CN111317709B - 一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶，包括脂质体、壳聚糖溶液、抗生素、羟基磷灰石和交联剂，脂质体包括质量比为0.5～1.5：0.01～0.5的类脂和骨质疏松药物，壳聚糖溶液由壳聚糖和醋酸组成，羟基磷灰石由无机矿物和碱性溶液制得，本发明还公开了一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，通过该方法制备的水凝胶通过交联度的不同，能够实现分阶段释放，既可以抵抗炎症，又可对骨质疏松症状有长期的治疗，在生物医用领域具有良好的应用前景。

Description

一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于医用生物材料技术领域，涉及一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶及其制备方法。
背景技术
随着世界人口老龄化的加剧，而引起诸如骨质疏松、风湿性关节炎、骨裂、骨肿瘤等一系列骨缺损问题，从而大大增加了临床对骨科药物和骨科填充材料的需求。造成骨缺损的常见原因有炎症、肿瘤、开放性骨折等，因此在进行骨缺损修复的同时还需结合抗炎症、抗肿瘤、促进骨折愈合等药物进行治疗。
骨缺损为骨科临床常见病，目前多采取自体或异体骨移植的方法治疗。移植治疗可造成供区部位损伤且供体难以获得，故其应用受到限制。为了解决上述问题，以水凝胶为骨修复材料的骨组织工程应运而生。水凝胶是一种由交联的高分子链组成的三维亲水网络结构，具有无毒、生物相容性高、免疫原性低、优异的药物负载能力和化学结构稳定等特征而在药物载体领域占有一席之地。其多聚体***可为细胞移植和分化、生物修复、伤口愈合及药物持续传递提供了良好的基质，而其三维网络结构***则可模拟原始细胞外基质的微结构，为细胞存活提供活体生态条件，因此，水凝胶作为治疗骨缺损问题的药物释放体系具有一定的优越性。一般骨缺损药物载体大多只加载单一药物，普遍为抗生素但对于其他类型骨科疾病无任何治疗作用，因此研究载多种药物的水凝胶是必要的。若是长期大量使用抗生素会使自身体系产生一定耐药性问题，因此需要前期达到快速释放，而骨质疏松是一个较为漫长的治疗过程，故需要控制药物的用量及其释放时间。
中国专利《一种可注射载药水凝胶及其制备方法》(申请号：CN 201811221640.x，公开日：2019.03.08，公开号：CN109431971A)公开了一种可注射水凝胶及其制备方法，该方法以丝素蛋白为基础，以无水乙醇作为交联剂制成。但是该方法制备的水凝胶具有触变性，不能用于瘤内注射、瘤旁注射等实体瘤注射，所以该载药水凝胶具有一定局限性。
中国专利《一种光热响应载药水凝胶的设计合成方法》(申请号：CN201811163605.7，公开号：CN 109431971 A，公开日：2019.03.08)公开了一种光热响应载药水凝胶的设计合成方法，所述方法是通过制备超小硫化铜纳米颗粒并制成分散液，用硫化铜分散液为溶质，在加热的条件下配置一定浓度的明胶水溶液，并与水溶性药物混合后，将混合液充分冷冻干燥后得到复合水凝胶。但是该方法制备的复合水凝胶中所加载药物需为水溶性，具有一定局限性及加载的药物具有单一性。
中国专利《基于水凝胶和脂质体的复合载药递送材料的制备方法》(申请号：201910828528.0，公开日：2019.11.15，公开号：CN 110448734 A)公开了一种基于水凝胶和脂质体的复合载药递送材料的制备方法，该方法制备了载药脂质体溶液，将脂质体溶液与聚乙二醇溶液充分混合后，加入壳聚糖溶液或壳聚糖衍生物溶液，静置后得到基于水凝胶和脂质体的复合载药递送材料。虽然该材料中，脂质体可负载药物，从而实现长效缓慢释放，但是对于炎症患者，若是长期缓慢释放会使得自身产生一定的耐药性。
中国专利《可注射壳聚糖接枝环糊精复合载药水凝胶的制备方法》(申请号：CN201710407575.9，公开号：CN 107233575 A，公开日：2017.10.10)公开了一种可注射壳聚糖接枝环糊精复合载药水凝胶的制备方法，该方法首先对环糊精进行氨基化和醛基化，然后利用醛基化的环糊精于壳聚糖进行反应，得到的壳聚糖接枝环糊精分子后浸入药液中，搅拌均匀，过滤后冷冻干燥得到载药的壳聚糖接枝环糊精，最后将其加入壳聚糖溶液，β-甘油磷酸钠即可得到复合载药水凝胶，但该载药***不能分阶段释药。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶，解决了现有载药水凝胶不能分阶段施药的问题。
