CN111278464A - 用于防止妥协性患者中肌肉骨骼损伤愈合不良的免疫调节 - Google Patents

用于防止妥协性患者中肌肉骨骼损伤愈合不良的免疫调节 Download PDF

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汉斯-迪特尔·沃克
塞巴斯蒂安·温德勒
乔治·N·杜达
西蒙·雷克
斯文·盖斯勒
塔尔穆尔·哈桑·卡齐
安克·迪内尔
汉娜·谢尔
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Abstract

本发明涉及用于治疗肌肉骨骼损伤的方法中的化合物，其中所述化合物是促炎反应的调节剂，并且特别是能够上调调节性T细胞和/或M2巨噬细胞；和/或能够下调效应CD8+细胞的生物学活性，并且还包括在不早于所述肌肉骨骼损伤后的24小时，向患者施用初始剂量的所述化合物的剂量方案。

Description

用于防止妥协性患者中肌肉骨骼损伤愈合不良的免疫调节
技术领域
本发明涉及一种化合物，其用于肌肉骨骼损伤愈合或防止肌肉骨骼损伤延迟愈合的方法中，特别是用在妥协性患者中。
背景技术
肌肉骨骼损伤包含运动***的疾病，例如骨折、肌肉撕裂或以其他方式受损、或肌腱断裂。肌肉骨骼损伤通常由事故或剧烈活动引起。研究估计，高达25％的人口在一年内可能经历某种形式的肌肉骨骼损伤。例如，在德国，每年发生骨折事件的数量估计为160万。这些损伤的愈合时间长，降低了患者的生活质量，增加了医疗护理的成本并导致更长的病假(medical leave)。
时常地，延迟愈合或不愈合情况需要第二次干预，这显著影响生活质量并进一步增加健康护理成本。在年轻患者中，修正术(revision)延迟了其重返工作岗位；在老年患者中，修正术通常损害功能恢复，因此可对老年患者的总体健康状况构成威胁，有时甚至有致命后果。
由于肌肉骨骼损伤对社会和经济构成了相当大的负担，因此预先确定处于危险中的患者并使用免疫调节疗法来显著改善愈合过程是至关重要的。
基于这种背景，本发明的目的是提供用于改善治疗肌肉骨骼损伤或改善防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法，特别是在妥协性患者中。
发明内容
该目的通过具有权利要求1的特征的化合物、具有权利要求10的特征的组合物和具有权利要求14的特征的植入物来实现。优选实施例在从属权利要求中描述并且在下面详细描述。
根据权利要求1，提供了一种用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中的化合物，其中该化合物是促炎反应的调节剂。
特别地，本发明的化合物用作能够上调调节性T细胞和/或M2巨噬细胞的免疫调节剂，和/或用作能够下调效应CD8+细胞的生物学活性的免疫调节剂。
优选地，两种作用都由相同的化合物介导。
特别地，本发明的化合物根据以下剂量方案来施用：
-在不早于肌肉骨骼损伤后的24小时，向患者施用初始剂量的本发明化合物。
技术人员将理解，初始剂量在不早于肌肉骨骼损伤发生后的24小时施用。
在某些实施例中，本发明化合物的初始剂量在不早于肌肉骨骼损伤后的36小时施用。
在本说明书的上下文中，术语“上调调节性T细胞和/或M2巨噬细胞”特别指上调调节性T细胞和/或M2巨噬细胞的生物学活性，特别地，上调调节性T细胞和/或M2巨噬细胞降低或抑制肌肉骨骼损伤后的促炎反应或初始炎症反应的能力。
术语“下调效应CD8+细胞的生物学活性”特别指降低或抑制效应CD8+细胞在肌肉骨骼损伤后引发或维持促炎反应或初始炎症反应的能力。
在本说明书的上下文中，术语“免疫调节剂”特别指增强或降低各靶细胞的生物学活性或功能的化合物或物质。
术语“调节性T细胞”以其在免疫学领域已知的含义使用。特别地，它是指CD4+CD25+FOXP3+细胞。同样，术语“效应CD8+细胞”以其在免疫学领域已知的含义使用。效应C8+细胞的非限制性实例包括效应记忆CD8+细胞，特别是CD8 TEMRA细胞(CD8+11a++28-57+)。
在某些实施例中，本发明的化合物是抗炎剂。
在本说明书的上下文中，术语“抗炎剂”特别指减轻炎症或肿胀的化合物或物质。
在某些实施例中，本发明的化合物选自：
-前列环素
-磷酸二酯酶抑制剂IV，
-二丁酰-cAMP，或
-CD39/CD73激动剂，特别能够支持腺苷/cAMP的内源性产生。
在某些实施例中，前列环素为伊洛前列素(CAS号78919-13-8)。
