CN111234163A - 一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶，包括下述原料：PCEC、QAS和二异氰酸酯，且三者的摩尔比为1:(0.5～10)：(1.5～11)；制备过程包括：聚合、粗提、精制及制备凝胶；使用PCEC和QAS为原料制备水凝胶，所得水凝胶对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌等微生物均具有良好的抗菌性能，有望作为一种光谱抗菌敷料；制备工艺简单，可降解、生物相容性好，具有很好的商业前景。

Description

一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物医用新材料及相关医疗器械研发技术领域，更具体地说是涉及一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
随着健康中国2030战略的实施，国家大健康产业引导的经济转型，人们越来越关注有关健康方面的问题。由细菌感染所引起的相关医学问题日益成为临床研究的热点。感染是创伤和其它开放性伤口普遍发生的严重并发症之一，细菌感染导致的伤口难以愈合是重大的临床问题。抗生素滥用导致的细菌耐药性给感染的治疗带来了极大的困难。随着材料学和工程技术的飞速发展，许多新型医用抗菌敷料应运而生，通过物理或化学的方法赋予生物医用材料一定的抗菌性，从而减少细菌的传播，最终减少细菌感染相关疾病的发生。
水凝胶是一类具有三维网状结构的新型功能高分子材料，是由水溶性或亲水性的高分子通过化学交联或物理作用交联得到。水凝胶材料具有良好的特性，在生物医学领域受到极大关注。首先，水凝胶具有类似于细胞外基质的网状多孔结构，比其他任何合成的生物材料都要接近活体组织；其次，水凝胶的表面不易黏附蛋白质等物质，故在与血液、体液以及人体组织接触时具有很好的生物相容性。另外，水凝胶不仅含有很高的水分而且十分柔软，从而可以减少周围组织的不良反应；而且，水凝胶由于其三维的网络结构使它具有优异的渗透性，便于营养物质以及代谢物质的运输，可维持水凝胶周围细胞的生存和繁殖。因此，水凝胶在诸多领域，如组织修复与再生、药物递送、人造皮肤、生物传感等具有广泛的应用。
具有抗菌活性的水凝胶是目前创面敷料研究的热点。常用的抗菌剂可以分为无机抗菌剂和有机抗菌剂。当前常用的无机抗菌剂是银粒子或纳米银，含有纳米银的抗菌水凝胶虽然具有良好的抗菌活性，但是纳米银易在体内富集，难于排除体外，产生潜在的生物安全性，阻碍了该类抗菌水凝胶的广泛应用。有机抗菌剂包括传统的抗生素、季铵盐等，含有抗生素的抗菌水凝胶中可以用于预防感染，但是抗生素易导致细菌产生耐药性。季铵化壳聚糖水凝胶是另一类常用的外用抗菌生物制品，具有光谱的抗菌效果，不会产生耐药性；然而，季铵化壳聚糖合成路线复杂、成本高，具有一定的细胞毒性。
水凝胶通常具有三维交联结构和丰富的水分，可以有效地保持创面的湿润环境。此外，水凝胶允许气体交换，并可设计成可生物降解的，从而避免额外的手术切除和继发性创伤。更重要的是，抗生素可以封装在水凝胶中，防止细菌感染，但过度使用抗生素可能导致细菌耐药。另一种类型的抗菌水凝胶通常封装杀菌剂，包括银纳米结构，氧化石墨烯纳米薄片，金属-有机骨架，到交付水凝胶，构建复合体系。然而，这些有机杀菌剂需要外部光刺激，可能会引起细胞毒性，因此，相应抗菌水凝胶的生物相容性是临床应用的主要问题。
利用壳聚糖(CS)、季铵盐壳聚糖(QCS)、阳离子肽等固有的抗菌阳离子聚合物可能是开发长效抗菌水凝胶的一种可行而有效的途径。然而，需要注意的是，基于季铵盐CS聚合物的抗菌水凝胶在体内的抗菌活性一般较差，需要反复处理或与过量的活性成分(如抗生素)结合使用才能提高抗菌效率。阳离子肽水凝胶具有易降解、盐不稳定、溶血率高、毒性大等特点。因此，在不使用有毒药物或抗生素加速创面愈合的情况下，迫切需要开发具有高固有抗菌能力和长效的新型水凝胶。