本发明的另一个目的是提供一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法。
本发明所采用的第一技术方案是，一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶，包括脂质体、壳聚糖溶液、抗生素、羟基磷灰石和交联剂，脂质体包括质量比为0.5～1.5：0.01～0.5的类脂和骨质疏松药物，壳聚糖溶液由壳聚糖和醋酸组成，羟基磷灰石由无机矿物和碱性溶液制得。
本发明的技术特征还在于，
抗生素为庆大霉素、万古霉素或盐酸四环素。
骨质疏松药物为活性维生素D、阿仑膦酸钠或骨化醇。
无机矿物为硝酸钙和磷酸氢二钠。
羟基磷灰石中硝酸钙、磷酸氢二钠和抗生素的质量比为1～2：0.1～2：0.01～0.5。
本发明所采用的第二技术方案是，一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，制备脂质体，将质量比为0.5～1.5：0.01～0.5的类脂和骨质疏松药物充分溶解于***中，再蒸发除去溶液中***，向溶液中加入磷酸盐缓冲液，混合均匀，得到载药脂质体溶液，对载药脂质体溶液进行干燥研磨，即制得脂质体；
步骤2，称取适量的壳聚糖加入浓度为0.525g/l～3.15g/l的醋酸溶液中，搅拌均匀，制得淡黄色透明的壳聚糖溶液，壳聚糖溶液中壳聚糖的浓度为2g/l～50g/l；
步骤3，将脂质体加入壳聚糖溶液中，再依次加入质量比为1～2：0.1～2：0.01～0.5的硝酸钙、磷酸氢二钠和抗生素，然后加入少量交联剂，边加热边搅拌，待溶液中固体完全溶解后，即制得水凝胶；
步骤4，在步骤3制备的水凝胶中加入碳酸氢钠溶液，使得水凝胶的PH值为9-11后，溶液中原位沉淀生成羟基磷灰石；
步骤5，将PH值为9-11的水凝胶用去离子水水洗至中性后，干燥处理，即制得可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶。
其中，步骤3制得的水凝胶中，壳聚糖与类脂的质量比为0.1～0.5：0.5～1.5。
类脂为磷脂或固醇。
步骤3的具体过程如下：
步骤3.1，将脂质体加入壳聚糖溶液中，再依次加入质量比为1～2：0.1～2：0.01～0.5的硝酸钙、磷酸氢二钠和抗生素，在30℃～60℃下搅拌使溶液中固体完全溶解；
步骤3.2，向溶液中加入少量交联剂，然后边加热边搅拌，加热至70℃～90℃，待溶液中固体完全溶解后，即制得水凝胶。
抗生素为庆大霉素、万古霉素或盐酸四环素。
本发明的有益效果是，采用脂质体、壳聚糖溶液、抗生素和羟基磷灰石制成可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶，壳聚糖天然高分子为水凝胶单体，具有可降解性；组成水凝胶的脂质体由类脂和骨质疏松药物制成，羟基磷灰石是利用碱基扩散技术使无机矿物在凝胶内部原位沉淀生成的，通过在水凝胶中加入交联剂，利用交联剂与脂质体、抗生素之间不同的交联度来实现骨质疏松药物和抗生素的分阶段释放，既可以抵抗炎症，又可对骨质疏松症状有长期的治疗；制备水凝胶的过程中加入碳酸氢钠溶液，利用碱基扩散技术使得羟基磷灰石在凝胶内部原位沉淀出来，使得其生物相容性进一步增强；相比传统CPC载药载体材料，该可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶具有较大的药物释放率和较高的抗压强度，而且生产成本低廉、对生产设备无特殊性要求，在生物医用领域具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶，包括脂质体、壳聚糖溶液、抗生素、羟基磷灰石和交联剂，脂质体包括质量比为0.5～1.5：0.01～0.5的类脂和骨质疏松药物，壳聚糖溶液由壳聚糖和醋酸组成，醋酸浓度为0.525g/l～3.15g/l，羟基磷灰石由无机矿物和碱性溶液制得。
抗生素为庆大霉素、万古霉素或盐酸四环素，交联剂为戊二醇，戊二醇浓度为25wt％，骨质疏松药物为活性维生素D、阿仑膦酸钠或骨化醇。无机矿物为硝酸钙和磷酸氢二钠，羟基磷灰石中硝酸钙、磷酸氢二钠和抗生素的质量比为1～2：0.1～2：0.01～0.5。
本发明一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备脂质体，将质量比为0.5～1.5：0.01～0.5的类脂和骨质疏松药物充分溶解于***中，再蒸发除去溶液中***，向溶液中加入磷酸盐缓冲液，混合均匀，得到载药脂质体溶液，对载药脂质体溶液进行干燥研磨，即制得脂质体，类脂为磷脂或固醇；
步骤2，称取适量的壳聚糖加入浓度为0.525g/l～3.15g/l的醋酸溶液中，搅拌均匀，制得淡黄色透明的壳聚糖溶液，壳聚糖溶液中壳聚糖的浓度为2g/l～50g/l；