在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂IV选自：
-咯利普兰(CAS号61413-54-5)；
-阿普斯特(CAS号608141-41-9)；
-西洛司特(CAS号153259-65-5)；
-克立硼罗(CAS 906673-24-3)；
-***(CAS号439-14-5)；
-异丁司特(CAS号50847-11-5)；
-木犀草素(CAS号491-70-3)；
-松叶菊酮碱(CAS号468-54-2)；或
-吡拉米司特(CAS号144035-83-6)。
在某些实施例中，在肌肉骨骼损伤后的3天至4天之间向患者施用初始剂量。
在某些实施例中，在肌肉骨骼损伤后不超过7天向患者施用本发明的化合物。在某些实施例中，在肌肉骨骼损伤后不超过6天向患者施用本发明的化合物。
在某些实施例中，本发明的化合物在肌肉骨骼损伤后的2天至7天的期间内施用。在某些实施例中，本发明的化合物在肌肉骨骼损伤后的2天至6天的期间内施用。
在某些实施例中，患者是妥协性的。在本说明书的上下文中，术语“妥协性患者”特别定义为年龄增加、骨质疏松、其它合并症(例如，代谢紊乱诸如糖尿病，恶病体质)、以及免疫失调(效应T细胞/调节性T细胞比率增加)的患者，通常见于“免疫老化(immunoaged)”患者。特别地，妥协性患者再生能力降低，表现为创伤后肌肉骨骼愈合延迟或不完全愈合发生率较高。
在某些实施例中，肌肉骨骼损伤选自骨折、肌腱损伤、肌腱断裂、或者肌肉撕裂或受损。
根据权利要求10，提供了一种用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合的方法中的药物组合物，其中该组合物包括根据以上方面或以上实施例中的任一个的化合物。
在某些实施例中，本发明的药物组合物被配制用于注射或植入。
在某些实施例中，本发明的药物组合物还包括生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物。
在本说明书的上下文中，术语“生物可降解聚合物”特别是指在目标环境中，例如在断裂的骨或撕裂或受损的肌肉附近降解或分解的聚合物。合适的生物可降解聚合物的非限制性实例包括纤维蛋白和胶原蛋白。
在某些实施例中，本发明的药物组合物被包埋在生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物中。在某些实施例中，包埋在生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物中的药物组合物用相同的生物可降解聚合物或混合物包被，或用不同的生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物包被。在某些实施例中，包埋在生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物中的药物组合物被壳部包围，该壳部包括(或由下述组成)相同的生物可降解聚合物或混合物，或有不同的生物可降解聚合物或混合物。
根据权利要求14，提供了一种植入物，特别是整形外科植入物，其中该植入物包括本发明的组合物，其根据上述实施例特别地配制，用于植入。
因此，优选地，将组合物包埋在如上所述的生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物中。更优选的，包埋在生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物中的组合物用相同的生物可降解聚合物或混合物包被，或用不同的生物可降解聚合物或混合物包被，或被壳部包围，该壳部包括(或由下述组成)相同的生物可降解聚合物或混合物，或有不同的生物可降解聚合物或混合物。
还在本发明的范围内的是一种用于治疗肌肉骨骼损伤或用于防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合的方法。该方法包括在不早于该肌肉骨骼损伤后的24小时，以药学有效浓度向其有需要的患者施用根据本发明的第一方面或其任一实施例的化合物、或根据上述方面或其任一实施例的组合物。
特别地，用于治疗肌肉骨骼损伤或用于防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合的方法包括根据上述剂量方案施用本发明的化合物。
本文无论在什么地方将用于单个可分离特征的替代方案布置为“实施例”，应当理解，这些替代方案可以自由地组合，以形成本文公开的本发明的各别实施例。
