机相。在真空蒸发之后,将残余物用***搅拌并浓缩。将所得固体用***再次搅拌,过滤,真空干燥且不经进一步纯化即使用。获得的量:4.7g。
实施例4b
实施例4b的制备类似于实施例4a。起始材料:DCM(100mL)以及ACN(100mL)中的对甲苯基-甲醇(10.0g,81.9mmol)、N,N'-二琥珀酰亚氨基碳酸酯(21.0g,81.6mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.5g,12,3mmol)。
获得:17.1g
例示性实施方案
实施例1
将(3-氟-苯基)-甲醇(95.5mg;0.76mmol)及CDI(123mg;0.76mmol)一起混合于DMF(3ml)中;在30分钟内将反应混合物在50℃下加热;接着按顺序添加实施例3b(70mg;0.25mmol)及DIPEA(0.13ml;0.76mmol)且将反应混合物在50℃下搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温且在过滤之前将残余物用1ml混合物MeOH/水(1/1)稀释并经由半制备型HPLC分离。获得45mg所要化合物。
实施例2
实施例2的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(4-氟-苯基)-甲醇(82.3μl;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。
获得:50mg
实施例4
实施例4的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(4-氟-2-甲基-苯基)-甲醇(106mg;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。
获得:35mg
实施例5
将实施例3e(50mg;0.17mmol)、实施例4a(50mg;0.19mmol)及TEA(100μl;0.72mmol)于THF(4mL)及乙腈(4mL)中的产物的混合物加热以在不需要进一步加热的情况下在环境温度下回流及搅拌30min。真空浓缩混合物且通过制备型HPLC纯化残余物以获得35.7mg所要产物。
通过手性色谱(SFC)分离实施例5(34mg)的产物的样本以获得实施例6。
制备型条件:
实施例6
获得:16mg
实施例8
实施例8的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、邻甲苯基-甲醇(92.6mg;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。获得:38mg。
实施例9
实施例9的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、间甲苯基-甲醇(91.2μl;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。获得49mg。
实施例10
实施例10的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(2-氟-6-甲基-苯基)-甲醇(106mg;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。获得:25mg。
实施例11
实施例11的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(2-氟-4-甲基-苯基)-甲醇(106mg;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。获得:49mg。
实施例12
实施例12的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(3-氟-4-甲基-苯基)-甲醇(106mg;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。获得38mg。
实施例13
实施例13的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(2-氯-4-氟-苯基)-甲醇(121.7mg;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。获得:52mg。
实施例14
实施例14的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(2-氯-苯基)-甲醇(108mg;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。获得:54mg。
实施例15
实施例15的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(2,3-二氟-苯基)-甲醇(85.2μl;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。获得:50mg。
实施例16
实施例16的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(2,6-二氟-苯基)-甲醇(84μl;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。获得:56mg。
实施例17
实施例17的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、苯基-甲醇(78μl;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。获得:26mg。
实施例18
实施例18的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、对甲苯基-甲醇(92.6mg;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。
获得25mg。
实施例19
实施例19的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(2,4-二氟-苯基)-甲醇(84.6μl;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。
获得:65mg。
实施例24
实施例24的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(3,4-二氟-苯基)-甲醇(86.53μl;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。
获得:56mg
实施例25
实施例25的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(4-氯-3-氟-苯基)-甲醇(90.5μl;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。获得:39mg
实施例26
实施例26的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、[4-(二氟甲基)苯基]-甲醇(79.9mg;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。获得:74mg
实施例27
实施例27的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(2-氟-苯基)-甲醇(81.5μl;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。
获得:40mg
实施例28
实施例28的制备类似于实施例1。起始材料:实施例3b(70mg;0.25mmol)、(4-氯-苯基)-甲醇(108mg;0.76mmol);1-1'-CDI(123mg;0.76mmol);DIPEA(0.13ml;0.76mmol)。溶剂:DMF(3ml)。
通过半制备型HPLC纯化在处理后获得的粗产物。
获得:44mg
实施例30
将实施例3d(200mg,0.68mmol)、实施例4b(180mg,0.68mmol)及TEA(300μL,2.2mmol)于ACN(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌0.5小时。在添加氨水(经浓缩)及蒸发后,通过制备型HPLC(C-18X-Bridge;50℃;H2O+0.15%氨:乙腈=80:20->60:40)纯化残余物,获得225mg所要产物。
通过手性色谱(SFC)分离实施例30(225mg)的产物的样本以获得实施例31。
制备型条件:
实施例31
获得:103mg
Claims (11)
2.如权利要求1的化合物,其中
R2表示氢;
R3表示氢。
3.如权利要求1至2中任一项的化合物,其中
R1表示任选经1或2个选自由以下组成的群的取代基取代的苯基:氟、氯、甲基、F2HC-。
6.一种如权利要求1至5中任一项的化合物的盐,特别是药学上可接受的盐。
7.一种如权利要求1至6中任一项的化合物,其用作药物。
8.一种如权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗及/或预防:I型躁郁症(抑郁、轻躁狂、躁狂及混合形式);II型躁郁症;抑郁症,诸如单次抑郁发作或复发性重度抑郁症、轻微抑郁症、产后发作的抑郁症、具有精神病性症状的抑郁症;伴有或不伴有焦虑窘迫、混合特征、忧郁型特征、非典型特征、情绪一致型精神病性特征、情绪不一致型精神病性特征、紧张症的重度抑郁症。
9.一种如权利要求1至8中任一项的化合物,其中除另一种抗抑郁药物之外还给予所述化合物。
10.一种如权利要求1至9中任一项的化合物,其中除行为疗法之外还给予所述化合物。
11.一种药物组合物,其包含权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐并将其与药学上可接受的佐剂、稀释剂及/或载剂混合。
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