CN111233737A - 芳杂环类衍生物的盐及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及芳杂环类衍生物的盐及其用途。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物，以及所述盐或所述盐的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻与5‑HT6受体有关的疾病，特别是阿尔茨海默症的药物中的用途。

Description

芳杂环类衍生物的盐及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及芳杂环类衍生物的盐及其用途，具体涉及3-(二氟甲基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚的盐、所述盐的晶型及它们的用途，进一步涉及包含所述的盐或所述盐的晶型的药物组合物。
背景技术
多种中枢神经***疾病例如焦虑、抑郁等均与神经递质5-羟色胺(5-HT)或血清素的紊乱有关。作为脑中主要的调节性神经递质，神经递质5-羟色胺(5-HT)的功能是通过被称为5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT6和5-HT7的大量受体家族介导的。基于脑中高水平的5-HT6受体mRNA，已经提出5-HT6受体可能在中枢神经***病症的病理学和治疗中发挥作用。具体而言，已经确定5-HT6选择性配体对某些CNS(中枢神经***)病症有潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默症(认知记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍(如食欲缺乏和食欲过盛)、惊恐发作、ADHD(注意力缺陷多动障碍)、注意力缺陷障碍、滥用药物(例如***、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂
Figure BDA0002412500490000011
类)引起的脱隐性脑综合症、精神***症以及与脊柱创伤或头部损伤有关的病症(如脑积水)。预计所述5-HT6选择性配体还可用于治疗某些胃肠类疾病如功能性肠病。(参见例如Roth,B.L.，等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,268,1403-14120；Sibley,D.R.，等，Mol,Pharmacol.,1993,43,320-327；Sleight,A.J.，等，Neurotransmission,1995,11,1-5和Sleight,A.J.，等，Serotonin ID Research Alert,1997,2(3),115-118)。
研究发现，已知的5-HT6受体选择性拮抗剂能够明显地提高额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT的水平。这种在记忆和认知过程中注意到的特定神经化学物质的选择性升高强烈地表明了5-HT6配体在认知中的作用(Dawson,L.A.；Nguyen,H.Q.；Li,P.,British Journal of Pharmacology,2000,130(1),23-26)。用已知的选择性5-HT6受体拮抗剂对动物的记忆和学习进行的研究有一些积极的效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.，Society of Neuroscience，Abstracts，2000，26，680)。5-HT6配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人的注意力缺陷症。因为5-HT6受体拮抗剂看起来提高了黑质纹状体多巴胺途径的活性，以及因为ADHD与尾状核中的异常有关(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen,R.M.，Journalof Neuroscience，1998，18(5)，5901-5907)，所以，5-HT6受体拮抗剂可以治疗注意力缺陷症。还已经确定5-HT6受体拮抗剂是治疗肥胖症的潜在有用化合物。参见例如Bentley等，Br.J.Pharmac.1999，增刊126；Bentley等，J.Psychopharmacol.1997，增刊A64：255；Wooley等，Neuropharmacology 2001，41：210-129和WO02098878。
国际申请WO 2016004882A1公开了化合物3-(二氟甲基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚(式(I)所示化合物)，其具有5-HT6受体拮抗活性。但现有技术中并没有关于该化合物的盐或其晶型的研究。
Figure BDA0002412500490000021
药物活性成分的不同盐和固体形式可能具有不同的性质。不同盐和固体形式在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的盐型和/或固体形式问题。
发明人在对该化合物进行研究时发现，该化合物水溶性差，成药性差，因此为了寻找具有更好成药性的固体形式，通过大量的实验研究，发现式(I)所示化合物形成盐后，不同盐的物理化学性质变化较大，有些盐的性质并没有比游离状态的化合物的性质好；而发明人发现按照本发明方法制备得到的式(I)所示化合物磷酸盐的物理性状、各种性质可以得到明显的改善，更利于制剂开发。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物的盐，并且对所述盐的制备、盐的固体形式、其理化性质及其药理性质进行了研究，发现所述化合物与不同的酸形成的盐，它们的物理化学性质相差较大；其中磷酸盐的各种物理化学性质比其他盐更优，例如，式(I)所示化合物与磷酸成盐后得到的磷酸盐晶型B，其药代动力学性质比相应的柠檬酸盐晶型B、硫酸盐晶型A更好。因此，本发明所述磷酸盐晶型B的性质更优，具有更好的药代动力学性质，从而具有更优良的成药性。