因此，如何提供一种安全性高且兼具抗菌修复性能的纳米凝胶是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种新型可降解自组装纳米抗菌水凝胶及其制备方法，使用PCEC和QAS为原料制备水凝胶，所得水凝胶对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌等微生物均具有良好的抗菌性能，有望作为一种光谱抗菌敷料；本发明制备的水凝胶制备工艺简单，可降解、生物相容性好，具有很好的商业前景。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶，包括下述原料：PCEC、QAS和二异氰酸酯，且三者的摩尔比为1:(0.5～10)：(1.5～11)。
以上技术方案达到的技术效果是：本发明采用光谱抗菌活性高、无细胞毒性的新型阳离子季铵盐QAS和可生物降解的聚酯高分子PCEC制备抗菌材料，在交联剂二异氰酸酯的参与下，一步法合成抗菌高分子材料，制备工艺简单；而且通过调整季铵盐小分子和聚酯高分子的摩尔比，灵活调控抗菌剂的含量；水凝胶与细菌细胞膜上的类脂或蛋白结合，使蛋白变性，改变细胞膜的通透性，同时损伤细胞壁的完整性，使细胞壁趋于溶解，直至死亡。另一方面，抗菌凝胶胞吞进入细菌，吸附细胞内的阴离子活性物质，比如酶、蛋白质和核酸分子等，扰乱细胞正常的合成代谢途径，杀灭细菌。所以，本发明的纳米凝胶对细胞的毒性低、可以被降解为小分子，最终排出体外；而且，由于制备得到的水凝胶本身具备微孔结构，可促进细胞的增殖，进而促进伤口的愈合。
二羟基和oxadiazole group-decorated季铵盐(QAS)增强细胞膜结合能力是化学共轭聚(ε-caprolactone)聚(乙二醇)聚(ε-caprolactone)使用一步缩聚过程(PCEC)共聚物。两亲性的PCEC-QAS纳米粒子在高温加热-冷却循环处理下自发自组装和非共价堆积，形成了具有凝胶-溶胶不可逆性和多孔结构的物理交联水凝胶。PCEC-QAS纳米颗粒使水凝胶对革兰氏阳性菌和阴性菌均有良好的广谱抗菌作用。水凝胶内高度多孔的网状结构使细胞得以增殖和迁移，因此，水凝胶可作为组织再生支架用于伤口愈合。PCEC-QAS水凝胶可在体内完全降解，在小鼠体内具有良好的生物降解性、皮肤相容性和***生物安全性。体外和体内实验均表明，水凝胶具有良好的内在抗炎作用，在不使用抗生素、细胞因子或治疗细胞的情况下，能加速创面皮肤的再生。因此，可以预见，PCEC-QAS水凝胶作为一种很有前途的创面敷料，在杀灭微生物的同时，对于难以愈合的创面具有很大的应用潜力。
作为本发明优选的技术方案，所述PCEC的分子量为3000～10000Da。
作为本发明优选的技术方案，所述二异氰酸酯包括脂肪族、脂环族或链烷基二异氰酸酯中的任意一种。
一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，包括下述步骤：
1)将PCEC，QAS和二异氰酸酯按照摩尔比充分溶解在极性有机溶剂中，并加入催化剂二丁基锡二月桂酸酯，40～70℃条件下反应24～48小时，得到PCEC-QAS共聚物；
2)向所述PCEC-QAS共聚物中加入非极性溶剂进行粗提，收集沉淀，得到PCEC-QAS粗产物；
3)将所述PCEC-QAS粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，并滴加到超纯水中透析12-72小时，然后，对透析产物冷冻干燥，得到PCEC-QAS纳米冻干粉剂；超纯水透析可以除去小分子化合物等杂质，自组装形成纳米粒子。
4)将所述PCEC-QAS纳米冻干粉剂溶解在水中，加热到60℃后，冷却至室温，得到纳米凝胶。
以上技术方案达到的技术效果是：在制备纳米凝胶时，利用一步催化反应，便可将三种原料聚合在一起，反应条件适中，时间短，效率高；将PCEC-QAS共聚物放入非极性溶剂中粗提，可去除未参与反应的原料(HDMI、QAS)；将冻干后的PCEC-QAS纳米抗菌剂溶解于水中，再进行加热-冷却处理，可制备出性能优良的水凝胶，不再需要额外的输送***和有机交联剂。PCEC-QAS抗菌剂成本低，无毒，光照射也不需要触发抗菌活性。所有这些优点将有利于其临床应用。在此温度下，可增强纳米颗粒间的聚集作用。
