CN111214763A - 一种节律性光刺激模式***及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种节律性光刺激模式***及其应用，在所述节律性光刺激模式***中，光刺激的周期为四周，光刺激的频率为每周三次，每次10‑40min。本发明所涉及的节律性光刺激模式***能够有效改善继发性甲状旁腺功能亢进引发的骨质疏松，显著抑制继发性甲状旁腺功能亢进引发的甲状旁腺激素过量分泌，显著逆转继发性甲状旁腺功能亢进引发的骨密度和/或骨体积密度减小，能够激活成骨细胞分化与成熟和抑制破骨细胞分化与成熟，从而使成骨作用大于破骨作用。该节律性光刺激模式***的操作方式非常便利，且整个过程中未引入药物干预，因而使用其的副作用相对于药物治疗小很多，安全性更高。

Description

一种节律性光刺激模式***及其应用
技术领域
本发明属于生物医疗技术领域，具体涉及一种节律性光刺激模式***及其应用。
背景技术
甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)是甲状旁腺主细胞分泌的，由84个氨基酸组成的一种重要的钙磷稳态调节因子，可根据血钙浓度变化调节自身的表达和分泌，在维持机体血液钙磷平衡以及骨代谢平衡过程中发挥重要作用。间歇性给予低剂量PTH可促进成骨细胞的成熟分化，介导成骨过程，从而促使骨量增加；而持续性给予高剂量PTH可促进破骨细胞的成熟，从而介导破骨过程，诱发骨丢失。PTH在临床中被用于治疗绝经妇女的骨质疏松；有数据表明，每天注射一针PTH可有效改善绝经妇女的骨质疏松程度，这一现象提示节律性给予PTH可促进骨生成。甲状旁腺功能亢进(甲旁亢)是由于甲状旁腺分泌过多PTH引起的一系列症候群，可导致骨痛、骨质疏松/骨折、高钙血症等；即持续高水平的PTH可诱发一系列的骨代谢紊乱症状。
此前，人们对骨质疏松的认识常局限于缺钙及钙吸收的功能不足；因此，关于骨质疏松的治疗常常落足于补钙以及服用促进钙吸收的相关增补剂。近年来，人们逐渐认识到PTH的过量分泌也能导致骨质疏松症；但是，目前临床筛查中依然存在主症偏好现象，即甲旁亢病人常常被关注于PTH的过量分泌上，其伴随的骨质疏松症易被忽视。
例如CN101537170B公开了一种预防骨质疏松和骨关节病的组合物，它涉及了一种预防骨病的组合物。该发明解决了现有的补钙剂只能单纯的补钙，补充的钙不能够被人体充分吸收和利用的问题。该发明预防骨质疏松和骨关节病的组合物是按重量份由10-90份的氨基葡萄糖、10-90份的钙剂、0.1-40份的酪蛋白磷酸肽、0.1-40份的骨碎补提取物、0.0001-0.09份的维生素K和0.81-208份的辅料混合组成的。该发明能够明显提高骨钙含量和骨密度，补充的钙剂能够被充分吸收和利用。
例如CN106853243A公开了一种改善骨质疏松和增加骨密度的海洋肽化活性钙的制备工艺，包括如下步骤：称取肽与氯化钙，用质量分数为5％的氯化钙溶液与质量分数为10％的肽溶液进行复合反应，形成海洋肽化活性钙溶液；采用透析处理去除游离的钙离子和氯离子，得到透析液；对透析液进行干燥得到海洋肽化活性钙制品。该发明海洋肽化活性钙的制备工艺非常简单，易于产业化，反应条件温和，是一种绿色加工技术，更能满足消费者的需求。本发明还提出一种改善骨质疏松和增加骨密度的海洋肽化活性钙。
目前，现有技术中尚未有关于通过节律性光刺激模式***来治疗骨质疏松的报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种节律性光刺激模式***及其应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种节律性光刺激模式***，在所述节律性光刺激模式***中，光刺激的周期为四周，光刺激的频率为每周三次，每次10-40min。