步骤3，制备水凝胶
步骤3.1，将脂质体加入壳聚糖溶液中，再依次加入质量比为1～2：0.1～2：0.01～0.5的硝酸钙、磷酸氢二钠和抗生素，在30℃～60℃下搅拌使溶液中固体完全溶解；抗生素为庆大霉素、万古霉素或盐酸四环素，硝酸钙、磷酸氢二钠和抗生素生成羟基磷灰石；
步骤3.2，向溶液中加入少量交联剂戊二醇，戊二醇浓度为25wt％，然后边加热边搅拌，加热至70℃～90℃，待溶液中固体完全溶解后，即制得水凝胶，水凝胶中壳聚糖与类脂的质量比为0.1～0.5：0.5～1.5；
步骤4，在步骤3制备的水凝胶中加入碳酸氢钠溶液，使得水凝胶的PH值为9-11后，溶液中原位沉淀生成羟基磷灰石；加入碳酸氢钠溶液是为了利用碱基扩散技术使得羟基磷灰石在凝胶内部原位沉淀出来，使得其生物相容性进一步增强；
步骤5，将PH值为9-11的水凝胶用去离子水水洗至中性后，干燥处理，即制得可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶。
实施例1
制备一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备载骨质疏松药脂质体
在容器中将1g磷脂和0.05g活性维生素D溶解于***中，充分溶解后，通过旋转蒸发除去***，在容器表面形成脂质体膜，向溶液中加入5mL pH＝7的磷酸盐缓冲液，充分振荡使脂质体膜水化脱落，得到脂质体溶液，再将其进行干燥研磨处理，即制得载骨质疏松药脂质体。
步骤2，制备壳聚糖溶液
称取0.1g壳聚糖加入15mL醋酸溶液中，醋酸溶液浓度为0.525g/l，在40℃下通过磁力搅拌使其充分溶解，得到淡黄色透明液体，即壳聚糖溶液；
步骤3，制备水凝胶
步骤3.1，将脂质体加入壳聚糖溶液中，辅以磁力搅拌使得载活性维生素D的脂质体均匀分散在壳聚糖溶液中，在混合液中依次加入1.0183g硝酸钙、0.8817g磷酸氢二钠和0.05g庆大霉素，在45℃下搅拌使溶液中固体完全溶解；
步骤3.2，向溶液中加入150μL的交联剂戊二醇溶液(25wt％)，然后边加热边搅拌，加热至80℃，待溶液中固体完全溶解后，即制得水凝胶；
步骤4，在室温下将步骤3制备的水凝胶放置12h使其完全交联后，在水凝胶中加入碳酸氢钠溶液，并密封放置24h，使得水凝胶的PH值为10后，溶液中原位沉淀生成羟基磷灰石；
步骤5，将PH值为10的水凝胶用去离子水水洗至中性后，干燥处理，即制得可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶。
实施例2
制备一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备载骨质疏松药脂质体
在容器中将1.5g磷脂和0.05g阿仑膦酸钠溶解于***中，充分溶解后，通过旋转蒸发除去***，在容器表面形成脂质体膜，向溶液中加入10mL pH＝7的磷酸盐缓冲液，充分振荡使脂质体膜水化脱落，得到脂质体溶液，再将其进行干燥研磨处理，即制得载骨质疏松药脂质体。
步骤2，制备壳聚糖溶液
称取0.3g壳聚糖加入35mL醋酸溶液中，醋酸溶液浓度为1.5g/l，在40℃下通过磁力搅拌使其充分溶解，得到淡黄色透明液体，即壳聚糖溶液；
步骤3，制备水凝胶
步骤3.1，将脂质体加入壳聚糖溶液中，辅以磁力搅拌使得载阿仑膦酸钠的脂质体均匀分散在壳聚糖溶液中，在混合液中依次加入1.0183g硝酸钙、0.8817g磷酸氢二钠和0.05g万古霉素，在45℃下搅拌使溶液中固体完全溶解；
步骤3.2，向溶液中加入300μL的交联剂戊二醇溶液(25wt％)，然后边加热边搅拌，加热至80℃，待溶液中固体完全溶解后，即制得水凝胶；
步骤4，在室温下将步骤3制备的水凝胶放置12h使其完全交联后，在水凝胶中加入碳酸氢钠溶液，并密封放置24h，使得水凝胶的PH值为10后，溶液中原位沉淀生成羟基磷灰石；
步骤5，将PH值为10的水凝胶用去离子水水洗至中性后，干燥处理，即制得可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶。
实施例3
制备一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备载骨质疏松药脂质体
在容器中将1.5g固醇和0.05g骨化醇溶解于***中，充分溶解后，通过旋转蒸发除去***，在容器表面形成脂质体膜，向溶液中加入10mL pH＝7的磷酸盐缓冲液，充分振荡使脂质体膜水化脱落，得到脂质体溶液，再将其进行干燥研磨处理，即制得载骨质疏松药脂质体。
步骤2，制备壳聚糖溶液