作为本发明优选的技术方案，所述极性有机溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙二醇、丙三醇、异丙醇或乙醇中的任意一种。
作为本发明优选的技术方案，步骤1)中，原料总质量与极性溶剂的质量比为1:(1～2)。
作为本发明优选的技术方案，步骤1)中，原料总质量与二丁基锡二月桂酸酯的质量比为1：(10～100)。
作为本发明优选的技术方案，所述非极性溶剂包括：石油醚、苯或***中的任意一种。
作为本发明优选的技术方案，PCEC-QAS共聚物溶液与非极性溶剂的体积比为1:(5～20)。
作为本发明优选的技术方案，粗提的条件为，在2～8℃条件下静置6～24h。
作为本发明优选的技术方案，PCEC-QAS粗产物与N,N-二甲基甲酰胺视为体积比例为(1-2)：1。
作为本发明优选的技术方案，步骤3)中，滴加的速度为30～100滴/分钟。
作为本发明优选的技术方案，冷冻干燥的条件为-30～60℃下，干燥24～48h。
作为本发明优选的技术方案，所述PCEC-QAS纳米冻干粉剂在水中的终浓度为0.1-0.4g/ml，且加热时间为5-30min。
一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法制备得到的纳米凝胶在制备预防伤口感染、促进组织修复药物中的应用。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明达到的技术效果是：
1)本发明方法制得的抗菌水凝胶采用新型烷基化小分子季铵盐修饰的PCEC为原料，具有良好的抗菌活性和广谱抗菌效果，对耐药菌同样具有良好的抗菌效果。
2)本发明制备的凝胶由PCEC-QAS纳米颗粒自身聚集而成，无须额外的凝胶或其它载体作为抗菌剂的辅料。
3)PCEC-QAS纳米抗菌剂能够增强与细菌的相互作用，黏附在细菌表面，甚至进入细菌内部，增强抗菌活性。
4)本发明方法制得的抗菌水凝胶可以在感染部位长期滞留，不用多次给药，起到长期抗菌的效果。
5)本发明方法制得的抗菌水凝胶可降解，在感染部位的滞留时间可控。可根据创伤的需求采用不同分子量、不同降解速度的抗菌水凝胶，与创伤修复时间相匹配，更好地促进伤口的愈合；分子量达到10000Da时，降解速度大约在2～3个月完全降解，分子量为3000Da时，降解速度大约在2周完全降解。
综上，本发明制备的纳米水凝胶具有多孔结构，与现有技术相比，
1)不需要额外的水凝胶负载抗菌剂，这个是制备技术上的优势；
2)只含有纳米抗菌剂一个组份，与负载无机金属颗粒抗菌凝胶相比，不要外界光照就可以产生杀菌效果；
3)可吸收，无毒，不含有金属离子或金属纳米颗粒；
4)有利于组织细胞向凝胶内部生长，促进伤口愈合。该纳米凝胶可完全降解为小分子化合物PEG、CL、和QAS，无潜在的安全性问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为实施例1中PCEC-QAS凝胶的合成路线图；
图2附图为实施例1中PCEC-QAS纳米冻干粉剂的的核磁图谱；
图3附图为实施例1中PCEC-QAS纳米冻干粉剂的红外光谱图；
图4附图为实施例1中PCEC-QAS纳米溶液的粒径和电位附图表征图；
图5附图为实施例1中凝胶形成前后的实物图(A：PCEC-QAS水溶液；B：PCEC-QAS凝胶)；
图6附图为实施例1中凝胶的SEM图；
图7附图为实施例1中制备得到的PCEC-QAS凝胶对HUVEC细胞的细胞毒性统计图；
图8附图为实施例1中凝胶对细菌的抑菌实验效果图；
图9附图为皮肤感染伤口修复前后的光学图像图；
图10附图为皮肤感染伤口修复前后病理学检测图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，包括下述步骤：
1)聚合：将PCEC，QAS和1,6-己二异氰酸酯按照1:1:2的摩尔比充分溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，并向其中加入催化剂二丁基锡二月桂酸酯，加热升温至50℃，在此温度下反应24小时，得到PCEC-QAS共聚物；反应过程，如图1所示；
