CN111298189A - 一种易于推注的碘化油栓塞剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种易于推注的、高载药量的碘化油栓塞剂及其制备方法。该栓塞剂针对临床应用中碘化油栓塞时存在的不易推注和不易载药的问题而提出的,是由碘化油、注射用油、乳化剂和抗肿瘤药组成的混合物,具有栓塞、显影和化疗的功能。该栓塞剂通过引入粘度较低的注射用油和乳化剂,极大地降低了碘化油的粘度,有利于推注,乳化后所得乳滴的粒径能够通过调节乳化剂的比例来控制且结构较稳定。该栓塞剂既可以利用注射用油和乳化剂来增溶油溶性抗肿瘤药物,又可以通过形成W/O乳液的方法来增溶水溶性抗肿瘤药,制备简便易行。
Description
技术领域
本发明涉及一种易于推注的、高载药量的碘化油栓塞剂及其制备方法,属于医学诊断与介入治疗领域。
背景技术
恶性肿瘤是造成人类死亡的第二大病因,严重威胁人类的健康,其中死于恶性肿瘤的前五位癌症依次为:胃癌、肝癌、肺癌、食管癌和大肠癌。目前恶性肿瘤治疗的主要方法有手术治疗、放射化疗、化学药物治疗和介入治疗。经导管动脉栓塞术(TCAE)已经证明是治疗实体瘤的非手术的有效方法,其将栓塞材料通过导管选择性注入到某一病变器官的供应血管内,使相应的血管闭塞,中断血供而达到治疗的目的。目前已有的介入材料有:颗粒状栓塞材料,如明胶、白蛋白和微球等;液态栓塞材料,如无水乙醇、碘油等;大型栓塞材料,如螺圈、可脱球囊等。 目前临床应用的恶性肿瘤动脉血管栓塞主要是生物降解的材料,如碘化油、明胶等。
碘化油是一种有机碘注射剂,具有粘滞性,由于可在X光下显影,又被称为阳性栓塞剂,在临床肝癌的介入疗法中常用作为肝动脉栓塞剂使用。另一方面,碘化油对恶性肿瘤组织亲和力高,具有靶向性,临床上利用这些特点,将碘化油与抗癌药如5-氟尿嘧啶混合后制成乳化液,用于晚期肿瘤等疾病的介入治疗,碘化油利用粘滞性阻断癌细胞供血,5-氟尿嘧啶则扩散至肿瘤细胞后将其杀死。但是这种乳化方法存在化疗药物不溶解或者不充分的缺陷,导致疗效降低。同时碘油由于粘度太大,导致手术过程中不易推注。
发明内容
本发明的目的是针对临床应用过程中碘化油推注困难和不易载药的问题,提供一种易于推注和高载药量的栓塞剂及其制备方法。该栓塞剂为碘化油、注射用油、乳化剂和抗肿瘤药组成的混合物,具有栓塞、显影和化疗的功能。其中碘化油具有显影功能,注射用油和乳化剂起到增溶化疗药物和降低粘度的作用,同时该栓塞剂还具有缓释功能。
本发明是通过以下技术方案实现的:
本发明提供了一种易于推注且高载药量的碘化油栓塞剂,该栓塞剂由碘化油、注射用油、乳化剂和抗肿瘤药组成。
所述碘化油为市售的CT造影用碘化油注射液,含碘200-1000mg/ml。
所述注射用油为符合药典中注射剂规定的油脂,包括以下材料之一或它们的组合:油酸乙酯、中链(C6-10)脂肪酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、大豆油、麻油、茶油、橄榄油、蓖麻油、花生油、棉子油等。
所述乳化剂包含表面活性剂和助表面活性剂。
所述表面活性剂包括以下材料之一或者它们的组合:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、泊洛沙姆188、Brij 35、Myrj51、Myrj53、Cremophor RH40、 Cremophor EL、Tween 80和Tween 85等。
所述助表面活性剂包括以下材料之一或者它们的组合:乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚等。
