CN111249246A - 一种左乙拉西坦缓释片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种左乙拉西坦缓释片剂及其制备方法，涉及药物制剂技术领域，解决了因左乙拉西坦缓释片的释放度不佳，而导致其实际药理效果大大降低，且应用效果大大降低的问题，其中，一种左乙拉西坦缓释片剂包括重量百分比的以下成分：左乙拉西坦45%‑85%；粘合剂1%‑5%；缓释材料10%‑50%；助流剂0‑2%；抗粘剂0‑2%；润滑剂0‑0.1%。本发明中的左乙拉西坦缓释片剂整体易于成型、释放行为优良，且整体质量稳定。

Description

一种左乙拉西坦缓释片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地说，它涉及一种左乙拉西坦缓释片剂及其制备方法。
背景技术
癫痫目前已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病，因先天遗传、脑部疾病、全身或***性疾病等发病原因贯穿于婴幼儿、青少年、成人及老年各个年龄层次。目前已有多种不同作用机理的抗癫痫药物应用于治疗控制，包括卡马西平、丙戊酸钠等传统药物以及左乙拉西坦、拉莫三嗪等新型药物。左乙拉西坦和传统抗癫痫药物相比，具有其独特的优势。其口服吸收快速并且完全，具有较低的蛋白结合率，药动学特征较好，生物利用率极高，且不需要经过肝脏代谢，和其他抗癫痫药物之间不会发生相互作用，在抗癫痫药物中被列为“重磅炸弹”药物。左乙拉西坦除了可以用于成人，用于治疗各年龄段的癫痫患儿亦有较高的疗效及较低的不良反应发生率。同时还可提高患儿免疫功能，对控制病情具有一定作用。
左乙拉西坦，英文名为左乙拉西坦Levetiracetam，CAS号为102767-28-2，分子式为C8H14N2O2，化学名为(-)-(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，属于BCS III类，是一种高溶解性，低渗透性的药物，它极易溶于水(104.0g/100mL)，易溶于氯仿(65.3g/100mL)和甲醇(53.6g/100mL)，溶于乙醇(16.5g/100mL)，微溶于乙腈(5.7g/100mL)，几乎不溶于正己烷。
左乙拉西坦上市剂型多样，有普通薄膜衣片，口服液，注射液，缓释片等。左乙拉西坦经口服后，最主要的不良反应为易怒和嗜睡。将其做成缓释制剂，临床试验证实其具有比速释制剂相对较低的不良反应发生率并且保持着较高的患者依从性。UCB公司(比利时)是左乙拉西坦的原研公司，其中在美国上市的相关制剂包括薄膜衣片、溶液剂、注射液和缓释片。其中缓释片的商品名称为KeppraXR，包含500mg和750mg两种规格。
在公开号为CN104586806A的中国发明专利中公开了一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法，其中缓释片由片芯和包衣层组成，所述片芯由左乙拉西坦和骨架材料、助流剂、粘合剂、润滑剂组成，缓释片中各组分的重量百分比含量为左乙拉西坦55％-80％、骨架材料15％-35％、粘合剂0.05％-0.20％、助流剂0.8％-2％、润滑剂2％-7％、包衣层2％-4％。所述制备方法包括以下步骤：(1)制粒；(2)混合；(3)压片；(4)配制包衣液；(5)包衣。
上述申请文件中，左乙拉西坦缓释片的制备方法无需采用乙醇等有机溶媒，且制备过程中得到的中间物料左乙拉西坦颗粒的粒度分布及颗粒硬度适宜、流动性好，但左乙拉西坦缓释片的释放度极易受到凝胶层空隙率的影响，如果孔隙率较大，释放度会变快，而孔隙率较小，释放度会变慢，则均会导致实际药理效果大大降低，使左乙拉西坦缓释片的整体应用效果大大降低，因此，需要提出一种新的方案来解决上述问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的一在于提供一种左乙拉西坦缓释片剂，以解决上述技术问题，其整体易于成型、释放行为优良，且整体质量稳定。