2)粗提：向PCEC-QAS共聚物中加入到石油醚中进行粗提，收集沉淀，抽滤，洗涤3次，真空干燥得到白色固体PCEC-QAS粗产物；
3)精制：将PCEC-QAS粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，并滴加到超纯水中透析24小时，然后，对透析产物冷冻干燥，得到PCEC-QAS纳米冻干粉剂，通过核磁共振1HNMP、红外光谱学等方法检测其化学结构；
1H NMR分析
采用氘代二甲基亚砜为溶剂，在核磁共振仪Bruker400进行测试；结果如图2所示，化学位移3.51ppm是PCEC中PEG链段的特征质子峰；化学位移3.98、2.27，1.53、1.29ppm是PCEC中PCL链段的特征质子峰；8.01、7.63ppm处的特征峰归属于小分子季铵盐QAS上的苯基的质子峰。以上分析证明了实施例PCEC-QAS化学结构的正确性；
红外光谱分析
采用KBr压片，在Nicolet MAGNA-IR 550型红外光谱仪上测得，如图3所示，3500-3300cm-1之间的宽峰是PCEC末端羟基的伸缩振动吸收峰。3000-2800cm-1对应PCEC中亚甲基的伸缩振动峰；1724cm-1为PCEC酯键羰基的特征吸收峰，另外，1194、1247cm-1是PCEC醚键的伸缩振动峰；
4)PCEC-QAS纳米粒的制备
称取适量的PCEC-QAS冻干粉末，溶解在蒸馏水中，充分搅拌，使其完全溶解，得到纳米粒溶液，测试其粒径和电位，如图4所示，不同浓度的纳米粒粒径在100～150nm之间，表面电位为正电荷；
5)水凝胶的制备
将上述纳米粒水溶液，加热到60℃，然后冷却至室温，得到水凝胶(如图5)。将水凝胶冷冻干燥，得到冻干样品，用SEM观察其微观结构。如图6所示，纳米凝胶内部具有高度交联的三维网状结构，孔径大小为微米级别。
对本实施例制备的纳米水凝胶的生物相容性和抗菌活性测试试验
纳米水凝胶的体外细胞毒性评价
本发明采用CCK-8法检测PCEC-QAS对脐静脉内皮细胞(HUVEC)杀伤作用。将PCEC-QAS凝胶溶解在PBS中，配制成不同的浓度(1～10mg/mL)。将100μL PCEC-QAS溶液加入到HUVEC细胞培养板的孔中(每组5个复孔)，孵育24小时，然后用CCK-8溶液(20μL,5mg/mL)作用4小时。检测450nm处的吸光度，与未处理细胞对比计算材料的细胞毒性大小。如图7所示，随着PCEC-QAS浓度的增加，细胞存活率均在100％左右，证明PCEC-QAS没有产生细胞毒性。
参考《GB/T 16886.5-2003，医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验》，由实验结果可知，细胞的存活率大于75％，细胞毒性分级为I级，因此，PCEC-QAS无细胞毒性。
凝胶溶血性评价
根据《GB/T 16886.4-2003/ISO 10993-4:2002，医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择》中的要求，按照溶血率＝(试验组OD-阴性组OD)/(阳性组OD-阴性组OD)×100％，计算PCEC-QAS的溶血性。实验结果(表1)显示，PCEC-QAS的溶血率<5％，符合医疗器械使用要求。
表1 PCEC-QAS纳米水凝胶的溶血率
Figure BDA0002419956290000081
水凝胶的抗菌性能测试
定性测试方法
试验组：将PCEC-QAS凝胶灭菌，取0.1mL菌液(MRSA细菌)置于水凝胶上，培养12小时；
蒸馏水组：将PCEC-QAS凝胶灭菌，取0.1mL菌液置于蒸馏水中，培养12小时；
壳聚糖组：将PCEC-QAS凝胶灭菌，取0.1mL菌液置于壳聚糖溶液中，培养12小时；
分别将三组培养后的菌液置于固体培养基上，用涂布器涂布均匀；培养0.5小时，然后翻转，继续在37℃的恒温培养箱中培养24小时。如图8所示，蒸馏水组和壳聚糖组有大量的菌落，而实验组无菌落，说明水凝胶具有很好的抗菌活性。
定量测试方法
