CN111225670A - 抑制Polo样激酶4的组合疗法 - Google Patents

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CN111225670A CN201880067175.0A CN201880067175A CN111225670A CN 111225670 A CN111225670 A CN 111225670A CN 201880067175 A CN201880067175 A CN 201880067175A CN 111225670 A CN111225670 A CN 111225670A
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Abstract

本文提供使用有效量的下式(式(I))表示的化合物或其药学上可接受的盐和有效量的免疫检查点抑制剂治疗癌症的方法。还提供了包含由上式所示的相同化合物或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂的组合物。
Figure DDA0002451549260000011

Description

抑制Polo样激酶4的组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年9月8日提交的美国临时专利申请No.62/555,718的优先权权益，其公开内容整体合并于此。
背景技术
CFI-400945是由下式表示的化合物：
Figure BDA0002451549240000011
其抑制Polo样激酶4(PLK4)的活性。PLK4是中心粒复制的保守关键调节剂，并在几种人类肿瘤中异常表达。PLK4表达的失调会导致中心体数字完整性的丧失，从而促进基因组不稳定，但也能使癌细胞能够耐受其作用。通过抑制PLK4活性进一步破坏中心体复制可加剧癌细胞的基因组不稳定并迫使其死亡。
CFI-400945目前正在进行I期临床试验(ClinicalTrials.gov ID NCT01954316)，其中患者患有晚期癌症。鉴于CFI-400945在抑制重要的有丝***调节酶方面的功效和选择性，进一步增强该药物候选者在癌症治疗中的功效将是有利的。
发明内容
本申请的发明人现已发现，化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂的施用协同治疗癌症。参见例如图1D、图1F、图1H，示出了在以各种剂量施用化合物CFI-400945的药学上可接受的盐和大鼠IgG2a抗PD-1抗体的组合后，在同基因CT26小鼠结肠癌模型中的完全肿瘤消退。
重要的是，当通过接种相同的癌细胞再次攻击其中已经发生完全肿瘤消退的动物时，在这些动物中的任何一个中肿瘤均不生长，从而表明CFI-400945-抗PD-1-抗体组合疗法已产生了对癌细胞的免疫力。此外，接受这种组合疗法的动物没有任何明显的体重减轻，从而表明两种药物至少在所施用剂量下都具有良好的耐受性。
基于这些结果，本文提供了通过向受试者施用有效量的本文所述的化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐和有效量的免疫检查点抑制剂来治疗受试者的癌症的方法。
本文还提供了包含本文所述的化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂的药物组合物。
附图说明
图1A示出了在第-7天或第36天用CT26细胞接种的、接受大鼠IgG2a同种型对照的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。
图1B示出了在第0、3、6和10天接受150μg大鼠IgG2a抗PD-1抗体的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。
图1C示出了每天一次持续21天接受6.5mg/kg CFI-400945的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。
图1D示出了在第0、3、6和10天接受150μg大鼠IgG2a抗PD-1抗体和每天一次持续21天接受6.5mg/kg CFI-400945的组合的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。如箭头所示，在第36天通过接种CT26细胞再次攻击其中已经发生完全肿瘤消退的动物。
图1E示出了每周两次(2天有/5天无)持续21天接受13mg/kg的CFI-400945的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。如箭头所示，在第36天通过接种CT26细胞再次攻击其中已经发生完全肿瘤消退的动物。
图1F示出了在第0、3、6、10天接受150μg大鼠IgG2a抗PD-1抗体和每周两次(2天有/5天无)持续21天接受13mg/kg CFI-400945的组合的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。如箭头所示，在第36天通过接种CT26细胞再次攻击其中已经发生完全肿瘤消退的动物。