通过以下实施例和附图进一步说明本发明，从这些实施例和附图中可以得到进一步的实施例和优点。这些实施例旨在说明本发明，而不是限制其范围。
附图说明
图1示出了3周和9周后，在(绵羊)骨的骨干(A)和干骺端(B)上钻孔中的骨形成的微型计算机断层摄影(μCT)评估。在胶原蛋白组和胶原蛋白伊洛前列素负载组之间没有检测到差异。在胶原蛋白伊洛前列素负载组中，愈合i)没有进展到接受自体骨松质(spongiosa)组的程度，并且ii)也比对照组稍差，因为载体(见于仅明胶的组)必须在新骨可被形成之前降解。
图2示出了3D重建：A对照，B仅胶原蛋白，C负载有伊洛前列素的胶原蛋白，以及D在愈合3周后的自体骨松质。
图3示出了优选的药物释放***的结构和功能：(A):在应用之前，将药物掺入基于纤维蛋白释放***的核部中。围绕150％纤维蛋白的药物-负载核部来构建应用试剂盒(Tissuecol，Baxter)的100％纤维蛋白保护壳部。(B):空白小鼠截骨标本和(C)：使用释放***。(D)：具有其特征性双峰的药物的HPLC/UV色谱图。通过液-液萃取将药物与蛋白质残留物分离，并用C-18柱分析。(E):药物释放在补充有蛋白酶-K的PBS中进行。双峰定量示出，药物从具有周围壳部的水凝胶中延迟释放。
图4示出了在股骨小鼠截骨术的21天愈合期后，通过微型计算机断层摄影(μCT)示出的体内免疫调节。负载有药物的释放***实现了更大量的新形成的骨体积(BV)，即，载体0.436mm3和载体+伊洛前列素1.347mm3。每个样品类型的N＝6，中位数，Mann-Whitney-U检验(p＝0.016)。
实例
本文特别公开了一种用于防止性治疗遭受肌肉骨骼损伤的妥协性患者的方法。
这种防止性治疗是免疫调节，例如，通过经由抗炎剂(如磷酸二酯酶IV抑制剂、二丁酰cAMP、伊洛前列素(一种前列环素化合物)或CD39/CD73激动剂或其组合，来上调Treg和/或M2巨噬细胞，和/或下调CD8。
令人惊奇的是，本发明人发现，治疗必须在初始炎症反应后的有限时间窗期间进行，这在触发骨修复机制中是至关重要的。然后，抗炎剂在损伤部位减轻炎症或促进免疫***从炎性反应转变为抗炎反应。
该方法可以包括经由TEMRA-CD8或CD4/CD8比率(例如，根据如PCT/EP2013/052181中所公开的方法)选择适当的患者组，以及65岁以上的任何人。
令人惊奇的是，本发明人在绵羊实验中发现，不能在损伤后早期(通常在24小时内)进行治疗。相反，他们确定只有在损伤后至少24-36小时治疗才是有效的。此外，本发明人发现治疗不必持续超过7天，因为更长的治疗不会改善愈合结果。这种治疗方案减少了患者接受治疗的时间，因此减少了可能的副作用。
优选地，治疗应当仅在损伤后第3天至第4天之间进行，以终止促炎期，并支持随后的抗炎期。
这种治疗可以通过注射或植入或经由释放***进行。
本发明人使用局部缓释***，其在损伤后的第2天至第6天之间几乎完全释放抗炎剂。释放***中负载有抗炎剂，并且在24小时内释放少于35％的药剂，但是在60小时内释放80％的药剂。优选地，在损伤后的7天内完成释放(＞90％)。
本发明人可以示出，与过早应用相比，用这种方法愈合肌肉骨骼损伤要好得多。在骨愈合的适当阶段应用该治疗是至关重要的。因此，该方法可特别有助于改善妥协性患者中肌肉骨骼损伤的愈合。
该释放***可以用于所有的肌肉骨骼损伤，如骨折、组织损伤、创伤等。
绵羊实验
现有出版物，例如US20150164853A1指出，立即局部使用伊洛前列素来增强骨愈合是有益的。为了对此进行研究，在绵羊骨愈合模型中使用高剂量的伊洛前列素，其中将药剂应用在具有突释动力学的胶原蛋白支架中。然而，在所进行的研究中没有检测到增强的骨形成。不希望受理论的束缚，本发明人认为，原发性促炎爆发被迅速下调，以让位于更抗炎的促再生信号传导——该结果强烈表明，延迟应用伊洛前列素对于骨愈合过程的积极作用是必需的。
已经在钻孔模型中分析了骨形成(建立临床前绵羊筛选模型，以研究松质骨和皮质骨缺损中的骨组织工程策略：Pobloth AM,Johnson KA,Schell H,Kolarczik N,WulstenD,Duda GN,Schmidt-Bleek K.BMC Musculoskelet Disord.2016Mar 1；17:111)。空白对照组和仅胶原蛋白组用作阴性对照，而自体骨松质组(目前骨治疗中的金标准)用作阳性对照。在伊洛美定(Ilomedin)组中，每两个支架使用超生理剂量的1ml伊洛前列素(伊洛美定，20μl/1ml输注液，Bayer Vital GmbH，德国勒沃库森)。
小鼠实验
