CN111195351A - 5%低浓度人血白蛋白的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5％低浓度人血白蛋白的制备方法，包括以下步骤：(1)准备配制用溶液；(2)溶解；(3)精制；(4)过滤；(5)超滤；(6)配制；(7)灭活分装。目前国内没有5％低浓度人血白蛋白上市，本发明筛选出三种5％低浓度人血白蛋白处方：(1)3～8mmol/L甘氨酸+0.140～0.180mmol/g辛酸钠+110～140mmol/L氯化钠；(2)0.140～0.180mmol/g辛酸钠+110～140mmol/L氯化钠；(3)0.064～0.096mmol/g乙酰色氨酸+0.064～0.096mmol/g辛酸钠+110～140mmol/L氯化钠；同时还增加了含有甘氨酸的处方，更利于提高稳定性。

Description

5%低浓度人血白蛋白的制备方法
技术领域
本发明属于生物工程技术领域，特别是涉及一种低浓度人血白蛋白的制备方法。
背景技术
人血白蛋白制剂是从健康人血浆中分离提纯的蛋白产品，是一种广泛应用与烧伤、创伤以及腹水等疾病的药品，目前国内市场上主要有25％、20％、10％浓度的白蛋白溶液，但还没有厂家上市5％浓度的白蛋白溶液。在某些疾病如腹水等的临床应用时，可直接使用25％、20％、10％浓度的白蛋白溶液，但是在一些情况下如只需补充白蛋白时，则常常需要将白蛋白的浓度稀释到与健康人血浆中白蛋白浓度一致，在高浓度白蛋白稀释成低浓度白蛋白时，由于白蛋白不稳定，很容易产生沉淀或白点状物质，且低浓度白蛋白在存放过程中易形成多聚体，影响产品的质量。
健康人血浆中白蛋白的浓度为38～48g/L，5％浓度的人血白蛋白浓度与健康人血浆中白蛋白浓度非常接近，因此5％浓度白蛋白制品也被称为等渗产品，在临床上可以直接输注。开发5％浓度的白蛋白产品不仅有利于丰富市场产品种类，提高低浓度产品安全性，也使临床使用更便利。
发明内容
针对以上现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种能够在临床上直接输注的5％低浓度人血白蛋白的制备方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：
一种5％低浓度人血白蛋白的制备方法，包括以下步骤：
S1-准备配制用溶液：配制用溶液包括缓冲液和处方配制用溶液，其中，缓冲液包括0.5mol/L醋酸溶液和0.5mol/L氢氧化钠溶液，处方配制用溶液包括乙酰色氨酸配制成0.5mol/L溶液，调整pH为6.80±0.20，甘氨酸配制成 1.0mol/L溶液，辛酸钠配制成0.1mol/L溶液，氯化钠配制成2.0mol/L溶液；
S2-溶解：取原料血浆通过低温乙醇法纯化分离，然后进行组分V沉淀，得到的沉淀物再用3倍沉淀量的注射用水溶解4小时；
S3-精制：用缓冲液调整制品PH至4.50，添加低温乙醇至制品中，使乙醇含量为10.0％，同时降低温度至-3℃，搅拌反应2小时，再静置5小时；
S4-过滤：用滤堆对制品进行过滤，过滤结束后用缓冲液调整制品pH至7.0；
S5-超滤：用超滤膜包浓缩蛋白浓度至8％，再用等体积15倍以上的注射用水进行超滤透析，透析结束后，浓缩蛋白浓度至8％；
S6-配制：加入处方配制用溶液，按照蛋白浓度50g/L、氯化钠110～ 140mmol/L、辛酸钠0.140～0.180mmol/g蛋白、pH6.40～7.40配制制品；
S7-灭活分装：将调整好的制品在搅拌状态下在60℃条件下恒温600分钟以上，然后通过终端为0.2μm的滤芯除菌过滤灌装，灌装后对制品进行外观及可见异物检查。
作为本发明的另一种实施方式，所述步骤S6中，加入处方配制用溶液，按照蛋白浓度50g/L、氯化钠110～140mmol/L、辛酸钠0.140～0.180mmol/g蛋白、甘氨酸3～8mmol/L、pH6.40～7.40配制制品。
作为本发明的另一种实施方式，所述步骤S6中，加入处方配制用溶液，按照蛋白浓度50g/L、氯化钠110～140mmol/L、辛酸钠0.064～0.096mmol/g蛋白、乙酰色氨酸0.064～0.096mmol/g蛋白、pH6.40～7.40配制制品。
本发明的有益效果在于：