本发明所涉及的节律性光刺激模式***能够有效改善继发性甲状旁腺功能亢进引发的骨质疏松，显著抑制继发性甲状旁腺功能亢进引发的甲状旁腺激素过量分泌，显著逆转继发性甲状旁腺功能亢进引发的骨密度和/或骨体积密度减小，能够激活成骨细胞分化与成熟和抑制破骨细胞分化与成熟，从而使成骨作用大于破骨作用。该节律性光刺激模式***的操作方式非常便利，且整个过程中未引入药物干预，因而使用其的副作用相对于药物治疗小很多，安全性更高。
优选地，在所述节律性光刺激模式***中，光的波长为460-480nm，例如460nm、465nm、460nm、475nm或480nm等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
一般460-480nm条件下就能使光基因的打开状态达到峰值，这个峰值并不是特别的尖，所以这个范围内的波长基本都能实现光敏感通道的高效开放。
优选地，所述光的频率为18-22Hz，例如18Hz、19Hz、20Hz、21Hz或22Hz等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述光的刺激间隔为45-55ms，例如45ms、47ms、48ms、50ms、52ms、54ms或55ms等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
第二方面，本发明提供一种试剂盒，所述试剂盒包括如上所述的节律性光刺激模式***。
所述节律性光刺激模式***可以作为所述试剂盒的光刺激单元，当然，该试剂盒还可以包含其他单元，如药物单元、光敏感基因单元等。
第三方面，本发明提供一种如上所述的节律性光刺激模式***在制备改善继发性甲状旁腺功能亢进引发的骨质疏松的试剂盒中的应用。
所述包含有节律性光刺激模式***的试剂盒可以用于改善由继发性甲状旁腺功能亢进引发的骨质疏松，动物试验结果表明，对移植了携带ChETA甲旁腺的裸鼠进行节律性光刺激，动物在刺激后其骨质疏松症状得到明显改善。
第四方面，本发明提供一种如上所述的节律性光刺激模式***在制备抑制继发性甲状旁腺功能亢进引发的甲状旁腺激素过量分泌的试剂盒中的应用。
所述包含有节律性光刺激模式***的试剂盒可以用于抑制继发性甲状旁腺功能亢进引发的甲状旁腺激素过量分泌，动物试验结果表明，对移植了携带ChETA甲旁腺的裸鼠进行节律性光刺激，动物在刺激后5min内即可检测到甲状旁腺激素降低；而在刺激30min后依然可以看到相对明显的甲状旁腺激素分泌抑制作用。
第五方面，本发明提供一种如上所述的节律性光刺激模式***在制备增加骨密度和/或骨体积密度的试剂盒中的应用。
所述包含有节律性光刺激模式***的试剂盒可以用于逆转由继发性甲状旁腺功能亢进引发的骨密度和/或骨体积密度降低，动物试验结果表明，对移植了携带ChETA甲旁腺的裸鼠进行节律性光刺激，动物在刺激后成骨细胞标记物碱性磷酸酶的表达量显著增加，成骨细胞数与骨体积比值显著增大。
第六方面，本发明提供一种如上所述的节律性光刺激模式***在制备激活成骨细胞分化与成熟的试剂盒中的应用。
所述包含有节律性光刺激模式***的试剂盒可以用于逆转由继发性甲状旁腺功能亢进引发的骨密度和/或骨体积密度降低，动物试验结果表明，对移植了携带ChETA甲旁腺的裸鼠进行节律性光刺激，动物在刺激后破骨细胞标记物抗酒石酸酸性磷酸酶的表达量明显降低，破骨细胞数与骨体积比值明显降低。