采用振荡培养法定量测试水凝胶的抗菌性能。取40支试管，分为4组，每组10支。用移液枪吸取2mL营养肉汤于每只试管内，再另取2mL PCEC-QAS溶液加入每组的第1支试管内，混匀，再从每组第1管吸取2mL混匀液加入每组第2管中，依次类推直到第9管，再从第9管吸取2mL混匀液去掉，第10支试管作为细菌对照组不加入药液。3组试管中分别加入细菌菌液0.1mL，另取9支试管，稀释步骤按照上述进行，此组不加入菌液，为药液对照组。将试管至于37℃培养箱中振荡培养24小时。
从表2中可以看出，水凝胶细菌具有较好的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌(MRSA)和大肠杆菌(E.coli)的最低抑菌浓度(MIC)分别是0.1mg/mL、0.05mg/mL，优于小分子季铵盐和季铵化壳聚糖。
表2 化合物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度(mg/mL)
Figure BDA0002419956290000091
体内细菌感染皮肤创伤修复试验
将SD大鼠进行全身麻醉，背部手术区域备皮后，固定于手术台上，在背部用剪刀制造0.8cm开放性全层皮肤缺损的圆形创面，至肌筋膜深层，创建全层皮肤创伤模。然后用MRSA感染，试验分为三组：未治疗组，壳聚糖水凝胶(白云山)对照组，纳米凝胶实验组；观察不同时间点的创伤愈合情况。如表3所示，各组创伤面积在4、8、12天均明显减小，愈合率逐渐提高。实验组在同一时间点的创面愈合率优于对照组，12天时，PCEC-QAS创面愈合率达98.1±4.2％，显著高于空白对照组(48.4±4.6％)和壳聚糖水凝胶对照组(60.7±3.8％)。此结果说明PCEC-QAS对MRSA具有较好的抗菌活性，水凝胶可以进一步促进伤口愈合。
表3 不同时间点创面愈合率(n＝5，x±s，％)
Figure BDA0002419956290000101
**与空白对照组相比，P<0.01；与壳聚糖水凝胶对照组相比P<0.01。
如图9所示，12天后，实验组已经基本痊愈，创面上皮化，痂皮脱落，创面基本愈合，形成瘢痕组织，创面基本被毛发覆盖，证明真皮层已基本恢复其功能。
取材研究皮肤的修复情况，H&E染色和Masson染色。结果表明(图10)，第4天，实验组创面上皮细胞基本结构和胶原纤维丰富，炎性细胞较少。第8天，实验组的上皮和***高度均匀，形成较多的成纤维细胞和上皮细胞。第12天，实验组的创面表皮完整，胶原纤维结构完整，与正常皮肤组织基本一致。说明PCECQAS纳米水凝胶具有更好的抗菌效果，对MRSA具有强烈的杀伤作用，从而加速皮肤组织修复。
综上所述，所制备的纳米水凝胶具有明显的抗菌抗炎、促进创伤修复的疗效。与壳聚糖水凝胶相比，具有更有效的抗菌活性；同时具有较好的生物相容性，是一种非常适合感染伤口治疗的水凝胶。
实施例2
一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，包括下述步骤：
1)聚合：将PCEC，QAS和1,6-己二异氰酸酯按照1:0.5:1.5的摩尔比充分溶解在二甲基亚砜中，并向其中加入催化剂二丁基锡二月桂酸酯，加热升温至40℃，在此温度下反应30小时，得到PCEC-QAS共聚物；
2)粗提：向PCEC-QAS共聚物中加入到苯中进行粗提，收集沉淀，抽滤，洗涤3次，真空干燥得到白色固体PCEC-QAS粗产物；
3)精制：将PCEC-QAS粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，并滴加到超纯水中，然后透析12小时，然后，对透析产物冷冻干燥，得到PCEC-QAS纳米冻干粉剂；
4)水凝胶的制备
称取适量的PCEC-QAS冻干粉末，溶解在蒸馏水中，充分搅拌，使其完全溶解，得到纳米粒溶液，将纳米粒水溶液，加热到60℃，然后冷却至室温，得到水凝胶。
实施例3
一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，包括下述步骤：