1、目前国内没有5％低浓度人血白蛋白上市，本发明筛选出三种5％低浓度人血白蛋白处方：(1)3～8mmol/L甘氨酸+0.140～0.180mmol/g辛酸钠+110～ 140mmol/L氯化钠；(2)0.140～0.180mmol/g辛酸钠+110～140mmol/L氯化钠；(3)0.064～0.096mmol/g乙酰色氨酸+0.064～0.096mmol/g辛酸钠+110～ 140mmol/L氯化钠。
2、本发明增加了含有甘氨酸的处方，更利于提高稳定性。
3、本发明的三种处方在加速考察时，多聚体含量没有明显的升高趋势，产品质量得到保证。
具体实施方式
下面对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的较佳实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实例一：
步骤一：准备配制用溶液：配制用溶液包括缓冲液和处方配制用溶液，其中，缓冲液包括0.5mol/L醋酸溶液和0.5mol/L氢氧化钠溶液，处方配制用溶液包括辛酸钠配制成0.1mol/L溶液，氯化钠配制成2.0mol/L溶液。
步骤二：精制，取原料血浆通过低温乙醇法进行纯化分离，然后进行组分V 沉淀，得到的沉淀物再用3倍沉淀量的注射用水溶解4小时，用0.5mol/L醋酸溶液或0.5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值至4.50，再用低温乙醇调整乙醇浓度至10％，同时将制品降温至-3℃，保持搅拌状态反应2小时，再静置5小时。
步骤三：过滤，用冲洗合格的串联滤堆与滤芯过滤制品，过滤结束后用 0.5mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调整制品pH至7.0。
步骤四：超滤，用10KD膜包浓缩蛋白浓度至8％，再用注射用水等体积15 倍超滤透析，透析结束后，浓缩制品蛋白浓度8％。
步骤五：配制，按照蛋白浓度50g/L配制半成品体积，按照氯化钠110～ 140mmol/L、辛酸钠0.140～0.180mmol/g蛋白调整最终制品，并用0.1mol/L盐酸溶液或0.5mol/L氢氧化钠溶液调整制品pH至6.40～7.40。
步骤六：灭活、分装，将调整好的制品在搅拌状态下在60℃条件下恒温600 分钟以上，然后通过终端为0.2μm的滤芯除菌过滤灌装，灌装后对制品进行外观及可见异物检查。
实例二：
步骤一：准备配制用溶液：配制用溶液包括缓冲液和处方配制用溶液，其中，缓冲液包括0.5mol/L醋酸溶液和0.5mol/L氢氧化钠溶液，处方配制用溶液包括甘氨酸配制成1.0mol/L溶液，辛酸钠配制成0.1mol/L溶液，氯化钠配制成2.0mol/L溶液。
步骤二：精制，取原料血浆通过低温乙醇法进行纯化分离，然后进行组分V 沉淀，得到的沉淀物再用3倍沉淀量的注射用水溶解4小时，用0.5mol/L醋酸溶液或0.5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值至4.50，再用低温乙醇调整乙醇浓度至10％，同时将制品降温至-3℃，保持搅拌状态反应2小时，再静置5小时。
步骤三：过滤，用冲洗合格的串联滤堆与滤芯过滤制品，过滤结束后用 0.5mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调整制品pH至7.0。
步骤四：超滤，用10KD膜包浓缩蛋白浓度至8％，再用注射用水等体积15 倍超滤透析，透析结束后，浓缩制品蛋白浓度8％。
步骤五：配制，按照蛋白浓度50g/L配制半成品体积，按照氯化钠110～ 140mmol/L、辛酸钠0.140～0.180mmol/g蛋白、甘氨酸3～8mmol/L调整最终制品，并用0.1mol/L盐酸溶液或0.5mol/L氢氧化钠溶液调整制品pH至6.40～7.40。
步骤六：灭活、分装，将调整好的制品在搅拌状态下在60℃条件下恒温600 分钟以上，然后通过终端为0.2μm的滤芯除菌过滤灌装，灌装后对制品进行外观及可见异物检查。
实例三：
步骤一：准备配制用溶液：配制用溶液包括缓冲液和处方配制用溶液，其中，缓冲液包括0.5mol/L醋酸溶液和0.5mol/L氢氧化钠溶液，处方配制用溶液包括乙酰色氨酸配制成0.5mol/L溶液，调整pH为6.80±0.20，甘氨酸配制成1.0mol/L溶液，辛酸钠配制成0.1mol/L溶液，氯化钠配制成2.0mol/L溶液
