CN111187284A - 一种头孢克洛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢克洛的制备方法，包括步骤为：7‑氨基‑3‑氯代头孢烷酸与有机碱成盐后与D‑苯甘氨酸与三氟乙酸琥珀酰亚胺活化后的反应液进行酰化缩合反应，酸解并脱色，过滤，滤液滴加入水中并同时用碱调节pH值至头孢克洛等电点，养晶，过滤，洗涤，干燥，得到头孢克洛。通过上述方式，本发明提供的一种头孢克洛的制备方法，该方法工艺路线简短，可采用一步法直接得到头孢克洛，节约了工艺时间的同时也大大节约了生产原料的成本，产品的质量收率提高，同时产品的纯度高、色级好，能大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种头孢克洛的制备方法。
背景技术
头孢克洛是一种半合成第二代口服头孢菌素，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用，具有高效、广谱和较好的化学稳定性，是目前临床治疗细菌感染的重要药物之一。头孢克洛自二十世纪七十年代成功上市以来，因其具有广谱、高效和良好的临床安全性，一直以来受到人们的广泛应用和高度推崇。其化学式如下：
传统上头孢克洛的制备一般采用 7- 氨基 -3- 氯代头孢烷酸为原料与含氮有机碱反应，在催化剂存在下进行酰化反应，再加入 N,N- 二甲基甲酰胺形成复合物，转化才能得到头孢克洛原料药。该方法工艺步骤长，合成难度大，产品的收率低、色级不好，从而造成头孢洛克的生产成本高，销售价格非常昂贵，限制了头孢克洛产品的广泛应用，特别是在不富裕的发展中国家中不能得到大范围的临床应用。
专利CN102796120所公开的头孢克洛的制备方法如下：
7- 氨基 -3- 氯代头孢烷酸与含氮有机碱成盐，与苯甘氨酸邓盐和特戊酰氯在催化剂的作用下得到的混合酸酐溶液进行酰化缩合反应，加入酸水解并脱色，过滤，滤液滴加入水中并同时 用碱调节 pH 值至头孢克洛等电点，养晶，过滤，洗涤，干燥，得到头孢克洛。
专利CN103757085所公开的头孢克洛的制备方法如下：
在酶存在的情况下， 7·A C C A 与 D·苯甘氨酸甲酯盐衍生物形成反应混合液进行反应生成头孢克洛，其中，在反应混 合液中加入头孢克洛晶种，晶种需在反应生成的头孢克洛析出前加入。
其上所述的头孢克洛制备方法或多或少有着生产成本高，所用试剂污染大，产品收率低等缺点。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种头孢克洛的制备方法，该方法工艺路线简单、原料成本低。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是 ：提供一种头孢克洛的制备方法，包括步骤为：
7- 氨基-3-氯代头孢烷酸与有机碱成盐后与D-苯甘氨酸与三氟乙酸琥珀酰亚胺活化后的反应液进行酰化缩合反应，酸解并脱色，过滤，滤液滴加入水中并同时用碱调节pH值至头孢克洛等电点，养晶，过滤，洗涤，干燥，得到头孢克洛。
根据权利要求1所述的头孢克洛合成工艺改进方法，其特征在于，7- 氨基-3-氯代头孢烷酸(7-ACCA)与四甲基胍溶解成盐所用溶剂为二氯甲烷。
优选的，7- 氨基-3-氯代头孢烷酸(7-ACCA)与四甲基胍溶解成盐所处温度为0℃。
优选的，D-苯甘氨酸活化所用溶剂为二氯甲烷。
优选的，D-苯甘氨酸活化反应温度为25℃。
优选的，D-苯甘氨酸活化反应中D-苯甘氨酸：三氟乙酸琥珀酰亚胺：三乙胺的摩尔比为1:1.1:2。
优选的，缩合反应温度为10-30℃。
优选的，调节PH所用碱为10%质量比的氨水。
优选的，PH值为4-6。
优选的，养晶温度为0℃。
优选的，养晶时间为2h。
本发明的有益效果：本发明采用三氟乙酸琥珀酰亚胺活化D-苯甘氨酸的羧基，提高了缩合反应收率，避免使用酰氯或者酸酐等毒性大污染大的试剂，绿色环保。所采用的有机溶剂单一可回收套用，7-ACCA与含氮有机碱成盐后溶解度增加，反应活性大大提高，间接提高了反应收率，反应温和，处理简单，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