为实现上述目的一，本发明提供了如下技术方案：
一种左乙拉西坦缓释片剂，包括重量百分比的以下成分：
左乙拉西坦45％-85％；
粘合剂1％-5％；
缓释材料10％-50％；
助流剂0-2％；
抗粘剂0-2％；
润滑剂0-0.1％。
通过采用上述技术方案，粘合剂有利于将左乙拉西坦粘附在缓释材料上，起到良好的连接作用，使左乙拉西坦缓释片剂的整体质量保持稳定。缓释材料具有良好的生物相容性和生物溶蚀性，能够在人体消化道内稳定分解，并能够与其他助剂相互配合，进而有效控制左乙拉西坦的释放，且保持释药性质稳定，有利于使左乙拉西坦在体内能够较长时间内保持稳定而有效的血药浓度。助流剂能够减少黏冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，使左乙拉西坦缓释片剂的表面更加光滑美观。同时，抗粘剂和润滑剂之间的协同配合，减少左乙拉西坦缓释片剂对胃肠壁的粘附，避免造成消化道堵塞，进而使左乙拉西坦缓释片剂具有良好稳定的释放度。
进一步优选为，所述左乙拉西坦缓释片剂包括重量百分比的以下成分：
左乙拉西坦60％-75％；
粘合剂1％-3％；
缓释材料20％-45％；
助流剂0-1.5％；
抗粘剂0-1.5％；
润滑剂0.05％-0.1％。
通过采用上述技术方案，优选上述比例成分的左乙拉西坦缓释片剂具有药效成分含量稳定、主成分不发生转晶、缓释效果良好等优点，且不需要功能包衣调节药物释放，整体应用效果较为优异。
进一步优选为，所述粘合剂为羟丙甲纤维素水溶液、乙醇水溶液和纯水中的任意一种。
通过采用上述技术方案，选择羟丙甲纤维素水溶液、乙醇水溶液和纯水中的任意一种作为粘合剂使用，均能够使左乙拉西坦缓释片剂具有良好稳定的含量，并使左乙拉西坦缓释片剂的内部具有适中稳定的孔隙率较，且整体释放度良好，进而使自身整体发挥出良好稳定的药理效果。
进一步优选为，所述缓释材料为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素和聚乙二醇中的任意一种或多种的混合物。
进一步优选为，所述缓释材料组合选取羟丙甲纤维素与乙基纤维素的组合、羟丙甲纤维素与聚乙二醇的组合、羟丙纤维素与乙基纤维素的组合和羟丙纤维素与聚乙二醇的组合中的任意一种。
进一步优选为，所述缓释材料中，羟丙甲纤维素与乙基纤维素的质量比为(2-3):1；羟丙纤维素与乙基纤维素的质量比为(2-3):1；羟丙甲纤维素与聚乙二醇的质量比为(3-6):1；羟丙纤维素与聚乙二醇的质量比为(3-6):1。
通过采用上述技术方案，上述缓释材料，均能够使左乙拉西坦缓释片剂在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用，并使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围。同时，采用上述组合和比例的缓释材料，相互之间能够发挥出良好的协同配合作用，使左乙拉西坦能够均匀分散在缓释材料形成的骨架中，进而使左乙拉西坦缓释片剂保持优异的缓释效果。
进一步优选为，所述助流剂为胶态二氧化硅；所述抗粘剂为聚乙二醇；所述润滑剂为硬脂酸镁。
通过采用上述技术方案，上述选择的助流剂、抗粘剂和润滑剂，相互之间能够起到良好的配合作用，使左乙拉西坦缓释片整体易于成型，整体应用效果稳定，有利于保证左乙拉西坦缓释片剂整体品质。
本发明的目的二在于提供一种左乙拉西坦缓释片剂的制备方法，采用该方法制备的左乙拉西坦缓释片剂整体易于成型、释放行为优良，且整体质量稳定。