1)聚合：将PCEC，QAS和1,6-己二异氰酸酯按照1：10:11的摩尔比充分溶解在丙二醇中，并向其中加入催化剂二丁基锡二月桂酸酯，加热升温至70℃，在此温度下反应48小时，得到PCEC-QAS共聚物；
2)粗提：向PCEC-QAS共聚物中加入到***中进行粗提，收集沉淀，抽滤，洗涤3次，真空干燥得到白色固体PCEC-QAS粗产物；
3)精制：将PCEC-QAS粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，并滴加到超纯水中，然后透析72小时，然后，对透析产物冷冻干燥，得到PCEC-QAS纳米冻干粉剂；
4)水凝胶的制备
称取适量的PCEC-QAS冻干粉末，溶解在蒸馏水中，充分搅拌，使其完全溶解，得到纳米粒溶液，将纳米粒水溶液，加热到60℃，然后冷却至室温，得到水凝胶。
实施例4
一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，包括下述步骤：
1)聚合：将PCEC，QAS和1,6-己二异氰酸酯按照1:5:5的摩尔比充分溶解在丙三醇中，并向其中加入催化剂二丁基锡二月桂酸酯，加热升温至60℃，在此温度下反应40小时，得到PCEC-QAS共聚物；
2)粗提：向PCEC-QAS共聚物中加入到石油醚中进行粗提，收集沉淀，抽滤，洗涤3次，真空干燥得到白色固体PCEC-QAS粗产物；
3)精制：将PCEC-QAS粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，并滴加到超纯水中，然后透析48小时，然后，对透析产物冷冻干燥，得到PCEC-QAS纳米冻干粉剂；
4)水凝胶的制备
称取适量的PCEC-QAS冻干粉末，溶解在蒸馏水中，充分搅拌，使其完全溶解，得到纳米粒溶液，将纳米粒水溶液，加热到60℃，然后冷却至室温，得到水凝胶。
实施例5
一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，包括下述步骤：
1)聚合：将PCEC，QAS和1,6-己二异氰酸酯按照1:8:6的摩尔比充分溶解在异丙醇中，并向其中加入催化剂二丁基锡二月桂酸酯，加热升温至45℃，在此温度下反应35小时，得到PCEC-QAS共聚物；
2)粗提：向PCEC-QAS共聚物中加入到苯中进行粗提，收集沉淀，抽滤，洗涤3次，真空干燥得到白色固体PCEC-QAS粗产物；
3)精制：将PCEC-QAS粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，并滴加到超纯水中，然后透析50小时，然后，对透析产物冷冻干燥，得到PCEC-QAS纳米冻干粉剂；
4)水凝胶的制备
称取适量的PCEC-QAS冻干粉末，溶解在蒸馏水中，充分搅拌，使其完全溶解，得到纳米粒溶液，将纳米粒水溶液，加热到60℃，然后冷却至室温，得到水凝胶。
实施例6
一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，包括下述步骤：
1)聚合：将PCEC，QAS和1,6-己二异氰酸酯按照1：4:7的摩尔比充分溶解在乙醇中，并向其中加入催化剂二丁基锡二月桂酸酯，加热升温至55℃，在此温度下反应45小时，得到PCEC-QAS共聚物；
2)粗提：向PCEC-QAS共聚物中加入到***中进行粗提，收集沉淀，抽滤，洗涤3次，真空干燥得到白色固体PCEC-QAS粗产物；
3)精制：将PCEC-QAS粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，并滴加到超纯水中，然后透析65小时，然后，对透析产物冷冻干燥，得到PCEC-QAS纳米冻干粉剂；
4)水凝胶的制备
称取适量的PCEC-QAS冻干粉末，溶解在蒸馏水中，充分搅拌，使其完全溶解，得到纳米粒溶液，将纳米粒水溶液，加热到60℃，然后冷却至室温，得到水凝胶。
实施例7验证PCEC和QAS的摩尔比对水凝胶抗菌结果的影响
以实施例1的方法制备水凝胶，得到对照组1；
改变实施例1中PCEC和QAS的摩尔比为1：0.5，其他操作不变，记为试验组1；
