CN111195232B - 一种双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体及其制备方法 - Google Patents

一种双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体及其制备方法。所述的双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体以壳聚糖或聚赖氨酸为聚阳离子型辅料，以海藻酸钠、海藻酸或聚谷氨酸为聚阴离子型辅料，以5‑氨基水杨酸为活性成分，所述的聚阳离子型辅料、聚阴离子型辅料及活性成分的质量比为1～2：1～2：1～2。本发明所制备的双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释制剂有固相交联，它具有胃肠道吸收少，保持病变结肠段有效药物浓度的特点，药物释放持续/稳定且安全的特点。本发明采用的机械化学制备方法，制备工艺简单，便于操作，重现性好，并有效降低了制造成本。

Description

一种双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体及其制备 方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体及其制备方法。
背景技术
溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性肠道疾病，发病于结肠黏膜，以腹泻、腹痛、黏液脓血便为主要症状，病程易于反复、迁延不愈。UC的病因尚不明确，目前认为其为环境、遗传、免疫***、吸烟、精神等因素综合作用的结果。UC患者发生结直肠癌风险高出正常人2-5倍。
5-氨基水杨酸(5-ASA)也称美沙拉嗪，是目前缓解轻、中度UC的一线药物，应用广泛。其通过抑制引起炎症的***素合成和炎症介质白三烯的形成，从而达到对肠壁炎症有显著的消炎作用。5-ASA最常见的给药途径为灌肠，但大部分患者无法接受，因此口服制剂的研发非常有必要。但5-ASA口服存在小肠上段吸收迅速、结肠浓度低、释药过早导致不良反应等问题。
结肠靶向给药***(OCDDS)指药物经口服后，避免在上消化道释放，而将药剂运送到人体回盲肠区才开始崩解和释放出药物，且在一定时间内黏附于结肠黏膜表面，以一定速度释放药物，从而达到提高药物局部浓度和生物效性的目的。
多糖是由单糖或低聚糖聚合而成的大分子聚合物，来源广泛、稳定无毒、生物相容性好，并在结肠中被大量微生物产生的酶特异性降解，而在胃和小肠中不降解，这一原理使其作为OCDDS载体成为可能，然而天然多糖疏水性差，水中易溶胀腐蚀，导致药物提前释放，故常与其他材料配合使用或通过化学修饰降低亲水性后再被应用，以达到更好的结肠定位效果。
壳聚糖是由甲壳素去乙酰化后得到的一种聚阳离子多糖，具有无毒、生物相容性和黏附性好、易被结肠菌群降解的优点。然而壳聚糖易溶于酸，会降低剂型在胃内的完整性，制约了其在OCDDS中的应用。
海藻酸盐是一种聚阴离子多糖，由β-D-甘露糖酸和α-L-古罗糖醛酸按一定比例通过1,4-糖苷键连接而成，其自身不能形成凝胶，但分子骨架上的古罗糖醛酸可进行修饰形成网状结构，从而作为载体递送材料。
pH敏感性材料主要有三种，聚阳离子型、聚阴离子型和两性离子型水凝胶。其中聚阳离子型在酸性溶液中，溶胀效率增强。聚阴离子型在溶液为碱性时，溶胀率增加。两性离子水凝胶主要含有酸碱基团，当pH改变时，这两种基团会产生不同的离子化作用。当溶液为碱性时-COOH会离子化，氨基会质子化，当溶液为酸性时。-COOH会质子化，氨基会离子化，而在溶液接近中性的时候，其溶胀率就会降低，从而达到双pH敏感的目的。
目前主要的美沙拉嗪制剂是通过聚乙二醇等粘合剂且在乙醇-水混合溶液中进行对美沙拉嗪的包合(专利号：CN108159012A)，存在粘合剂毒性较大、制剂工艺复杂(专利号：CN109310642A)、重现性差等缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一是提供了一种双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体。本发明要解决的技术问题之二是提供了一种双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体的机械化学制备方法。为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
在本发明的第一方面，提供了一种双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体，以壳聚糖或聚赖氨酸为聚阳离子型辅料，以海藻酸钠、海藻酸或聚谷氨酸为聚阴离子型辅料，以5-氨基水杨酸为活性成分，所述的聚阳离子型辅料、聚阴离子型辅料及活性成分的质量比为1～2：1～2：1～2。
作为本发明的优选技术方案，所述的聚阳离子型辅料、聚阴离子型辅料及活性成分的质量比为1：1：1。
作为本发明的优选技术方案，采用固相下借助阴阳离子氢键结合作用，避免了交联剂/粘合剂的使用。
作为本发明的优选技术方案，所述的美沙拉嗪固体分散体在模拟胃液中1小时释放3.07％～12.28％，2小时释放12.28％～18.94％，溶出采用中国药典装置2桨法75r进行。
作为本发明的优选技术方案，所述的美沙拉嗪固体分散体在模拟肠液中1小时释放5.42％～21.54％，2小时释放21.54％～28.85％，4小时释放28.85％～49.23％，6小时释放大于62.72％，溶出采用中国药典装置2桨法75r进行。
此外，本发明还提供了一种双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚阳离子型辅料和聚阳离子型辅料按质量比球磨混合，备用；
(2)将球磨后的辅料与5-氨基水杨酸按质量比混合，得到双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体。
进一步，步骤(1)中，所述的球磨转速优选为30r/min，球磨时间为2h。
进一步，步骤(2)中，所述的球磨转速优选为30r/min，球磨时间优选为4h。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明所制备的双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释制剂有固相交联，它具有胃肠道吸收少，保持病变结肠段有效药物浓度的特点，药物释放持续/稳定且安全的特点。本发明采用的机械化学制备方法，制备工艺简单，便于操作，重现性好，并有效降低了制造成本。