第七方面，本发明提供一种如上所述的节律性光刺激模式***在制备抑制破骨细胞分化与成熟的试剂盒中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的节律性光刺激模式***能够有效改善继发性甲状旁腺功能亢进引发的骨质疏松，显著抑制继发性甲状旁腺功能亢进引发的甲状旁腺激素过量分泌，显著逆转继发性甲状旁腺功能亢进引发的骨密度和/或骨体积密度减小，能够激活成骨细胞分化与成熟和抑制破骨细胞分化与成熟，从而使成骨作用大于破骨作用。该节律性光刺激模式***的操作方式非常便利，且整个过程中未引入药物干预，因而使用其的副作用相对于药物治疗小很多，安全性更高。
附图说明
图1是模式(1)下光基因组和荧光蛋白对照组裸鼠血清中的甲状旁腺激素随时间的变化图；
图2是模式(1)下光基因组和荧光蛋白对照组裸鼠血钙浓度随时间的变化图；
图3是模式(2)下荧光蛋白对照组裸鼠血清中的甲状旁腺激素随时间的变化图；
图4是模式(2)下光基因组裸鼠血清中的甲状旁腺激素随时间的变化图；
图5是模式(2)下荧光蛋白对照组裸鼠血钙浓度随时间的变化图；
图6是模式(2)下光基因组裸鼠血钙浓度随时间的变化图；
图7是各组裸鼠的股骨结构图；
图8是各组裸鼠胫骨扫描重构图；
图9是各组裸鼠的骨密度统计图；
图10是各组裸鼠的骨体积密度统计图；
图11是空白组、对照组和光基因组裸鼠成骨细胞标记物碱性磷酸酶的表达情况图；
图12是空白组、对照组和光基因组裸鼠破骨细胞标记物抗酒石酸酸性磷酸酶的表达情况图；
图13是空白组、对照组和光基因组裸鼠成骨细胞数与骨体积比值(Ob/TV)的统计图；
图14是空白组、对照组和光基因组裸鼠破骨细胞数与骨体积比值(Oc/TV)的统计图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
以下试验动物为雄性CD-1裸鼠，购自广东省医学实验动物中心，6-8周龄鼠龄，体重20-25g。
实施例1
继发性甲旁亢引发的骨质疏松裸鼠模型的构建
(1)人源继发性甲旁亢腺体组织培育：
将来源于继发性甲旁亢病人的甲旁腺组织剪碎成1mm3大小的组织块进行组织培育，具体为：将取得的甲旁亢组织置于预冷D-Hanks液中，用精细镊与手术剪剥去血管组织，然后小心剪碎组织至1mm3大小；在6孔板中加入培养基(RPMI1640+10％FBS+1％双抗)，然后将组织块移入，置于37℃，5％CO2培养箱中培养。培养3-7天后进行后续病毒感染/移植实验。
(2)病毒感染：
利用不含血清和双抗的RPIM1640培养基按照1:200浓度稀释慢病毒颗粒Lenti-CMV-ChETA-eYFP或Lenti-CMV-GFP，获得感染培养基，稀释前滴度为1×109TU/mL。待组织度过7天适应期后，去除培养板中的旧培养基，用PBS洗3遍，然后加入感染培养基培养过夜。然后换用正常含血清和双抗的培养基继续培养48-72h至荧光显微镜下可见绿色荧光蛋白，即认为感染成功。
(3)动物分组及继发性甲旁亢引发的骨质疏松裸鼠模型的构建：
将购入的雄性CD-1裸鼠随机分为四组，每组8只，分别为空白组(假手术组，仅实施手术过程，不移植甲旁腺)；对照组(移植未经病毒感染的甲旁腺)；光基因组(移植携带光基因ChETA的甲旁腺)；荧光蛋白对照组(移植仅携带GFP的甲旁腺)。具体移植过程为：用手术刀在裸鼠背部三角区开小口，用镊子伸入口里小心拓宽口袋位置以形成一个可以装纳组织块的口袋；将4块组织块用镊子加入口袋后缝合并消毒伤口；4周后收取各组小鼠的血液样本，分别检测血清PTH与血钙水平，并与对照组小鼠做对比。可见移植组小鼠血清PTH与血钙明显高于对照组，证明甲旁亢裸鼠模型构建成功。对于甲旁亢诱发骨质疏松的确认，我们通过micro-CT进行扫描重构，分别分析实质骨与松质骨的变化；利用骨小梁数量，骨密度以及骨小梁间隙等参数表征骨代谢情况。通过对比移植组与对照组，移植组裸鼠的胫骨骨量厚度明显变薄，骨密度明显降低，即确认继发性甲旁亢引发的骨质疏松裸鼠模型构建成功。