具体而言，本发明涉及式(I)所示化合物的盐，以及所述盐的晶型或包含所述盐或所述盐的晶型的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻与5-HT6受体有关的疾病，特别是阿尔茨海默症的药物中的用途。本发明所述的盐为磷酸盐。进一步地，本发明所述的盐为磷酸盐晶型B。本发明所述晶型还可以为溶剂化物形式，例如水合物形式。
一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的盐，
Figure BDA0002412500490000031
在一些实施方案中，本发明所述的盐为有机酸盐或无机酸盐。
在另一些实施方案中，本发明所述的无机酸盐包括但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐或硫酸盐等；所述有机酸盐包括但不限于，乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、樟脑磺酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。
在一些实施方案中，本发明所述式(I)所示化合物的盐为磷酸盐。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为磷酸盐，其特征在于，所述磷酸盐为磷酸盐晶型B，所述磷酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.93°±0.2°,10.30°±0.2°,12.05°±0.2°,19.04°±0.2°,19.72°±0.2°,19.94°±0.2°,22.83°±0.2°,27.82°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为磷酸盐，其特征在于，所述磷酸盐为磷酸盐晶型B，所述磷酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.93°±0.2°,10.30°±0.2°,12.05°±0.2°,17.46°±0.2°,19.04°±0.2°,19.72°±0.2°,19.94°±0.2°,20.41°±0.2°,22.83°±0.2°,23.78°±0.2°,24.31°±0.2°,25.91°±0.2°,26.58°±0.2°,27.82°±0.2°,29.44°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为磷酸盐，其特征在于，所述磷酸盐为磷酸盐晶型B，所述磷酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.93°±0.2°,10.30°±0.2°,12.05°±0.2°,13.33°±0.2°,14.92°±0.2°,15.75°±0.2°,16.29°±0.2°,17.46°±0.2°,18.00°±0.2°,19.04°±0.2°,19.72°±0.2°,19.94°±0.2°,20.41°±0.2°,21.78°±0.2°,22.83°±0.2°,23.78°±0.2°,24.31°±0.2°,25.91°±0.2°,26.58°±0.2°,27.82°±0.2°,28.68°±0.2°,29.44°±0.2°,29.75°±0.2°,30.91°±0.2°，31.48°±0.2°,31.88°±0.2°,34.03°±0.2°,37.97°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为磷酸盐，其特征在于，所述磷酸盐为磷酸盐晶型B，所述磷酸盐晶型B具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为柠檬酸盐，其特征在于，所述柠檬酸盐为柠檬酸盐晶型B，所述柠檬酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.66°±0.2°,6.84°±0.2°,7.72°±0.2°,9.54°±0.2°,11.31°±0.2°,22.99°±0.2°,23.92°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为柠檬酸盐，其特征在于，所述柠檬酸盐为柠檬酸盐晶型B，所述柠檬酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.66°±0.2°,6.84°±0.2°,7.72°±0.2°,9.54°±0.2°,11.31°±0.2°,13.69°±0.2°,16.22°±0.2°,22.99°±0.2°,23.92°±0.2°,30.05°±0.2°,32.61°±0.2°,34.43°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为柠檬酸盐，其特征在于，所述柠檬酸盐为柠檬酸盐晶型B，所述柠檬酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.66°±0.2°,6.84°±0.2°,7.72°±0.2°,9.54°±0.2°,11.31°±0.2°,13.69°±0.2°,16.22°±0.2°,17.00°±0.2°,19.17°±0.2°,20.56°±0.2°,22.99°±0.2°,23.92°±0.2°,25.86°±0.2°,28.21°±0.2°,30.05°±0.2°,32.61°±0.2°,34.43°±0.2°,36.48°±0.2°,37.63°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为柠檬酸盐，其特征在于，所述柠檬酸盐为柠檬酸盐晶型B，所述柠檬酸盐晶型B具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为柠檬酸盐，其特征在于，所述柠檬酸盐为柠檬酸盐晶型B，所述柠檬酸盐晶型B的差示扫描量热图包含132.49℃±3℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