500ml四口平中称取50g7- 氨基-3-氯代头孢烷酸与250ml二氯甲烷中，降温至-10℃，加入四甲基胍36g，0℃下搅拌30min后得到7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液，0℃氮气保护备用。
D-苯甘氨酸32.2g，三乙胺43g，三氟乙酸琥珀酰亚胺45.7g于200ml二氯甲烷中，25℃下反应2h后降温至0℃，7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液缓慢滴入，20℃下反应2h。反应液中滴入4M HCl调节PH至2，室温下搅拌2h，静置分层，水相活性炭脱色后过滤，滤液中滴入10%wt氨水，调节PH至5,0℃养晶2h，过滤，滤饼烘干得头孢克洛75g，收率95.8%。
实施例2
500ml四口平中称取50g7- 氨基-3-氯代头孢烷酸与250ml二氯甲烷中，降温至-10℃，加入四甲基胍36g，0℃下搅拌30min后得到7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液，0℃氮气保护备用。
D-苯甘氨酸32.2g，三乙胺43g，三氟乙酸琥珀酰亚胺45.7g于200ml二氯甲烷中，25℃下反应2h后降温至0℃，7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液缓慢滴入，10℃下反应2h。反应液中滴入4M HCl调节PH至2，室温下搅拌2h，静置分层，水相活性炭脱色后过滤，滤液中滴入10%wt氨水，调节PH至5,0℃养晶2h，过滤，滤饼烘干得头孢克洛73g，收率93.2%。
实施例3
500ml四口平中称取50g7- 氨基-3-氯代头孢烷酸与250ml二氯甲烷中，降温至-10℃，加入四甲基胍36g，0℃下搅拌30min后得到7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液，0℃氮气保护备用。
D-苯甘氨酸32.2g，三乙胺43g，三氟乙酸琥珀酰亚胺45.7g于200ml二氯甲烷中，25℃下反应2h后降温至0℃，7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液缓慢滴入，30℃下反应2h。反应液中滴入4M HCl调节PH至2，室温下搅拌2h，静置分层，水相活性炭脱色后过滤，滤液中滴入10%wt氨水，调节PH至5,0℃养晶2h，过滤，滤饼烘干得头孢克洛70g，收率89.4%。
实施例4
500ml四口平中称取50g7- 氨基-3-氯代头孢烷酸与250ml二氯甲烷中，降温至-10℃，加入四甲基胍36g，0℃下搅拌30min后得到7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液，0℃氮气保护备用。
D-苯甘氨酸32.2g，三乙胺43g，三氟乙酸琥珀酰亚胺45.7g于200ml二氯甲烷中，25℃下反应2h后降温至0℃，7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液缓慢滴入，20℃下反应2h。反应液中滴入4M HCl调节PH至2，室温下搅拌2h，静置分层，水相活性炭脱色后过滤，滤液中滴入10%wt氨水，调节PH至4,0℃养晶2h，过滤，滤饼烘干得头孢克洛69g，收率88.1%。
实施例5
500ml四口平中称取50g7- 氨基-3-氯代头孢烷酸与250ml二氯甲烷中，降温至-10℃，加入四甲基胍36g，0℃下搅拌30min后得到7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液，0℃氮气保护备用。