图1G示出了每周一次持续21天接受52mg/kg CFI-400945的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。如箭头所示，在第36天通过接种CT26细胞再次攻击其中已经发生完全肿瘤消退的动物。
图1H示出了在第0、3、6和10天接受150μg大鼠IgG2a抗PD-1抗体和每周一次持续21天的52mg/kg CFI-400945的组合的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。如箭头所示，通过在第36天接种CT26细胞再次攻击其中已经发生完全肿瘤消退的动物。
图1I示出了在第0天和第14天接受104mg/kg CFI-400945的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。
图1J示出了在第0、3、6和10天接受150μg大鼠IgG2a抗PD-1抗体和第0和14天接受104mg/kg CFI-400945的组合的Balb/cJ小鼠中CT26肿瘤体积的变化。如箭头所示，通过在第36天接种CT26细胞再次攻击其中已经发生完全肿瘤消退的动物。
图2A示出了接受大鼠IgG2a同种型对照的C57BL/6小鼠中MC38肿瘤体积的变化。
图2B示出了在第0、3、6和10天接受150μg大鼠IgG2a抗PD-1抗体的C57BL/6小鼠中MC38肿瘤体积的变化。
图2C示出了每天一次持续21天接受6.5mg/kg的CFI-400945的C57BL/6小鼠中MC38肿瘤体积的变化。
图2D示出了在第0、3、6和10天接受150μg大鼠IgG2a抗PD-1抗体和每天一次持续21天接受6.5mg/kg CFI-400945的组合的C57BL/6小鼠中MC38肿瘤体积的变化。
图3A示出了接受大鼠IgG2a同种型对照的C57BL/6小鼠中MC38肿瘤体积的变化。
图3B示出了在第0、3、6和10天接受150μg大鼠IgG2a抗PD-1抗体的C57BL/6小鼠中MC38肿瘤体积的变化。
图3C示出了每天一次持续21天接受6.5mg/kg的CFI-400945的C57BL/6小鼠中MC38肿瘤体积的变化。
图3D示出了在第0、3、6和10天接受150μg大鼠IgG2a抗PD-1抗体和每天一次持续21天接受6.5mg/kg CFI-400945的组合的C57BL/6小鼠中MC38肿瘤体积的变化。
具体实施方式
在一个方面，本公开提供一种治疗受试者的癌症的方法，包括向受试者施用有效量的由下式表示的化合物CFI-400945：
Figure BDA0002451549240000041
或其药学上可接受的盐和有效量的免疫检查点抑制剂的步骤。
将理解，除非另有说明，否则本文所述的施用包括在施用本文所述的免疫检查点抑制剂之前、同时或之后施用所述化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐。因此，同时施用对于治疗目的不是必需的。然而，在一个实施方案中，将化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂同时施用。
本文所述的化合物CFI-400945具有碱性胺基，因此可以与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。因此，本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本文所述的化合物CFI-400945的任何合适的药学上可接受的酸加成盐，其包括但不限于无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)的盐和有机酸(诸如，乙酸、三氟乙酸、富马酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。此类盐的其他实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐和与氨基酸诸如谷氨酸的盐。
如本文所用，“免疫检查点抑制剂”或简称为“检查点抑制剂”是指直接或间接降低在免疫细胞(例如T细胞，B细胞等)表面上发现的免疫检查点受体蛋白的水平或抑制其功能的任何化合物。可选择地，免疫检查点抑制剂是直接或间接降低在免疫细胞抑制细胞(例如，调节性T细胞，致耐受性抗原呈递细胞(APC)，骨髓来源的抑制细胞(MDSC)，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，癌相关成纤维细胞(CAF)，其他癌细胞和APC等)表面上的配体，或由免疫细胞抑制细胞分泌的配体的水平或抑制其功能的化合物。该配体通常能够结合免疫细胞的免疫检查点受体蛋白。免疫检查点受体蛋白-配体对的非限制性实例是PD-1/PD-L1。PD-1是在T细胞上发现的一种免疫检查点受体蛋白。经常被癌细胞过度表达的PD-L1与PD-1结合，并帮助癌细胞逃避宿主免疫***的攻击。相应地，免疫检查点抑制剂通过阻断T细胞上的PD-1(即PD-1抑制剂)或癌细胞上的PD-L1(即PD-L1抑制剂)来阻止或逆转这种PD-1/PD-L1结合，从而维持或恢复抗肿瘤T细胞活性或阻断T细胞抑制性细胞活性。另外，免疫检查点抑制剂是指如美国专利申请公开号US 2017/0190675和US 2016/0185870以及国际专利申请公开号WO 2015/112900、WO 2010/027828和WO 2010/036959中所述的化合物。