为柠檬酸盐，其特征在于，所述柠檬酸盐为柠檬酸盐晶型B，所述柠檬酸盐晶型B具有基本上如图4所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为硫酸盐，其特征在于，所述硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.76°±0.2°,14.55°±0.2°,15.65°±0.2°,16.35°±0.2°,17.95°±0.2°,18.93°±0.2°,19.37°±0.2°,19.64°±0.2°,20.22°±0.2°,20.98°±0.2°,21.38°±0.2°,21.81°±0.2°,22.18°±0.2°,23.22°±0.2°,23.60°±0.2°,24.09°±0.2°,25.24°±0.2°,26.25°±0.2°,27.62°±0.2°,29.66°±0.2°,29.96°±0.2°,34.52°±0.2°。
在一些实施方案中，本发明所述的盐为硫酸盐，其特征在于，所述硫酸盐为硫酸盐晶型A，所述硫酸盐晶型A具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的任意一种盐，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
一方面，本发明涉及所述的盐或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻与5-HT6受体有关的疾病。
在一些所述方案中，本发明所述与5-HT6受体有关的疾病为中枢神经***病症、胃肠道病症或肥胖症。
在一些所述方案中，本发明所述中枢神经***病症为注意力缺陷多动障碍、焦虑、与精神紧张相关的疾病、精神***症、强迫观念与行为障碍、躁狂抑郁症、神经病症、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默症或亨廷顿舞蹈病。
另一方面，本发明涉及所述的盐或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于拮抗5-HT6受体。
另一方面，本发明还涉及式(I)所示化合物的盐或其晶型的制备方法。
本发明所述的盐或其晶型的制备方法中所使用的溶剂没有特别限制，任何在程度上能溶解起始原料并且不影响其性质的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明所述的盐或其晶型的制备实验将在实施例部分进行详细描述。同时，本发明提供了所述盐或其晶型的药理性质测试实验(例如药代动力学实验)、溶解度实验、稳定性实验和引湿性实验等。经实验证明，本发明所述的磷酸盐晶型B具有预料不到的技术优势：
1、所述磷酸盐晶型B的稳定性好，水溶性好。
2、所述磷酸盐晶型B相对于其他盐，例如柠檬酸盐晶型B、硫酸盐晶型A，在比格犬体内具有更高的血药浓度和暴露量，从而具有更好的药代动力学性质。
因此，本发明的磷酸盐晶型B具有较好的生物活性，较高的稳定性，更适合制药用途。
定义和一般术语
除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射线粉末衍射图。无定形是固体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等等。
“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于，水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。
“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。
“溶剂化物”是指在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂的化合物，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。
晶型可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2o的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸热峰存在±3℃的误差容限。
热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。
在本发明的上下文中，X射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
术语“基本上如图所示”是指X射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
本发明涉及所述(3-(二氟甲基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚的盐和/或其晶型，它们以基本上纯净的结晶形态存在。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
XRPD图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指X射线粉末衍射图的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
本发明所述盐或其晶型的药物组合物，制剂，给药和用途
本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示化合物的盐和/或其晶型和药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的药物组合物中化合物的盐或其晶型的量能有效地可探测地治疗或减轻患者中枢神经***功能障碍。本发明所述的药物组合物还可以任选地包含其它的治疗和/或预防成分。
合适的载体、辅剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