D-苯甘氨酸32.2g，三乙胺43g，三氟乙酸琥珀酰亚胺45.7g于200ml二氯甲烷中，25℃下反应2h后降温至0℃，7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液缓慢滴入，20℃下反应2h。反应液中滴入4M HCl调节PH至2，室温下搅拌2h，静置分层，水相活性炭脱色后过滤，滤液中滴入10%wt氨水，调节PH至6,0℃养晶2h，过滤，滤饼烘干得头孢克洛71g，收率90.7%。
对比例1
根据专利CN102796120所述，如下制备：
称取50g7- 氨基 -3- 氯代头孢烷酸溶解于 250ml 二氯甲烷中加入500ml 四口反应瓶中，反应体系温度降至 -10℃—-5℃，加入36g四甲基胍，搅拌30分钟后得到7- 氨 基 -3- 氯代头孢烷酸溶解液 ；往 1000ml 四口反应瓶中加入 200ml 二氯甲烷和 100ml N,N-二甲基乙酰胺，称取 78g 苯甘氨酸邓盐和 0.05g 4- 二甲胺基吡啶加入到混合溶液中，搅拌 10 分钟后，把四口反应瓶置于液氮中使反应体系温度降至 -35℃—-30℃，往反应瓶中滴加 31.8g 特戊酰氯，在温度为 -75 ℃—-65℃的条件下搅拌反应1小时，得到混合酸酐溶液 ；把步骤（1）制得的 7- 氨基 -3- 氯代头孢烷酸溶解液滴加到步骤（2）制得的混合酸酐溶液中，在温度为 -50℃—-40℃下反应 4 小时，通过高效液相色谱法跟踪检测反应终点，当体系中 7- 氨基 -3- 氯代头孢烷酸含量小于 2mg/ml 时，反应结束，向体系中加入350g去离子水和 55g 浓盐酸，搅拌 30 分钟后静置分层，得到上层为头孢克洛与酸成盐的水溶液 ；头孢克洛与酸成盐的水溶液中加入活性炭进行脱色，过滤，得到滤液，在反应瓶中加入 75g 纯化水，往水中一边滴加滤液，一边滴加质量百分比为 10% 的氨水，调节反应瓶中溶液 pH 值至头孢克洛等电点，直至滤液滴加完直至析晶完全，养晶 2 小时，过滤，用纯化水洗涤，干燥，得到 72.5g 头孢克洛，收率92.6%。
对比例2
500ml四口平中称取50g7- 氨基-3-氯代头孢烷酸与250ml二氯甲烷中，降温至-10℃，加入四甲基胍36g，0℃下搅拌30min后得到7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液，0℃氮气保护备用。
D-苯甘氨酸32.2g，三乙胺43g，三氟乙酸琥珀酰亚胺45.7g于200ml二氯甲烷中，25℃下反应2h后降温至0℃，7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液缓慢滴入，0℃下反应2h。反应液中滴入4M HCl调节PH至2，室温下搅拌2h，静置分层，水相活性炭脱色后过滤，滤液中滴入10%wt氨水，调节PH至5,0℃养晶2h，过滤，滤饼烘干得头孢克洛65g，收率83%。
对比例3
500ml四口平中称取50g7- 氨基-3-氯代头孢烷酸与250ml二氯甲烷中，降温至-10℃，加入四甲基胍36g，0℃下搅拌30min后得到7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液，0℃氮气保护备用。
D-苯甘氨酸32.2g，三乙胺43g，三氟乙酸琥珀酰亚胺45.7g于200ml二氯甲烷中，25℃下反应2h后降温至0℃，7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液缓慢滴入，40℃下反应2h。反应液中滴入4M HCl调节PH至2，室温下搅拌2h，静置分层，水相活性炭脱色后过滤，滤液中滴入10%wt氨水，调节PH至5,0℃养晶2h，过滤，滤饼烘干得头孢克洛63g，收率80.46%。
对比例4
500ml四口平中称取50g7- 氨基-3-氯代头孢烷酸与250ml二氯甲烷中，降温至-10℃，加入四甲基胍36g，0℃下搅拌30min后得到7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液，0℃氮气保护备用。