步骤二：精制，取原料血浆通过低温乙醇法进行纯化分离，然后进行组分V 沉淀，得到的沉淀物再用3倍沉淀量的注射用水溶解4小时，用0.5mol/L醋酸溶液或0.5mol/L氢氧化钠溶液调整pH值至4.50，再用低温乙醇调整乙醇浓度至10％，同时将制品降温至-3℃，保持搅拌状态反应2小时，再静置5小时。
步骤三：过滤，用冲洗合格的串联滤堆与滤芯过滤制品，过滤结束后用 0.5mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调整制品pH至7.0。
步骤四：超滤，用10KD膜包浓缩蛋白浓度至8％，再用注射用水等体积15 倍超滤透析，透析结束后，浓缩制品蛋白浓度8％。
步骤五：配制，按照蛋白浓度50g/L配制半成品体积，按照氯化钠110～ 140mmol/L、辛酸钠0.064～0.096mmol/g蛋白、乙酰色氨酸0.064～0.096mmol/g 蛋白调整最终制品，并用0.1mol/L盐酸溶液或0.5mol/L氢氧化钠溶液调整制品pH至6.40～7.40。
步骤六：灭活、分装，将调整好的制品在搅拌状态下在60℃条件下恒温600 分钟以上，然后通过终端为0.2μm的滤芯除菌过滤灌装，灌装后对制品进行外观及可见异物检查。
将上述三种实施例得到的5％低浓度人血白蛋白进行试验，判断最终成品效果情况的主要指标是多聚体含量和外观检查时白点情况：
Figure BDA0002375845370000061
结论：三种处方得到的5％低浓度人血白蛋白的纯度以及巴氏灭活后多聚体均符合标准，可以直接输注人体，白点情况最好的是实施例二，说明增加了甘氨酸的处方，稳定性更好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种5％低浓度人血白蛋白的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1-准备配制用溶液：配制用溶液包括缓冲液和处方配制用溶液，其中，缓冲液包括0.5mol/L醋酸溶液和0.5mol/L氢氧化钠溶液，处方配制用溶液包括乙酰色氨酸配制成0.5mol/L溶液，调整pH为6.80±0.20，甘氨酸配制成1.0mol/L溶液，辛酸钠配制成0.1mol/L溶液，氯化钠配制成2.0mol/L溶液；
S2-溶解：取原料血浆通过低温乙醇法纯化分离，然后进行组分V沉淀，得到的沉淀物再用3倍沉淀量的注射用水溶解4小时；
S3-精制：用缓冲液调整制品PH至4.50，添加低温乙醇至制品中，使乙醇含量为10.0％，同时降低温度至-3℃，搅拌反应2小时，再静置5小时；
S4-过滤：用滤堆对制品进行过滤，过滤结束后用缓冲液调整制品pH至7.0；
S5-超滤：用超滤膜包浓缩蛋白浓度至8％，再用等体积15倍以上的注射用水进行超滤透析，透析结束后，浓缩蛋白浓度至8％；
S6-配制：加入处方配制用溶液，按照蛋白浓度50g/L、氯化钠110～140mmol/L、辛酸钠0.140～0.180mmol/g蛋白、pH6.40～7.40配制制品；
S7-灭活分装：将调整好的制品在搅拌状态下在60℃条件下恒温600分钟以上，然后通过终端为0.2μm的滤芯除菌过滤灌装，灌装后对制品进行外观及可见异物检查。
2.根据权利要求1所述的5％低浓度人血白蛋白的制备方法，其特征在于：所述步骤S6中，加入处方配制用溶液，按照蛋白浓度50g/L、氯化钠110～140mmol/L、辛酸钠0.140～0.180mmol/g蛋白、甘氨酸3～8mmol/L、pH6.40～7.40配制制品。
3.根据权利要求1所述的5％低浓度人血白蛋白的制备方法，其特征在于：所述步骤S6中，加入处方配制用溶液，按照蛋白浓度50g/L、氯化钠110～140mmol/L、辛酸钠0.064～0.096mmol/g蛋白、乙酰色氨酸0.064～0.096mmol/g蛋白、pH6.40～7.40配制制品。
4.根据权利要求1所述的5％低浓度人血白蛋白的制备方法，其特征在于：所述步骤S6中，配制时调整PH的溶液为0.1mol/L盐酸溶液或0.5mol/L氢氧化钠溶液。
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