所述抗肿瘤药物为水溶性抗肿瘤药或油溶性溶性抗肿瘤药。
所述水溶性抗肿瘤药包括以下药物之一或者它们的组合:盐酸多柔比星、吉西他宾、顺铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、卡铂、丝裂霉素、卡托泊苷、平阳霉素等。
所述油溶性抗肿瘤药包括以下药物之一或者它们的组合:阿霉素、卡莫司汀、喜树碱、紫杉醇、长春新碱、榄香烯、多西他赛、福莫司汀等。
所述栓塞剂中各组分的质量分数分别为:碘化油 30-50%,注射用油 0-39%,乳化剂 0-49%,注射用水 5-19%,水溶性抗肿瘤药 0.1-10%。
所述栓塞剂中各组分的质量分数分别为:碘化油 30-60%,注射用油 0-49%,乳化剂 0-49%,油溶性抗肿瘤药 0.1-10%。
所述的栓塞剂的制备方法包括以下步骤:
对于水溶性抗肿瘤药物:
(1)将水溶性抗肿瘤药溶解与适量注射用水中,作为水相。
(2)将碘化油、注射用油和乳化剂按照一定比例混合后,置于搅拌器下搅拌,转速为500-5000 rpm/min,搅拌时间为20-60 min,作为油相。
(3) 将步骤1中的水相加入到步骤2中的油相中(体积比1:5-20),置于搅拌器下搅拌,转速为500-5000 rpm/min,搅拌时间为20-60 min,温度为20-50℃,即得所需栓塞剂。
对于油溶性抗肿瘤药物:
(1)将药物加入到一定量的注射用油中,置于搅拌器下搅拌,转速为100-1000 rpm/min,搅拌时间为 20-120 min。
(2)将步骤1中的油溶液与碘化油和乳化剂按照一定比例混合,置于搅拌器下搅拌,转速为500-5000 rpm/min, 搅拌时间为20-60 min,温度为20-50℃,即得所需栓塞剂。
所述栓塞剂在体外稀释倍数为5-100倍时,形成粒径为0.1-900μm的乳滴。
本发明的有益效果是:
(1)本发明解决了碘化油载药困难的问题,通过引入注射用油和乳化剂,能够显著增加油溶性抗肿瘤药的溶解度,而水溶性抗肿瘤药物则通过W/O乳剂形式增加其载药量。同时本发明所制得的栓塞剂具有缓释的效果。
(2)本发明通过引入粘度较低的注射用油和乳化剂,极大地降低了碘化油的粘度,有利于推注,乳化后所得乳滴的粒径通过调节乳化剂的比例来控制,结构稳定。
附图说明
图1为实施例1含抗肿瘤药栓塞剂稀释5倍后粒径分布图
图2为实施例1含抗肿瘤药栓塞剂介入后CT显影图
图3为实施例2含抗肿瘤药栓塞剂稀释5倍后粒径分布图
图4为实施例2含抗肿瘤药栓塞剂介入后CT显影图。
具体实施方式
实施例1:含抗肿瘤药栓塞剂制备
(1)取紫杉醇20 mg加入到150 mg 1,2-丙二醇中,温度加热至40℃,磁力搅拌20 min。
(2)取碘化油500 mg和Cremophor RH40 330 mg装于小瓶中,置于磁力搅拌器上搅拌,搅拌速度为1200 rpm/min,搅拌时间为40 min。
(3)将步骤1和2中的液体混合后置于磁力搅拌器上进行搅拌,搅拌速度为1000rpm/min,搅拌时间为45 min,温度维持在40℃。最终得到淡黄色均一溶液,即为所需栓塞剂。将该栓塞剂术前用注射用水稀释5-10倍,得到粒径为5-110μm的乳滴(如图1),易于推注。对肝癌患者进行经导管动脉栓塞术,发现显影效果明显(如图2)。
实施例2:含抗肿瘤药栓塞剂制备
(1)取卡莫司汀30 mg加入到150 mg 中链脂肪酸甘油酯中,置于磁力搅拌器上搅拌,转速为600 rpm/min,时间为50 min,温度为45 ℃。