D-苯甘氨酸32.2g，三乙胺43g，三氟乙酸琥珀酰亚胺45.7g于200ml二氯甲烷中，25℃下反应2h后降温至0℃，7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液缓慢滴入，20℃下反应2h。反应液中滴入4M HCl调节PH至2，室温下搅拌2h，静置分层，水相活性炭脱色后过滤，滤液中滴入10%wt氨水，调节PH至3,0℃养晶2h，过滤，滤饼烘干得头孢克洛50g，收率63.8%。
对比例5
500ml四口平中称取50g7- 氨基-3-氯代头孢烷酸与250ml二氯甲烷中，降温至-10℃，加入四甲基胍36g，0℃下搅拌30min后得到7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液，0℃氮气保护备用。
D-苯甘氨酸32.2g，三乙胺43g，三氟乙酸琥珀酰亚胺45.7g于200ml二氯甲烷中，25℃下反应2h后降温至0℃，7- 氨基-3-氯代头孢烷酸溶解液缓慢滴入，20℃下反应2h。反应液中滴入4M HCl调节PH至2，室温下搅拌2h，静置分层，水相活性炭脱色后过滤，滤液中滴入10%wt氨水，调节PH至7,0℃养晶2h，过滤，滤饼烘干得头孢克洛62g，收率79.2%。
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 | 对比例5 | |
| 缩合温度℃ | 20 | 10 | 30 | 20 | 20 | -50~-40 | 0 | 40 | 20 | 20 |
| 析晶PH | 5 | 5 | 5 | 4 | 6 | 4-5 | 5 | 5 | 3 | 7 |
| 收率% | 95.8 | 93.2 | 89.4 | 88.1 | 90.7 | 92.6 | 83 | 80.46 | 63.8 | 79.2 |
综合实施例与对比例，在优选条件下，本发明收率高，采用三氟乙酸琥珀酰亚胺活化D-苯甘氨酸的羧基，提高了缩合反应收率，避免使用酰氯或者酸酐等毒性大污染大的试剂，绿色环保。所采用的有机溶剂单一可回收套用，7-ACCA与含氮有机碱成盐后溶解度增加，反应活性大大提高，间接提高了反应收率，反应温和，处理简单，适合工业化生产。
Claims (10)
1.一种头孢克洛的制备方法，其特征在于，包括步骤为：
7- 氨基-3-氯代头孢烷酸(7-ACCA)与四甲基胍在二氯甲烷中在0℃下溶解成盐，所得溶解液备用；D-苯甘氨酸与三氟乙酸琥珀酰亚胺在三乙胺的二氯甲烷溶液中活化后0℃下滴入7-ACCA的溶解液中，保温20℃反应3h后加酸水解，分液得到头孢克洛盐的水溶液，活性炭脱色，用氨水调节PH至有固体析出，0℃养晶2h过滤，干燥得到头孢克洛。
2.根据权利要求1所述的头孢克洛合成工艺改进方法，其特征在于，7- 氨基-3-氯代头孢烷酸(7-ACCA)与四甲基胍溶解成盐所用溶剂为二氯甲烷。
3.据权利要求1所述的头孢克洛合成工艺改进方法，其特征在于，7- 氨基-3-氯代头孢烷酸(7-ACCA)与四甲基胍溶解成盐所处温度为0℃。
4.据权利要求1所述的头孢克洛合成工艺改进方法，其特征在于，D-苯甘氨酸活化所用溶剂为二氯甲烷。
5.据权利要求1所述的头孢克洛合成工艺改进方法，其特征在于，D-苯甘氨酸活化反应温度为25℃。
6.据权利要求1所述的头孢克洛合成工艺改进方法，其特征在于，D-苯甘氨酸活化反应中D-苯甘氨酸：三氟乙酸琥珀酰亚胺：三乙胺的摩尔比为1:1.1:2。
7.据权利要求1所述的头孢克洛合成工艺改进方法，其特征在于，缩合反应温度为10-30℃。
8.据权利要求1所述的头孢克洛合成工艺改进方法，其特征在于，调节PH所用碱为10%质量比的氨水。
9.据权利要求1所述的头孢克洛合成工艺改进方法，其特征在于，PH值为4-6。
10.据权利要求1所述的头孢克洛合成工艺改进方法，其特征在于，养晶温度为0℃，养晶时间为2h。
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