本发明药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明化合物的盐或其晶型和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明化合物盐或其晶型的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
本发明化合物的盐或其晶型通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。
在一实施方案中，本发明的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物。本发明各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物，来治疗本发明提及的疾病。
在一实施方案中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、***内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以是经鼻内给药。
在一实施方案中，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物的合适的给药方案取决于该化合物的盐的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明化合物的盐或其晶型或包含本发明化合物的盐或其晶型的药物组合物的合适的给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。
本发明化合物的盐或其晶型可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物的盐或其晶型可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。
本发明化合物的盐或其晶型可以与治疗阿茨海默症的药物、治疗神经病症的药物等等联合使用，也即形成本发明所述的药物联合，例如：多奈哌齐、纳美芬、利培酮、维他命E、SAM-760、AVN-211、AVN-101、RP-5063、tozadenant、PRX-3140、PRX-8066、RVT-101、naluzaton、idalopirdine、他克林、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、米他扎平、文拉法辛、去郁敏、去甲替林、唑吡坦、佐匹克隆、尼麦角林、吡拉西坦、司来吉兰、己酮可可碱以及它们的盐和组合物等等，或者本发明化合物的盐或其晶型可以在给药的同时联合使用物理方法例如光疗法或电刺激。
对于约50-70kg的个体，本发明药物组合物和联合物可以是含有约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分的单位剂量形式。化合物、化合物的盐、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病(disorder)或疾病(disease)或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。
以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。
在一实施方案中，本发明化合物的盐的治疗有效剂量中所述化合物的量为每天约0.1mg至约2,000mg。其药物组合物应当提供约0.1mg至约2,000mg剂量的该化合物。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2,000mg，约10mg至约1,000mg，约20mg至约500mg，或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。在一特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约10mg,20mg,25mg,50mg,100mg,250mg,500mg,1000mg或2000mg主要活性成分。
本发明提供的化合物的盐或其晶型和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的阿尔茨海默症的药品，也可以用于制备用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的与5-HT6受体有关的疾病的药品，还可以用于制备用于拮抗5-HT6受体的药品。
具体而言，本发明的药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地拮抗5-HT6受体，本发明的化合物的盐或其晶型可以作为治疗与5-HT6受体有关的疾病比如阿尔茨海默症的药物。
本发明化合物的盐或其晶型可以应用于，但绝不限于，使用本发明化合物的盐或其晶型或药物组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻与5-HT6受体有关的疾病。所述的与5-HT6受体有关的疾病为中枢神经***病症、胃肠道病症或肥胖症；其中，所述的中枢神经***病症为注意力缺陷多动障碍、焦虑、与精神紧张相关的疾病、精神***症、强迫观念与行为障碍、躁狂抑郁症、神经病症、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默症或亨廷顿舞蹈病等。
本发明化合物的盐或其晶型或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，本发明化合物的盐或其晶型或药学上可接受的组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。本发明化合物的盐或其晶型或药学上可接受的组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
本发明化合物的盐或其晶型及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。
附图说明