(2)取碘化油400 mg、Cremophor RH40 300 mg和PEG 400 120 mg,加入到小瓶中,置于磁力搅拌器上搅拌,转速为1000 rpm/min,搅拌时间为45 min。
(3)将步骤1和2中的液体混合后,在磁力搅拌器上搅拌,转速为800 rpm/min,搅拌时间为60 min,得到淡黄色均一液体,即为所需栓塞剂。将该栓塞剂术前用注射用水稀释5-10倍,得到粒径为50-400μm的乳滴(如图3),易于推注。对肝癌患者进行经导管动脉栓塞术,发现显影效果明显(如图4)。
实施例3:含抗肿瘤药栓塞剂制备
(1)取油酸乙酯450 mg、多西他赛30 mg装于小瓶中,预加热至45℃,将小瓶置于磁力搅拌器上搅拌,转速500 rpm/min,搅拌时间为30 min,使多西他赛充分溶解于油酸乙酯中。
(2)取碘化油520 mg 加入到上述油酸乙酯中,置于磁力搅拌器上搅拌,转速为800rpm/min,搅拌时间为45 min,得到略显淡黄色的均一油溶液。该油溶液即为所需栓塞剂,由于油酸乙酯粘度较低,该混合溶液的粘度较碘化油明显降低。在手术之前将该栓塞剂人工乳化后形成粒径为100-300 μm的小液滴,用于栓塞小动脉末梢。
实施例4:含抗肿瘤药栓塞剂制备
(1) 取5-氟尿嘧啶30 mg溶于150mg 注射用水中作为水相。
(2)取碘化油350 mg、油酸乙酯250 mg、Cremophor RH40 150 mg和1,2-丙二醇70mg装于小瓶中,在35℃下进行磁力搅拌,转速为800 rpm/min,搅拌时间为1h,最终得到均一液体,作为油相。
(3)将上述水相缓慢加入到油相中,同时在磁力搅拌器上进行搅拌,转速为1000rpm/min,搅拌时间为45 min,温度为25℃。最终得到分布均匀的W/O乳剂,即为所得栓塞剂。将该混合液在术前用注射用水稀释5-10倍,得到粒径为5-50 μm的W/O/W乳滴。术后5-氟尿嘧啶跨过油层,缓慢释放入血液中,实现缓释的目的。
实施例5:含抗肿瘤药栓塞剂制备
(1)取盐酸多柔比星30 mg溶于150mg 注射用水中作为水相。
(2)取碘化油450 mg、中链脂肪酸甘油酯150 mg、Tween 80 170 mg和甘油50 mg装于小瓶中,在35℃下进行磁力搅拌,转速为1000 rpm/min,搅拌时间为1h,最终得到均一液体,作为油相。
(3)将上述水相缓慢加入到油相中,同时在磁力搅拌器上进行搅拌,转速为1000rpm/min,搅拌时间为45 min,温度为25℃。最终得到分布均匀的W/O乳剂,即为所得栓塞剂。将该混合液在术前用注射用水稀释5-10倍,得到粒径为20-100 μm的W/O/W乳滴。术后盐酸多柔比星跨过油层,缓慢释放入血液中,实现缓释的目的。
实施例6:含抗肿瘤药栓塞剂制备
(1)取顺铂50 mg溶于150mg 注射用水中作为水相。
(2)取碘化油500 mg、Cremophor EL 120 mg、Cremophor RH40 100 mg和PEG 40080 mg装于小瓶中,在35℃下进行磁力搅拌,转速为1000 rpm/min,搅拌时间为1h,最终得到均一液体,作为油相。
(3)将上述水相缓慢加入到油相中,同时在磁力搅拌器上进行搅拌,转速为1000rpm/min,搅拌时间为45 min,温度为25℃。最终得到分布均匀的W/O乳剂,即为所得栓塞剂。将该混合液在术前用注射用水稀释5-10倍,得到粒径为0.5-20 μm的W/O/W乳滴。术后顺铂跨过油层,缓慢释放入血液中,实现缓释的目的。
实施例7:含抗肿瘤药栓塞剂制备
(1)取榄香烯30 mg加入到150 mg 大豆油中,置于磁力搅拌器上搅拌,转速为600 rpm/min,时间为50 min,温度为45 ℃。