称取0.5g壳聚糖加入50mL醋酸溶液中，醋酸溶液浓度为2.2g/l，在45℃下通过磁力搅拌使其充分溶解，得到淡黄色透明液体，即壳聚糖溶液；
步骤3，制备水凝胶
步骤3.1，将脂质体加入壳聚糖溶液中，辅以磁力搅拌使得载骨化醇的脂质体均匀分散在壳聚糖溶液中，在混合液中依次加入1.0183g硝酸钙、0.8817g磷酸氢二钠和0.05g庆大霉素，在45℃下搅拌使溶液中固体完全溶解；
步骤3.2，向溶液中加入250μL的交联剂戊二醇溶液(25wt％)，然后边加热边搅拌，加热至80℃，待溶液中固体完全溶解后，即制得水凝胶；
步骤4，在室温下将步骤3制备的水凝胶放置24h使其完全交联后，在水凝胶中加入碳酸氢钠溶液，并密封放置24h，使得水凝胶的PH值为10后，溶液中原位沉淀生成羟基磷灰石；
步骤5，将PH值为10的水凝胶用去离子水水洗至中性后，干燥处理，即制得可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶。
实施例4
制备一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备载骨质疏松药脂质体
在容器中将1.5g固醇和0.05g阿仑膦酸钠溶解于***中，充分溶解后，通过旋转蒸发除去***，在容器表面形成脂质体膜，向溶液中加入10mL pH＝7的磷酸盐缓冲液，充分振荡使脂质体膜水化脱落，得到脂质体溶液，再将其进行干燥研磨处理，即制得载骨质疏松药脂质体。
步骤2，制备壳聚糖溶液
称取0.25g壳聚糖加入40mL醋酸溶液中，醋酸溶液浓度为2.525g/l，在45℃下通过磁力搅拌使其充分溶解，得到淡黄色透明液体，即壳聚糖溶液；
步骤3，制备水凝胶
步骤3.1，将脂质体加入壳聚糖溶液中，辅以磁力搅拌使得载阿仑膦酸钠的脂质体均匀分散在壳聚糖溶液中，在混合液中依次加入1.2046g硝酸钙、0.6954g磷酸氢二钠和0.05g庆大霉素，在45℃下通过磁力搅拌使溶液中固体完全溶解；
步骤3.2，向溶液中加入180μL的交联剂戊二醇溶液(25wt％)，然后边加热边搅拌，加热至80℃，待溶液中固体完全溶解后，即制得水凝胶；
步骤4，在室温下将步骤3制备的水凝胶放置24h使其完全交联后，在水凝胶中加入碳酸氢钠溶液，并密封放置24h，使得水凝胶的PH值为10后，溶液中原位沉淀生成羟基磷灰石；
步骤5，将PH值为10的水凝胶用去离子水水洗至中性后，干燥处理，即制得可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶。
实施例5
制备一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备载骨质疏松药脂质体
在容器中将1.5g磷脂和0.05g活性维生素D溶解于***中，充分溶解后，通过旋转蒸发除去***，在容器表面形成脂质体膜，向溶液中加入10mL pH＝7的磷酸盐缓冲液，充分振荡使脂质体膜水化脱落，得到脂质体溶液，再将其进行干燥研磨处理，即制得载骨质疏松药脂质体。
步骤2，制备壳聚糖溶液
称取0.2g壳聚糖加入40mL醋酸溶液中，醋酸溶液浓度为3.15g/l，在45℃下通过磁力搅拌使其充分溶解，得到淡黄色透明液体，即壳聚糖溶液；
步骤3，制备水凝胶
步骤3.1，将脂质体加入壳聚糖溶液中，辅以磁力搅拌使得载活性维生素D的脂质体均匀分散在壳聚糖溶液中，在混合液中依次加入1.2046g硝酸钙、0.6954g磷酸氢二钠和0.05g盐酸四环素，在45℃下搅拌使溶液中固体完全溶解；
步骤3.2，向溶液中加入200μL的交联剂戊二醇溶液(25wt％)，然后边加热边搅拌，加热至80℃，待溶液中固体完全溶解后，即制得水凝胶；
步骤4，在室温下将步骤3制备的水凝胶放置24h使其完全交联后，在水凝胶中加入碳酸氢钠溶液，并密封放置24h，使得水凝胶的PH值为10后，溶液中原位沉淀生成羟基磷灰石；
步骤5，将PH值为10的水凝胶用去离子水水洗至中性后，干燥处理，即制得可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶。
表1是本发明实施例1～5中制备得到的可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶材料与传统CPC载药载体材料的35天释放率和抗压强度对比表；表2是本发明实施例1～5中制备得到的可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶材料与传统CPC载药载体材料的72天释放率和抗压强度对比表，具体如下所示：
表1
Figure BDA0002419729560000121
表2