根据本发明的免疫检查点抑制剂可以是小分子有机化合物或大分子诸如肽或核酸。在至少一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是抗体或其抗原结合片段。在至少一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是单克隆抗体或其抗原结合片段。
如本文所用，术语“抗体”是指通过免疫球蛋白分子可变区内的至少一种抗原识别位点识别并特异性结合靶标(诸如蛋白质、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或前述物质的组合)的免疫球蛋白分子。如本文所用，术语“抗体”包括完整的多克隆抗体，完整的单克隆抗体，抗体片段(诸如Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段)，单链Fv(scFv)突变体，多特异性抗体诸如双特异性抗体，嵌合抗体，人源化抗体，人抗体，包含抗体的抗原确定部分的融合蛋白，以及包含抗原识别位点的任何其他修饰的免疫球蛋白分子，只要抗体表现出所需的生物学活性即可。抗体可以是免疫球蛋白的五种主要类别中的任何一种：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，或他们的亚类(同种型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)，基于它们的重链恒定结构域的同一性，分别称为α，δ，ε，γ和μ。不同种类的免疫球蛋白具有不同且众所周知的亚基结构和三维构型。抗体可以是裸露的或与其他分子(诸如毒素、放射性同位素等)缀合。
在一些实施方案中，抗体是非天然存在的抗体。在一些实施方案中，抗体是从天然组分中纯化的。在一些实施方案中，抗体是重组产生的。在一些实施方案中，抗体是由杂交瘤产生的。
术语“抗体片段”是指完整抗体的一部分，并且是指完整抗体的抗原决定可变区。抗体片段的实例包括但不限于：Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段，线性抗体，单链抗体和由抗体片段形成的多特异性抗体。术语抗体的“抗原结合片段”包括抗体的保留特异性结合抗原的能力的一个或多个片段。已经显示抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的某些片段来执行。术语抗体的“抗原结合片段”中涵盖的结合片段的实例包括(但不限于)：(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段(例如，被木瓜蛋白酶消化的抗体产生三个片段：两个抗原结合Fab片段和一个不结合抗原的Fc片段)；(ii)F(ab’)2片段，包含在铰链区通过二硫键连接的两个Fab片段的二价片段(例如，被胃蛋白酶消化的抗体产生两个片段：一个二价抗原结合F(ab’)2片段，和一个不结合抗原的pFc’片段)及其相关的F(ab’)单价单元；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段(即Fab中包含的重链的部分)；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，和相关的二硫键连接的Fv；(v)dAb(结构域抗体)或sdAb(单结构域抗体)片段(Ward et al.,Nature341:544-546,1989)，由VH结构域组成；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。
如本文所用，“单克隆抗体”是指参与单个抗原决定簇或表位的高度特异性识别和结合的同质抗体群体。这与通常包括针对不同抗原决定簇的不同抗体的多克隆抗体相反。术语“单克隆抗体”涵盖完整的和全长的单克隆抗体以及抗体片段(例如，Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv)，单链(scFv)突变体，包含抗体部分的融合蛋白和包含抗原识别位点的任何其他修饰的免疫球蛋白分子。此外，“单克隆抗体”是指以多种方式制备的此类抗体，所述方式包括但不限于通过杂交瘤、噬菌体选择、重组表达和转基因动物。
术语“人源化抗体”是指非人(例如，鼠)抗体的形式，其是特异性免疫球蛋白链、嵌合免疫球蛋白，或它们的片段，该片段包含最少的非人(例如，鼠)序列。通常，人源化抗体是人免疫球蛋白，其中互补决定区(CDR)的残基被非人类物种(例如小鼠、大鼠、兔子、仓鼠)的CDR的残基取代，具有所需的特异性、亲和力和能力(Jones et al.,Nature 321:522-525,1986；Riechmann et al.,Nature 332:323-327,1988；Verhoeyen et al.,Science 239:1534-1536,1988)。