(2)取碘化油450 mg、Tween 80 300 mg和甘油 70 mg,加入到小瓶中,置于磁力搅拌器上搅拌,转速为1200 rpm/min,搅拌时间为35 min。
(3)将步骤1和2中的液体混合后,在磁力搅拌器上搅拌,转速为800 rpm/min,搅拌时间为60 min,得到淡黄色均一液体,即为所需栓塞剂。将该栓塞剂术前用注射用水稀释5-10倍,得到粒径为80-500μm的乳滴,易于推注。对肝癌患者进行经导管动脉栓塞术,发现显影效果明显。
实施例8:含抗肿瘤药栓塞剂制备
(1)取长春新碱15 mg加入55 mg 蓖麻油和80 mg 油酸乙酯中,置于磁力搅拌器上搅拌,转速为600 rpm/min,时间为55 min,温度为45 ℃。
(2)取碘化油350 mg、Brij 35 100 mg、Myrj53 200 mg和PEG 400 200 mg,加入到小瓶中,置于磁力搅拌器上搅拌,转速为1000 rpm/min,搅拌时间为45 min。
(3)将步骤1和2中的液体混合后,在磁力搅拌器上搅拌,转速为800 rpm/min,搅拌时间为60 min,得到淡黄色均一液体,即为所需栓塞剂。将该栓塞剂术前用注射用水稀释5-10倍,得到粒径为200-800μm的乳滴。
实施例9:含抗肿瘤药栓塞剂制备
(1)取阿霉素80 mg加入100 mg 中链脂肪酸甘油酯和200 mg 油酸乙酯中,置于磁力搅拌器上搅拌,转速为600 rpm/min,时间为55 min,温度为45 ℃。
(2)取碘化油300 mg、泊洛沙姆188 50 mg、Tween 80 200 mg和PEG 400 70 mg,加入到小瓶中,置于磁力搅拌器上搅拌,转速为1000 rpm/min,搅拌时间为45 min。
(3)将步骤1和2中的液体混合后,在磁力搅拌器上搅拌,转速为1000 rpm/min,搅拌时间为40 min,得到淡黄色均一液体,即为所需栓塞剂。将该栓塞剂术前用注射用水稀释5-10倍,得到粒径为0.5-20μm的乳滴。
实施例10:含抗肿瘤药栓塞剂制备
(1)取福莫司汀50 mg加入250 mg 中链脂肪酸甘油酯中,置于磁力搅拌器上搅拌,转速为800 rpm/min,时间为55 min,温度为35 ℃。
(2)取碘化油400 mg、大豆卵磷脂 30 mg、泊洛沙姆188 50 mg、Tween 85 200 mg和PEG 400 20 mg,加入到小瓶中,置于磁力搅拌器上搅拌,转速为1000 rpm/min,搅拌时间为45 min。
(3) 将步骤1和2中的液体混合后,在磁力搅拌器上搅拌,转速为1000 rpm/min,搅拌时间为40 min,得到淡黄色均一液体,即为所需栓塞剂。将该栓塞剂术前用注射用水稀释5-10倍,得到粒径为2-200μm的乳滴。
实施例11:含抗肿瘤药栓塞剂制备
(1)取5-氟尿嘧啶 50 mg溶于150mg 注射用水中作为水相。
(2)取碘化油450 mg、油酸乙酯 200 mg、Tween 80 100 mg和乙醇 20 mg装于小瓶中,在45℃下进行磁力搅拌,转速为1000 rpm/min,搅拌时间为1h,最终得到均一液体,作为油相。
(3)将上述水相缓慢加入到油相中,同时在磁力搅拌器上进行搅拌,转速为1000rpm/min,搅拌时间为45 min,温度为25℃。最终得到分布均匀的W/O乳剂,即为所得栓塞剂。将该混合液在术前用注射用水稀释5-10倍,得到粒径为50-600 μm的W/O/W乳滴。术后顺铂跨过油层,缓慢释放入血液中,实现缓释的目的。
Claims (13)
1.一种易于推注且高载药量的碘化油栓塞剂,其特征在于由碘化油、注射用油、乳化剂和抗肿瘤药物组成。