图1为式(I)所示化合物的磷酸盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为式(I)所示化合物的柠檬酸盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图3为式(I)所示化合物的硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图4为式(I)所示化合物的柠檬酸盐晶型B的的差示扫描量热(DSC)图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-60°的范围内以0.0167°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。
本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。
本发明的溶解度采用Aglient 1200高效液相色谱仪DAD/VWD检测器测定，色谱柱型号为Agilent XDB-C18(4.6×50mm，5μm)。检测波长为266nm，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，流动相A：乙腈/0.01M醋酸铵＝10/90(V/V)分析方法：乙腈/流动相A＝70/30(V/V)，运行时间：10分钟。
本发明引湿性采用英国Surface Measurement Systems公司DVS INT-Std型动态水分与气体吸附分析仪测定，湿度测试范围：0％-95％，气流：200mL/min，温度：25℃，测试点：每升5％湿度取一个测试点。
具体实施方法
式(I)所示化合物：3-(二氟甲基)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚，具体合成方法参照国际申请WO 2016004882A1中的实施例5。
实施例
实施例1本发明的磷酸盐晶型B
1.磷酸盐晶型B的制备
取式(I)所示化合物(0.5g)于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(8mL)，室温下溶清，滴加85％磷酸溶液(0.138g)(溶于2mL二氯甲烷中，式(I)所示化合物与磷酸的摩尔比为1/1.2))，滴加完毕无明显现象，1h后有大量白色固体析出，混悬12h后过滤干燥，得到磷酸盐晶型B产品。
2.磷酸盐晶型B的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.93°±0.2°,10.30°±0.2°,12.05°±0.2°,13.33°±0.2°,14.92°±0.2°,15.75°±0.2°,16.29°±0.2°,17.46°±0.2°,18.00°±0.2°,19.04°±0.2°,19.72°±0.2°,19.94°±0.2°,20.41°±0.2°,21.78°±0.2°,22.83°±0.2°,23.78°±0.2°,24.31°±0.2°,25.91°±0.2°,26.58°±0.2°,27.82°±0.2°,28.68°±0.2°,29.44°±0.2°,29.75°±0.2°,30.91°±0.2°，31.48°±0.2°,31.88°±0.2°,34.03°±0.2°,37.97°±0.2°。根据本发明实施例1方法制备得到的磷酸盐晶型B的XRPD图基本上如图1所示。
实施例2本发明的柠檬酸盐晶型B
1.柠檬酸盐晶型B的制备
取式(I)所示化合物(0.5g)于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，室温下溶清，加入柠檬酸(0.249g)(式(I)所示化合物与柠檬酸的摩尔比为1/1.2)，无明显现象，1h后有大量白色固体析出，混悬12h后过滤干燥，得到柠檬酸盐晶型B产品。
2.柠檬酸盐晶型B的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.66°±0.2°,6.84°±0.2°,7.72°±0.2°,9.54°±0.2°,11.31°±0.2°,13.69°±0.2°,16.22°±0.2°,17.00°±0.2°,19.17°±0.2°,20.56°±0.2°,22.99°±0.2°,23.92°±0.2°,25.86°±0.2°,28.21°±0.2°,30.05°±0.2°,32.61°±0.2°,34.43°±0.2°,36.48°±0.2°,37.63°±0.2°。根据本发明实施例2方法制备得到的柠檬酸盐晶型B的XRPD图基本上如图2所示。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，包含132.49℃的吸热峰，存在±3℃的误差容限。根据本发明实施例2方法制备得到的柠檬酸盐晶型B的DSC图基本上如图4所示。
实施例3本发明的硫酸盐晶型A
1.硫酸盐晶型A的制备
取式(I)所示化合物(2g)于圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯(10mL)，升温至50℃溶清，然后滴加入硫酸(0.6g)(溶解于2mL乙酸乙酯，式(I)所示化合物与硫酸的摩尔比为1/1.2)，即刻析出白色固体，混悬12h后过滤干燥，共得到约2.3g硫酸盐晶型A产品。
2.硫酸盐晶型A的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，具有下列以角度2θ表示的特征峰：9.76°±0.2°,14.55°±0.2°,15.65°±0.2°,16.35°±0.2°,17.95°±0.2°,18.93°±0.2°,19.37°±0.2°,19.64°±0.2°,20.22°±0.2°,20.98°±0.2°,21.38°±0.2°,21.81°±0.2°,22.18°±0.2°,23.22°±0.2°,23.60°±0.2°,24.09°±0.2°,25.24°±0.2°,26.25°±0.2°,27.62°±0.2°,29.66°±0.2°,29.96°±0.2°,34.52°±0.2°。根据本发明实施例3方法制备得到的硫酸盐晶型A的XRPD图基本上如图3所示。
实施例4本发明所述盐或其晶型的药代动力学实验
将供试样品(即，本发明所述盐或其晶型，或本发明式(I)所示化合物)灌装胶囊，用于口服给药。