免疫检查点抑制剂的实例的非详尽列表提供如下：CD40L抑制剂、DR3抑制剂、TL1A抑制剂、GITR抑制剂、GITRL抑制剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、OX40抑制剂、OX40L抑制剂、CD27抑制剂、CD70抑制剂、TMIGD2抑制剂、HHLA2抑制剂、ICOS抑制剂、ICOSL抑制剂、B7RP1抑制剂、CD28抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、CD80抑制剂、CD86抑制剂、KIR抑制剂、TCR抑制剂、LAG3抑制剂、MHCI抑制剂、MHCII抑制剂、CD80抑制剂、TIM-3抑制剂、GAL9抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、CD160抑制剂、CD137抑制剂、CD137L抑制剂、LIGHT抑制剂、磷脂酰丝氨酸抑制剂、VISTA抑制剂、BTNL2抑制剂、B7-H3抑制剂和B7-H4抑制剂。在某些实施方案中，应用于本发明的癌症治疗方法的免疫检查点抑制剂是选自上述实例中的一种或多种。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂中的一种或多种。
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在另一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是选自以下中的一种或多种：派姆单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿伐单抗(avelumab)和度伐单抗(durvalumab)。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂选自以下中的一种或多种：JS001、SHR-1210、BGB-A317、IBI-308、REGN2810、JS003、SHR-1316、KN035、BMS-936559、LAG525、BMS-986016、MBG453、MEDI-570、OREG-103/BY40和lirilumab。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是选自CJS001、SHR-1210、BGB-A317、IBI-308和REGN2810中的一种或多种。在另一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是选自JS003、SHR-1316、KN035和BMS-936559中的一种或多种。
如本文所用，术语“治疗”是指逆转、减轻、改善、抑制或减缓如本文所述癌症或其一种或多种症状的进展，降低癌症或其一种或多种症状复发的可能性。通过本发明的方法和组合物治疗的示例性癌症类型包括但不限于：乳腺癌(包括转移性乳腺癌)；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；肺癌(包括小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鳞癌)；腹膜癌；胃癌；胃肠道癌；子***；肝癌；膀胱癌；肝细胞瘤；卵巢癌；子宫内膜或子宫癌；***癌；睾丸癌；白血病；淋巴瘤；血液***恶性肿瘤；脑癌(包括神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤和成神经细胞瘤)；头颈癌；胰腺癌；黑素瘤；肝细胞癌；肾癌或肾脏癌；外阴癌；甲状腺癌；肝脏癌；***癌；***癌；默克尔细胞癌；蕈样肉芽肿(mycosesfungoids)；食道癌；胆道肿瘤；唾液腺癌；肉瘤；视网膜母细胞瘤；脂肪肉瘤，滑膜细胞肉瘤；神经内分泌肿瘤；胃泌素瘤；胰岛细胞癌；间皮瘤；神经鞘瘤；听神经瘤；脑膜瘤；腺癌；鳞状细胞癌和上皮鳞状细胞癌。在另一个实施方案中，通过本发明的方法和组合物治疗的癌症是：胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、成神经细胞瘤、***癌、黑素瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、肉瘤、paraneospasia、骨肉瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤或间皮瘤。在另一个实施方案中，癌症是：肾细胞癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、头颈癌、卵巢癌、淋巴瘤、黑素瘤、胰腺癌、骨髓瘤、急性髓性白血病、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤。
术语“有效量”是指当施用于受试者时与对照相比导致有益或期望结果的量，所述有益或期望结果包括临床结果，即，例如由临床症状、受试者的数量或体积或癌细胞或肿瘤确定的逆转、减轻、抑制或减缓癌症的进展，降低癌症或其一种或多种症状的复发可能性。