实施例2
光刺激试验：
在实施例1所述的裸鼠手术一周后，对其移植的甲状旁腺部位进行为期四周的蓝光刺激，分为两种模式进行：(1)每周刺激三次，每次30min，光波长470nm，光频率20Hz，50ms刺激间隔；(2)每周刺激三次，每次包含两个15min(上午刺激15min，当天下午再刺激15min)，光波长470nm，光频率20Hz，50ms刺激间隔。
实施例3
本实施例利用试剂盒(PTH测定：Mouse PTH ELISA Kit，LSBio，货号LS-F5549；血钙测定：Calcium Colormetric Assay sufficient for 250colorimetric tests，Sigma，货号MAK022)对实施例2操作完成后各组裸鼠血清中的甲状旁腺激素以及血钙浓度变化情况进行监测(对于模式(1)，分别在刺激前、刺激后立刻、刺激后5min、刺激后15min、刺激后30min收取血液样本用于PTH和血钙分析；对于模式(2)，也分别在刺激前、刺激后立刻、刺激后5min、刺激后15min、刺激后30min收取血液样本用于PTH和血钙分析。目的是对比分析不同的刺激模式对PTH和钙的影响)。
结果如图1-图6所示(其中图1为模式(1)下光基因组和荧光蛋白对照组裸鼠血清中的甲状旁腺激素随时间的变化图；图2为模式(1)下光基因组和荧光蛋白对照组裸鼠血钙浓度随时间的变化图；图3为模式(2)下荧光蛋白对照组裸鼠血清中的甲状旁腺激素随时间的变化图；图4为模式(2)下光基因组裸鼠血清中的甲状旁腺激素随时间的变化图；图5为模式(2)下荧光蛋白对照组裸鼠血钙浓度随时间的变化图；图6为模式(2)下光基因组裸鼠血钙浓度随时间的变化图)。
图1和图2中，上方光条表示光刺激过程；B表示刺激前血清PTH水平；A0为刺激后的实时PTH水平；A5为刺激后5min时PTH水平；A15代表刺激后15min时PTH水平；A30为刺激后30min时PTH水平。符号标注释义：当光基因组数值与同时间点的荧光蛋白对照组比存在统计学意义时以*表示(*P<0.05)；当荧光蛋白对照组的数值与刺激前(B时间点)相比存在统计学意义时以b表示(bP<0.05)；当光基因组与刺激前(B时间点)数值相比具统计学意义时以#表示(#P<0.05)。
图3和图4中，上方光标为光刺激过程；B表示刺激前血清PTH水平；A5为刺激后5min时PTH水平；A15代表刺激后15min时PTH水平；A30为刺激后30min时PTH水平。2B表示第2次刺激前血清PTH水平；2A5为第2次刺激后5min时PTH水平；2A15代表第2次刺激后15min时PTH水平；2A30为第2次刺激后30min时PTH水平。
图5和图6中，上方光标为光刺激过程；B表示刺激前血钙水平；A5为刺激后5min时血钙水平；A15代表刺激后15min时血钙水平；A30为刺激后30min时血钙水平。2B表示第2次刺激前血钙水平；2A5为第2次刺激后5min时血钙水平；2A15代表第2次刺激后15min时血钙水平；2A30为第2次刺激后30min时血钙水平。
由图可知：对光基因组裸鼠进行一次性30min刺激，动物在刺激后5min内即可检测到PTH降低；而在刺激后30min依然可以看到相对明显的PTH分泌抑制作用；而血钙也随着PTH的变化产生波动。光刺激对荧光蛋白对照组鼠的PTH分泌水平和血钙水平基本无影响。而对动物进行模式(2)下的光刺激，结果显示，第一次光刺激并不能很好的诱发PTH分泌的降低，而第二次刺激的时候可达到与一次刺激30min类似效果。