取8-12kg雄性比格犬3只，口服给予装有供试样品的胶囊，剂量为5mg/kg，按时间点0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0和24h采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用AB SCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中供试样品的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药代动力学参数。实验结果如表1所示。
表1本发明所述盐或其晶型的药代动力学实验数据
供试样品 T<sub>max</sub>(h) C<sub>max</sub>(ng/ml) AUC<sub>last</sub>(h*ng/ml)
实施例1(磷酸盐晶型B) 4.67 132 1990
实施例2(柠檬酸盐晶型B) 5.33 67.5 986
实施例3(硫酸盐晶型A) 4.67 76.2 1190
式(I)所示化合物 18.7 104 1340
实验结论：
由表1可知，相对于式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的柠檬酸盐晶型B或硫酸盐晶型A，本发明所述的磷酸盐晶型B在比格犬体内的血药浓度更高、暴露量更大，具有更好的药代动力学性质。
实施例5本发明所述盐或其晶型的稳定性实验
取适量的供试样品分别在光照(4500±500lx、紫外光≥0.7w/m2)、高湿(25℃、75％±5％RH、90％±5％RH)、高温(40℃±2℃、60℃±2℃，不控湿)条件下放置，进行影响因素实验，分别在第5、10、15、30天取样，进行XRPD检测，考察样品的稳定性。
实验证明，在高温(40℃或60℃)、高湿(25℃,RH 75％±5％或RH 90％±5％)、光照条件下，本发明所述盐或其晶型在各放样条件下的稳定性较好，适合制药用途。
实施例6本发明所述盐或其晶型的引湿性实验
取供试样品适量，采用动态水分吸附仪测试其引湿性。由实验结果可知，本发明所述盐或其晶型不易受高湿度影响而潮解。
实施例7本发明所述盐或其晶型的溶解度测试
取供试样品置于37℃的水中配制成过饱和浑浊液，震荡24h后过滤，取滤液，用HPLC法检测目标样品在水中的溶解度。实验结果显示，本发明所述盐或其晶型在水中的溶解度较高，因此具有较好的成药性，适合制剂开发。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物的盐，
Figure FDA0002412500480000011
其中，所述的盐为有机酸盐或无机酸盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述的盐为磷酸盐。
3.根据权利要求2所述的盐，其特征在于，所述磷酸盐为磷酸盐晶型B，所述磷酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.93°±0.2°,10.30°±0.2°,12.05°±0.2°,19.04°±0.2°,19.72°±0.2°,19.94°±0.2°,22.83°±0.2°,27.82°±0.2°。
4.根据权利要求2所述的盐，其特征在于，所述磷酸盐为磷酸盐晶型B，所述磷酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.93°±0.2°,10.30°±0.2°,12.05°±0.2°,17.46°±0.2°,19.04°±0.2°,19.72°±0.2°,19.94°±0.2°,20.41°±0.2°,22.83°±0.2°,23.78°±0.2°,24.31°±0.2°,25.91°±0.2°,26.58°±0.2°,27.82°±0.2°,29.44°±0.2°。
5.根据权利要求2所述的盐，其特征在于，所述磷酸盐为磷酸盐晶型B，所述磷酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.93°±0.2°,10.30°±0.2°,12.05°±0.2°,13.33°±0.2°,14.92°±0.2°,15.75°±0.2°,16.29°±0.2°,17.46°±0.2°,18.00°±0.2°,19.04°±0.2°,19.72°±0.2°,19.94°±0.2°,20.41°±0.2°,21.78°±0.2°,22.83°±0.2°,23.78°±0.2°,24.31°±0.2°,25.91°±0.2°,26.58°±0.2°,27.82°±0.2°,28.68°±0.2°,29.44°±0.2°,29.75°±0.2°,30.91°±0.2°，31.48°±0.2°,31.88°±0.2°,34.03°±0.2°,37.97°±0.2°。
6.根据权利要求2-5任意一项所述的盐，其特征在于，所述磷酸盐为磷酸盐晶型B，所述磷酸盐晶型B具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任意一项所述的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
8.权利要求1-6任意一项所述的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻与5-HT6受体有关的疾病。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述的与5-HT6受体有关的疾病为中枢神经***病症、胃肠道病症或肥胖症。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述的中枢神经***病症为注意力缺陷多动障碍、焦虑、与精神紧张相关的疾病、精神***症、强迫观念与行为障碍、躁狂抑郁症、神经病症、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默症或亨廷顿舞蹈病。
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