在一个实施方案中，本文教导的化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐的有效量为约0.1至约1000mg/kg体重，或者约1至约500mg/kg体重，在另一替代方案中，为约1至约100mg/kg体重，在又一替代方案中，为约1至约50mg/kg体重，在又一替代方案中，为约0.1至约10mg/kg体重，在又一替代方案中，则为约1至约7mg/kg体重或约1至约6.5mg/kg体重，如果每天施用的话。在一个实施方案中，本文教导的免疫检查点抑制剂的有效量为约0.01至约1000μg/kg体重，或者约0.05至约500μg/kg体重。技术人员将理解，某些因素可影响有效治疗患有癌症的受试者或降低癌症复发的可能性所需的剂量。这些因素包括但不限于疾病或紊乱的分类和/或严重性，先前的治疗，受试者的总体健康和/或年龄以及存在的其他疾病。
另一方面，本公开内容还包括包含化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂的药物组合物。
还包括化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐在制备与本文所述的免疫检查点抑制剂联合用于治疗本文所述的一种或多种癌症的药物中的用途。本文还包括在制备用于治疗本文所述的一种或多种癌症的药物的过程中的药物组合物，所述药物组合物包含化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐和本文所述的免疫检查点抑制剂，以及任选地药学上可接受的载体。还包括化合物CFI-400945与本文所述的免疫检查点抑制剂联合用于治疗癌症受试者的用途。还包括包含化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐和本文所述的免疫检查点抑制剂，以及任选地与药学上可接受的载体的药物组合物用于治疗本文所述的一种或多种癌症的用途。还包括包含化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐和本文所述的免疫检查点抑制剂，以及任选地药学上可接受的载体的药物组合物用于治疗本文所述的一种或多种癌症的用途。
术语“药学上可接受的载体”是指无毒的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂，其不会不利地影响与其配制的化合物的药理活性，并且对于人类使用也是安全的。可以用于本公开的组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、硬脂酸镁、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白的部分甘油酯混合物、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质(例如，微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠)、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
还可以包括其他赋形剂，诸如调味剂；甜味剂；防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。合适的赋形剂的更完整列表可以在《药物赋形剂手册》(第五版，药物出版社(2005))中找到。本领域技术人员将知道如何制备适合各种类型的施用途径的制剂。选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(2003，第20版)和1999年出版的The UnitedStates Pharmacopeia:The National Formulary)(USP 24NF19)中。
化合物CFI-400945或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂，或本教导的组合物可以例如通过口服、肠胃外、舌下、局部、直肠、鼻、颊、***、经皮、贴剂、泵施用或通过植入的储库施用，药物组合物将据此进行配制。肠胃外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、鼻、肺内、鞘内、直肠和局部施用方式。肠胃外施用可以通过在选定的时间段内连续输注来进行。
本公开中包括的其他施用形式如WO 2013/075083、WO 2013/075084、WO 2013/078320、WO 2013/120104、WO 2014/124418、WO 2014/151142和WO 2015/023915中所述，这些专利的内容通过引用合并于此。
范例
尽管我们已经描述了本发明的多个实施方案，但是显然可以改变我们的基本实施例以提供利用本公开的化合物和方法的其他实施方案。因此，将理解，本公开的范围将由所附权利要求书而不是由已经通过实施例表示的特定实施方案来定义。
贯穿本申请所引用的所有参考文献(包括文献参考文献、授权专利、公开的专利申请和共同待决的专利申请)的内容作为整体通过引用明确地并入本文。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均与本领域普通技术人员通常已知的含义相符。
实施例1
材料
化合物CFI-400945的盐形式使用以下中描述的一种或多种方法制备：美国专利号8,269,596；8,481,533；8,921,545；9,139,563和9,579,327；国际专利申请公开号WO 2015/054793；和Sampson et al.(2015)J.Med.Chem.58(1):147-169。化合物CFI-400945的富马酸盐形式用于本文所述的所有研究中。