根据由《动物福利法》《美国国家卫生研究院实验动物的护理和使用指南》以及《美国国家动物福利指南》确立的政策和原则，用12周龄的C57BL/6的雌性(n＝6，每种样本类型)(Charies River实验室)进行小鼠实验。所有动物实验都由当地法定代表人批准。将动物在根据FELASA标准监测的强制性卫生标准下饲养。
对左股骨进行截骨术。在对异氟烷麻醉的动物的手术区域进行剃毛和消毒之后，从膝部到臀部对皮肤进行侧向纵向切割(2mm)，以便从骨干中部接近股骨。通过股外侧肌和股二头肌的钝性预备，小心避开坐骨神经，暴露股骨。进行连续钻孔，用于将销(0.45mm直径)放置成穿过外部固定器(MouseExFix，RISystem，瑞士达沃斯)的连接杆，从而将外部固定器平行于股骨侧向定位。使用Gigli线锯(RISystem，瑞士达沃斯)在中间销之间进行0.70mm截骨术。随后，应用释放***，参见下文。皮肤缝合后，将小鼠放回笼子，在饮用水中加入***马多(25mg/L)进行术后镇痛。在21天愈合期后，使动物安乐死。
释放***
将纤维蛋白原和凝血酶-S溶液(二者为Tissucol-kit Immuno，Baxter)加热到37℃。将3μl纤维蛋白原(16mg/100μl)加入1μl凝血酶-S中(根据制造商规程)，聚合2分钟以制备壳部凝胶。与此同时，用3μl纤维蛋白原(24mg/100μl)产生核部凝胶，将其加入1μl凝血酶-S中并聚合2分钟。该核部凝胶含有3μM伊洛前列素(20μg/ml伊洛美定，Bayer)或5，4μlPBS(Gibco)，分别用于治疗和对照。然后，将该核部凝胶放入壳部凝胶中，随后再加入已加入1μl凝血酶-S中的3μl纤维蛋白原(16mg/100μl)。聚合2分钟后，用无菌镊子将释放***小心地放入截骨间隙中。最后，使用6μl纤维蛋白原(16mg/100μl)和2μl凝血酶-S将水凝胶组合物粘合到骨组织上。聚合2分钟后缝合伤口。
μCT分析
使用高分辨率微型计算机断层摄影(μCT)分析新形成的矿化骨组织。在经由4％PFA/PBS固定，并用蔗糖梯度脱水后，用10.5～m的固定各向同性体素尺寸(Viva40 Micro-Cl，Seaneo Medical AG"，瑞士，70KVp，114μA)扫描骨折。扫描轴与股骨的骨干轴重合。选择最少190片，10.5～m，使得完全包括骨折骨痂。在进一步后处理中，从感兴趣体积(VOI)中手动排除皮质骨。选择240mg HA/cm3的固定全局阈值以允许仅提供矿化组织。对所有分析均使用3D距离技术(Scanco软件，瑞士)，在数字化提取的骨痂组织上进行。
统计分析
除非另有说明，所有数据表示为中位数±SD。使用Mann-Whitney U检验在各组间比较。用SPSS 18进行统计学分析。
结果：小鼠实验
体内结果示出，负载伊洛前列素的释放***再生21天后，新形成的骨的体积与空白载体对照相比显著增加。这些数据来自于微型计算机断层摄影(μCT)扫描。

Claims (15)

1.一种化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述化合物是促炎反应的调节剂，并且其中特别地，所述化合物能够
-上调调节性T细胞和/或M2巨噬细胞；和/或
-下调效应CD8+细胞的生物学活性
并且还包括剂量方案：
-在不早于所述肌肉骨骼损伤后的24小时，向患者施用初始剂量的所述化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述化合物选自
-前列环素；
-磷酸二酯酶IV抑制剂；
-二丁酰-cAMP；或
-CD39/CD73激动剂。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述化合物为前列环素，为伊洛前列素。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述化合物选自咯利普兰、阿普斯特、西洛司特、克立硼罗、***、异丁司特、木犀草素、松叶菊酮碱或吡拉米司特。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中在不早于所述肌肉骨骼损伤后的36小时，向所述患者施用所述初始剂量。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中在所述肌肉骨骼损伤后3天至4天之间，向所述患者施用所述初始剂量。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中在所述肌肉骨骼损伤后不超过7天，特别是在所述肌肉骨骼损伤后不超过6天，向所述患者施用所述化合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述患者是妥协性的。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述肌肉骨骼损伤选自骨折、肌腱损伤、肌腱断裂、肌肉撕裂或受损。