2.根据权利要求1所述的栓塞剂,其特征在于所述碘化油为市售的CT造影用碘化油注射液,含碘200-1000mg/ml。
3.根据权利要求1所述的栓塞剂,其特征在于所述注射用油为符合药典中注射剂规定的油脂,包括以下材料之一或它们的组合:油酸乙酯、中链(C6-10)脂肪酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、大豆油、麻油、茶油、橄榄油、蓖麻油、花生油、棉子油等。
4.根据权利要求1所述的栓塞剂,其特征在于所述乳化剂包含表面活性剂和助表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的栓塞剂,其特征在于所述表面活性剂包括以下材料之一或者它们的组合:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、泊洛沙姆188、Brij 35、Myrj51、Myrj53、Cremophor RH40、 Cremophor EL、Tween 80和Tween 85等。
6.根据权利要求4所述的栓塞剂,其特征在于所述助表面活性剂包括以下材料之一或者它们的组合:乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇400、乙二醇单乙基醚等。
7.根据权利要求1所述的栓塞剂,其特征在于所述抗肿瘤药物为水溶性抗肿瘤药或油溶性抗肿瘤药。
8.根据权利要求7所述的栓塞剂,其特征在于所述水溶性抗肿瘤药包括以下药物之一或者它们的组合:盐酸多柔比星、吉西他宾、顺铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、卡铂、丝裂霉素、卡托泊苷、平阳霉素等。
9.根据权利要求7所述的栓塞剂,其特征在于所述油溶性抗肿瘤药包括以下药物之一或者它们的组合:阿霉素、卡莫司汀、喜树碱、紫杉醇、长春新碱、榄香烯、多西他赛、福莫司汀等。
10.根据权利要求1所述的栓塞剂,其特征在于所述栓塞剂中各组分的质量分数分别为:碘化油 30-50%,注射用油 0-39%,乳化剂 0-49%,注射用水 5-19%,水溶性抗肿瘤药0.1-10%。
11.根据权利要求1所述的栓塞剂,其特征在于所述栓塞剂中各组分的质量分数分别为:碘化油 30-60%,注射用油 0-49%,乳化剂 0-49%,油溶性抗肿瘤药 0.1-10%。
12.根据权利要求1所述的栓塞剂的制备方法,其特征在于所述的栓塞剂的制备方法包括以下步骤:①对于水溶性抗肿瘤药物,将水溶性抗肿瘤药溶解与适量注射用水中,作为水相;将碘化油、注射用油和乳化剂按照一定比例混合后,置于搅拌器下搅拌,转速为500-5000 rpm/min,搅拌时间为20-60 min,作为油相;将步骤1中的水相加入到步骤2中的油相中(体积比1:5-20),置于搅拌器下搅拌,转速为500-5000 rpm/min,搅拌时间为20-60 min,温度为20-50℃,即得所需栓塞剂;②对于油溶性抗肿瘤药物,将药物加入到一定量的注射用油中,置于搅拌器下搅拌,转速为100-1000 rpm/min,搅拌时间为 20-120 min;将步骤1中的油溶液与碘化油和乳化剂按照一定比例混合,置于搅拌器下搅拌,转速为500-5000rpm/min, 搅拌时间为20-60 min,温度为20-50℃,即得所需栓塞剂。
13.根据权利要求1所述的栓塞剂,其特征在于所述的栓塞剂在体外稀释倍数为5-100倍时,形成粒径为0.1-900μm的乳滴。
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