大鼠IgG2a抗PD-1抗体(克隆RMP1-14；目录号BE0146)和大鼠IgG2a同种型对照(克隆2A3；目录号BE0089)从Bio X Cell获得。
BALB/cJ小鼠获自杰克逊实验室。C56BL/6小鼠获自安大略癌症研究所的大学健康网络(Toronto，Canada)的动物群落。将六周至八周龄的雌性动物用于本文所述的所有研究，并允许其不受限制地获取食物和水。所有动物程序均得到大学健康网络(Toronto，Canada)的机构动物护理和使用委员会的批准。
CT26是源自BALB/c小鼠的鼠结肠癌细胞系，获自美国典型培养菌种保藏中心(ATCC)，并根据供应商的说明进行维护。MC38是源自C57BL/6小鼠的鼠结肠癌细胞系，获自合作者(Toronto，Canada)，并根据供应商的说明进行维护。
短串联重复序列(STR)谱用于验证细胞系的真实性。在应用基因组学中心(Toronto)的多重PCR中同时扩增了16个STR基因座，当常规检测支原体的可能细胞系并以低传代数(<15)使用时，ATCC数据库用于比较。
实施例2
方法
对BALB/cJ小鼠皮下接种1×106个CT26细胞，对C57BL/6小鼠皮下接种0.5×106个MC38细胞。然后将小鼠随机化。每天监测动物体重，每周测量三次肿瘤体积。
肿瘤体积(以立方毫米或mm3为单位)定义为100×[1-TVf，治疗-TVi，治疗)/(TVf，对照-TVi，对照)]，其中TVf是研究末期的平均肿瘤体积，TVi是治疗开始时的平均肿瘤体积。在发生肿瘤消退的情况下，肿瘤消退的百分比定义为100×[1–(TVf，治疗/TVi，治疗)]。在每个研究完成时，用过量的麻醉剂杀死小鼠，并取出肿瘤组织进行进一步分析。
当肿瘤体积达到平均尺寸为～60mm3时，开始治疗。为了治疗已建立的CT26或MC38肿瘤，首先将动物分为几组，即接受大鼠IgG2a同种型对照的对照组，接受化合物CFI-400945单一疗法的组，接受大鼠IgG2a抗PD-1抗体单一疗法的组和接受组合疗法的组。
化合物CFI-400945和媒介物(水)通过口服灌胃(PO)以下剂量之一施用：(i)6.5mg/kg，每天一次(QD)，持续21天；(ii)13mg/kg，每周两次(BIW或2有/5无)，持续21天；(iii)52mg/kg，每周一次(QW)，持续21天；(iv)104mg/kg，分两次服用，即在第0天和第14天。
通过腹膜内(IP)注射施用抗PD-1抗体或同种型对照。在第0、3、6和10天分四次施用150μg抗PD-1抗体。
实施例3
CFI-400945和抗PD-1抗体组合处理的CT26肿瘤的完全消退
绘制了每个治疗组内每个单独的CT26肿瘤的尺寸(见图1A-1J)。从图1A中可以看出，经媒介物处理的对照组中的肿瘤迅速生长，并且在处理的第11天平均肿瘤>1500mm3。
如图1B所示，在抗PD-1抗体处理的单药剂组中存在肿瘤生长延迟。在第0、3、6和10天施用的150μg的抗PD-1抗体剂量具有良好的耐受性，表现为没有明显的体重减轻(数据未显示)或动物死亡。然而，尽管在抗PD-1抗体的单一治疗组中存在肿瘤生长抑制作用，但没有观察到完全消退的情况。
类似地，图1C中经CFI-400945处理的单药剂组指示肿瘤生长延迟。在这些平面图中，每天施用6.5mg/kg的CFI-400945每天剂量持续21天是耐受性良好的，表现为没有明显的体重减轻(数据未显示)或动物死亡。然而，尽管在这些CFI-400945单一治疗组中存在肿瘤生长抑制作用，但没有观察到完全消退的情况。
令人惊讶地，在图1D的抗PD-1抗体和CFI-400945组合处理的组中，八个肿瘤中的两个完全消退(CFI-400945剂量＝6.5mg/kg，每天一次，持续21天)。
在每周两次持续21天的13mg/kg CFI-400945剂量下(剂量耐受性良好)，在接受单一疗法的八个肿瘤之一中观察到消退(图1E)。可比较的和值得注意的是，当相同的CFI-400945剂量与抗PD-1抗体联合时，在八个肿瘤中的六个中观察到了消退(图1F)。
在每周一次持续21天的52mg/kg的CFI-400945剂量下(剂量耐受性良好)，在接受单一疗法的八个肿瘤之一中观察到消退(图1G)。可比较的和值得注意的是，当相同的CFI-400945剂量与抗PD-1抗体联合时，在八个肿瘤中的四个中观察到了消退(图1H)。
在发现两只动物死亡的情况下，发现在第0天和第14天的104mg/kg的CFI-400945剂量耐受不良。在图1I和图1J中分别提供了在第0天和第14天104mg/kg的CFI-400945剂量单独或与抗PD-1抗体组合的绘制的治疗组。
实施例4
CFI-400945和抗PD-1-抗体产生肿瘤免疫力
除了肿瘤体积测量之外，通过第36天使用CT26细胞接种再次攻击如上所述通过CFI-400945单一疗法或通过IgG2a抗PD-1抗体-CFI-400945组合疗法发生完全消退的动物，如图1D(6.5mg/kg QD CFI-400945+抗PD-1抗体)，图1E(13mg/kg BIW CFI-400945)，图1F(13mg/kg BIW CFI-400945+抗PD-1抗体)，图1G(52mg/kg QW CFI-400945)，图1H(52mg/kgQW CFI-400945+抗PD-1抗体)和图1J(在第0和14天104mg/kg CFI-400945+抗PD-1抗体)所示。除了其中在第0天和第14天CFI-400945的剂量为104mg/kg的组合疗法(图1J)之外，肿瘤在任何小鼠中均不生长，表明已经产生了对CT26细胞的免疫力。同时，如所预期的，当用相同细胞再次攻击时，对照实验中的CT26肿瘤也没有表现出免疫性(图1A)。