10.一种药物组合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，所述药物组合物包括根据前述权利要求中任一项所述的化合物。
11.根据权利要求10所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述组合物被配制用于注射或植入。
12.根据权利要求10或11所述的组合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述组合物还包括生物可降解聚合物，特别是纤维蛋白。
13.根据权利要求12所述的组合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述组合物包埋在所述生物可降解聚合物中，并可选地用所述生物可降解聚合物或另一种生物可降解聚合物包被，或基本上被壳部包围，所述壳部包括所述生物可降解聚合物或另一种生物可降解聚合物、或由所述生物可降解聚合物或另一种生物可降解聚合物组成。
14.一种植入物，特别是整形外科植入物，其包括根据权利要求10至13中任一项所述的组合物。
15.一种方法，其用于治疗肌肉骨骼损伤或用于防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合，其包括在不早于所述肌肉骨骼损伤后的24小时，向有需要的患者施用根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，或根据权利要求10至13中任一项所述的组合物。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102917703A (zh) * 2010-03-08 2013-02-06 科研制药株式会社 新型ep4激动剂
US20150164853A1 (en) * 2013-12-12 2015-06-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Prostacyclin compositions for regulation of fracture repair and bone formation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10225551A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Schering Ag Verwendung von oral verfügbaren Prostacyclinderivaten für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind
JP6011982B2 (ja) * 2011-08-26 2016-10-25 国立大学法人名古屋大学 骨形成促進剤及びその用途
EP2647627A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-09 Almirall, S.A. Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl] ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102917703A (zh) * 2010-03-08 2013-02-06 科研制药株式会社 新型ep4激动剂
US20150164853A1 (en) * 2013-12-12 2015-06-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Prostacyclin compositions for regulation of fracture repair and bone formation

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