为实现上述目的二，本发明提供了如下技术方案，一种左乙拉西坦缓释片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：预处理，使用粉碎机将各物料进行粉碎，控制各物料粒径在100-180μm；
步骤二：按配比取粘合剂，与水混匀配合粘合剂溶液；
步骤三：按配比取左乙拉西坦与0-50％缓释材料并混匀，加入粘合剂溶液制粒、干燥和整粒，制得粒径为550-720μm的颗粒；
步骤四：按配比取颗粒与剩余缓释材料、助流剂、抗粘剂和润滑剂混匀，压片。
通过采用上述技术方案，可以采用制粒压片或直压法进行制备，适用于多种生产和研发条件，操作简单易控制，对制备设备要求低，利于工业化生产，推广应用前景广阔。
进一步优选为，所述步骤三中，压片过程中选取的模具为19×9.5mm椭圆型模具，片剂硬度可以为100-250N。
通过采用上述技术方案，压力较大，会使离子间距离更近，产生较多的塑性变形，且会使左乙拉西坦缓释片剂的空隙减小，透水性减弱，使释放度变慢；而压力较小，会使左乙拉西坦缓释片剂的空隙增大，透水性增强，使释放度变块；而控制上述参数，有利于使左乙拉西坦缓释片剂具有适中、稳定的释放度，整体实际药理效果大大提高，使左乙拉西坦缓释片剂具有良好稳定的应用效果。
进一步优选为，所述制粒的筛目数大于或者等于整粒的筛目数，制粒的筛目数为18-32目，优选为24-32目；整粒的筛目数为16-32目，优选为24-32目。
通过采用上述技术方案，上述参数控制，能够在生产过程中大大降低次品率，保证所得到左乙拉西坦缓释片剂的整体优异品质。
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种新的左乙拉西坦缓释片剂处方和处方配比，按照该处方和处方配比制备的左乙拉西坦缓释片剂具有药效成分含量稳定、主成分不发生转晶、缓释效果良好等优点，为生产和研发提供了一份参考；
(2)本发明可以采用制粒压片或直压法进行制备，适用于多种生产和研发条件，操作简单易控制，利于工业化生产，推广应用前景广阔；
(3)本发明的左乙拉西坦缓释片剂能够在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用，并使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围，且在应用过程中能够保持优异的缓释效果。
附图说明
图1为本发明中实施例1至实施例5的释放曲线图。
具体实施方式
下面结合附图1和实施例，对本发明进行详细描述。
实施例1：一种左乙拉西坦缓释片剂，各组分及其相应的重量份数如表1所示，左乙拉西坦缓释片(规格：750mg)的制备工艺过程如下：
(1)预处理：使用粉碎机将各物料进行粉碎，控制各物料粒径在100-180μm；
(2)粘合剂溶液配制：取0.5g的羟丙甲纤维素E5，加入沸水30mL，剧烈搅拌，加入剩余量的羟丙甲纤维素，用冷水补足100g，搅拌均匀得质量浓度为1％的羟丙甲纤维素水溶液；
(3)制粒：按配比取全部量的原料药和缓释材料置于湿法制粒机内混合，混合时间为10分钟，匀速加入粘合剂溶液，用24目筛制粒，在40℃烘干，颗粒水分控制在2％以下；再用20目筛整粒；
(4)混合：按比例取颗粒与助流剂、抗粘剂和润滑剂置于混合器中混合，混合时间为20分钟；
(5)压片：根据颗粒中左乙拉西坦的含量控制片重，采用19×9.5mm的椭圆型冲模进行压片，控制硬度为150N。
表1实施例1中各组分及其重量份数
原辅料 重量/g 重量百分比/％
原料药 左乙拉西坦 66.4 66.4％
粘合剂 羟丙甲纤维素E5 1 1％
缓释材料 羟丙甲纤维素K4M 20 20％
缓释材料 乙基纤维素N100 10 10％
助流剂 胶态二氧化硅 1.5 1.5％
抗粘剂 聚乙二醇6000 1 1％