实施例5
MC38实验
针对各种单一疗法和组合疗法测试已建立的MC38肿瘤。
在第一批MC38实验中(图2A-2D)，发现抗PD-1抗体单一疗法有效地使八个肿瘤中的四个完全消退(图2B)。除了IgG2a抗PD-1抗体-CFI-400945组合疗法(图2D)之外，在CFI-400945单一疗法中也观察到了消退(图2C)。
然而，在第二批MC38实验中(图3A-3D)，在任何设计的单一疗法和组合疗法中均未观察到肿瘤消退。
虽然申请人已经描述了本发明的多个实施方案，但是显然可以改变这些基本实施例以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施方案。因此，将理解，本发明的范围将由所附权利要求书而不是由实施例所表示的特定实施方案来限定。

Claims (29)

1.一种治疗癌症的方法，包括：
向受试者施用有效量的由下式表示的化合物：
Figure FDA0002451549230000011
或其药学上可接受的盐，和有效量的免疫检查点抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体或其抗原结合片段。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是单克隆抗体或其抗原结合片段。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自以下中的一种或多种：CD40L抑制剂、DR3抑制剂、TL1A抑制剂、GITR抑制剂、GITRL抑制剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、OX40抑制剂、OX40L抑制剂、CD27抑制剂、CD70抑制剂、TMIGD2抑制剂、HHLA2抑制剂、ICOS抑制剂、ICOSL抑制剂、B7RP1抑制剂、CD28抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、CD80抑制剂、CD86抑制剂、KIR抑制剂、TCR抑制剂、LAG3抑制剂、MHCI抑制剂、MHCII抑制剂、CD80抑制剂、TIM-3抑制剂、GAL9抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、CD160抑制剂、CD137抑制剂、CD137L抑制剂、LIGHT抑制剂、磷脂酰丝氨酸抑制剂、VISTA抑制剂、BTNL2抑制剂、B7-H3抑制剂和B7-H4抑制剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂选自以下中的一种或多种：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂恢复抗肿瘤T细胞活性。
9.根据权利要求1至5和7中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂阻断T细胞抑制性细胞活性。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自以下的一种或多种：派姆单抗、伊匹单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、阿伐单抗和度伐单抗。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自以下中的一种或多种：JS001、SHR-1210、BGB-A317、IBI-308、REGN2810、JS003、SHR-1316、KN035、BMS-936559、LAG525、BMS-986016、MBG453、MEDI-570、OREG-103/BY40和lirilumab。
12.根据权利要求1至6、8和11中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自以下中的一种或多种：CJS001、SHR-1210、BGB-A317、IBI-308和REGN2810。
13.根据权利要求1至5、7、9和11中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自以下中的一种或多种：JS003、SHR-1316、KN035和BMS-936559。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述癌症选自：乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肺癌、腹膜癌、胃癌、胃肠道癌、子***、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、卵巢癌、子宫内膜癌或子宫癌、***癌、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、血液***恶性肿瘤、脑癌、头颈癌、胰腺癌、黑素瘤、肝细胞癌、肾癌或肾脏癌、外阴癌、甲状腺癌、肝脏癌、***癌、***癌、默克尔细胞癌、蕈样肉芽肿、食道癌、胆道肿瘤、唾液腺癌、肉瘤、视网膜母细胞瘤、脂肪肉瘤、滑膜细胞肉瘤、神经内分泌肿瘤、胃泌素瘤、胰岛细胞癌、间皮瘤、神经鞘瘤、听神经瘤、脑膜瘤、腺癌、鳞状细胞癌和上皮鳞状细胞癌。