附图说明
图1是本发明实施例7中固体分散体在模拟的胃pH1.2条件下体外释放曲线图。
图2是本发明实施例7中固体分散体在模拟的肠道pH6.8条件下体外释放曲线图。
具体实施方式
以下结合实施例进一步阐明本发明的内容,但并不限制本发明：
所有实施例中含药固体分散体的收率均≥98％。
本发明的美沙拉嗪固体分散体体外释放度研究方法如下：
药物体外模拟胃部环境释放度测定方法：将制得的固体分散体置于溶出杯中，照中国药典释放度测定方法中第二法装置，以pH1.2溶液为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5min，15min，30min，1h，2h溶出时间取样3mL，并迅速补充37℃溶剂3mL，滤过，HPLC分析，计算不同时间的药物释放量。
药物体外模拟肠道环境释放度测定方法：将制得的固体分散体置于溶出杯中，照中国药典释放度测定方法中第二法装置，以pH6.8溶液为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h溶出时间取样3mL，并迅速补充37℃溶剂3mL，滤过，HPLC分析，计算不同时间的药物释放量。
实施例1
包合辅料处方：
1 壳聚糖 10g
2 海藻酸 10g
包合辅料制备方法：将壳聚糖和海藻酸以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。
包衣工艺：将壳聚糖-海藻酸固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比1:1，转速30r/min，球磨混合2h即得。
实施例2
包合辅料处方：
1 壳聚糖 10g
2 海藻酸钠 10g
包合辅料制备方法：将壳聚糖和海藻酸钠以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。
包衣工艺：将壳聚糖-海藻酸钠固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比1:1，转速30r/min，球磨混合2h即得。
实施例3
包合辅料处方：
1 壳聚糖 10g
2 聚谷氨酸 10g
包合辅料制备方法：将壳聚糖和聚谷氨酸以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。
包衣工艺：将壳聚糖-聚谷氨酸固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比1:1，转速30r/min，球磨混合2h即得。
实施例4
包合辅料处方：
1 聚赖氨酸 10g
2 聚谷氨酸 10g
包合辅料制备方法：将聚赖氨酸和聚谷氨酸以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。
包衣工艺：将聚赖氨酸-聚谷氨酸固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比1:1，转速30r/min，球磨混合2h即得。
实施例5
包合辅料处方：
1 壳聚糖 10g
2 海藻酸钠 10g
包合辅料制备方法：将壳聚糖和海藻酸钠以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。
包衣工艺：将壳聚糖-海藻酸钠固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比2:1，转速30r/min，球磨混合2h即得。
实施例6
包合辅料处方：
1 壳聚糖 10g
2 海藻酸钠 10g
包合辅料制备方法：将壳聚糖和海藻酸钠以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。
包衣工艺：将壳聚糖-海藻酸钠固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比3:1，转速30r/min，球磨混合2h即得。
实施例7
包合辅料处方：
1 壳聚糖 10g
2 海藻酸钠 10g
包合辅料制备方法：将壳聚糖和海藻酸钠以质量比1：1，转速30r，球磨2h混合制得。
包衣工艺：将壳聚糖-海藻酸钠固体分散体与5-氨基水杨酸以质量比2:1，转速30r/min，球磨混合4h即得。
实施例8
取实施例1～7固体分散体样品,按上述药物体外释放度测定方法考察制备样品的药物体外释放度，结果见表1，表2。
表1固体分散体体外模拟胃部环境释放度结果
Figure BDA0002367456770000081
表2固体分散体体外模拟肠道环境释放度结果
Figure BDA0002367456770000082
Figure BDA0002367456770000091

Claims (4)

1.一种双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体，其特征在于：所述的固体分散体以壳聚糖或聚赖氨酸为聚阳离子型辅料，以海藻酸钠、海藻酸或聚谷氨酸为聚阴离子型辅料，以5-氨基水杨酸为活性成分，所述的聚阳离子型辅料、聚阴离子型辅料及活性成分的质量比为1～2：1～2：1～2；所述的双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体按如下方法制备：
(1)将聚阳离子型辅料和聚阳离子型辅料按质量比球磨混合；
(2)将球磨后的辅料与5-氨基水杨酸按质量比球磨混合，得到双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体。
2.如权利要求1所述的双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体，其特征在于：所述的聚阳离子型辅料、聚阴离子型辅料及活性成分的质量比为1：1：1。
3.如权利要求1所述的双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体，其特征在于：步骤(1)中，所述的球磨转速为30r/min，球磨时间为2h。
4.如权利要求1所述的双pH敏感美沙拉嗪结肠靶向缓释固体分散体，其特征在于：步骤(2)中，所述的球磨转速为30r/min，球磨时间为4h。
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