润滑剂 硬脂酸镁 0.1 0.1％
实施例2：一种左乙拉西坦缓释片剂，各组分及其相应的重量份数如表2所示，左乙拉西坦缓释片(规格：750mg)的制备工艺过程如下：
(1)预处理：使用粉碎机将各物料进行粉碎，控制各物料粒径在100-180μm；
(2)制粒：按配比取原料药和配比量50％的羟丙甲纤维素K15M置于流化床造粒包衣干燥机内混合，混合时间为10分钟，通过蠕动泵匀速喷入水，直至粉体呈流化状态，在40℃干燥，颗粒水分控制在2％以下；再用32目筛整粒；
(3)混合：按比例取颗粒与剩余缓释材料、助流剂、抗粘剂和润滑剂置于混合器中混合，混合时间为20分钟；
(4)压片：根据颗粒中左乙拉西坦的含量控制片重，采用19×9.5mm的椭圆型冲模进行压片，控制硬度为150N。
表2实施例2中各组分及其重量份数
原辅料 重量/g 重量百分比/％
原料药 左乙拉西坦 72.4 72.4％
粘合剂 纯化水 适量 适量
缓释材料 羟丙甲纤维素K15M 1 1％
助流剂 胶态二氧化硅 1.5 1.5％
抗粘剂 聚乙二醇6000 1 1％
润滑剂 硬脂酸镁 0.1 0.1％
实施例3：一种左乙拉西坦缓释片剂，各组分及其相应的重量份数如表3所示，左乙拉西坦缓释片(规格：750mg)的制备工艺过程如下：
(1)预处理：使用粉碎机将各物料进行粉碎，控制各物料粒径在100-180μm；
(2)制粒：按配比取原料药置于流化床造粒包衣干燥机内，通过蠕动泵匀速喷入水，直至粉体呈流化状态，在40℃干燥，颗粒水分控制在2％以下；再用32目筛整粒；
(3)混合：按比例取颗粒与缓释材料、助流剂、抗粘剂和润滑剂置于混合器中混合，混合时间为20分钟；
(4)压片：根据颗粒中左乙拉西坦的含量控制片重，采用19×9.5mm的椭圆型冲模进行压片，控制硬度为200N。
表3实施例3中各组分及其重量份数
Figure BDA0002423860600000061
Figure BDA0002423860600000071
实施例4：一种左乙拉西坦缓释片剂，各组分及其相应的重量份数如表4所示，左乙拉西坦缓释片(规格：750mg)的制备工艺过程如下：
(1)预处理：使用粉碎机将各物料进行粉碎，控制各物料粒径在100-180μm以下；
(2)混合：按比例取原料药与缓释材料、助流剂和抗粘剂置于混合器中混合，混合时间为20分钟；在上述混合物中按比例加入润滑剂，混合时间为5分钟；
(3)压片：根据混合物中左乙拉西坦的含量控制片重，采用19×9.5mm的椭圆型冲模进行压片，控制硬度为200N。
表4实施例4中各组分及其重量份数
原辅料 重量/g 重量百分比/％
原料药 左乙拉西坦 72.4 72.4％
缓释材料 羟丙甲纤维素K100M 25 25％
助流剂 胶态二氧化硅 1.5 1.5％
抗粘剂 聚乙二醇6000 1 1％
润滑剂 硬脂酸镁 0.1 0.1％
实施例5：一种左乙拉西坦缓释片剂，各组分及其相应的重量份数如表5所示，左乙拉西坦缓释片(规格：750mg)的制备工艺过程如下：
(1)预处理：使用粉碎机将各物料进行粉碎，控制各物料粒径在100-180μm；
(2)混合：按比例取原料药与缓释材料、助流剂和抗粘剂置于混合器中混合，混合时间为20分钟；在上述混合物中按比例加入润滑剂，混合时间为5分钟；
(3)压片：根据混合物中左乙拉西坦的含量控制片重，采用19×9.5mm的椭圆型冲模进行压片，控制硬度为200N。
表5实施例5中各组分及其重量份数
原辅料 重量/g 重量百分比/％
原料药 左乙拉西坦 72.4 72.4％
缓释材料 羟丙甲纤维素K100M 25 25％
助流剂 胶态二氧化硅 1.5 1.5％
抗粘剂 聚乙二醇6000 1 1％
润滑剂 硬脂酸镁 0.1 0.1％
性能测试
试验方法：实施例1至实施例5制备的左乙拉西坦缓释片剂在pH6.0磷酸盐缓冲液中，相同释放条件下的释放曲线数据如表6所示。