改变实施例1中PCEC和QAS的摩尔比为1：4，其他操作不变，记为试验组2；
改变实施例1中PCEC和QAS的摩尔比为1：5，其他操作不变，记为试验组3；
改变实施例1中PCEC和QAS的摩尔比为1：8，其他操作不变，记为试验组4；
改变实施例1中PCEC和QAS的摩尔比为1：10，其他操作不变，记为试验组5；
按照实施例1中水凝胶抗菌性能测试的方法对对照组1和试验组1-5中制备得到的水凝胶进行测试，结果如表4所示；
表4 不同材料对MRSA和E.coli细菌的MIC值(mg/mL)
Figure BDA0002419956290000131
由表4可知，随着PCEC：QAS比例的增加，季铵化取代度会增加，会达到最大值，最后就没有明显的提高，但是季铵盐的量不需要较高含量就可以达到抗菌效果，当QAS含量增加时，抗菌效果并没有很明显的提升，因此，综合抗菌效果和生产成本考虑，最后将PCEC：QAS控制在1:1。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶，其特征在于，包括下述原料：PCEC、QAS和二异氰酸酯，且三者的摩尔比为1:(0.5～10)：(1.5～11)。
2.根据权利要求1所述的一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶，其特征在于，所述PCEC的分子量为3000～10000Da。
3.根据权利要求1所述的一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶，其特征在于，所述二异氰酸酯包括脂肪族、脂环族或链烷基二异氰酸酯中的任意一种。
4.一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
1)聚合：如权利要求1所述的纳米凝胶称取各个原料，并按照将PCEC，QAS和二异氰酸酯按照摩尔比充分溶解在极性有机溶剂中，再加入二丁基锡二月桂酸酯，40～70℃条件下反应24～48h，得到PCEC-QAS共聚物；
2)粗提：向所述得到的PCEC-QAS共聚物溶液中加入非极性溶剂进行粗提，收集沉淀，得到PCEC-QAS粗产物；
3)精制：将所述PCEC-QAS粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，并滴加到超纯水中透析12-72h，再对透析产物冷冻干燥，得到PCEC-QAS纳米冻干粉剂；
4)制备凝胶：将所述PCEC-QAS纳米冻干粉剂溶解在水中，加热到60～70℃后，冷却至室温，得到纳米凝胶。
5.根据权利要求4所述的一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，其特征在于，所述极性有机溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙二醇、丙三醇、异丙醇、乙醇中的任意一种。
6.根据权利要求4所述的一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，其特征在于，步骤1)中，原料总质量与极性溶剂的质量比为1:(1～2)。
7.根据权利要求4所述的一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，其特征在于，步骤1)中，原料总质量与二丁基锡二月桂酸酯的质量比为1：(10～100)。
8.根据权利要求4所述的一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，其特征在于，所述非极性溶剂包括：石油醚、苯、***中的任意一种。
9.根据权利要求4所述的一种兼具抗菌修复性能的纳米凝胶的制备方法，其特征在于，PCEC-QAS共聚物溶液与非极性溶剂的体积比为1:(5～20)。
10.根据权利要求4-9任一所述的制备方法制备得到的纳米凝胶在制备预防伤口感染、促进组织修复药物中的应用。
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