Figure BDA0002419729560000122
结合表1和表2中列出的数据可知，与传统CPC载药载体材料相比，本发明制得的可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶材料由于将骨质疏松药物载于脂质体中，构成了一种较理想的药物缓释体系，具有较大的药物释放率和较高的抗压强度。
当可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶材料作用35天时，抗生素的释放率远大于骨质疏松药物的释放率，当可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶材料作用72天时，骨质疏松药物的释放率明显增大，而抗生素的释放率基本保持不变，说明本发明制得的可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶材料不仅能够实现分阶段释放药物，而且抗压强度较传统CPC载药载体有明显提升。

Claims (9)

1.一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶，其特征在于，包括脂质体、壳聚糖溶液、抗生素、羟基磷灰石和交联剂，脂质体包括质量比为0.5～1.5：0.01～0.5的类脂和骨质疏松药物，壳聚糖溶液由壳聚糖和醋酸组成，所述羟基磷灰石由无机矿物和碱性溶液制得；
所述羟基磷灰石中硝酸钙、磷酸氢二钠和抗生素的质量比为1～2：0.1～2：0.01～0.5。
2.根据权利要求1所述的一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶，其特征在于，所述抗生素为庆大霉素、万古霉素或盐酸四环素。
3.根据权利要求1所述的一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶，其特征在于，所述骨质疏松药物为活性维生素D、阿仑膦酸钠或骨化醇。
4.根据权利要求1所述的一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶，其特征在于，所述无机矿物为硝酸钙和磷酸氢二钠。
5.一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，制备脂质体，将质量比为0.5～1.5：0.01～0.5的类脂和骨质疏松药物充分溶解于***中，再蒸发除去溶液中***，向溶液中加入磷酸盐缓冲液，混合均匀，得到载药脂质体溶液，对载药脂质体溶液进行干燥研磨，即制得脂质体；
步骤2，称取适量的壳聚糖加入浓度为0.525g/l～3.15g/l的醋酸溶液中，搅拌均匀，制得淡黄色透明的壳聚糖溶液，壳聚糖溶液中壳聚糖的浓度为2g/l～50g/l；
步骤3，将脂质体加入壳聚糖溶液中，再依次加入质量比为1～2：0.1～2：0.01～0.5的硝酸钙、磷酸氢二钠和抗生素，然后加入少量交联剂，边加热边搅拌，待溶液中固体完全溶解后，即制得水凝胶；
步骤4，在步骤3制备的水凝胶中加入碳酸氢钠溶液，使得水凝胶的PH值为9-11后，溶液中原位沉淀生成羟基磷灰石；
步骤5，将PH值为9-11的溶液用去离子水水洗至中性后，干燥处理，即制得可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶。
6.根据权利要求5所述一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤3制得的水凝胶中，壳聚糖与类脂的质量比为0.1～0.5：0.5～1.5。
7.根据权利要求5所述一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述类脂为磷脂或固醇。
8.根据权利要求5所述一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤3的具体过程如下：
步骤3.1，将脂质体加入壳聚糖溶液中，再依次加入质量比为1～2：0.1～2：0.01～0.5的硝酸钙、磷酸氢二钠和抗生素，在30℃～60℃下搅拌使溶液中固体完全溶解；
步骤3.2，向溶液中加入少量交联剂，然后边加热边搅拌，加热至70℃～90℃，待溶液中固体完全溶解后，即制得水凝胶。
9.根据权利要求8所述一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述抗生素为庆大霉素、万古霉素或盐酸四环素。
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