试验结果：过对以上5种处方的体外释放度研究，其累积释放曲线如附图所示，药物释放平稳且连续，缓释效果良好，质量稳定。本发明适用于多种生产和研发条件，操作简单易控制，利于工业化生产，推广应用前景广阔。
表6实施例1-5的释放曲线数据
Figure BDA0002423860600000081
Figure BDA0002423860600000091
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种左乙拉西坦缓释片剂，其特征在于，包括重量百分比的以下成分：
左乙拉西坦45%-85%；
粘合剂1%-5%；
缓释材料10%-50%；
助流剂0-2%；
抗粘剂0-2%；
润滑剂0-0.1%。
2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片剂，其特征在于，所述左乙拉西坦缓释片剂包括重量百分比的以下成分：
左乙拉西坦60%-75%；
粘合剂1%-3%；
缓释材料20%-45%；
助流剂0-1.5%；
抗粘剂0-1.5%；
润滑剂0.05%-0.1%。
3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙甲纤维素水溶液、乙醇水溶液和纯水中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片剂，其特征在于，所述缓释材料为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素和聚乙二醇中的任意一种或多种的混合物。
5.根据权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片剂，其特征在于，所述缓释材料组合选取羟丙甲纤维素与乙基纤维素的组合、羟丙甲纤维素与聚乙二醇的组合、羟丙纤维素与乙基纤维素的组合和羟丙甲纤维素与聚乙二醇的组合中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的左乙拉西坦缓释片剂，其特征在于，所述缓释材料中，羟丙甲纤维素与乙基纤维素的质量比为（2-3）:1；羟丙纤维素与乙基纤维素的质量比为（2-3）:1；羟丙甲纤维素与聚乙二醇的质量比为（3-6）:1；羟丙纤维素与聚乙二醇的质量比为（3-6）:1。
7.根据权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片剂，其特征在于，所述助流剂为胶态二氧化硅；所述抗粘剂为聚乙二醇；所述润滑剂为硬脂酸镁。
8.一种如权利要求1-7中任意一项所述的左乙拉西坦缓释片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：预处理，使用粉碎机将各物料进行粉碎，控制各物料粒径在100-180μm；
步骤二：按配比取粘合剂，与水混匀配合粘合剂溶液；
步骤三：按配比取左乙拉西坦与0-50%缓释材料并混匀，加入粘合剂溶液制粒、干燥和整粒，制得粒径为550-720μm的颗粒；
步骤四：按配比取颗粒与剩余缓释材料、助流剂、抗粘剂和润滑剂混匀，压片。
9.根据权利要求8所述的左乙拉西坦缓释片剂的制备方法，其特征在于，所述步骤三中，压片过程中选取的模具为19×9.5mm椭圆型模具，片剂硬度可以为100-250 N。
10.根据权利要求8所述的左乙拉西坦缓释片剂的制备方法，其特征在于，所述制粒的筛目数大于或者等于整粒的筛目数，制粒的筛目数为18-32目，优选为24-32目；整粒的筛目数为16-32目，优选为24-32目。
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