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述癌症选自：胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、成神经细胞瘤、***癌、黑素瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、肉瘤、paraneospasia、骨肉瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤和间皮瘤。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述癌症选自：肾细胞癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、头颈癌、卵巢癌、淋巴瘤、黑素瘤、胰腺癌、骨髓瘤、急性髓性白血病、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤。
17.一种药物组合物，其包含有效量的由下式表示的化合物：
Figure FDA0002451549230000031
或其药学上可接受的盐，和有效量的免疫检查点抑制剂。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体或其抗原结合片段。
19.根据权利要求17和18中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫所述检查点抑制剂是单克隆抗体或其抗原结合片段。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂选自以下中的一种或多种：CD40L抑制剂、DR3抑制剂、TL1A抑制剂、GITR抑制剂、GITRL抑制剂、4-1BB抑制剂、4-1BBL抑制剂、OX40抑制剂、OX40L抑制剂、CD27抑制剂、CD70抑制剂、TMIGD2抑制剂、HHLA2抑制剂、ICOS抑制剂、ICOSL抑制剂、B7RP1抑制剂、CD28抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、CD80抑制剂、CD86抑制剂、KIR抑制剂、TCR抑制剂、LAG3抑制剂、MHCI抑制剂、MHCII抑制剂、CD80抑制剂、TIM-3抑制剂、GAL9抑制剂、BTLA抑制剂、HVEM抑制剂、CD160抑制剂、CD137抑制剂、CD137L抑制剂、LIGHT抑制剂、磷脂酰丝氨酸抑制剂、VISTA抑制剂、BTNL2抑制剂、B7-H3抑制剂和B7-H4抑制剂。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂选自以下中的一种或多种：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
23.根据权利要求17至21中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。
24.根据权利要求17至22中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂恢复抗肿瘤T细胞活性。
25.根据权利要求17至21和23中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂阻断T细胞抑制性细胞活性。
26.根据权利要求17至21中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂选自以下的一种或多种：派姆单抗、伊匹单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、阿伐单抗和度伐单抗。
27.根据权利要求17至20中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂选自以下中的一种或多种：JS001、SHR-1210、BGB-A317、IBI-308、REGN2810、JS003、SHR-1316、KN035、BMS-936559、LAG525、BMS-986016、MBG453、MEDI-570、OREG-103/BY40和lirilumab。
28.根据权利要求17至22、24和27中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂选自以下中的一种或多种：CJS001、SHR-1210、BGB-A317、IBI-308和REGN2810。
29.根据权利要求17至21、23、25和27中任一项所述的药物组合物，其中所述免疫检查点抑制剂选自以下中的一种或多种：JS003、SHR-1316、KN035和BMS-936559。
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