实施例4
本实施例利用Mciro-CT扫描并重建实施例2操作完成后各组裸鼠的骨组织样本，分析包括骨密度、骨体积密度、骨结构等参数在内的骨代谢指标。
结果如图7-10所示(其中图7表示各组裸鼠的股骨结构图；图8表示各组裸鼠胫骨扫描重构图；图9表示各组裸鼠的骨密度(BMD)统计图；图10表示各组裸鼠的骨体积密度(BV/TV)统计图)。由图可知：与空白组相比，对照组裸鼠表现出明显的骨质疏松现象，荧光蛋白对照组也有同样程度的骨丢失现象，而光基因组则有明显的骨质疏松逆转现象。空白组的裸鼠胫骨骨量厚度最大，对照组的骨量明显变薄，而光基因组则有一定程度的恢复现象。与对照组和荧光蛋白对照组相比，光基因组的骨密度和骨体积密度都有明显的升高。
实施例5
本实施例利用免疫染色技术，统计分析成骨细胞标记物碱性磷酸酶以及破骨细胞标记物抗酒石酸酸性磷酸酶的表达情况，同时统计成骨细胞数与骨体积比值(Ob/TV)和破骨细胞数与骨体积比值(Oc/TV)，进而分析成骨作用与破骨作用的强弱，为观察到的骨代谢变化提供细胞/分子层面的机制解析。
结果如图11-14所示(其中图11为空白组、对照组和光基因组裸鼠成骨细胞标记物碱性磷酸酶的表达情况图；图12为空白组、对照组和光基因组裸鼠破骨细胞标记物抗酒石酸酸性磷酸酶的表达情况图；图13为空白组、对照组和光基因组裸鼠成骨细胞数与骨体积比值(Ob/TV)的统计图；图14为空白组、对照组和光基因组裸鼠破骨细胞数与骨体积比值(Oc/TV)的统计图)。由图可知：相对于空白组和对照组，光基因组表达更多的碱性磷酸酶，其Ob/TV具有更高的水平；相对于空白组和对照组，光基因组表达更少的抗酒石酸酸性磷酸酶，其Oc/TV具有明显的下降。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种节律性光刺激模式***及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (9)

1.一种节律性光刺激模式***，其特征在于，在所述节律性光刺激模式***中，光刺激的周期为四周，光刺激的频率为每周三次，每次10-40min。
2.如权利要求1所述的节律性光刺激模式***，其特征在于，在所述节律性光刺激模式***中，光的波长为460-480nm；
优选地，所述光的频率为18-22Hz。
3.如权利要求1或2所述的节律性光刺激模式***，其特征在于，所述光的刺激间隔为45-55ms。
4.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括如权利要求1-3中任一项所述的节律性光刺激模式***。
5.如权利要求1-3中任一项所述的节律性光刺激模式***在制备改善继发性甲状旁腺功能亢进引发的骨质疏松的试剂盒中的应用。
6.如权利要求1-3中任一项所述的节律性光刺激模式***在制备抑制继发性甲状旁腺功能亢进引发的甲状旁腺激素过量分泌的试剂盒中的应用。
7.如权利要求1-3中任一项所述的节律性光刺激模式***在制备增加骨密度和/或骨体积密度的试剂盒中的应用。
8.如权利要求1-3中任一项所述的节律性光刺激模式***在制备激活成骨细胞分化与成熟的试剂盒中的应用。
9.如权利要求1-3中任一项所述的节律性光刺激模式***在制备抑制破骨细胞分化与成熟的试剂盒中的应用。
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